PL192468B1 - Stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania substancji czynnej i usieciowana skrobia wysokoamylozowa - Google Patents
Stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania substancji czynnej i usieciowana skrobia wysokoamylozowaInfo
- Publication number
- PL192468B1 PL192468B1 PL342596A PL34259699A PL192468B1 PL 192468 B1 PL192468 B1 PL 192468B1 PL 342596 A PL342596 A PL 342596A PL 34259699 A PL34259699 A PL 34259699A PL 192468 B1 PL192468 B1 PL 192468B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cross
- high amylose
- amylose starch
- linking agent
- linked
- Prior art date
Links
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 title claims abstract description 73
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008107 starch Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title claims abstract description 31
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 title claims description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title description 6
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 title 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- 229920001685 Amylomaize Polymers 0.000 claims abstract description 103
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 claims abstract description 16
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 15
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 38
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 35
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 34
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 33
- UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K sodium trimetaphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 30
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 29
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 29
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 25
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 25
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 23
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 23
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 13
- -1 carboxylic acid imidazolides Chemical class 0.000 claims description 12
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims description 9
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 9
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 9
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 9
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 9
- QWVCIORZLNBIIC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropan-1-ol Chemical group OCC(Br)CBr QWVCIORZLNBIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 claims description 7
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 claims description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N dimethylol ethylene urea Chemical compound OCN1CCN(CO)C1=O WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 7
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims description 6
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 claims description 6
- FYBFGAFWCBMEDG-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-di(prop-2-enoyl)-1,3,5-triazinan-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CN(C(=O)C=C)CN(C(=O)C=C)C1 FYBFGAFWCBMEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 7
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 6
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 5
- 241000030538 Thecla Species 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1O WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026367 Pancreatic alpha-amylase Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029785 Pancreatic alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Stala doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierajaca czynna substancje farmaceutyczna, nosnik i/lub substancje pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera mieszanke 0,01-80% wagowych suchej, sproszkowanej czynnej sub- stancji farmaceutycznej i 20-99,99% wagowych suchej sproszkowanej wysokoamylozowej skrobi, przy czym wysokoamylozowa skrobia sklada sie z mieszaniny 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym wysokoamylozowa skrobia jest skrobia zzelowana, która nastepnie kowalencyjnie usieciowano z uzyciem czynnika kowalencyjnie sieciujacego, przy czym to sieciowanie przeprowadzono stosujac 0,1-30 g czynnika sieciujacego na 100 g wysokoamylo- zowej skrobi, a jednostka dawkowania jest odporna na rozklad przez amylaze. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania substancji czynnej i usieciowana skrobia wysokoamylozowa. Usieciowana skrobia o wysokiej zawartości amylozy zawierająca grupy funkcjonalne nadaje właściwość przedłużonego uwalniania czynnikom farmaceutycznym po sprasowaniu w postać tabletki.
Kontrolowane uwalnianie cząsteczek bioaktywnych, np. czynników farmaceutycznych, było przedmiotem szerokich badań przez ostatnią połowę dwudziestego stulecia. Kontrolowane uwalnianie czynników farmaceutycznych jest bardzo istotne dla zastosowań biofarmaceutycznych. Długo działające dawki różnych leków są obecnie osiągalne, pozwalając na tryb podawania raz lub dwa razy dziennie, podczas gdy postacie o natychmiastowym uwalnianiu wymagały podawania wielokrotnego i czasem nie praktycznego. Skuteczne tryby dawkowania z powolnym uwalnianiem okazały się lepsze pod względem użyteczności dla pacjenta, a zatem miały polepszoną skuteczność w stosunku do postaci o natychmiastowym uwalnianiu.
Istnieje kilka typów polimerów, które stosuje się jako matryce do powolnego uwalniania leków. Tak więc, opisuje się materiały polimerowe, takie jak chlorek poliwinylu, polietylen, poliamidy, etylocelulozę, silikon, poli(hydroksyetylometakrylan), inne kopolimery akrylowe, kopolimery poliwinylooctanchlorek poliwinylu i inne polimery, jako odpowiednie matryce do wytwarzania tabletek (patrz 2,987,335,- oraz Pharm. Acta Helv., (1980), 55:174-182, Salomon i in.). Polisacharydy stosuje się szeroko w dziedzinie farmaceutycznego, chemicznego i biochemicznego dostarczania leku. Tę rodzinę naturalnych polimerów stosuje się w obszarze otoczek kontrolowanego uwalniania, matryc, nośników makromolekularnych i nośników ulegających rozkładowi biologicznemu. Jednym z najczęstszych problemów związanych ze stosowaniem polisacharydów, takich jak skrobia, jako czynników dostarczania leków, jest ich podatność na rozkład przez polisacharydazy jelitowe, takie jak a-amylaza. Opisano stosowanie polisacharydów w dostarczaniu leku do okrężnicy (Critical Reviews™ w Therapeutic Drug Carriers Systems, 13 (3&4) : 185-223 (1996).
