CN1298297A - 作为药物制剂缓释基体的带有官能基的交联高直链淀粉 - Google Patents

作为药物制剂缓释基体的带有官能基的交联高直链淀粉 Download PDF

Info

Publication number
CN1298297A
CN1298297A CN99805447A CN99805447A CN1298297A CN 1298297 A CN1298297 A CN 1298297A CN 99805447 A CN99805447 A CN 99805447A CN 99805447 A CN99805447 A CN 99805447A CN 1298297 A CN1298297 A CN 1298297A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cla
cross
high amylose
tablet
amylose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99805447A
Other languages
English (en)
Inventor
文森特·莱纳尔特斯
弗兰斯瓦斯·乔因纳德
米尔凯·A·马提斯古
波姆皮利亚·伊斯帕斯－萨宝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN1298297A publication Critical patent/CN1298297A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及抗淀粉酶的固体缓释口服药物剂量单元,其中含有由治疗有效量的口服药剂、视需要存在的多糖或多元醇及高直链淀粉组成的固体剂量单元,其中高直链淀粉与交联剂交联,用量为每100g高直链淀粉约0.1g至约40g的交联剂。在本发明优选的实施方案中,用连接官能基试剂修饰此高直链淀粉,该连接官能基试剂共价键接在其上。

Description

作为药物制剂缓释基体的 带有官能基的交联高直链淀粉
本申请是1998年2月24日递交的系列申请No.09/028385的后续申请，该申请目前待审，将其全部引入本文。
1．发明领域
本发明涉及交联高直链淀粉，特别是带有官能基的交联高直链淀粉。当压制进入片剂时，这些交联高直链淀粉给予药物制剂缓释特性。
2．发明背景
生物活性分子，例如，药物制剂的控释，在20世纪后期是广泛研究的课题。对于生物药物的应用来说，药物制剂的控释是非常重要的。现已提供了各种药物的长期作用剂型，使实行每日一次或两次的给药方案成为可能，而即释剂型要求多次给药，有时这是不切实际的。有效的缓释给药方案已显示出了优异的患者顺从性，并因此较多次给药的即释形式而言效果有所改进。
有若干种类型的聚合物已用作缓释药物的基体。据称聚合物，如聚氯乙烯、聚乙烯、聚酰胺、乙基纤维素、聚硅氧烷、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、其它丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯酯-聚氯乙烯共聚物及其它聚合物是制备片剂的适宜的基体(例如，见美国专利No.3087860；美国专利 No.2987445；及Pharm.Acta Helv.,(1980),55:174-182,Salomon等)。
在药学、化学和生物化学药物输送中已广泛使用多糖。此类天然聚合物已用于控释包衣、基质、大分子载体和生物可降解载体领域。与使用多糖如淀粉作为药物输送试剂有关的最常见问题是其易于被肠内多糖酶如α-淀粉酶降解。已有人对结肠药物输送中多糖的应用作了综述，见“治疗药物载体系统的重要综述”(Critical ReviewsTMinTherapeutic Drug Carrier Systems,13(3＆4):185-233(1996))。
但是，淀粉是用作药物输送试剂的最引入注意的生物聚合物，因为它可以非常低廉的价格地高纯度制备。最近，为了在控释领域应用直链淀粉，如美国专利No.5456921所述，通过在胶凝状态中交联直链淀粉制备出化学修饰的直链淀粉。
直链淀粉是得自淀粉的天然物质。它基本上是线型的、无支链的、具有α-D-(1-4)连接的吡喃葡萄糖单元的聚合物。在淀粉中，直链淀粉通常伴随有支链淀粉，后者是支链聚葡萄糖聚合物，以α-(1-6)-糖苷键为基础的支链点出现频率很高。
交联直链淀粉(CLAm)是固体药物剂型中的药物控释用赋形剂。CLAm通过直链淀粉与适当的交联剂在碱性介质中反应制备。通过改变交联剂(如3-氯-1,2-环氧丙烷)与直链淀粉在反应器中的比例，可以获得不同的交联度(CLAx)，其中x表示用于交联100g直链淀粉的交联剂的量(g)(即，x=0,6,11,15和30的CLAx)。
CLAm片剂通过直接压制制备，并在干燥状态下对机械应力具有较高的抗性。当与液体流体接触时，水扩散到CLAm基体中，随后形成凝胶层。水的逐渐吸收导致该基体的显著溶胀。交联度小于11时，在不存在淀粉酶条件下进行的体外实验中，溶胀的聚合物基体不发生任何侵蚀。但发现于人十二指肠中淀粉酶催化直链淀粉的水解，会急剧降低其缓释性质。
因此，需要提供对淀粉酶诱发的降解具有更大抵抗力的缓释系统，其总体缓释性质得以改善。
交联直链淀粉的另一个特性是遵从零级动力学，以恒定速度释放药物的能力，如S.T.P.Pharma(1986),2：38-46(Peppas等)所述。该方法称为“溶胀-控制”系统，其由玻璃态聚合物组成，其能允许水以恒速渗过前沿。此前沿后，聚合物是橡胶态。倘若此橡胶态聚合物中比玻璃态聚合物中药物扩散系数更大，零级释放可以达到一定程度。但是，只是对释放的有限部分来说此输送速率是恒定的，该部分一般是所含药物总量的约60％，并需要低的药物起始浓度。
X射线衍射研究表明，直链淀粉不同的形态与其来源、制备方式或水合状态有关，参见French D.-“淀粉颗粒的构成-淀粉中的化学与技术”(“Organization of starch granules”-in Starch：Chemistry and Technology Whistler R.,L.,BeMiller J.,N.andPaschall E.F.,Eds.,Acad.Press,1984)。A和B-型直链淀粉的结构基于双螺旋平行链和反向平行组配，单个链处于右旋六重螺旋构型(Wu H.C.and Sarko A.，《碳水化合物研究》61:7-25,1978)。在每个基本晶粒单元中，直链淀粉A含8个H2O分子，而直链淀粉B(水合的)含36个H2O分子。V-直链淀粉由单个螺旋链组成并与小的有机分子、水或碘以复合物的形式存在。即使V-直链淀粉的螺旋通道内部主要是疏水的，在无水(Va)及水合(Vh)形式中也发现了螺旋内部的水。通过间隙中水分子，形成一些分子间氢键。有人提出复合试剂(如乙醇)的大量存在可以大体上稳定直链淀粉的单螺旋，而水占主导地位会引起构型变化，导致双螺旋的形成(Buleon A.,Duprat F.,BooyF.P.and Chanzy H.，《碳水聚合物》，4:61-173,1984)。在凝胶状态中直链淀粉的所有形式变为B型(Wu H.C.and Sarko A.，《碳水化合物研究》61:27-40,1978)；形态结构的相互变化倾向于实现与水的相应分子形成更为稳定的双螺旋形式。
因此，需要提供遵从零级动力学的缓释系统，并直到所有的药物释放药物一直以恒定速度有控释放，不论该系统内该药物的浓度如何。
