JP2002504508A

JP2002504508A - 薬剤の徐放性マトリックスとしての、官能基を有する架橋高アミロースデンプン

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Publication number: JP2002504508A
Application number: JP2000533104A
Authority: JP
Inventors: レナーツ，ビンセント; チューイナード，フランソア; マテスク，ミアシー，エー．; イスパス−スザボ，ポンピラ
Original assignee: レナーツ，ビンセント; チューイナード，フランソア; マテスク，ミアシー，エー．; イスパス−スザボ，ポンピラ
Priority date: 1998-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2002-02-12
Also published as: AU755069B2; PL192468B1; BR9908187A; AU3242099A; HU225045B1; CA2321461C; US6419957B1; NO329257B1; PT1059915E; KR100713702B1; NO20004208D0; CZ301010B6; ATE277604T1; EP1059915B1; CZ20003097A3; HUP0100818A2; KR20010034531A; NZ506437A; DE69920669T2; DE69920669D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療投与量の経口的に有効な薬剤と、任意成分である多糖類またはポリオールと、高アミロースデンプンとの混合物からなる固形の投薬単位を含む、アミラーゼ耐性のある固形徐放性経口投薬単位に関し、ここで、高アミロースデンプンの架橋は、高アミロースデンプン100g当たり架橋剤約0.1g〜約40gを用いて行われている。本発明の好ましい実施形態においては、高アミロースデンプンは、官能基が共有結合されている官能基結合試薬により修飾される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は、1998年２月24日に出願され、現在継続中の出願番号第09/028,385号
出願の一部継続出願である。上記出願を全体として本明細書に組み入れる。

【０００２】1. 発明の属する技術分野本発明は、架橋高アミロースデンプン、特に、官能基を有する架橋高アミロー
スデンプンに関する。このような架橋高アミロースデンプンは、錠剤の形に圧縮
されたときに薬剤に徐放性を与える。

【０００３】2. 発明の背景生物活性分子、たとえば薬剤の制御放出は、20世紀後半を通じて広範に研究さ
れてきた課題である。薬剤の制御放出は生物薬剤学の適用に非常に重要である。
現在、さまざまな薬物の長時間作用型製剤が利用可能であり、即時放出剤形では
多数回の、時には実行不可能な投与を必要とする場合でも、１日１回または２回
の投与計画が可能となっている。効果的な徐放薬剤の投与計画は、患者の服薬遵
守にすぐれ、そのため、即時放出剤形の多数回投与と比べて有効性が改善した。

【０００４】薬物の徐放のためのマトリックスとして用いられてきたポリマーにはいくつか
のタイプがある。すなわち、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンポリアミド、エチル
セルロース、シリコーン、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、他のアクリ
ル共重合体、ポリ酢酸ビニル-ポリ塩化ビニル共重合体および他のポリマーのような高分子材料が、錠剤の製剤に適したマトリックスとして文献に記載されてい
る（たとえば、米国特許第3,087,860号、米国特許第2,987,445号、およびPharm.
Acta Helv., (1980), 55:174-182, Salomonらを参照されたい）。

【０００５】多糖は、製剤、化学、および生化学的薬物送達において広く用いられてきた。
この天然高分子の一群は、制御放出コーティング、マトリックス、巨大分子担体
および生物分解性担体の分野に適用されてきた。デンプンのような多糖を薬物送
達剤として使用することによって最もよく起こる問題の１つは、α-アミラーゼのような腸内ポリサッカリダーゼによる分解を受けやすいことである。結腸への
薬物送達における多糖の使用については、Critical Reviews^TM in Therapeutic
Drug Carrier Systems, 13(3&4):185-223(1996)に総説が記載されている。

【０００６】けれども、デンプンは、非常に経済的な価格で高純度で大量生産することがで
きるので、薬物送達剤として使用するために最も魅力ある生体高分子の一つであ
る。最近、米国特許第5,456,921号に記載されるように、アミロースを制御放出の分野に適用するために、ゲル化された状態でアミロースを架橋することによっ
て化学的に修飾されたアミロースが製造された。

【０００７】アミロースはデンプンから得られる天然物質である。これは基本的に、α-D-(
1-4)結合を有する直鎖状の、分枝のない、グルコピラノース単位からなるポリマ
ーである。デンプンにおいて、通常アミロースは、α-(1-6)-グルコシド結合に基づく分枝点の頻度が著しく多い分枝ポリグルコースポリマーであるアミロペク
チンを伴っている。

【０００８】架橋アミロース(CLAm)は、固体の薬物剤形における薬物の制御放出のための賦
形剤である。CLAmは、アミロースと適当な架橋剤をアルカリ性媒質中で反応させ
て製造する。反応容器中のエピクロロヒドリンのような架橋剤のアミロースに対
する比を変化させることによって、異なる架橋度(CLAx)を達成することができる
。ここで、xは100gのアミロースを架橋するために用いられる架橋剤の量(g)を示
す（すなわち、x = 0、6、11、15または30となるようなCLAx)。

【０００９】 CLAm錠剤は、直接圧縮して製造され、乾いた状態では機械的な圧力に対して高
い耐性がある。水性の液体と接触させて置かれると、水がCLAmマトリックスの中
に拡散して、それに続いてゲル層が形成される。水の吸収が進行するとマトリッ
クスの著しい膨潤を引き起こす。アミラーゼ不在下で行われたin vitroの実験に
おいて、架橋度が11未満のときは、膨潤した高分子マトリックスの浸食がおこら
なかった。ヒト十二指腸に見いだされるアミラーゼはアミロースの加水分解を触
媒し、その徐放性を大きく減少させる。

【００１０】したがって、アミラーゼに誘導される分解に対してより大きい耐性を有し、全
般的に徐放性が改良された徐放系を提供することが望ましい。

【００１１】架橋アミロースの他の特徴は、S.T.P. Pharma (1986), 2:38-46 (Peppasら）に記載されるような、０次速度論に従う一定速度で薬物を放出する能力である。
「膨潤制御」系と呼ばれる方法は、その中に水が一定速度で浸透するガラス状の
ポリマーからなる。この最前部の後ろで、ポリマーはゴムのような状態になって
いる。ゴム状ポリマーにおける薬物拡散係数がガラス状ポリマーにおけるよりも
はるかに高ければ、０次放出はある程度まで達成される。けれども、送達速度は
放出の限られた画分、通常含有する薬物の総量の約60%について一定であるのみで、薬物の初期濃度が低いことが要求される。