Jednakże skrobia jest jednym z najatrakcyjniejszych biopolimerów do stosowania jako czynnik dostarczania leku, ponieważ można ją wytwarzać masowo z dużą czystością i bardzo ekonomiczną ceną. Ostatnio, w celu zastosowania amylozy w dziedzinie kontrolowanego uwalniania, wytworzono chemicznie modyfikowaną amylozę, przez usieciowanie amylozy w stanie żelu, jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5456921.
Amyloza jest substancją naturalną, otrzymywaną ze skrobi. Jest ona zasadniczo liniowym, nierozgałęzionym polimerem jednostek glukopiranozowych z wiązaniami a-D-(1-4). W skrobi, amylozie towarzyszy zwykle amylopektyna, która jest rozgałęzionym polimerem poliglukozowym, ze znaczną częstotliwością punktów rozgałęzień w oparciu o wiązania a-(1-6)-glukozydowe.
Usieciowana amyloza (CLAm) jest zaróbką do kontrolowanego uwalniania leków w stałych postaciach dawkowania leków. CLAm wytwarza się przez reakcję amylozy z odpowiednim czynnikiem sieciującym w środowisku zasadowym. Można uzyskać różny stopień usieciowania (CLAx) przez zmianę udziału czynnika sieciującego, takiego jak epichlorohydryna, wobec amylozy w naczyniu reakcyjnym, gdzie x oznacza ilość (g) czynnika sieciującego użytego do usieciowania 100 g amylozy (to jest CLAx z x = 0, 6, 11, 15 lub 30).
Tabletki CLAm wytwarza się przez bezpośrednie prasowanie isą one bardzo odporne na nacisk mechaniczny w stanie suchym. Po umieszczeniu w zetknięciu z płynami wodnymi, woda dyfunduje do matrycy CLAm, tworząc następnie warstwę żelu. Postępujące wchłanianie wody prowadzi do istotnego spęcznienia matrycy. Przy stopniu usieciowania niższym od 11, spęczniała matryca polimeryczna nie podlega jakiejkolwiek erozji podczas doświadczeń in vitro prowadzonych przy nieobecności amylazy. Amylaza, znajdująca się w ludzkiej dwunastnicy katalizuje hydrolizę amylozy, drastycznie zmniejszając jej właściwości opóźnionego uwalniania.
W związku z tym, byłoby pożądane dostarczenie systemu powolnego uwalniania, mającego większą odporność na rozkład indukowany amylazą, o całkowicie ulepszonych właściwościach opóźnionego uwalniania.
Inną cechą usieciowanej amylozy jest jej zdolność do uwalniania leku w stałym tempie, po kinetyce rzędu zerowego, tak jak opisano u S.T.P Pharma (1966), 2: 33-46 (Peppas i in.). Podejście zwane systemami „kontrolowania przez pęcznienie” składa się z polimerów szklistych, do których w stałym tempie wnika czoło wody. Poza tym czołem, polimer występuje w stanie gumowatym. Pod warunkiem,
PL 192 468 B1 że współczynnik dyfuzji leku w polimerze gumowym jest znacznie wyższy niż w polimerze szklistym, uwalnianie rzędu zerowego można osiągnąć do pewnego stopnia. Jednakże, tempo dostarczania jest stałe tylko dla ograniczonej frakcji uwalniania, zwykle około 60% całkowitej ilości zawartego leku, i wymaga niskiego początkowego stężenia leku.
Badania dyfrakcji promieni rentgenowskich pokazują różne postacie morfologiczne dla amylozy, w korelacji z jej pochodzeniem, sposobem wytworzenia lub stanem uwodnienia (French D. - „Organization of starch granules” - w Starch: Chemistry and Technology [Whistler R., L., BeMiller J., N. i Pachall E.F., wydawcy], Acad.Press, 1984). Struktury amylozy typu A i B opierają się o podwójne helisy ułożone w równoległe nici lub są antyrównolegle upakowane, przy czym poszczególne nici występują w prawoskrętnej sześciokrotnej konformacji helikalnej (Wu H.C. i Sarko A., Carbohydr. Res., 61: 7-25, 1978). Amyloza A zawiera 8 cząsteczek H2O, a amyloza B zawiera 36 cząsteczek H2O na elementarną jednostkę komórkową. Amylozę V wykonuje się z pojedynczych łańcuchów heliksu i istnieje w postaci kompleksów z małymi cząsteczkami organicznymi, wodą lub jodem. Nawet jeśli wnętrze kanału heliksu amyloz V jest przede wszystkim hydrofobowe, znaleziono wodę wewnątrzhelikalną w postaciach bezwodnych (Va) jak również w uwodnionych (Vh). Niektóre wewnątrzcząsteczkowe wiązania wodorowe tworzą się poprzez międzywęzłowe cząsteczki wody. Sugerowało to, że obecność zasadniczej ilości czynnika kompleksującego (np. etanolu) może w głównej mierze stabilizować pojedyncze helisy amylozy, podczas gdy przewaga wody może indukować zmiany konformacyjne, prowadzące do tworzenia się helis podwójnych (Buleon A., Duprat F., Booy F.P. i Chanzy H., Carbohydr. Polymer, A: 61-173, 1984). Wszystkie postacie amylozy stają się typu B w fazie żelu (Wu H.C. i Sarko Carbohydr. Res., 61: 7-25, 1978); zmiana wewnętrzna struktur morfologicznych prowadzi do osiągania bardziej stabilnej postaci podwójnego heliksu z odpowiadającymi cząsteczkami wody.