在本发明第二部分中，对任何参考文献的引用或认同，不应解释为承认这些文献是本发明的现有技术。
3．发明概述
现在本发明提供固体缓释口服药物剂量单元，其中包括由治疗有效量的口服药物试剂，和高直链淀粉与适宜的交联剂反应制备的高直链淀粉共价交联聚合物的混合物组成的固体剂量单元，其中聚合物的共价交联是每100g直链淀粉用0.1至约40g的交联剂进行的。
在本发明的优选实施方案中，该交联聚合物是用官能基修饰的。
本发明的另一个方面，提供了固体缓释口服药物剂量单元，该单元由治疗有效量的口服药物试剂、视需要存在的多糖或多元醇，及通过高直链淀粉与适宜交联剂反应制备的高直链淀粉的交联聚合物的混合物组成。
本发明的另一个方面，该药物试剂存在于片剂中，含量为0.01至80％w/w。
本发明的另一个方面，描述获得能抗所有类型淀粉酶的基体的方法，以避免该片剂过早降解和口服有效药物试剂加速释放的弊病。
本发明的另一个方面，提供带有官能基的交联直链淀粉，其通过下列步骤制备：
(a)高直链淀粉与交联试剂反应，得到交联直链淀粉，其中交联剂的浓度为每100g高直链淀粉约0.1g至约40g；及
(b)该交联直链淀粉与连接官能基的试剂反应，得到带有官能基的交联直链淀粉，其浓度为每100g交联直链淀粉约75g至约250g的连接官能基的试剂。
本发明的另一个方面，提供了片剂形式的固体控释口服药物剂量单元，其中含有约0.01％至约80％(重量)的药物试剂和约20％至约99.99％(重量)的带有官能基的交联直链淀粉的混合物。
另一个方面，本发明提供了赋予药物试剂缓释性的方法，该方法包括如下步骤：
(a)提供药物试剂的干粉形式；
(b)将此药物试剂与带有官能基的交联直链淀粉混和；及
(c)压制该混合物形成片剂。
参照下列附图、发明详述和实施例，会更充分地理解本发明，这些是用来举例说明本发明的非限制性实施方案。
4．附图描述
图Ⅰ和Ⅱ举例说明分别含扑热息痛和假麻黄硷的高直链淀粉片剂的释放特性。这些数据表明这些片剂对淀粉酶的降解不敏感。用于这些实施例中直链淀粉的特定类型含至少20％的支链淀粉并与三偏磷酸钠交联。
图Ⅲ表示在CLA-20和CM-CLA-20(羧基和羧酸钠盐)平衡状态，有关溶胀体积的直方图，其在蒸馏水中于25℃下检测。
图Ⅳ表示CLA-6、CLA-20和CM-CLA-20淀粉水解曲线图。
图Ⅴ表示CLA-6、CLA-35、AE-CLA-6、AE-CLA-35和CM-CLA-35淀粉水解程度的直方图，通过麦芽糖的释放检测。
图Ⅵ表示扑热息痛从含CLA-35、CM-CLA-35或AE-CLA-35基质的片剂中释放的动力学特性曲线图。
图Ⅶ表示从含CLA-35、CM-CLA-35或AE-CLA-35基质的片剂中释放90％扑热息痛的时间的直方图。
图Ⅷ表示从含氨乙基交联直链淀粉的片剂中双氯芬酸钠的释放百分率曲线图，其浸在USP磷酸盐缓冲液(pH=6.8)中。符号“-·-”用来描述没有淀粉酶的磷酸盐缓冲液数据；符号“-o-”用来描述含有淀粉酶(9000IU/L)的磷酸盐缓冲液的数据。
5．发明详述
直链淀粉的交联可以按照BIOCHEMIE 1978,60,535-537(Mateescu)描述的方式进行，通过直链淀粉与3-氯-1,2-环氧丙烷在碱性介质中反应。在同样的方式中，直链淀粉也可以与其它交联剂交联，这些交联剂包括(但不限于)2,3-二溴丙醇、3-氯-1,2-环氧丙烷、三偏磷酸钠、乙酸和二元或三元羧酸的线型混和酸酐、乙烯基砜、双环氧化合物、氰尿酰氯、六氢-1,3,5-三丙烯酰基-s-三嗪，六亚甲基二异氰酸酯、甲苯2,4-二异氰酸酯、N,N-亚甲基二丙烯酰胺、N,N＇-双(羟甲基)亚乙基脲、光气、三聚磷酸盐、混和碳酸-羧酸酐、碳酸和多元羧酸的咪唑化物、多元羧酸的咪唑鎓盐，多羧酸的胍衍生物及丙酸的酯。
已发现高直链淀粉可以在其与交联剂反应前先与添加剂混和。所得产物用作缓释药剂的基体。
在高直链淀粉交联前，可以用作缓释用高直链淀粉的添加剂包括(但不限于)聚乙烯醇、β-(1-3)木聚糖、黄原胶、刺槐豆胶和瓜尔胶。
大体来说，通过一般的已知胶凝技术，如碱或热处理，高直链淀粉在水中溶胀，均化后，加入适量的交联剂。基本均化后，将此反应介质转移至水浴中并在40-45℃温度下加热1小时，然后将温度升高至60至75℃，再保持1至2小时，此时反应完成。加热时间和此反应中所用交联剂的量可以改变。
然后将所得交联物质过筛，并收集约25至约700μm的颗粒，以制备本发明的缓释片剂。选择25至约300μm的颗粒至少占颗粒的50％，用于本发明。
适于本发明目的的高直链淀粉和交联剂的优选交联聚合物，是用约0.1至约40g交联剂来交联100g高直链淀粉所生成的那些。
令人惊奇地发现，当其中含约10-60％(重量)支链淀粉的直链淀粉和支链淀粉混合物通过使用包括三偏磷酸钠、2,3-二溴丙醇、3-氯-1,2-环氧丙烷和环氧溴丙烷的交联剂进行交联，或与适当的多糖或多元醇混和，并压制为片剂时，只要制片用润滑剂不是硬脂酸镁，这些片剂对淀粉酶降解就有抵抗力。然后，可将这些片剂用于口服药剂的控释。相反，当本发明的物质以粉末的形式分散于淀粉酶介质中时，便易于降解。因此，当处于片剂中时，完全没有想到本发明的物质对淀粉酶是稳定的。
还令人惊奇地发现，当本发明的共价交联的高直链淀粉接触水时，主要形成类似于B型直链淀粉的双螺旋式。当将高直链淀粉交联淀粉片剂置于水中时，在聚合物的表面快速形成凝胶。因随着凝胶前沿向片剂中心推进，水向此聚合物中快速扩散停止。随着水的继续透过，核芯的水梯度逐渐减小而核芯溶胀。此过程持续几个小时，直到核芯变为凝胶，达到溶胀平衡。在此凝胶状态下，交联高直链淀粉开始主要以无定型和V型单螺旋状态存在，逐渐变为B型双螺旋构型，形成三维立体网络。直链淀粉和PVA都可以采取螺旋构型。PVA是带有交替存在的亲水(CHOH)和疏水(CH2)基团的所研究聚合物，故其在水中溶胀率比直链淀粉低。本发明的一个特征中，PVA可以与高直链淀粉混和。然后，将此混合物交联并压制为片剂，该片剂表现出缓释特性并抵抗α-淀粉酶的降解。
还令人惊奇地发现，当用官能基如羧甲基(-CH2COOH)或氨乙基(-CH2CH2NH2)基团修饰交联高直链淀粉时，当压制为片剂时，这种修饰的交联高直链淀粉对发生在十二指肠中的淀粉酶催化的降解作用具有极高的抵抗力。此结果是非常需要的，因为溶解的速度越低，药物从此片剂中缓释的程度越大。这在给出的单位时间内带来了增高的药物效益，并允许在给出的单位时间内使用更低和/或更少的药物剂量。因此，含有官能基修饰的、交联的高直链淀粉的这些片剂在口服药剂的缓释中非常有用。
现已发现通过交联的高直链淀粉与连接官能基的试剂反应，可以修饰交联的高直链淀粉。不囿于任何特定的理论，连接官能基试剂与淀粉分子的羟基反应形成共价键。一般来说，连接官能基试剂如式Y-A-COOH,Y-A-NH2,Y-A-NR3 +X-,Y-A-SH,Y-A-SO3H和Y-A-OH，其中A是能与淀粉羟基形成共价键的部分，Y是离去基团，当A与淀粉羟基形成共价键时Y离开，而R是烷基或氢原子。
适宜的A基团包括(但不限于)-烷基-、-C(O)烷基-、-C(O)N(H)烷基-、-C(O)O烷基-等。对于Y-A-OH，A是芳香基团。优选连接官能基试剂是单氯代乙酸或2-氯乙胺盐酸盐。
一般来说，交联的高直链淀粉和连接官能基试剂之间的反应以每100g交联的高直链淀粉约75g至约250g的连接官能基试剂的浓度，在碱水溶液，如2-12N氢氧化钠的存在下进行。此反应优选在升温下，如约50℃至约100℃下进行。
当连接官能基试剂是单氯代乙酸时，优选每100g交联的高直链淀粉使用约75g至约250g单氯代乙酸浓度。当连接官能基试剂是2-氯乙胺盐酸盐时，优选每100g交联的高直链淀粉使用约100g至约150g 2-氯乙胺盐酸盐浓度。一般来说，连接官能基试剂将连接上约0.4至约1毫克当量的官能基/g交联的高直链淀粉。