【００１２】 X-線回折の研究により、アミロースの異なる形態は、その起源、製造方法また
は水和状態と相関関係を有することが示された(French D. 「デンプン顆粒の組織」デンプン：化学および技術（“Organization of starch granules”-in Sta
rch: Chemistry and Technology) (Whistler R., L., BeMiller J., N. およびP
aschall E. F., 編）、Acad. Press, 1984)。A型およびB型アミロースの構造は、二重らせん平行鎖および逆平行充填を基礎としており、個々の鎖は6個毎に右に１巻きするらせんコンフォメーションである、 (Wu H. C. およびSarko A., C
arbohydr. Res., 61:7-25, 1978)。基本となるセル単位あたり、アミロースAは、8分子のH₂Oを含み、アミロースB（水和物）は、36分子のH₂Oを含む。V-アミロ
ースは１重らせん鎖から作られており、小さい有機分子、水またはヨウ素との複
合体として存在している。V-アミロースのらせんチャンネルの内側は初めは疎水
的であるが、無水形(Va)ならび水和形(Vh)においてはらせん内部で水が発見され
ている。間隙水分子間に、いくつかの分子間水素結合が形成される。相当な量の
錯化剤（たとえば、エタノール）の存在が、主にアミロースの１重らせんを安定
化させることがのに対し、水が優位を占めると２重らせんの形成を導くコンフォ
メーション変化を誘導できることが提唱された(Buleon A., Duprat F., Booy F.
P. およびChanzy H., Carbohydr. Polymer, 4:61-173, 1984)。ゲル相において
はアミロースのすべての形態がB-型になる(Wu H. C. およびSarko A., Carbohyd
r. Res., 61:27-40, 1978)。形態構造の相互交換は、対応する水分子を伴って安
定な２重らせん形に到達する傾向がある。

【００１３】したがって、系中の薬物濃度の多少に関わらず、０次速度論に従い、すべての
薬物が放出されるまで一定の速度で薬物を制御放出することができる徐放系を提
供することが望ましい。

【００１４】本明細書の第２節におけるすべての参照文献の引用または確認は、これらの参
照文献が本発明の先行技術として利用可能であると承認するものとは解釈されな
い。

【００１５】3. 発明の概要本発明によれば、治療投与量の経口的に有効な薬剤と、高アミロースデンプン
と適当な架橋剤を反応させることにより製造された高アミロースデンプンの共有
結合架橋ポリマーとの混合物からなる固形投薬単位を含む、固形徐放性経口投薬
単位が提供され、ここで、ポリマーの共有結合架橋はアミロース100g当たり架橋
剤を約0.1g〜約40g用いることにより行われたものである。

【００１６】本発明の好ましい実施形態においては、架橋ポリマーは官能基で修飾されてい
る。

【００１７】本発明のさらなる態様においては、治療投与量の経口的に有効な薬剤と、任意
成分である多糖類またはポリオールと、高アミロースデンプンを適当な架橋剤と
反応させることにより製造された高アミロースデンプンの架橋ポリマーとの混合
物からなる固形徐放性経口投薬単位が提供される。

【００１８】本発明の別の態様においては、薬剤は、0.01〜80%w/wの量で錠剤中に存在する
。

【００１９】本発明のさらなる態様においては、アミラーゼの全タイプに対して耐性のある
マトリックスを得るための方法が記載され、これは錠剤が早期に崩壊して経口的
に有効な薬剤の放出が加速されるという懸念を取り除くものである。

【００２０】本発明のさらなる態様においては、本発明は、 (a) 高アミロースデンプンと架橋剤とを高アミロースデンプン100g当たり架橋
剤約0.1g〜約40gの濃度で反応させて、架橋アミロースを得る工程；および (b) 架橋アミロースと官能基結合試薬とを架橋アミロース100g当たり官能基結
合試薬約75g〜約250gの濃度で反応させて、官能基を有する架橋アミロースを得る工程を含む方法により製造された、官能基を有する架橋アミロースを提供する。

【００２１】さらなる態様においては、本発明は、約0.01〜約80重量%の薬剤と約20〜約99.
99重量%の官能基を有する架橋アミロースとのブレンドを含む、錠剤形態の固形制御放出性経口投薬単位を提供する。

【００２２】さらなる態様においては、本発明は、薬剤に徐放性を付与する方法であって、 (a) 乾燥粉末形態の薬剤を準備する工程； (b) 薬剤を官能基を有する架橋アミロースとブレンドする工程；および (c) 該ブレンドを圧縮して錠剤を形成する工程を含む方法を提供する。

【００２３】本発明は、下記の図面、詳細な説明および実施例（これらは本発明の非限定的
な実施形態を説明するためのものである）を参照することでより完全に理解され
るだろう。

【００２４】4. 図面の説明（図面の説明については下記参照）

【００２５】5. 発明の詳細な説明アミロースの架橋は、BIOCHEMIE 1978, 60, 535-537 (Mateescu)に記載された
方法で、アミロースをアルカリ性媒質中でエピクロロヒドリンと反応させること
により実施できる。同じ方法で、アミロースは他の架橋剤、たとえば、これらに
限定されるものではないが、2,3-ジブロモプロパノール、エピクロロヒドリン、
トリメタリン酸ナトリウム、酢酸および二塩基性または三塩基性カルボン酸との
直鎖状混合酸無水物、ビニルスルホン、ジエポキシド、シアヌル酸クロリド、ヘ
キサヒドロ-1,3,5-トリスアクリロイル-s-トリアジン、ヘキサメチレンジイソシ
アナート、トルエン2,4-ジイソシアナート、N,N-メチレンビスアクリルアミド、
N,N'-ビス(ヒドロキシメチル)エチレン尿素、ホスゲン、トリポリリン酸、炭酸とカルボン酸の混合酸無水物、炭酸と多塩基性カルボン酸のイミダゾリド、多塩
基性カルボン酸のイミダゾリウム塩、ポリカルボン酸のグアニジン誘導体、なら
びにプロパン酸のエステルを用いて架橋することもできる。

【００２６】架橋剤との反応の前に高アミロースデンプンを添加剤と混合することができる
ことが見いだされた。得られた生成物は、薬剤の徐放のためのマトリックスとし
て有用である。

【００２７】徐放のための高アミロースデンプンへの添加剤として、高アミロースデンプン
を架橋する前に加えることができる適当な試薬としては、ポリビニルアルコール
、β-(1-3)キシラン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびグアーガム
が含まれるがこれらに限定されない。

【００２８】基本的に、高アミロースデンプンを、アルカリ処理または熱処理のような一般
的に知られたゲル化技術によって水で膨潤させ、均質化した後に、適当な量の架
橋剤を加える。十分に均質化した後、反応媒質を水浴上に移して40℃〜45℃の温
度で１時間加熱し、次に、温度を60℃〜75℃に上げてさらに１〜２時間加熱する
と反応が完了する。加熱時間、および反応に用いる架橋剤の量は変えることがで
きる。

【００２９】次に、得られた架橋材料をふるい分け、約25〜約700μmの範囲の顆粒を本発明
の徐放性錠剤の製造に用いるために集めた。顆粒の50%以上を占める25〜約300μ
mの顆粒を本発明に従って使用するために選択した。