W związku z tym, byłoby pożądane dostarczenie systemu powolnego uwalniania po kinetyce rzędu zerowego i pozwalającego na kontrolowane uwalnianie leku w stałym tempie aż do uwolnienia całego leku, bez względu na stężenie leku w systemie.
Wynalazek dotyczy stałej doustnej farmaceutycznej jednostki dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca czynną substancję farmaceutyczną, nośnik i/lub substancje pomocnicze według wynalazku zawiera mieszankę 0,01-80% wagowych suchej, sproszkowanej czynnej substancji farmaceutycznej i 20-99,99% wagowych suchej sproszkowanej wysokoamylozowej skrobi, przy czym wysokoamylozowa skrobia składa się z mieszaniny 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym wysokoamylozowa skrobia jest skrobią zżelowaną, którą następnie kowalencyjnie usieciowano z użyciem czynnika kowalencyjnie sieciującego, przy czym to sieciowanie przeprowadzono stosując 0,1-30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi, a jednostka dawkowania jest odporna na rozkład przez amylazę.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest 2,3-dibromopropanol, epichlorohydryna, trimetafosforan sodu, liniowe mieszane bezwodniki kwasu octowego i di- lub trizasadowych kwasów karboksylowych, winylosulfon, diepoksydy, chlorek cyjanurowy, heksahydro-1,3,5-trisakryloilo-s-triazyna, diizocyjanian heksametylenu, 2,4-diizocyjanian toluenu, N,N-metylenobisakrylamid, N,N'-bis(hydroksymetylo)etyleno-mocznik, fosgen, tripolifosforan, mieszane bezwodniki kwasu węglowokarboksylowego, imidazolidy kwasów węglowego i karboksylowego wielozasadowego, sole imidazoliowe kwasów karboksylowych wielozasadowych, pochodne guanidynowe kwasów wielokarboksylowych oraz estry kwasu propanowego.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynną substancją farmaceutyczną jest chlorowodorek pseudoefedryny.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynną substancją farmaceutyczną jest acetaminofen.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest epichlorohydryna.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest trimetafosforan sodu.
Jednostka dawkowania według wynalazku, korzystnie, dodatkowo zawiera polisacharyd lub poliol.
Jednostka dawkowania według wynalazku, korzystnie, jako polisacharyd zawiera b-(1-3)glikan, gumę ksantanową, gumę akacjową lub gumę guarową.
Jednostka dawkowania według wynalazku, korzystnie, jako poliol zawiera poli(alkohol winylowy).
Wynalazek dotyczy także sposobu nadawania cechy opóźnionego uwalniania czynnej substancji farmaceutycznej, który według wynalazku polega na tym,
PL 192 468 B1 (a) że dostarcza się czynnej substancji farmaceutycznej w suchej sproszkowanej postaci; i (b) czynną substancję farmaceutyczną miesza się z proszkiem zawierającym wysokoamylozową skrobię, przy czym wysokoamylozowa skrobia zawiera mieszaninę 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym ta wysokoamlozowa skrobia została kowalencyjnie usieciowana z czynnikiem sieciującym, które to sieciowanie przeprowadzono z 0,1 - 30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi; i (c) otrzymaną mieszankę sprasowuje się z wytworzeniem tabletki.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w etapie (b) miesza się czynną substancję farmaceutyczną w ilości 0,01-80% wagowych z 20-99,99% wagowych proszku zawierającego usieciowaną skrobię wysokoamylozową.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako czynnik sieciujący stosuje się trimetafosforan sodu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, etap (b) prowadzi się za pomocą 0,1-30,0 g trimetafosforanu sodu na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
Dalszym aspektem wynalazku jest stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca czynną substancję farmaceutyczną, nośnik i/lub substancje pomocnicze, które według wynalazku zawiera (a) czynną substancję farmaceutyczną;
(b) wysokoamylozową skrobię, która składa się z 10-60% wagowych amylopektyny i 40-90% wagowych amylozy;
(c) oraz polisacharyd lub poliol;
przy czym ta wysokoamylozowa skrobia została zżelowana i zżelowana wysokoamylozowa skrobia i polisacharyd lub poliol zostały wspólnie kowalencyjnie usieciowane z użyciem czynnika kowalencyjnie sieciującego, które to sieciowanie przeprowadzono stosując 0,1-30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, polisacharydem jest b -(1-3)glikan, guma ksantanowa, guma akacjowa lub guma guarowa.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, poliolem jest poli(alkohol winylowy).