申请人发现本发明经修饰的交联高直链淀粉可用作口服药剂的载体聚合物，这是基于其对淀粉酶降解的高抵抗力及溶解性质升高而言。这些修饰的交联高直链淀粉为含药剂的口服片剂赋予了需要的缓释性质。
因此，本发明提供了固体控释口服药物剂量单元。虽然也包括胶囊、锭剂和糖锭剂，但是此剂量单元优选是片剂的形式。本发明的此固体控释口服药物剂量单元含有约0.01％至约80％(重量)的药剂和约20％至约99.99％(重量)上述经修饰的交联高直链淀粉的掺混物。优选此剂量单元含有约5％至约20％(重量)的药剂。此药物优选是干粉形式。
所述药剂可以是可口服给药的任何药物。优选，此药剂是假麻黄碱盐酸盐、扑热息痛或双氯芬酸钠、维拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍他氯苯吡醇胺、(R)-沙丁胺醇、阿伐斯丁、奥美拉唑、米索前列醇、曲马朵、羟丁宁及其盐。此外，该药剂可以是抗真菌剂，如酮康唑，或镇痛剂，如乙酰水杨酸、扑热息痛、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、二氟尼柳、萘普生、酮咯酸、双氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡罗昔康、甲灭酸、右甲吗南，其它非甾类消炎药，包括水杨酸类，其药用盐或其混合物。
一旦药剂和修饰的交联高直链淀粉混和(一般通过常规方法)，就将所得混合物压制为片剂。优选，用于压制混合物的压力等于或大于0.16T/cm2。
通过参考下列实施例将会更容易地理解本发明，给出的这些实施例用来说明本发明而不是限制其范围。
6．实施例
                        实验
                      材料和方法
材料
-高直链淀粉：Hylon Ⅶ粉末，购自National Starch(A)；
-不同分子量(9000-146000Da)和80-89％水解度的PVA粉末(Aldrich)，水解度是聚乙烯-乙酸酯(PVAc)水解成PVA离开的乙酸酯基团的数目，以占开始乙酸酯官能基数目的百分数计算；
-3-氯-1,2-环氧丙烷，三偏磷酸钠(Sigma Chem Co.)，
-α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)，得自Sigma Chemical Co.，由杆菌制备，
-冰醋酸、一碱价和二碱价磷酸钠(得自Anachemia)；
-氢氧化钠和丙酮(ACS质量级)；
交联聚合物-交联高直链淀粉(CLA)，以及共交联高直链淀粉-PVA的合成
交联高直链淀粉(LCA-0、CLA-3、CLA-6、CLA-8和CLA-14)的合成
对于各合成，在HOBART行星式混合器罐N-50中，混和300g高直链淀粉粉末和1.75L的0.85N氢氧化钠(55℃)，胶凝化期间保持温度在50℃。均化20分钟后，每个合成批次中分别加入0mL,7.60mL,15.24mL,20.30mL或38.10mL的3-氯-1,2-环氧丙烷(对应于所要求的交联度)。例如，对于CLA-6来说，加入15.24mL的3-氯-1,2-环氧丙烷相当于18g(d=1.19g/mL)。再将每个反应混和物均化20分钟。将此反应继续1小时，中度加热(40-70℃)。用乙酸中和此混合物，然后在布氏漏斗上先用水/丙酮(15∶85 v/v)，再用水/丙酮(60∶40)彻底洗涤。最后用丙酮干燥CLA，然后将其暴露于空气中24小时。也可以用其它干燥方法(喷雾干燥、冻干)。将干燥的聚合物过筛(筛孔75-300μm)并保存于室温。
用类似的条件，可以获得不同交联度(x)的其它CLA聚合物，注意加入量应是“x”g交联剂/100g直链淀粉。
不同比例A/PVA(3/1；1/1；1/3)的共CL(A-PVA)聚合物共CL(A-PVA)-6聚合物的合成
交联度维持常数(clx=6)，制备不同直链淀粉/PVA起始聚合物比例：A/PVA-(3/1)相当于225g A/75g PVA；A/PVA=(1/1)相当于150gA/150g PVA；A/PVA-(1/3)相当于75g A/225g PVA。
对于各个合成，将需要量的PVA粉末(MW 9000-146000,87-89％水解度)悬浮于1L的1.5N氢氧化钠中，并在强烈搅拌下于95℃下加热。该体系目视均匀后，温度降低至50℃。对于各个合成，将相应量的高直链淀粉(Hylon Ⅶ)分别悬浮于HOBART混合器中的750mL冷蒸馏水中，并在50℃搅拌下加热。随后，在连续搅拌下将PVA/氢氧化钠溶液缓慢加入到相应的高直链淀粉悬浮液中，并经此系统在控制的温度(50-55℃)下保持20分钟，以使高直链淀粉凝胶化。
用3-氯-1,2-环氧丙烷作交联剂合成CL(A-PVA)-6
对各凝胶化的批料(在40-60℃)，加入18g3-氯-1,2-环氧丙烷。在50℃下1小时后，用0.75M乙酸溶液中和此混合物，然后用丙酮洗涤并干燥。也可以使用其它干燥方法(喷雾干燥、冻干)。室温下将粉末过筛并保存在暗色的瓶中。
用三偏磷酸钠(STMP)作交联剂合成CL(A-PVA)-6
用18g STMP处理胶凝后的批料。在50℃下1小时后，用0.75M乙酸溶液中和此混合物，然后用丙酮洗涤并干燥。也可以使用其它干燥方法(喷雾干燥、冻干)。室温下将粉末过筛并并保存在暗色的瓶中。
用3-氯-1,2-环氧丙烷作交联剂合成CLA-20
将150g直链淀粉悬浮于反应器中的750ml冷蒸馏水中。搅拌下，将此悬浮液加热至50℃，并向直链淀粉悬浮液中缓慢加入(约8分钟)1L的1.5N氢氧化钠(60g/L)。在50℃搅拌下将此介质再维持20分钟以胶凝化。然后，以恒定的速度缓慢加入(5分钟)25.4ml3-氯-1,2-环氧丙烷(d=1.19g/mL)。将此反应介质在50℃下维持搅拌1小时以便交联。
向此反应介质中加入2.5L蒸馏水完成中和反应。然后，搅拌下将乙酸溶液(88mL冰醋酸在600mL蒸馏水中，再加入50℃预加热的1050mL蒸馏水完成)缓慢加入CLA-20混悬液中，至最终pH为6.8-7.0。然后，将此悬浮液缓慢冷却至20℃。
制备丙酮-水(85/15 v/v)的溶液，搅拌下将1L此溶液缓慢加入到1L CLA-20的悬浮液中。搅拌下将此介质在4℃下放置20分钟，并过滤。将过滤器上留下的凝胶悬浮于1L丙酮/水溶液(60/40 v/v)中，搅拌下在4℃放置20分钟，并过滤。再用丙酮/水(60/40)将其重复洗涤两次。回收最后一次过滤得到的凝胶并悬浮于400mL丙酮中。将此介质搅拌下在4℃放置20分钟，并过滤。再将此操作重复两次(但是无需将此悬浮液搅拌下在4℃放置20分钟)并过滤。通过蒸发丙酮将所得粉末干燥，然后过筛，保留300-500μm的部分以备以下步骤使用。
羧甲基直链淀粉(CM-CLA-20)的合成
将10g CLA-20悬浮于400mL蒸馏水中使之溶胀。将此悬浮液过滤，回收凝胶并再悬浮于200mL的10M氢氧化钠中。然后向此CLA-20的碱性溶液悬浮液中加入20g单氯代乙酸(溶解于20-25mL蒸馏水中)。在冰浴中将此反应介质均化20分钟，然后置于75℃水浴中以备羧甲基化处理。
反应完毕后，将此悬浮液过滤，再悬浮于蒸馏水中，并在布氏漏斗上再次过滤，检测滤液的pH值。在此过滤器上洗涤此凝胶直到滤液的pH为6.5-7.0为止。然后，将此凝胶再悬浮于1L蒸馏水中，并搅拌下向CM-CLA-20的悬浮液中缓慢加入1L丙酮/水(85/15 v/v)溶液。搅拌下，将此介质在4℃放置20分钟，并过滤。将残留在过滤器上的凝胶再悬浮于0.5L的丙酮/水溶液(60/40 v/v)中，搅拌下在4℃放置20分钟，并过滤。再将其用丙酮/水(60/40)重复洗涤两次。