【００３０】本発明の目的に適した、高アミロースデンプンに架橋剤を加えた好ましい架橋
ポリマーは、100gの高アミロースデンプンを架橋させるために約0.1〜約40gの架
橋剤を用いたものである。

【００３１】驚くべきことに、約10〜60重量%のアミロペクチンを含むアミロースおよびアミロペクチンの混合物を、トリメタリン酸ナトリウム、2,3-ジブロモプロパノー
ル、エピクロロヒドリン、およびエピブロモヒドリンを含む架橋剤で架橋するか
または適当な多糖またはポリオールと混合し、錠剤に圧縮した時、錠剤製造に用
いられる潤滑剤がステアリン酸マグネシウムでないならば、これらの錠剤は、ア
ミラーゼ分解に対して耐性を有することが見いだされた。そこで、これらの錠剤
は、経口薬剤の制御放出に用いることができる。反対に、本発明の対象がアミラ
ーゼ媒質中に粉末として分散された場合は、それらは容易に分解される。したが
って、錠剤中に入れられた場合、本発明の対象がアミラーゼに対して安定である
ことは全く予想外のことであった。

【００３２】また、驚くべきことに、共有結合によって架橋された本発明の高アミロースデ
ンプンを水にさらしたとき、その大部分はアミロースのB-型と同様の二重らせん
を形成することも見いだされた。高アミロース架橋デンプン錠剤を水中に入れる
と、ポリマー表面に非常に速やかにゲルが形成される。ゲルの錠剤の中心への進
行はすぐに終わるので、水はポリマーの中に拡散する。水が浸透を続けるに従っ
て、中心部における水の勾配が次第に減少し、中心部が膨張する。このプロセス
は、中心部がゲルに変化して平衡膨潤に達するまで、数時間にわたって進行する
。ゲル状態において、最初は主にアモルファス状態でV型の１重らせんに配列されていた架橋高アミロースデンプンは、次第に３次元の物理的網目を形成しなが
ら、B-型の２重らせんコンフォメーションを取るようになる。アミロースおよび
PVAのどちらもらせんコンフォメーションを取ることができる。PVAは親水基(CHO
H)と疎水基(CH₂)を交互に有し、その結果アミロースと比較して水中での膨潤が少ない興味深いポリマーである。本発明の一つの形態において、PVAを高アミロースデンプンに混合することができる。その後、混合物を架橋して錠剤に圧縮す
ると、徐放性およびα-アミラーゼ分解に対する耐性を示す。

【００３３】さらに驚くべきことに、架橋高アミロースデンプンを、たとえばカルボキシメ
チル基(-CH₂COOH)またはアミノエチル(-CH₂CH₂NH₂)基のような官能基で修飾する
と、その修飾された架橋高アミロースデンプンは、錠剤に圧縮されたときに、ヒ
ト十二指腸でおこるアミラーゼに触媒される分解に対して非常に高い耐性を示す
ことが見出された。この結果は、溶解速度が遅い程、錠剤からの薬剤の徐放の程
度が大きくなるという点で特に望ましい。これによって、所与の時間単位にわた
って増強された薬物の効力を得ることができ、また、所与の時間単位にわたって
より少ないおよび/またはより回数の少ない薬物用量での投与が可能になる。したがって、官能基を有する基で修飾された架橋高アミロースデンプンからなる錠
剤は、経口薬剤の徐放に対して非常に有用である。

【００３４】架橋高アミロースデンプンを官能基結合試薬と反応させることによって、架橋
高アミロースデンプンを官能基により修飾することができることが見いだされて
いる。特定の理論に拘束されるものではないが、官能基結合試薬はデンプン分子
の水酸基と反応して共有結合を形成する。一般的に、官能基結合試薬は、化学式
Y-A-COOH、Y-A-NH₂、Y-A-NR₃ ⁺X^-、Y-A-SH、Y-A-SO₃HおよびY-A-OH（ここで、Aは
、デンプンの水酸基と共有結合を形成することができる部分で、Yは、A'とデンプンの水酸基との共有結合の形成に伴って脱離する脱離基であり、Rは、アルキルまたは水素である）を有する。好ましいA基には、-アルキル-、-C(O)アルキル
-、-C(O)N(H)アルキル-、-C(O)Oアルキル-等が含まれるが、これらに限定されな
い。Y-A-OHの場合には、Aは芳香族基である。好ましくは、官能基結合試薬はモノクロロ酢酸または塩酸2-クロロエチルアミンである。

【００３５】一般的に、架橋高アミロースデンプンと官能基結合試薬の間の反応は、架橋高
アミロースデンプン100gあたり約75g〜約250gの官能基結合試薬の濃度で、水性塩基、たとえば2-12N NaOHの存在下で行う。反応は高い温度、たとえば約50℃〜
約100℃で行うのが好ましい。

【００３６】官能基結合試薬がモノクロロ酢酸である場合、架橋高アミロースデンプン100g
あたり約75g〜約250gのモノクロロ酢酸の濃度で用いるのが好ましい。官能基結合試薬が塩酸2-クロロエチルアミンである場合、架橋高アミロースデンプン100g
あたり約100g〜約150gの塩酸2-クロロエチルアミンの濃度で用いるのが好ましい
。典型的には、官能基結合試薬は、架橋高アミロースデンプン1gあたり約0.4〜約１ミリ当量の官能基を付与する。

【００３７】出願人は、本発明の修飾された架橋高アミロースデンプンが、そのアミラーゼ
分解に対する高い耐性と増大した溶解性の観点から、経口投与される薬剤のため
の担体ポリマーとして有用であることを見いだした。このような修飾された架橋
高アミロースデンプンは、薬剤を含み、経口投与される錠剤に望ましい徐放性を
与える。

【００３８】したがって、本発明は、固形制御放出性経口投薬単位を提供する。このような
投与単位は、好ましくは錠剤の剤形であるが、カプセル、口内錠およびトローチ
も考慮される。本発明の固形制御放出性経口投薬単位は、約0.01〜約80重量%の薬剤、および約20〜約99.99重量%の上記の修飾された架橋高アミロースデンプン
のブレンドからなる。好ましくは、投与単位は、約5〜約20重量%の薬剤を含む。
薬剤は好ましくは乾燥粉末の形である。

【００３９】このような薬剤は経口投与できるものならばいかなる薬物であってもよい。好
ましくは、薬剤は、塩酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジク
ロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン
、バタヒスチン(batahistine)、(R)-アルブテロール、アクリバスチン(acrivast
ine)、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール、オキシブチニン(oxy
butinin)、およびこれらの塩である。さらに、薬剤は、抗真菌薬、たとえばケト
コナゾール、または、鎮痛薬、たとえばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェ
ン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフ
ルニソール(diflunisol)、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメ
チン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メファマン酸(mefamanic aci
d)、デキストロメトルファン、他の非ステロイド抗炎症薬、たとえばサリチル酸
、その製薬上許容される塩またはその混合物であってもよい。