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest 2,3-dibromopropanol, epichlorohydryna, trimetafosforan sodu, liniowe mieszane bezwodniki kwasu octowego i di- lub trizasadowych kwasów karboksylowych, winylosulfon, diepoksydy, chlorek cyjanurowy, heksahydro-1,3,5-trisakryloilo-s-triazyna, diizocyjanian heksametylenu, 2,4-diizocyjanian toluenu, N,N-metylenobisakrylamid, N,N'-bis(hydroksymetylo)etylenomocznik, fosgen, tripolifosforan, mieszane bezwodniki kwasu węglowokarboksylowego, imidazolidy kwasów węglowego i karboksylowego wielozasadowego, sole imidazoliowe kwasów karboksylowych wielozasadowych, pochodne guanidynowe kwasów wielokarboksylowych oraz estry kwasu propanowego.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynną substancją farmaceutyczną jest chlorowodorek pseudoefedryny.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynną substancją farmaceutyczną jest acetaminofen.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest epichlorohydryna.
W jednostce dawkowania według wynalazku, korzystnie, czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest trimetafosforan sodu.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania czynnej substancji farmaceutycznej, który według wynalazku polega na tym, że (a) dostarcza się czynnej substancji farmaceutycznej w suchej sproszkowanej postaci;
(b) czynną substancję farmaceutyczną miesza się z proszkiem zawierającym wysokoamylozową skrobię, przy czym wysokoamylozowa skrobia stanowi mieszaninę 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym ta wysokoamylozowa skrobia została zżelowana i następnie kowalencyjnie usieciowana wspólnie z polisacharydem lub poliolem i czynnikiem sieciującym, które to sieciowanie przeprowadzono z 0,1-30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi; i (c) otrzymaną mieszankę sprasowuje się z wytworzeniem tabletki.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w etapie (b) polisacharyd lub poliol miesza się z wysokoamylozową skrobią przed usieciowaniem wysokoamylozowej skrobi.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako poliol stosuje się poli(alkohol winylowy).
PL 192 468 B1
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako polisacharyd stosuje się b -(1-3)glikan, gumę ksantanową, gumę akacjową lub gumę guarową.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w etapie (b) czynną substancję farmaceutyczną w ilości 0,01-80% wagowych miesza się z 20-99,99% wagowymi proszku zawierającego usieciowaną skrobię wysokoamylozową, przy czym procenty podano w przeliczeniu na tabletkę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako czynnik sieciujący stosuje się trimetafosforan sodu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, etap (b) przeprowadza się stosując 0,1-30,0 g trimetafosforanu sodu na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania czynnej substancji farmaceutycznej, który według wynalazku polega na tym, że (a) dostarcza się czynnik farmaceutyczny w sproszkowanej postaci;
(b) czynną substancję farmaceutyczną miesza się z proszkiem zawierającym wysokoamylozową skrobię, przy czym wysokoamylozowa skrobia stanowi mieszaninę 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym ta wysokoamylozowa skrobia została zżelowana i następnie kowalencyjnie usieciowana z zastosowaniem czynnika kowalencyjnie sieciującego, które to sieciowanie przeprowadzono z 0,1 -30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi;
(c) proszek otrzymany w etapie (b) miesza się polisacharydem lub poliolem; i (d) otrzymaną mieszankę sprasowuje się z wytworzeniem tabletki.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako poliol stosuje się poli(alkohol winylowy).
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako polisacharyd stosuje się b -(1-3)glikan, gumę ksantanową, gumę akacjową lub gumę guarową.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako czynnik sieciujący stosuje się trimetafosforan sodu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, etap (b) przeprowadza się stosując 0,1-30,0 g trimetafosforanu sodu na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w etapie (b) czynną substancję farmaceutyczną w ilości 0,01-80% wagowych miesza się z 20-99,99% wagowymi proszku zawierającego usieciowaną skrobię wysokoamylozową, przy czym procenty podano w przeliczeniu na tabletkę.