回收最后一次过滤得到的凝胶，并悬浮于400mL丙酮中。将此介质搅拌下在4℃放置20分钟，并过滤。再将此操作重复两次(但是无需将此悬浮液搅拌下在4℃放置20分钟)并过滤。通过蒸发将所得CM-CLA-20粉末干燥。
通过用0.1N氢氧化钠对羧甲基基团进行电位滴定(仪器：Corning离子分析仪250)评价羟基的取代度。
在CM-CLA-20中羟基取代度的评价是基于CM-衍生物的离子交换容量。所得容量为0.4-1毫当量/g，此值与其它离子交换剂即CM-纤维素的容量是差不多的。
CLA-20和CM-CLA-20的亲水性
CM-CLA-20合成的最终步骤之一是中和聚合物悬浮液。这可用酸(即乙酸或盐酸)进行，使CM-CLA的羧基是质子化的形式(-COOH)，或者通过彻底用水洗涤，得到羧基官能团是羧酸盐形式(-COO-Na+)的CM-CLA-20。此羧酸盐形式是高度亲水的，产生溶胀的网络。不囿于任何特定的理论，申请人认为提供了高溶胀体积的此聚合物在体内具有较低的粘度，这促进了水和溶质从聚合物基体向十二指肠的扩散。CM-CLA-20的盐和质子化形式水合作用的差别清楚地示于图Ⅲ。
当过滤后，质子化的形式产生其中适度保留水的稠浆。用0.5M氯化钠洗涤造成体积极少量减小。当形成盐后，将大体积凝胶物质过滤，其大约胀了三倍(图Ⅲ)。不囿于任何特定的理论，除了由羟基的水合作用导致的保持在网络中的水分子，还保留了更多的溶剂化水(羧酸盐形式的Na+阳离子的水合作用)。此时，用0.5M氯化钠洗涤导致溶胀降低约50％，但是此羧酸盐形式的最终体积还是比质子化形式的大。通过用0.5M氯化钠洗涤，一部分进入网络中的水可能通过渗透作用而消除。
CLA-6、CLA-20和CM-CLA-20对淀粉水解的敏感性
通过这三种底物(CLA-6、CLA-20和CM-CLA-20)淀粉水解释放的麦芽糖的量来定量检测淀粉的水解，方法是Noelting and Bernfeld(1948)的方法，其中用二硝基水杨酸(DNS)作还原滴定剂。使20mg的每种粉末形式的底物溶胀，并在25℃下在2mL含18 EU胰α淀粉酶的磷酸盐缓冲液(0.02M)中温育3分钟。
较CLA-20而言，CM-CLA-20对淀粉水解表现出了较高稳定性(图Ⅳ)。对淀粉酶最敏感的底物是CLA-6。不囿于任何特定的理论，似乎交联度越高，对淀粉赋予的水解稳定性就越高。此外，羧基(CM)的存在似乎更限制了淀粉水解。不囿于任何理论，CM基团可能通过空间位阻或离子间相互作用阻止α-淀粉酶(尽管事实上它是内淀粉酶)接近此CM-CLA底物。
交联直链淀粉CLA-35的合成
将150g直链淀粉悬浮于存在于HOBART混合器(4L)的375mL冷蒸馏水中。将此悬浮液搅拌下加温至50℃，并向此直链淀粉悬浮液中缓慢加入(约8分钟)500mL的1.5N氢氧化钠(60g/L)。在50℃搅拌下将此介质再维持20分钟胶凝化。然后，以恒定的速度缓慢加入(5分钟)44.2ml3-氯-1,2-环氧丙烷(d=1.19g/mL)。将此反应介质在50℃下维持搅拌1小时以便交联。
先向此反应介质中加入570mL蒸馏水完成中和反应。然后，搅拌下将乙酸溶液(85mL冰醋酸/17.4M/在600mL蒸馏水中，再加入50℃预加热的1050mL蒸馏水来配成)缓慢加入CLA-35混悬液中，至最终pH最高为6.8-7.0。然后，将此悬浮液缓慢冷却至20℃。
配制丙酮-水(85/15 v/v)的溶液4L，搅拌下将1L此溶液缓慢加入到1L CLA-35的悬浮液中。搅拌下将此介质在4℃下放置20分钟，并过滤。将过滤器上剩余的凝胶悬浮于1L丙酮/水溶液(60/40 v/v)中，搅拌下在4℃放置20分钟，并过滤。再用丙酮/水(60/40)将其重复洗涤两次。
回收最后一次过滤得到的凝胶并悬浮于400mL丙酮中。将此介质搅拌下在4℃放置20分钟，并过滤。再将此操作重复两次(但是无需在4℃放置20分钟)并过滤。通过蒸发丙酮将所得粉末干燥。
羧甲基交联直链淀粉(CM-CLA-35)的合成
将10g CLA-35悬浮于40mL 5M氢氧化钠中，向此CLA-35的碱性溶液悬浮液中加入10g单氯代乙酸(溶解于12mL蒸馏水中)。在冰浴中将此反应介质均化20分钟，然后置于75℃水浴中以进行羧甲基化。
CM-CLA-35的洗涤：反应完毕后，将此悬浮液过滤，再悬浮于蒸馏水中并在布氏漏斗上再次过滤，检测滤液的pH。在此过滤器上洗涤此凝胶直到滤液的pH为6.5-7.0。然后，将此凝胶再悬浮于1L蒸馏水中，并在搅拌下向CM-CLA-35的悬浮液中缓慢加入1L丙酮/水(85/15 v/v)溶液。搅拌下，将此介质在4℃放置20分钟，并过滤。将残留在过滤器上的凝胶再悬浮于0.5L的丙酮/水溶液(80/20 v/v)中，搅拌下在4℃放置20分钟，并过滤。再将其用丙酮/水(90/10)重复洗涤一次。
回收最后一次过滤得到的凝胶并悬浮于400mL丙酮中，将此介质搅拌下在4℃放置20分钟，并过滤。再将此操作重复两次(但是无需将此悬浮液在4℃放置20分钟)并过滤。通过蒸发将所得CM-CLA-35粉末最后干燥。
通过用0.1N氢氧化钠标准溶液对羧甲基进行电位滴定(仪器：Corning离子分析仪250)评价羟基的取代度。
氨乙基交联直链淀粉(AE-CLA-35)的合成
通过用2-氯代乙胺盐酸盐处理CLA-35完成氨乙基化。
将10g CLA-35悬浮于40ml冷(0-4℃)5M氢氧化钠中，均化并在冰浴上放置1小时。然后，向CLA-35的碱性悬浮液中加入12.25g氯代乙胺盐酸盐(溶解于最少量的蒸馏水中)，在冰浴上再继续匀化20分钟。然后，将此反应介质在75℃水浴中放置1小时，进行氨基乙基化反应。在此反应期间，检测pH，并向此凝胶中加入几毫升的10N氢氧化钠(以小等份液加入)以便中和此反应期间产生的HCl并保持此凝胶的pH为9-10。
此反应后，将该悬浮液过滤，再悬浮于蒸馏水中并在布氏漏斗上再次过滤，检测滤液的pH值，如CM-CLA-35合成所述。将此凝胶在此过滤器上洗涤直到pH为6.5-7.0，然后再悬浮于1L蒸馏水中。搅拌下向此悬浮液中缓慢加入丙酮/水(85/15 v/v)的1L溶液。通过与CM-CLA-35相同的方法干燥此AE-CLA-35凝胶。将所得AE-CLA-35粉末通过在铝板上蒸发最后干燥。
CLA-6、CLA-35、AE-CLA-6、AE-CLA-35和CM-CLA-35对淀粉水解的敏感性
比较CLA-6、CLA-35、AE-CLA-35和CM-CLA-35对淀粉水解的敏感性。按照制备AE-CLA-35的方法制备AE-CLA-6，不同的是用CLA-6代替CLA-35。由α-淀粉酶作用上述底物期间释放的麦芽糖的量来定量测定淀粉水解作用，通过Noelting and Bernfed的方法(NoeltingG.and Bernfed P.,“Helv.化学学报，31,286-293,1948)测定，用二硝基水杨酸(DNS)用作还原滴定试剂。对于每个衍生物，将20mg粉末溶胀并在25℃下在含18EU α-淀粉酶的2mL 0.02M磷酸缓冲液中温育3分钟。然后，加入1mL 1％DNS(停止酶解反应)，并将此混合物在沸水浴中温育5分钟，让还原糖释放与DNS反应。然后，将这些样本置于0℃水浴中，并在535nm读取吸光度前用15mL蒸馏水稀释。如图Ⅴ所示，直链淀粉底物的氨基乙基化或羧甲基化降低了淀粉水解的程度(通过释放的麦芽糖的量检测)。事实上，较CLA-6而言，AE-CLA-6对淀粉水解的敏感性降低至50％。此外，CM-CLA-35实际上不受α-淀粉酶淀粉水解降解的影响。