【００４０】薬剤と修飾された架橋高アミロースデンプンを混合した後、一般的には従来行
われてきた方法により、得られたブレンドを圧縮して錠剤を形成する。好ましく
は、混合物を圧縮するために用いる圧力は、0.16 T/cm²以上である。

【００４１】以下に記載する実施例を参照することにより、本発明はより容易に理解される
であろう。この実施例は、発明の範囲を限定するためでなく、発明を説明するた
めに記載するものである。

【００４２】6. 実施例実験用の材料および方法材料高アミロースデンプン：National Starchから購入した Hylon VII粉末（A)； PVA粉末（Aldrich)：分子量が異なり（9000-146000 Da)、かつ加水分解度が80
〜89%（加水分解度とは、PVAを生成させるためにポリ酢酸ビニル(PVAc)を加水分
解したあとに残っている酢酸基の数を、初期の酢酸官能基の数からパーセントで
算出したものである）のもの；エピクロロヒドリン、トリメタリン酸ナトリウム(Sigma Chem Co.)、 α-アミラーゼ(EC 3.2.1.1）：Sigma Chemical Co.から入手したBacillus種由
来のもの；氷酢酸、一塩基性および二塩基性リン酸ナトリウム(Anachemiaより入手)； NaOHおよびアセトン（ACS品質)；架橋ポリマー（架橋高アミロースデンプン(CLA)および共架橋高アミロースデンプン-PVA）の合成架橋高アミロースデンプン（CLA-0、CLA-3、CLA-6、CLA-8およびCLA-14)の合成それぞれを合成するために、300g量の高アミロースデンプン粉末と体積1.75L の0.85 N水酸化ナトリウム（55℃）をHOBART(登録商標）プラネタリー(planetar
y)ミキサータンク N-50内で、ゲル化させるために温度を50℃に保って混合した。20分間、均質化させた後、体積0ｍＬ、7.60ｍＬ、15.24ｍＬ、20.30ｍＬまたは38.10ｍＬのエピクロロヒドリン（必要な架橋度に対応する）を各合成バッチにそれぞれ添加した。例えば、CLA-6については、体積15.24ｍＬのエピクロロヒ
ドリン（18gに相当：d=1.19g/mL）を添加した。それぞれの反応混合物を再び20 分間均質化させた。穏やかに熱しながら（40〜70℃）反応を最高1時間まで継続した。混合液を酢酸で中和し、そしてまず初めは水/アセトン(15:85 v/v)溶液、
続いて水/アセトン(60:40）溶液で、ブフナー漏斗を用いて徹底的に洗浄した。C
LAを最終的にアセトンで乾燥させ、続いて24時間空気にさらした。その他の乾燥
工程（スプレー乾燥、凍結乾燥）も使用できる。乾燥ポリマーをふるいにかけ（
孔眼寸法75〜300μmのメッシュ）、室温で保存した。

【００４３】架橋度（ｘ)の異なるその他のCLAポリマーを同様の条件で、アミロース100gあ
たり「x」gの量で架橋剤を添加することに留意して、得ることできる。

【００４４】Co-CL(A-PVA)ポリマーの合成、異なるA/PVA比（3/1; 1/1; 1/3)のCo-CL(A-PVA)- 6ポリマーの合成架橋度を一定(clx=6)に保ち、初期のアミロース/PVAポリマー比を変えて、調製した：A/PVA=(3/1)は、A(225g)/PVA(75g)に相当；A/PVA=(1/1)は、A(150g)/PV
A(150g)に相当；A/PVA=(1/3)は、A(75g)/PVA(225g)に相当。

【００４５】それぞれの合成について、必要な量のPVA粉末(MW 9,000〜146,000, 87〜89%の
加水分解度)を１Lの1.5N水酸化ナトリウムに懸濁し、強く攪拌しながら95℃で加
熱した。系が肉眼で見て均質になったら、温度を50℃に下げた。別に、それぞれ
の合成について、対応する量の高アミロースデンプン（Hylon VII)をHOBART(登録商標）攪拌機中で750mLの冷却蒸留水中に懸濁し、攪拌しながら50℃で温めた。続いて、PVA/NaOH溶液を、攪拌し続けながら、対応する高アミロースデンプン
懸濁液にゆっくりと添加し、高アミロースデンプンをゲル化するため、系を温度
制御下で(50〜55℃)、20分間放置した。

【００４６】架橋剤としてエピクロロヒドリンを用いたCL(A-PVA)-6の合成ゲル化したそれぞれのバッチ（40〜60℃）に対して、18ｇ量のエピクロロヒド
リン(clx=6)を添加した。50℃で1時間経過後、混合物を0.75 Mの酢酸溶液で中和
し、アセトンで洗浄および乾燥した。その他の乾燥工程（スプレー乾燥、凍結乾
燥）を使用することもできる。粉末をふるいにかけ、暗色瓶中、室温で保存した
。

【００４７】架橋剤としてトリメタリン酸ナトリウム（STMP)を用いたCL(A-PVA)-6の合成ゲル化したバッチを18g量のSTMPで処理した。50℃にて1時間経過後、混合液を
0.75 Mの酢酸溶液で中和し、アセトンで洗浄および乾燥した。その他の乾燥工程
（スプレー乾燥、凍結乾燥）を使用することもできる。粉末をふるいにかけ、暗
色瓶中、室温で保存した。

【００４８】架橋剤としてエピクロロヒドリンを用いたCLA-20の合成 150gのアミロースをリアクター中で750mLの冷却蒸留水に懸濁した。懸濁液を攪拌しながら50℃に温め、体積1Lの1.5N NaOH(60g/L)をアミロース懸濁液にゆっ
くりと（約8分かけて）添加した。ゲル化するために、媒質をさらに20分間、攪拌しながら50℃に維持した。次に、25.4mLのエピクロロヒドリン(d=1.19g/mL)を
ゆっくりと（5分間にわたって）一定の速度で添加した。架橋を達成するために反応媒質を攪拌しながら1時間、50℃に維持した。

【００４９】 2.5Lの蒸留水を反応媒質に添加することによって、中和させた。次に酢酸溶液
(88mLの氷酢酸を600mLの蒸留水に溶かしたものに、あらかじめ50℃に熱した蒸留
水をさらに1050ｍL加えることによって仕上げる）をCLA-20懸濁液に、最終pHが6
.8〜7.0になるまで攪拌しながらゆっくりと導入した。そして、懸濁液をゆっくりと20℃まで冷却した。

【００５０】アセトン-水(85/15 v/v)溶液を調製し、この溶液１LをCLA-20の懸濁液1Lに、ゆっくりと、攪拌しながら添加した。この媒質を攪拌しながら20分間、4℃で放置し、濾過した。濾過器に残ったゲルを１Lのアセトン/水（60/40 v/v) 溶液に再懸濁し、攪拌しながら20分間、4℃に維持し、濾過した。このアセトン/水(60/
40)による洗浄をさらに2回繰り返した。