Dalszym aspektem wynalazku jest usieciowana skrobia wysokoamylozowa mająca grupy funkcjonalne, wytwarzana sposobem, w którym (a) zżelowaną skrobię wysokoamylozową poddaje się reakcji z czynnikiem sieciującym, przy czym sieciuje się przy stężeniu 0,1-40 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi, z wytworzeniem usieciowanej amylozy;
(b) usieciowaną skrobię wysokoamylozową poddaje się reakcji z odczynnikiem przyłączającym grupy funkcjonalne przy stężeniu 75-250 g odczynnika przyłączającego grupy funkcjonalne na 100 g usieciowanej amylozy, z wytworzeniem usieciowanej amylozy mającej grupy funkcjonalne, przy czym jako odczynnik przyłączający grupy funkcjonalne stosuje się odczynnik wybrany z grupy obejmującej kwas monochlorooctowy i chlorowodorek chloroetyloaminy.
W usieciowanej skrobi wysokoamylozowej według wynalazku, korzystnie, czynnik sieciujący jest wybrany z grupy obejmującej 2,3-dibromopropanol, epichlorohydryna, trimetafosforan sodu, liniowe mieszane bezwodniki kwasu octowego i di- lub tri-zasadowych kwasów karboksylowych, winylosulfon, diepoksydy, chlorek cyjanurowy, heksahydro-1,3,5-trisakryloilo-s-triazyna, diizocyjanian heksametylenu, 2,4-diizocyjanian toluenu, N,N-metylenobisakrylamid, N,N'-bis(hydroksymetylo)etylenomocznik, fosgen, tripolifosforan, mieszane bezwodniki kwasu węglowokarboksylowego, imidazolidy kwasów węglowego i karboksylowego wielozasadowego, sole imidazoliowe kwasów karboksylowych wielozasadowych, pochodne guanidynowe kwasów wielokarboksylowych oraz estry kwasu propanowego.
W usieciowanej skrobi wysokoamylozowej według wynalazku, korzystnie, czynnikiem sieciującym jest epichlorohydryna.
W usieciowanej skrobi wysokoamylozowej według wynalazku, korzystnie, reakcję w etapie (a) prowadzi się przy stężeniu 35 g epichlorohydryny na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
W usieciowanej skrobi wysokoamylozowej według wynalazku, korzystnie, reakcję w etapie (b) prowadzi się przy stężeniu 100 g kwasu monochlorooctowego na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
W usieciowanej skrobi wysokoamylozowej według wynalazku, korzystnie, reakcję w etapie (b) prowadzi się przy mm stężeniu 122,5 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
PL 192 468 B1
Niniejszy wynalazek można zrozumieć pełniej przez odniesienie się do następujących rysunków, szczegółowego opisu i ilustrujących przykładów, które w zamierzeniu są jedynie przykładowe, nie ograniczając postaci realizacji wynalazku.
Wynalazek bliżej scharakteryzowano na rysunku, na którym:
Figury I i II ilustrują charakterystyki uwalniania tabletek usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy, zawierającej odpowiednio acetaminofen i pseudoefedrynę. Dane wskazują, że tabletki nie są wrażliwe na rozkład enzymatyczny przez amylazę. Specyficzny rodzaj amylozy użyty w tych przykładach, zawierał co najmniej 20% amylopektyny i usieciowano go trimetafosforanem sodowym.
Figura III jest wykresem słupkowym, ukazującym objętość pęcznienia przy równowadze CLA-20 i CM-CLA-20 (sól karboksylowa i karboksylanowa) mierzoną w wodzie destylowanej w temperaturze 25°C.
Figura IV jest wykresem liniowym, ukazującym amylolizę CLA-6, CLA-20 i CM-CLA20.
Figura V jest wykresem słupkowym, ukazującym stopnie amylolizy CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA35 i CM-CLA35, jaką mierzono przez uwalnianie maltozy.
Figura VI jest wykresem liniowym, ukazującym profile kinetyki uwalniania acetaminofenu z tabletek, zawierających matryce CLA-35, CM-CLA35 lub AE-CLA-35.
Figura VII jest wykresem słupkowym, ukazującym czas uwalniania 90% acetaminofenu z tabletek, zawierających matryce CLA-35, CM-CLA35 lub AE-CLA-35.
Figura VIII jest wykresem liniowym, ukazującym procent uwalniania diklofenaku sodowego z tabletek, zawierających amylozę usieciowaną aminoetylem, którą zanurzono w buforze fosforanowym USP (pH=6,8). Symbol „-·- stosuje się do opisania danych dla buforu fosforanowego bez enzymu amylazy; symbol „-o- stosuje się do opisania danych dla buforu fosforanowego z enzymem amylazą (9000 IU/1).