体外药物释放
实施例1:10％扑热息痛片
        CLA(x=3.25)90％
        对乙酰氨基酚10％
方法：
在此实施例中CLA与三偏磷酸钠一起使用。将此药物在袋中混和2-3分钟并用带有圆形5/16英寸冲头的压片机将此混合物压制。片剂的重量是200mg。
实施例2：10％假麻黄碱片剂
          CLA(x=3.25)90％
          假麻黄碱盐酸盐10％
方法：
在此实施例中CLA与三偏磷酸钠一起使用。将此药物在袋中混和2-3分钟并用带有圆形15/32英寸冲头的压片机将此混合物压制。片剂的重量是500mg。
测试方法：
用USP Ⅲ型溶解仪检测片剂的溶解释放特性。用不同的溶解流体模拟胃肠道环境建立溶解系统，其中含或不含α-淀粉酶(4500I.U./L)。在20℃下，pH 6.9，在3分钟内，一国际单位(I.U.)的酶从淀粉中释放1mg的麦芽糖。用自动加样系统通过分光光度法记录药物的释放。
实施例3：
20％扑热息痛片剂
CLA(或衍生物)80％
乙酰氨基酚 20％
方法：
通过直接压片法用Carver水压机以3T/cm2的压力，制备直径13mm、厚2.4-2.7mm的500mg片剂，其中含100mg乙酰氨基酚作为示踪剂。在压制前将乙酰氨基酚示踪剂和CLA(或衍生物)粉末混和。
测试方法：
将片剂单独置于USP溶解仪(浆转速为50rpm)中的1L缓冲溶液(0.05M磷酸缓冲液，pH 7)中，并记录乙酰氨基酚的释放数据(HP分光光度计，安装有溶解软件)。用密闭的循环系统通过分光光度法(λ=280nm)检测乙酰氨基酚的释放。
结果：
图Ⅵ给出了含CLA-35、CM-CLA-35或AE-CLA-35基体的片剂中乙酰氨基酚释放的动力学特性。CM-CLA-35和AE-CLA-35衍生物都比CLA-35提供了较长的释放时间。
直链淀粉的羧甲基化使溶解时间延长了约2-3小时：CLA-35为2-3小时(释放90％)、CM-CLA-35为4-6小时(释放90％)。对于AE-CLA-35，发现了溶解时间大大延长(释放90％需16-17小时，全部释放需22-24小时)。
含氨乙基直链淀粉和双氯芬酸钠的片剂的体外溶解
用单冲头Stokes F4压片机(装置：8.73mm圆平冲头；上部压力：4-50 kN)，制备含10mg双氯芬酸钠和190mg AE-CLA-35、直径为8.73mm、厚2.51-2.74mm的200mg的圆形扁平片剂。使用USP Ⅲ型仪器，以10次/分钟浸入，在USP磷酸缓冲液(pH=6.8)中，用这些片剂进行体外溶解，其中含或不含淀粉酶，如果含淀粉酶，其含量为9000IU/L(n=3)。在接近生理条件的酶存在下进行实验。双氯芬酸钠的释放用UV在276nm定量检测。
如图Ⅷ所示，在含酶的磷酸缓冲液中浸泡8分钟后，释放出100％的双氯芬酸钠。但是，当未用带有官能基的基团修饰的直链淀粉作载体聚合物时，在相似的条件下，会在更短的时间内释放出100％的双氯芬酸钠。
虽然在此公开的本发明的实施方案非常适于完成本发明的上述目的，但是应意识到本领域技术人员可以作出一些变化形式及其它实施方案，而附后的权利要求书旨在覆盖所有本发明的实质和范围内的这些变化形式及实施方案。
本文中引用了一些参考文献，将其整体公开内容引入作为参考。

Claims (25)

1．一种片剂形式的固体控释口服药物剂量单元，其中含有占片剂重量0.01-80％的药剂干粉、视需要存在的多糖或多元醇，以及占片剂重量20-99.99％的干粉，该干粉中含有约10-60％(重量)的支链淀粉和约40-90％与交联剂共价连接的直链淀粉，其中交联是每100g高直链淀粉用约0.1g至约30g交联剂进行的，其中所述剂量单元对淀粉酶降解具有抵抗作用。
2．权利要求1所述的固体控释药物剂量单元，其中所述交联剂选自2,3-二溴丙醇、3-氯-1,2-环氧丙烷、三偏磷酸钠、乙酸和二元或三元羧酸的线型混和酸酐、乙烯基砜、双环氧化合物、氰尿酰氯、六氢-1,3,5-三丙烯酰基-s-三嗪，六亚甲基二异氰酸酯、甲苯2,4-二异氰酸酯、N,N-亚甲基二丙烯酰胺、N,N＇-双(羟甲基)亚乙基脲、光气、三聚磷酸盐、混和碳酸-羧酸酐、碳酸和多元羧酸的咪唑化物、多元羧酸的咪唑鎓盐，多羧酸的胍衍生物及丙酸的酯。
3．权利要求1所述的固体控释药物剂量单元，其中所述多糖选自β-(1-3)聚糖、黄原胶、刺槐豆胶和瓜尔胶。
4．权利要求1所述的固体控释药物剂量单元，其中所述多元醇是聚乙烯醇。
5．权利要求1所述的固体控释药物剂量单元，其中所述药剂是假麻黄碱盐酸盐。
6．权利要求1所述的固体控释药物剂量单元，其中所述药剂是扑热息痛。
7．权利要求1所述的固体控释药物剂量单元，其中交联是每100g高直链淀粉用约0.1至约30.0g交联剂进行的。
8．赋予药剂缓释特性的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供药物试剂的干粉形式；及
(b)将此药物试剂与视需要含多糖或多元醇的粉末，以及约10-60％支链淀粉和40-90％的直链淀粉与交联剂共价连接的混合物混和，其中交联是每100g高直链淀粉用约0.1g至约30g交联剂进行的；及
(c)压制该混合物形成片剂。
9．权利要求8的方法，其中步骤(b)包括将占片剂重量0.01至80％的药剂和占片剂重量20-99.99％的高直链淀粉混和。
10．权利要求8的方法，其中步骤(b)包括将所述多糖或多元醇与高直链淀粉在此高直链淀粉交联前混和。
11．权利要求8的方法，其中所述多元醇是聚乙烯醇。
12．权利要求8的方法，其中多糖选自β-(1-3)聚糖、黄原胶、槐树豆胶和瓜尔胶。
13．权利要求8的方法，其中交联剂是三偏磷酸钠。
14．权利要求8的方法，其中步骤(b)是每100g高直链淀粉用约0.1g至约30.0g的三偏磷酸钠进行的。
15．带有官能基的交联高直链淀粉，通过如下步骤之方法制备：
(a)高直链淀粉与交联试剂反应，得到交联直链淀粉，其中交联剂的浓度为每100g高直链淀粉约0.1g至约40g；及
(b)该交联直链淀粉与连接官能基试剂反应，得到带有官能基的交联直链淀粉，其中连接官能基试剂浓度为每100g交联直链淀粉约75g至约250g的官能基连接试剂。
16．权利要求15的交联直链淀粉，其中交联剂选自2,3-二溴丙醇、3-氯-1,2-环氧丙烷、三偏磷酸钠、乙酸和二元或三元羧酸的线型混和酸酐、乙烯基砜、双环氧化合物、氰尿酰氯、六氢-1,3,5-三丙烯酰基-s-三嗪，六亚甲基二异氰酸酯、甲苯2,4-二异氰酸酯、N,N-亚甲基二丙烯酰胺、N,N＇-双(羟甲基)亚乙基脲、光气、三聚磷酸盐、混和碳酸-羧酸酐、碳酸和多元羧酸的咪唑化物、多元羧酸的咪唑鎓盐，多羧酸的胍衍生物及丙酸的酯。
17．权利要求16的交联高直链淀粉，其中交联剂是3-氯-1,2-环氧丙烷。
18．权利要求15的交联高直链淀粉，其中反应的步骤(a)是在每100g直链淀粉约35g3-氯-1,2-环氧丙烷浓度下进行的。
19．权利要求15的交联高直链淀粉，其中连接官能基试剂选自单氯代乙酸和氯乙胺盐酸盐。
20．权利要求15的交联高直链淀粉，其中反应步骤(b)是在每100g高直链淀粉100g单氯代乙酸的浓度下进行的。
21．权利要求15的交联高直链淀粉，其中反应步骤(b)是在每100g高直链淀粉约122.5g 2-氯乙胺盐酸盐的浓度下进行的。
22．一种片剂形式的固体控释口服药物剂量单元，其中含有约0.01％至约80％(重量)的药剂和约20％至约99.99％(重量)的权利要求15所述的交联高直链淀粉。