【００５１】最後の濾過で得られたゲルを回収し、400mLのアセトンに再懸濁した。媒質を攪拌しながら20分間、4℃に維持し、濾過した。この操作をさらに２回繰り返し（しかし、懸濁液を攪拌しながら20分間4℃に維持するのは除く）、濾過した。得られた粉末をアセトンを蒸発させることによって乾燥させ、続いてふるいにか
け、次の段階のために300〜500μmの画分を保留した。

【００５２】カルボキシメチルアミロース(CM-CLA-20)の合成膨潤させるため、10gのCLAを400mLの蒸留水に懸濁した。懸濁液を濾過し、ゲルを回収し、200mLの10M NaOHに再懸濁した。続いて、20gのモノクロロ酢酸（20
〜25ｍLの蒸留水に溶解）をCLA-20の塩基性懸濁液に添加した。反応媒質を氷浴中、20分間で均質化し、続いてカルボキシメチル化するために、75℃の湯浴中に
1時間置いた。

【００５３】反応完了後、懸濁液を濾過し、蒸留水に再懸濁し、ブフナー漏斗で再び濾過し
、濾液のpHを測定した。pHが6.5〜7.0に達するまで濾過器上でゲルを洗浄した。
続いて、ゲルを1Lの蒸留水に再懸濁し、１Lのアセトン/水(85/15 v/v)溶液をCM-
CLA-20の懸濁液にゆっくりと、攪拌しながら添加した。媒質を攪拌しながら20分
間4℃に維持し、そして濾過した。濾過器に残ったゲルを0.5Lのアセトン/水（60
/40 v/v)溶液中に再懸濁し、攪拌しながら20分間、4℃に維持し、濾過した。このアセトン/水(60/40)による洗浄をさらに2回繰り返した。

【００５４】最後の濾過で得られたゲルを回収し、400mLのアセトンに再懸濁し、攪拌しながら20分間、4℃に維持し、濾過した。この操作をさらに２回繰り返し（しかし、懸濁液を攪拌しながら20分間4℃に維持するのは除く）、濾過した。得られたC
M-CLA-20の粉末を、最終的に蒸発乾固した。

【００５５】水酸基の置換の程度を、カルボキシメチル基を0.1N NaOHを用いて電位差滴定（装置：Corning-イオン分析器 250）することによって測定した。

【００５６】 CM-CLA-20内の水酸基の置換の程度を、CM-誘導体のイオン交換能に基づいて判
断した。得られた能力は0.4〜1 mequiv/g（その他のイオン交換体、すなわちCM-
セルロース、の能力に匹敵する値）であった。

【００５７】CLA-20およびCM-CLA-20の親水性の特性 CM-CLA-20合成における最終段階の一つに、ポリマー懸濁液の中和がある。これは、酸（すなわち、酢酸またはHCl)を用いて実施でき、プロトン化形態のカル
ボキシル基（-COOH)を有するCM-CLAが得られ、あるいは、水で徹底的に洗浄する
ことにより、カルボン酸塩形態(-COO^-Na⁺)のカルボキシル官能基を有するCM-CLA
-20が得られる。カルボン酸塩形態は、親水性が高く、拡大した網目を生成する。特定のどんな理論にも束縛されることなく、本出願人は、大きな膨潤体積を有
するポリマーはin vivoにおいて粘性が低く、そのためポリマーマトリックスから水または溶質の十二指腸への拡散を増大させることが可能になると考える。水
和におけるCM-CLA-20の塩形態とプロトン化形態間の差異を、図IIIに明確に提示
する。

【００５８】濾過したとき、プロトン化形態は水を適度に保持した均一なスラリーを生成し
た。0.5M NaClで洗浄すると、非常に微量の体積の減少が生じた。塩が形成したときは、容積の多いゲル材料を濾過すると、約3倍の膨潤が生じた（図III)。特定のどんな理論にも束縛されることなく、有効な水酸基水和により、網目に保持
された水分子に加えて、多くの溶媒和水が保持された（カルボン酸塩形態のNa⁺ カチオンの水和）。この場合、0.5MのNaClで洗浄すると、膨潤が50%減じたが、このカルボン酸塩形態の最終的な体積はプロトン化形態よりもまだ大きかった。
0.5MのNaClで洗浄することにより、網目に捕獲された水の一部がおそらく浸透に
より除去されたのであろう。

【００５９】CLA-6、CLA-20およびCM-CLA-20のデンプン分解に対する感受性ジニトロサリチル酸(DNS)を還元剤(reductimetric agent)として用いるNoelti
ngおよびBernfeld(1948)の方法により、３つの基質(CLA-6、CLA-20およびCM-CLA
-20)のデンプン分解によって放出されたマルトースの量からデンプン分解を定量
化した。粉末状の各基質20mgを膨潤させ、膵臓のα-アミラーゼ18 EUを含有する
2mLのリン酸バッファー（0.02M）中、25℃で3分間インキュベートした。

【００６０】 CM-CLA-20は、CLA-20よりもデンプン分解に対して高い安定性を示した（図IV)
。アミラーゼに対して最も高い感受性を示した基質はCLA-6であった。特定のどんな理論にも束縛されることなく、高い架橋度が、デンプン分解に対する安定性
を高めることが明らかである。また、カルボキシル（CM)基の存在がさらにデンプン分解を制限するように見える。理論に束縛されないが、CM基が立体障害また
はイオン相互作用により、α-アミラーゼ（それが、エンド-アミラーゼであると
言う事実にもかかわらず）のCM-CLA担体への接近をブロックするのかもしれない
。

【００６１】架橋アミロースCLA-35の合成 150gのアミロースをHOBART(登録商標)攪拌機(4L)中で、375mLの冷却蒸留水に懸濁した。懸濁液を攪拌しながら50℃に温め、体積500mLの1.5N NaOH (60g/L)を
アミロース懸濁液にゆっくりと（約8分かけて）添加した。ゲル化のため、媒質を攪拌しながらさらに20分間、50℃に維持した。次に、44.2mLのエピクロロヒド
リン(d=1.19g/mL)をゆっくりと（5分間かけて）一定の速度で添加した。架橋させるため、反応媒質を攪拌しながら1時間、50℃に維持した。

【００６２】まず570mLの蒸留水を反応媒質に添加することによって中和を達成した。そして、酢酸溶液（85mLの氷酢酸/17.4 M/蒸留水600mL中、予め50℃に温めた1050mL の蒸留水をさらに加えて仕上げる）をCLA-35の懸濁液に最終pHがpH 6.8〜7.0になるまで攪拌しながら添加した。次に、懸濁液をゆっくりと20℃まで冷却した。