Sieciowanie amylozy można przeprowadzić w sposób opisany w Biochemie 1978, 60, 535-537 (Matescu) przez reakcję amylozy z epichlorohydryną w środowisku zasadowym. W taki sam sposób można usieciować amylozę z użyciem innych czynników sieciujących, włączając, lecz bez ograniczenia, 2,3-dibromopropanol, epichlorohydrynę, trimetafosforan sodu, liniowe mieszane bezwodniki kwasu octowego i di- lub trizasadowych kwasów karboksylowych, winylosulfon, diepoksydy, chlorek cyjanurowy, heksahydro-1,3,5-trisakryloilo-s-triazynę, diizocyjanian heksametylenu, 2,4-diizocyjanian toluenu, N,N-metylenobisakrylamid, N,N'-bis(hydroksymetylo)etylenomocznik, fosgen, tripolifosforan, mieszane bezwodniki kwasu węglowokarboksylowego, imidazolidy kwasów węglowego i karboksylowego wielozasadowego, sole imidazolowe kwasów karboksylowych wielozasadowych, pochodne guanidynowe kwasów wielokarboksylowych oraz estry kwasu propanowego.
Stwierdzono, że skrobię o wysokiej zawartości amylozy można mieszać z dodatkami przed reakcją z czynnikami sieciującymi. Otrzymany produkt jest użyteczny jako matryca do opóźnionego uwalniania czynników farmaceutycznych.
Odpowiednie czynniki, które można stosować jako dodatki do skrobi o wysokiej zawartości amylozy do opóźnionego uwalniania przed sieciowaniem skrobi o wysokiej zawartości amylozy, obejmują, lecz bez ograniczenia alkohol poliwinylowy, b-(1-3)ksylan, gumę ksantanową, gumę akacjową i gumę guarową.
Zasadniczo, skrobia o wysokiej zawartości amylozy pęcznieje w wodzie w wyniku stosowania ogólnie znanych technik żelowania, takich jak traktowanie zasadą lub ciepłem oraz, po homogenizacji, dodanie odpowiedniej ilości czynnika sieciującego. Po zasadniczej homogenizacji, środowisko reakcyjne przenosi się na łaźnię wodną i ogrzewa przez jedną godzinę w temperaturze wynoszącej od 40° do 45°C, a następnie temperaturę podnosi się od 60° do 75°C przez dodatkowy okres, wynoszący od 1do 2 godzin, po których reakcja jest zakończona. Długość okresu ogrzewania może się zmieniać, jak również ilość czynnika sieciujące użytego w reakcji.
Otrzymany materiał usieciowany przesiewa się następnie i zbiera granule o wielkości od około 25 do około 700 mm, w celu wytworzenia tabletek powolnego uwalniania według niniejszego wynalazku. Wybiera się granule o 25 do około 300 mm reprezentujące co najmniej 50% granulek, do użycia zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
Zalecanymi polimerami usieciowanymi skrobi o wysokiej zawartości amylozy z czynnikiem sieciującym do celów niniejszego wynalazku, są te, w których użyto od około 0,1 do około 40 g czynnika sieciującego do usieciowania 100 g skrobi o wysokiej zawartości amylozy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy mieszaninę amylozy i amylopektyny między około 10-60% amylopektyny wagowo, sieciuje się czynnikiem sieciującym, obejmującym trimetafosforan sodu, 2,3-dibromopropanol, epichlorohydrynę i epibromohydrynę lub miesza z odpowiednim polisacharydem lub poPL 192 468 B1 liolem i prasuje w tabletki, tabletki te są odporne na rozkład przez amylazę, pod warunkiem, że środek poślizgowy stosowany do tabletkowania nie jest stearynianem magnezu. Tabletki te można następnie stosować do kontrolowanego uwalniania doustnych środków farmaceutycznych. Przeciwnie, gdy przedmioty wynalazku rozprasza się w postaci proszku w środowisku amylazowym, ulegają one łatwo rozkładowi. Zatem, po umieszczeniu w tabletce, było całkowicie nieoczekiwane, że przedmioty wynalazku są stabilne wobec amylazy.
Stwierdzono także niespodziewanie, że gdy kowalentnie sieciowaną skrobię o wysokiej zawartości amylozy według wynalazku podda się ekspozycji wobec wody, tworzy ona przede wszystkim podwójny heliks podobny do postaci B amylozy. Po umieszczeniu tabletki usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy w wodzie, na powierzchni polimeru bardzo szybko tworzy się żel. Jako, że postęp czoła żelu w kierunku środka tabletki zachodzi szybko, woda dyfunduje do polimeru. W miarę penetracji wody, gradient wody w rdzeniu progresywnie zmniejsza się, a rdzeń rozszerza. Proces ten zachodzi przez kilka godzin, aż do przekształcenia rdzenia w żel i osiągnięcia równowagi pęcznienia. W stanie żelu, usieciowana skrobia o wysokiej zawartości amylozy, która początkowo była uszeregowana głównie w stanie amorficznym w pojedyncze helisy typu V, progresywnie przyjmuje konformację podwójnych helisy typu B, tworząc trójwymiarową fizyczną sieć. Zarówno amyloza jak i PVA może przyjmować konformacje helikalne. PVA jest interesującym polimerem o zamieniających się grupach hydrofilowych (CHOH) i hydrofobowych (CH2), a w konsekwencji, zachodzi w nim pęcznienie w mniejszym stopniu niż w amylozie. W jednym aspekcie wynalazku, PVA można mieszać ze skrobią o wysokiej zawartości amylozy. Mieszaninę sieciuje się następnie i prasuje w tabletki, wykazujące właściwości opóźnionego uwalniania i odporność na rozkład przez alfa-amylazę.