23．权利要求22的固体控释口服药物剂量单元，其中药剂选自假麻黄碱盐酸盐、扑热息痛和双氯芬酸钠。
24．赋予药剂缓释性质的方法，包括以下步骤：
(a)提供药物试剂的干粉形式；
(b)将此药物试剂与权利要求15所述的的交联高直链淀粉混和；及
(c)压制该混合物形成片剂。
25．权利要求24的方法，其中该片剂含有约0.01％至约80％(重量)的药剂和约20％至约99.99％(重量)的权利要求15所述的交联高直链淀粉。
CN99805447A 1998-02-24 1999-02-24 作为药物制剂缓释基体的带有官能基的交联高直链淀粉 Pending CN1298297A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/028385 1998-02-24
US09/028,385 US6284273B1 (en) 1998-02-24 1998-02-24 Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1298297A true CN1298297A (zh) 2001-06-06

Family

ID=21843160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99805447A Pending CN1298297A (zh) 1998-02-24 1999-02-24 作为药物制剂缓释基体的带有官能基的交联高直链淀粉

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6284273B1 (zh)
EP (1) EP1059915B1 (zh)
JP (1) JP2002504508A (zh)
KR (1) KR100713702B1 (zh)
CN (1) CN1298297A (zh)
AT (1) ATE277604T1 (zh)
AU (1) AU755069B2 (zh)
BR (1) BR9908187A (zh)
CA (1) CA2321461C (zh)
CZ (1) CZ301010B6 (zh)
DE (1) DE69920669T2 (zh)
HU (1) HU225045B1 (zh)
IL (1) IL137955A (zh)
NO (1) NO329257B1 (zh)
NZ (1) NZ506437A (zh)
PL (1) PL192468B1 (zh)
PT (1) PT1059915E (zh)
TR (1) TR200003014T2 (zh)
WO (1) WO1999043305A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105536058A (zh) * 2016-01-22 2016-05-04 青岛中腾生物技术有限公司 一种医用淀粉海绵及其制备方法和用途
WO2016188446A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 YI, Yuan Crosslinked polymer, hydrogel or water-based fracturing fluid comprising the same, and methods of making and using thereof
CN111072791A (zh) * 2019-12-27 2020-04-28 河南新孚望新材料科技有限公司 一种包膜剂用高直链淀粉的制备方法

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100389752C (zh) * 1978-04-21 2008-05-28 莱博法姆公司 控释组合物
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US7022683B1 (en) 1998-05-13 2006-04-04 Carrington Laboratories, Inc. Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
US6607748B1 (en) * 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
US6777000B2 (en) 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
EP1387885A1 (en) * 2001-05-01 2004-02-11 Universite Du Quebec A Montreal Tridimensional biocompatible support structure for bioartificial organs and uses thereof
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
ATE400819T1 (de) * 2002-10-25 2008-07-15 Labopharm Inc Zubereitungen mit kontrollierter freisetzung
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
WO2005074976A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 Transfert Plus Société En Commandite Composition comprising polymeric material and uses thereof
CA2491665A1 (fr) * 2004-12-24 2006-06-24 Louis Cartilier Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif
JP5269595B2 (ja) 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US20070071792A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Varner Signe E In VIVO formed matrices including natural biodegradale polysaccharides and ophthalmic uses thereof
WO2007040557A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-12 Surmodics, Inc. Coatings and articles including natural biodegradable polysaccharides
WO2007105719A1 (ja) * 2006-03-14 2007-09-20 National University Corporation NARA Institute of Science and Technology 新規なヘパリン代替材料およびその製造方法