【００６３】 4Lのアセトン/水（85/15 v/v)溶液を調製し、この溶液1Lをゆっくりと、攪拌しながらCLA-35の懸濁液１Lに添加した。この媒質を攪拌しながら4℃で20分間放
置し、そして濾過した。濾過器に残ったゲルを1Lのアセトン/水(60/40 v/v)に再
懸濁し、攪拌しながら20分間、4℃に維持し、そして濾過した。このアセトン/水
(60/40)による洗浄を2回繰り返した。

【００６４】最後の濾過で得られたゲルを回収し、400mLのアセトンに再懸濁した。この媒質を攪拌しながら20分間、4℃に維持し、そして濾過した。この操作をさらに2回
繰り返し（20分間、4℃での維持を除く）、濾過した。得られた粉末をアセトンを蒸発させることにより、乾燥させた。

【００６５】カルボキシメチル架橋アミロース（CM-CLA-35)の合成 10gのCLA-35を40mLの5M NaOHに懸濁した。そして、10gのモノクロロ酢酸（蒸留水12mLに溶解）をCLA-35のアルカリ性懸濁液に添加した。反応媒質を氷浴中、
20分間で均質化し、次にカルボキシメチル化させるために、75℃の湯浴中に1時間置いた。

【００６６】 CM-CLA-35の洗浄。反応完了後、この懸濁液を濾過し、蒸留水に再懸濁し、ブフナー漏斗を用いて再び濾過し、濾液のpHを測定した。濾液のpHが6.5〜7.0にな
るまで、ゲルを濾過器上で徹底的に洗浄した。次に、ゲルを１Lの蒸留水に再懸濁し、そして１Lのアセトン/水（85/15 v/v)溶液をゆっくりと、攪拌しながら懸
濁液に加えた。媒質を攪拌しながら20分間、4℃に維持し、そして濾過した。濾過器に残ったゲルを0.5Lのアセトン/水（80/20 v/v)溶液に再懸濁し、攪拌しながら20分間、4℃に維持し、そして濾過した。この洗浄をアセトン/水（90/10 v/
v)溶液でもう一度繰り返した。

【００６７】最後の濾過で得られたゲルを回収し、400mLのアセトンに再懸濁し、攪拌しながら20分間、4℃に維持し、そして濾過した。この操作をさらに2回繰り返し（懸
濁液の20分間、4℃での維持を除く）、濾過した。得られたCM-CLA-35の粉末を最
終的に蒸発乾固した。

【００６８】水酸基の置換の程度を、0.1N NaOH調整溶液を用いた、カルボキシメチル基の電位差滴定によって（装置：Corning-イオン分析器 250）測定した。結果は、3.
8 meq/gだった。

【００６９】アミノエチル架橋アミロース(AE-CLA-35)の合成塩酸2-クロロエチルアミンで処理することによりCLA-35をアミノエチル化した
。

【００７０】 10gのCLA-35を40mLの冷却した(0〜4℃)5M NaOHに懸濁し、均質化し、氷浴中に
1時間置いた。次に、さらに20分間氷浴中で均質化を続けながら、12.25gの塩酸クロロエチルアミン（最小量の蒸留水に溶解）をCLA-35のアルカリ性懸濁液に添
加した。次に反応媒質を、アミノエチル化のために、75℃の湯浴中に1時間置いた。反応中、pHを調べ、反応中に生成したHClを中和し、ゲルのpHをpH9〜10に維
持するために、数ｍLの10N NaOHを（小さいアリコートで）ゲルに添加した。

【００７１】反応後、CM-CLA-35合成のときと同様に、この懸濁液を濾過し、蒸留水に再懸濁し、ブフナー漏斗を用いて再び濾過し、濾液のpHを測定した。濾液のpHが6.5 〜7.0になるまで、ゲルを濾過器上で洗浄し、次にゲルを１Lの蒸留水に再懸濁し
た。１Lのアセトン/水（85/15 v/v)溶液をゆっくりと、攪拌しながら懸濁液に加
えた。AE-CLA-35ゲルをCM-CLA-35の場合と同じ操作で乾燥させた。得られたAE-C
LA-35の粉末を最終的に、アルミニウムのシート上で蒸発させることにより乾燥させた。

【００７２】CLA-6、CLA-35、AE-CLA-6、AE-CLA-35およびCM-CLA-35のデンプン分解に対する感受性 CLA-6、CLA-35、AE-CLA-6、AE-CLA-35およびCM-CLA-35のデンプン分解に対する感受性を比較した。AE-CLA-6を、CLA-35のかわりにCLA-6を使用したことを除き、AE-CLA-35を調製するために用いた工程に従って調製した。上記の基質に対してα-アミロースがアタックする間に放出されたマルトースの量から、デンプン分解を定量した。マルトース量は、ジニトロサリチル酸(DNS)を還元剤(reduct
imetric agent)として用いて、NoeltingおよびBernfedの方法（Noelting G.およ
びBernfed P., Helv. Chim. Acta, 31, 286-293,1948）によって測定した。各誘
導体について、20mgの粉末を膨潤させ、18EUのα-アミラーゼを含む0.02Mのリン
酸バッファー2mL中で、3分間25℃でインキュベートした。そして、1mLの1%DNSを
添加し(酵素反応を停止)、混合液を沸騰湯浴中で5分間インキュベートし、放出された還元糖をDNSと反応させた。次にサンプルを0℃の水浴中に置き、535nmでの吸収を測定する前に、15mLの蒸留水で希釈した。図Vに示すように、基質アミロースのアミノエチル化またはカルボキシメチル化は、デンブン分解の程度を減
少させた（放出されたマルトースの量により測定した）。実際、AE-CLA-6のデン
プン分解に対する感受性は、CLA-6に比較して50%にまで減少した。さらに、CM-C
LA-35は事実上、α-アミラーゼによるデンプン分解を受けなかった。

【００７３】in vivoにおける薬剤放出実施例１： 10% アセトアミノフェン錠剤 CLA (x=3.25) 90% アセトアミノフェン 10%方法：この実施例では、CLAをトリメタリン酸ナトリウムとともに使用した。薬剤を容器内でCLAと2〜3分間混合し、混合物を円形の5/16インチ器具のついた錠剤圧縮器を用いて圧縮した。錠剤の重量は200mgであった。

【００７４】実施例２： 10% プソイドエフェドリン錠剤 CLA (x=3.25) 90% 塩酸プソイドエフェドリン 10%方法：この実施例では、CLAをトリメタリン酸ナトリウムとともに使用した。薬剤を容器内でCLAと2〜3分間混合し、混合物を円形の15/32インチ器具のついた錠剤圧
縮器を用いて圧縮した。錠剤の重量は500mgであった。

【００７５】試験方法：錠剤の溶解放出プロファイルをUSP 3型溶解装置を用いて測定した。溶解系を α-アミラーゼ（4500 I.U./L)の存在する、または存在しない胃腸管環境を模倣する異なる溶解液を用いて準備した。１国際単位（I.U.）とは、pH 6.9、20℃に
おいて、3分間で1mgのマルトースをデンプンから放出するものである。薬剤の放
出は、自動サンプリングシステムを用いた分光光度法で記録した。