Dalej nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy usieciowaną skrobię o wysokiej zawartości amylozy modyfikuje się grupami funkcjonalnymi, np. grupami karboksymetylowymi (-CH2COOH) lub aminoetylowymi (-CH2CH2NH2), taka modyfikowana skrobia o wysokiej zawartości amylozy, po sprasowaniu w tabletki, jest niezwykle odporna na rozkład katalizowany przez amylazę, jaki występuje w ludzkiej dwunastnicy. Wynik ten jest bardzo pożądany, dlatego że wolniejsze tempo rozpuszczania daje wyższy stopień opóźnionego uwalniania czynnika farmaceutycznego z tabletki. Prowadzi to do większej korzyści leku w danej jednostce czasu, i pozwala na podawanie niższych i/lub rzadszych dawek leku w danej jednostce czasu. W związku z tym, takie tabletki, obejmujące usieciowaną skrobię o wysokiej zawartości amylozy, które modyfikuje się grupami, mającymi grupy funkcjonalne, są bardzo użyteczne do opóźnionego uwalniania doustnych czynników farmaceutycznych.
Stwierdzono, że usieciowaną skrobię o wysokiej zawartości amylozy można modyfikować grupami funkcjonalnymi przez reakcję usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy za pomocą odczynnika przyłączającego grupy funkcjonalne. Bez wiązania się z jakąkolwiek teorią, odczynnik przyłączający grupy funkcjonalne reaguje z grupami hydroksylowymi cząsteczki skrobi, tworząc z nimi wiązania kowalentne. Generalnie, odczynnik przyłączający grupy funkcjonalne, ma wzór Y-A-COOH, Y-A-NH2, Y-A-NR3+X-, Y-A-SH, Y-A-SO3H i Y-A-OH, gdzie A oznacza cząsteczkę zdolną do tworzenia wiązania kowalentnego z grupą hydroksylową skrobi, Y oznacza grupę opuszczającą, która odchodzi podczas tworzenia A wiązania kowalentnego z grupą hydroksylową skrobi, a R oznacza grupę alkilową lub atom wodoru. Odpowiednie grupy A obejmują lecz bez ograniczenia -alkil-, -C(O)alkil-, -C(O)N(H)alkil-, -C(O)Oalkil- i temu podobne. W przypadku Y-A-OH, A oznacza grupę aromatyczną. Korzystnie, odczynnikiem przyłączającym grupę funkcjonalną jest kwas monochlorooctowy lub chlorowodorek 2-chloroetyloaminy.
Generalnie, reakcja między usieciowaną skrobią o wysokiej zawartości amylozy i odczynnikiem przyłączającym grupę funkcjonalną prowadzi się przy stężeniu, wynoszącym około 75 g do około 250 g odczynnika przyłączającego grupy funkcjonalne na 100 g usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy, w obecności wodnego roztworu zasady, np. 2-12N NaOH. Reakcję prowadzi się korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. około 50°C do około 100°C.
Jeśli odczynnikiem przyłączającym grupy funkcjonalne jest kwas monochlorooctowy, korzystnie stosuje się stężenie około 75 g do około 250 g kwasu monochlorooctowego na 100 g usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy. Jeśli odczynnikiem przyłączającym grupy funkcjonalne jest chlorowodorek 2-chloroetyloaminy, korzystnie stosuje się stężenie około 100 g do około 150 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy na 100 g usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy. Zazwyczaj, odczynnik przyłączający grupy funkcjonalne przyłączać będzie około 0,4 do około 1 milirównoważnika grupy funkcjonalnej/g usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy.
PL 192 468 B1
Stwierdzono, że modyfikowana usieciowana skrobia o wysokiej zawartości amylozy według niniejszego wynalazku jest użyteczna jako nośnik polimerowy dla czynników farmaceutycznych, które podaje się doustnie, ze względu na ich wysoką odporność na rozkład przez amylazę oraz polepszone właściwości rozpuszczalności. Taka modyfikowana usieciowana skrobia o wysokiej zawartości amylozy nadaje pożądane właściwości powolnego uwalniania tabletkom do podawania doustnego, zawierającym czynniki farmaceutyczne. W związku z tym, wynalazek zastrzega stałą doustną farmaceutyczną jednostkę dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu. Taka jednostka dawkowania występuje korzystnie w postaci tabletki, chociaż rozważa się także kapsułki, pastylki i kołaczyki. Stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku, zawiera mieszaninę około 0,01% do około 80% wagowych czynnika farmaceutycznego, oraz około 20% do około 99,99% wagowych modyfikowanej usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy opisanej powyżej. Korzystnie, jednostka dawkowania obejmuje około 5% około 20% wagowych czynnika farmaceutycznego. Czynnik farmaceutyczny korzystnie występuje w postaci suchego proszku.