CA2590821A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-07 Universite De Montreal High-amylose sodium carboxymethyl starch sustained release excipient and process for preparing the same
ES2541809T3 (es) * 2007-10-16 2015-07-24 Paladin Labs Inc. Composición bicapa para la liberación sostenida de acetaminofeno y tramadol
CN101161684B (zh) * 2007-11-23 2010-05-19 华南理工大学 交联羧甲基淀粉的红外线合成方法
EP2219612A4 (en) 2007-12-17 2013-10-30 Paladin Labs Inc CONTROLLED RELEASE FORMULATION AVOIDING IMPROPER USES
CN101903417A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 阿克佐诺贝尔股份有限公司 热固性聚合物
CA2723192A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Surmodics, Inc. Delivery of nucleic acid complexes from particles
WO2010028489A1 (en) * 2008-09-15 2010-03-18 Labopharm Inc. Starch-based microparticles for the release of agents disposed therein
EP2367541B1 (en) * 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
BR112013000190A2 (pt) 2010-07-06 2017-11-07 Gruenenthal Gmbh formas de dosagem de retenção gástrica compreendendo um análogo de gaba e um opioide
US8901092B2 (en) 2010-12-29 2014-12-02 Surmodics, Inc. Functionalized polysaccharides for active agent delivery
US20130338121A1 (en) * 2011-03-01 2013-12-19 Le Tien Canh Two speed monolithic system for controlled release of drugs
JP6605508B2 (ja) 2014-02-27 2019-11-13 ビー‐オーガニック フィルムス コーポレイション 一重らせんｖ構造を有する官能化デンプン中に含まれる生物活性剤
JP2017538751A (ja) 2014-12-19 2017-12-28 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 流動性止血組成物
CN104784738B (zh) * 2015-04-03 2016-12-07 四川大学 一种天然缓释多效医用海绵
GB2567493B (en) 2017-10-13 2019-12-18 Altus Formulation Inc Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom
CN117120480A (zh) * 2021-03-31 2023-11-24 长濑产业株式会社 水溶性聚合物的制造方法和吸水性树脂的制造方法
JP7125216B1 (ja) 2021-03-31 2022-08-24 長瀬産業株式会社 水溶性ポリマーの製造方法、および吸水性樹脂の製造方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072535A (en) * 1970-12-28 1978-02-07 A. E. Staley Manufacturing Company Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules
US4369308A (en) * 1981-07-24 1983-01-18 National Starch And Chemical Corporation Low swelling starches as tablet disintegrants
JPH0791240B2 (ja) * 1987-04-01 1995-10-04 株式会社日本触媒 ２−ハロエチルアミンハロゲン化水素酸塩の製造方法
CA2041774C (en) * 1990-11-27 1994-04-19 Mircea A. Mateescu Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds
JPH06271704A (ja) * 1993-03-22 1994-09-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 水性易燃性組成物
US5616343A (en) * 1993-03-25 1997-04-01 Labopharm, Inc. Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets
CA2187633A1 (en) * 1994-04-11 1995-10-19 Douglas R. Chambers Superabsorbent polymers and products therefrom
US5830884A (en) * 1995-01-18 1998-11-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pharmaceutical products containing thermally-inhibited starches
US5593503A (en) * 1995-06-07 1997-01-14 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Process for producing amylase resistant granular starch
US5667637A (en) * 1995-11-03 1997-09-16 Weyerhaeuser Company Paper and paper-like products including water insoluble fibrous carboxyalkyl cellulose
CA2173818A1 (fr) * 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
US5879707A (en) * 1996-10-30 1999-03-09 Universite De Montreal Substituted amylose as a matrix for sustained drug release