【００７６】実施例３： 20% アセトアミノフェン錠剤 CLA(または誘導体) 80% アセトアミノフェン 20%方法：直径13mmで厚さ2.4〜2.7mmの、500mgの錠剤を、水圧Carver圧縮機内で3T/cm² で直接圧縮することにより、製造した。この錠剤はさらにトレーサーとして100m
gのアセトアミノフェンを含んでいた。アセトアミノフェントレーサーおよびCLA
（または誘導体）の粉末を圧縮する前に3分間混合した。

【００７７】試験方法：錠剤を１Lのバッファー溶液中に個々に入れて(USP溶解装置内で、0.05Mリン酸
バッファー、pH 7、37℃、パドルを50rpmで回転。）、アセトアミノフェン放出データを溶解ソフトウェアを用いて、HP分光光度計で記録した。アセトアミノフ
ェンの放出を閉鎖循環システムを用いて、分光光度法（λ＝280nm）で測定した。

【００７８】結果： CLA-35、CM-CLA-35またはAE-CLA-35マトリックスを含有する錠剤からの、アセ
トアミノフェン放出の速度論的プロファイルを図VIに示す。CM-CLA-35およびAE-
CLA-35誘導体の両方が、CLA-35よりも長い放出時間を示す。

【００７９】アミロースのカルボキシメチル化は、約２〜3時間の溶解時間の増加をもたらす。CLA-35(90%放出）については2〜3時間、CM-CLA-35（90%放出)については4〜
6時間の増加であった。溶解時間の大幅な増加（90%の放出に16〜17時間)が、AE-
CLA-35で見られた（すべての放出に22〜24時間）。

【００８０】アミノエチルアミロースおよびジクロフェナクナトリウムを含有する錠剤のin v itroにおける溶解円形、平ら、直径8.73ｍｍ、厚さが2.51〜2.74ｍｍで、10ｍｇのジクロフェナ
クナトリウムおよび190mgのAE-CLA-35を含有する錠剤200mgを、シングルポンチS
tokes F4錠剤圧縮機を用いて圧縮した（器具：8.73mmの円形で平らなポンチ；上
部圧縮力：4〜50 kN）。錠剤をin vitroにおいて、USP III型装置を用いて、10d
ips/分で、USPリン酸バッファー溶液(PH=6.8)中37%で、9000 IU/L(n=3）の酵素アミラーゼの存在下または不在下で、溶解させた。酵素の存在下で実施した実験
は生理的条件に近似している。ジクロフェナクナトリウムの放出を、276nm にお
けるUV検出によって定量した。

【００８１】図VIIIに示すように、酵素を含有するリン酸バッファー中に8分間浸すと、100
%のジクロフェナクナトリウムが放出された。しかし、官能基を有する基で修飾されていないアミロースを担体ポリマーとして使用したときは、同様の条件下で
も、より短い時間で100%のジクロフェナクナトリウムが放出される。

【００８２】本明細書に開示した本発明の実施形態は、上述の目的を実現するのに適切なも
のであることが明らかであるが、多数の改変およびその他の実施形態が当業者に
よって実施され得ることが認識されよう。そして、添付の特許請求の範囲は、本
発明の真の精神および範囲内にあるこのような改変および実施形態すべてを包含
することを意図する。

【００８３】引用した多くの参考文献およびその開示の全体を、参照により本明細書中に組
み入れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図Iは、アセトアミノフェンおよびプソイドエフェドリンを含む架橋高アミロースデンプン錠剤の放出特性を示す。データは、錠剤がアミラーゼによる酵素的
分解に対して感受性がないことを示している。これらの実施例に用いられた特定
の型のアミロースは、20%以上のアミロペクチンを含んでおり、トリメタリン酸ナトリウムにより架橋されていた。

【図２】図IIは、プソイドエフェドリンを含む架橋高アミロースデンプン錠剤の放出特
性を示す。データは、錠剤がアミラーゼによる酵素的分解に対して感受性がない
ことを示している。これらの実施例に用いられた特定の型のアミロースは、20% 以上のアミロペクチンを含んでおり、トリメタリン酸ナトリウムにより架橋され
ていた。

【図３】図IIIは、25℃の蒸留水中で測定した、CLA-20およびCM-CLA-20（カルボキシル
およびカルボン酸ナトリウム塩）の平衡状態での膨潤体積を示す棒グラフである
。

【図４】図IVは、CLA-6、CLA-20およびCM-CLA-20のデンプン分解を示す折れ線グラフで
ある。

【図５】図Vは、マルトースの遊離によって測定した、CLA-6、CLA-35、AE-CLA-6、AE-C
LA-35およびCM-CLA-35のデンプン分解の程度を示す棒グラフである。

【図６】図VIは、CLA-35、CM-CLA-35またはAE-CLA-35マトリックスを含む錠剤からのア
セトアミノフェンの放出の速度論的プロファイルを示す折れ線グラフである。

【図７】図VIIは、 CLA-35、CM-CLA-35またはAE-CLA-35マトリックスを含む錠剤から90
%のアセトアミノフェンが放出される時間を示す棒グラフである。

【図８】図VIIIは、 USPリン酸バッファー(pH=6.8)中に浸した、アミノエチル架橋アミ
ロースを含む錠剤からのジクロフェナクナトリウム放出のパーセンテージを示す
折れ線グラフである。記号「-●-」は、アミラーゼ酵素が入っていないリン酸バ
ッファーについてのデータを表すために用い、記号「-○-」は、アミラーゼ酵素
(9000 IU/L)が入ったリン酸バッファーについてのデータを表すために用いる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/36 47/36 Ｃ０８Ｂ 33/00 Ｃ０８Ｂ 33/00 35/00 35/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人イスパス−スザボ，ポンピラカナダ国エイチ３ブイ１シー８ケベック，モントリオール，フォレストヒル 3250 (72)発明者レナーツ，ビンセントカナダ国エイチ３ワイ２ジーアイケベック，ウェストマウント，ホルトンアベニュー 77 (72)発明者チューイナード，フランソアカナダ国ジェイ６ゼット４イー４ケベックロレインケミンドエイグレモント 14 (72)発明者マテスク，ミアシー，エー．カナダ国エイチ３エー１ビー５ケベック，モントリオール，シャーブルックストリートウェスト 377 (72)発明者イスパス−スザボ，ポンピラカナダ国エイチ３ブイ１シー８ケベック，モントリオール，フォレストヒル 3250 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA38 DD26 DD36 EE06 EE30 FF31 4C090 AA02 AA09 BA07 BA17 CA35 4C206 AA01 FA10 GA31 MA55 ZA08 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】錠剤形態の固形制御放出性経口投薬単位であって、薬剤の乾
燥粉末を該錠剤の0.01〜80重量%と、任意成分である多糖類またはポリオールと、架橋剤で共有結合した約10〜60重量%のアミロペクチンと約40〜90重量%のアミ
ロースとの混合物を含む乾燥粉末を該錠剤の20〜99.99重量%の対応する量とのブ
レンドを含んでなり、架橋が、高アミロースデンプン100g当たり架橋剤を約0.1g
〜約30g用いて行われたものであり、該投薬単位がアミラーゼ分解に対して耐性を有する、上記投薬単位。
【請求項２】架橋剤が、2,3-ジブロモプロパノール、エピクロロヒドリン
、トリメタリン酸ナトリウム、酢酸と二塩基性または三塩基性カルボン酸との直
鎖状混合酸無水物、ビニルスルホン、ジエポキシド、シアヌル酸クロリド、ヘキ
サヒドロ-1,3,5-トリスアクリロイル-s-トリアジン、ヘキサメチレンジイソシア
ナート、トルエン2,4-ジイソシアナート、N,N-メチレンビスアクリルアミド、N,
N'-ビス(ヒドロキシメチル)エチレン尿素、ホスゲン、トリポリリン酸、炭酸とカルボン酸の混合酸無水物、炭酸と多塩基性カルボン酸のイミダゾリド、多塩基
性カルボン酸のイミダゾリウム塩、ポリカルボン酸のグアニジン誘導体、ならび
にプロピオン酸のエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の固形制
御放出性投薬単位。
【請求項３】多糖類が、β-(1-3)グリカン、キサンタンガム、ローカスト
ビーンガムおよびグアーガムからなる群から選択される、請求項１に記載の固形
制御放出性投薬単位。
【請求項４】ポリオールがポリビニルアルコールである、請求項１に記載
の固形制御放出性投薬単位。
【請求項５】薬剤が塩酸プソイドエフェドリンである、請求項１に記載の
固形制御放出性投薬単位。
【請求項６】薬剤がアセトアミノフェンである、請求項１に記載の固形制
御放出性投薬単位。
【請求項７】架橋が、高アミロースデンプン100g当たり架橋剤を約0.1〜約30.0g用いて行われたものである、請求項１に記載の固形制御放出性投薬単位。
【請求項８】薬剤に徐放性を付与する方法であって、 (a) 乾燥粉末形態の薬剤を準備する工程； (b) 薬剤を、任意成分である多糖類またはポリオール、および架橋剤で共有結
合した約10〜60％のアミロペクチンと40〜90％のアミロースの混合物を含む粉末
とブレンドする工程、ただし架橋は高アミロースデンプン100g当たり架橋剤を約
0.1g〜約30g用いて行われたものである；および (c) 該ブレンドを圧縮して錠剤を形成する工程を含む、上記方法。
【請求項９】工程(b)が、前記錠剤の0.01〜80重量%の薬剤を、前記錠剤の
20〜99.99重量%の高アミロースデンプンと混合することを含む、請求項８に記載
の方法。
【請求項１０】工程(b)が、高アミロースデンプンを架橋する前に前記多糖類またはポリオールと高アミロースデンプンとをブレンドすることを含む、請
求項８に記載の方法。
【請求項１１】ポリオールがポリビニルアルコールである、請求項８に記
載の方法。
【請求項１２】多糖類が、β-(1-3グリカン)、キサンタンガム、ローカス
トビーンガムおよびグアーガムからなる群から選択される、請求項８に記載の方
法。
【請求項１３】架橋剤がトリメタリン酸ナトリウムである、請求項８に記
載の方法。
【請求項１４】工程(b)が、高アミロースデンプン100g当たりトリメタリン酸ナトリウムを約0.1g〜約30.0g用いて行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】 (a) 高アミロースデンプンと架橋剤とを高アミロースデン
プン100g当たり架橋剤約0.1g〜約40gの濃度で反応させて、架橋アミロースを得る工程；および (b) 架橋高アミロースデンプンと官能基結合試薬とを架橋アミロース100g当た
り官能基結合試薬約75〜約250gの濃度で反応させて、官能基を有する架橋アミロ
ースを得る工程を含む方法によって製造された、官能基を有する架橋高アミロースデンプン。
【請求項１６】架橋剤が、2,3-ジブロモプロパノール、エピクロロヒドリ
ン、トリメタリン酸ナトリウム、酢酸と二塩基性または三塩基性カルボン酸との
直鎖状混合酸無水物、ビニルスルホン、ジエポキシド、シアヌル酸クロリド、ヘ
キサヒドロ-1,3,5-トリスアクリロイル-s-トリアジン、ヘキサメチレンジイソシ
アナート、トルエン2,4-ジイソシアナート、N,N-メチレンビスアクリルアミド、
N,N'-ビス(ヒドロキシメチル)エチレン尿素、ホスゲン、トリポリリン酸、炭酸とカルボン酸の混合酸無水物、炭酸と多塩基性カルボン酸のイミダゾリド、多塩
基性カルボン酸のイミダゾリウム塩、ポリカルボン酸のグアニジン誘導体、なら
びにプロパン酸のエステルからなる群から選択される、請求項１５に記載の架橋
アミロース。
【請求項１７】架橋剤がエピクロロヒドリンである、請求項１６に記載の
架橋高アミロースデンプン。
【請求項１８】工程(a)の反応が、高アミロースデンプン100g当たりエピクロロヒドリン約35gの濃度で行われる、請求項１５に記載の架橋高アミロースデンプン。
【請求項１９】官能基結合試薬が、モノクロロ酢酸および塩酸クロロエチ
ルアミンからなる群から選択される、請求項１５に記載の架橋高アミロースデン
プン。
【請求項２０】工程(b)の反応が、高アミロースデンプン100g当たりモノクロロ酢酸約100gの濃度で行われる、請求項１５に記載の架橋高アミロースデン
プン。
【請求項２１】工程(b)の反応が、高アミロースデンプン100g当たり塩酸2
-クロロエチルアミン約122.5gの濃度で行われる、請求項１５に記載の架橋高アミロースデンプン。
【請求項２２】約0.01〜約80重量%の薬剤および約20〜約99.99重量%の請求項１５に記載の架橋高アミロースデンプンのブレンドを含む、錠剤形態の固形
制御放出性経口投薬単位。
【請求項２３】薬剤が、塩酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェン
およびジクロフェナクNaからなる群から選択される、請求項２２に記載の固形制
御放出性投薬単位。
【請求項２４】薬剤に徐放性を付与する方法であって、 (a) 乾燥粉末形態の薬剤を準備する工程； (b) 薬剤を請求項１５に記載の架橋高アミロースデンプンとブレンドする工程
；および (c) 該ブレンドを圧縮して錠剤を形成する工程を含む、上記方法。
【請求項２５】錠剤が、約0.01〜約80重量%の薬剤および約20〜約99.99重
量%の請求項１５に記載の架橋高アミロースデンプンを含む、請求項２４に記載の方法。