US5807575A (en) * 1997-02-14 1998-09-15 Rougier Inc. Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016188446A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 YI, Yuan Crosslinked polymer, hydrogel or water-based fracturing fluid comprising the same, and methods of making and using thereof
CN105536058A (zh) * 2016-01-22 2016-05-04 青岛中腾生物技术有限公司 一种医用淀粉海绵及其制备方法和用途
CN111072791A (zh) * 2019-12-27 2020-04-28 河南新孚望新材料科技有限公司 一种包膜剂用高直链淀粉的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ506437A (en) 2003-03-28
NO20004208D0 (no) 2000-08-23
BR9908187A (pt) 2000-10-31
HUP0100818A3 (en) 2001-12-28
DE69920669D1 (de) 2004-11-04
WO1999043305A1 (en) 1999-09-02
CZ301010B6 (cs) 2009-10-14
KR100713702B1 (ko) 2007-05-02
HU225045B1 (en) 2006-05-29
CA2321461C (en) 2008-04-29
HUP0100818A2 (hu) 2001-08-28
TR200003014T2 (tr) 2001-02-21
KR20010034531A (ko) 2001-04-25
PL342596A1 (en) 2001-06-18
NO20004208L (no) 2000-08-23
ATE277604T1 (de) 2004-10-15
CZ20003097A3 (en) 2001-06-13
CA2321461A1 (en) 1999-09-02
US6284273B1 (en) 2001-09-04
US6419957B1 (en) 2002-07-16
DE69920669T2 (de) 2005-11-03
EP1059915A1 (en) 2000-12-20
IL137955A0 (en) 2001-10-31
AU3242099A (en) 1999-09-15
NO329257B1 (no) 2010-09-20
PL192468B1 (pl) 2006-10-31
EP1059915B1 (en) 2004-09-29
PT1059915E (pt) 2005-02-28
IL137955A (en) 2005-12-18
JP2002504508A (ja) 2002-02-12
AU755069B2 (en) 2002-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1298297A (zh) 作为药物制剂缓释基体的带有官能基的交联高直链淀粉
CN1303998C (zh) 含有达非那新的药物制剂
CN1222279C (zh) 缓释型生物粘附性阴道凝胶剂型
EP0922071B1 (fr) Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques
Silveira et al. Pharmaceutical use of galactomannans
CN1208343A (zh) 胃肠内释药体系
CN1449279A (zh) 用于控释药物制剂的交联高直链淀粉的淀粉及其制备方法
CN102362853B (zh) 一种京尼平交联大豆蛋白基茶碱控释凝胶制剂及其制备方法
Ramachandran et al. Development and in vitro evaluation of biodegradable chitosan microspheres loaded with ranitidine and cross linked with glutaraldehyde
EP1802295A1 (en) Oral pharmaceutical composition for targeted transport of a platinum complex into the colorectal region, method for producing and use as medicament thereof
Cerciello et al. Natural polysaccharides platforms for oral controlled release of ketoprofen lysine salt
Deshmukh et al. Sodium alginate-guar gum and carbopol based methotrexate loaded mucoadhesive microparticles for colon delivery: An in vitro evaluation
CN1679592A (zh) 一种解热镇痛阿斯匹林复合肠溶制剂及其制备方法
JP6683561B2 (ja) 腸溶性硬カプセル用組成物及び腸溶性硬カプセルの製造方法
JP2009215220A (ja) マイクロカプセル及びその製造方法
FR2799196A1 (fr) Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules
WO2004087126A1 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
Patel et al. Characterization of calcium alginate beads of 5-fluorouracil for colon delivery
Melia et al. Natural polysaccharides in hydrophilic matrices
Banerjee et al. Pharmaceutical Applications of Xanthan Gum
Biswal et al. Gellan gum–based interpenetrating polymer networks for sustained-release drug delivery
Ogbonna et al. Cellulose-based biopolymers: formulation and delivery applications
MXPA00008227A (en) Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents
Steendam Amylodextrin and poly (DL-lactide) oral controlled release matrix tablets. Concepts for understanding their release mechanisms

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1037912

Country of ref document: HK