Taki czynnik farmaceutyczny jest jakimkolwiek lekiem, który można podawać doustnie. Korzystnie, czynnikiem farmaceutycznym jest chlorowodorek pseudoefedryny, acetaminofen lub diklofenak sodowy, werapamil, glipizyd, nifedypina, felodypina, batahistyna, (R) -albuterol, akrywastyna, omeprazol, mizoprostol, tramadol, oksybutynina i ich sole. Oprócz tego, czynnikiem farmaceutycznym może być środek przeciwgrzybowy, taki jak ketokonazol lub środek przeciwbólowy, taki jak kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indometacyna, diflunizol, naproksen, ketorolak, diklofenak, tolmetyna, sulindak, fenacetyna, piroksykam, kwas mefamanowy, dekstrometorfan, inne leki niesteroidowe przeciwzapalne, łącznie z salicylanami, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny.
Po wymieszaniu czynnika farmaceutycznego i modyfikowanej usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy, generalnie środkami konwencjonalnymi, otrzymaną mieszankę prasuje się w postać tabletki. Korzystnie, ciśnienie stosowane do prasowania mieszaniny, jest równe lub przekracza 15,7 MPa (0,16 T/cm2).
Niniejszy wynalazek łatwiej będzie zrozumieć przez odniesienie do następujących przykładów, które podaje się w celu zilustrowania wynalazku, a nie w celu ograniczenia jego zakresu.
Przykłady
Część doświadczalna
Materiały i metody
Materiały:
- Skrobia o wysokiej zawartości amylozy: proszek Hylon VII, nabyta od National Starch (A);
- Proszki PVA (Aldrich) o różnych masach cząsteczkowych (9000-146000 Da), oraz stopień hydrolizy im 60-89% (stopień hydrolizy oznacza liczbę grup octanowych odchodzących po hydrolizie octanu poliwinylu (PVAc), aby wytworzyć PVA, obliczoną w procentach z początkowej liczby octanowych grup funkcjonalnych);
- Epichlorohydryna, trimetafosforan sodu (Sigma Chem Co.),
- a-amylaza (EC 3.2.1.1) z rodzaju Bacillus od Sigma Chemical Co.,
- lodowaty kwas octowy, monozasadowy i dizasadowy fosforan sodu (od Anachemia);
- NaOH i aceton (jakość ACS);
Synteza mieszaniny usieciowane polimery-usieciowana skrobia o wysokiej zawartości amylozy (CLA) oraz mieszaniny wspólnie sieciowanych skrobi o wysokiej zawartości amylozy-PVA
Synteza usieciowanej skrobi o wysokiej zawartości amylozy CLA-0, CLA-3, CLA-6, CLA-8 i CLA-14)
Do każdej syntezy, wymieszano ilość 300 g proszku skrobi o wysokiej zawartości amylozy i objętości 1,75 l 0,85 N wodorotlenku sodu (temperatura 55°C) w zbiorniku mieszalnika obiegowego HOBART® N-50, utrzymując temperaturę 50°C w celu zżelowania. Po 20 minutach homogenizacji, dodano odpowiednio objętość 0ml, 7,60 ml, 15,24 ml, 20,30 ml lub 38,10 ml epichlorohydryny (odpowiadające wymaganemu stopniowi usieciowania) do każdej porcji syntezy. Przykładowo, dla CLA-6 dodano objętość 15,24 ml epichlorohydryny, odpowiadającej 18 g (d=1,19 g/ml). Każdą mieszaninę reakcyjną ponownie homogenizowano przez 20 minut. Reakcję kontynuowano przez okres do 1 godziny, w warunkach średniego ogrzewania (temperatura 40-70°C). Mieszaninę zobojętniono kwasem octowym, a następnie dokładnie przemyto na lejku Buchnera roztworem wody/acetony (15:85 objętościowo) w pierwszym etapie, a potem wodą/acetonem (60:40). CLA wysuszono na koniec acetonem, a następnie wystawiono na powietrze na 24 godziny. Można także stosować inne procedury suszenia
PL 192 468 B1 (suszenie z rozpylaniem, liofilizacja). Suchy polimer przesiano (otwory sita 75-300 μm) i przechowywano w temperaturze pokojowej.
Inne polimery CLA o różnym stopniu usieciowania można otrzymać w podobnych warunkach, biorąc pod uwagę, że dodane ilości powinny wynosić „x” g odczynnika sieciującego/100 amylozy.
Synteza polimery ko-CL(A-PVA), synteza polimeru ko-CL(A-PVA)-6, przy różnych stosunkach
A/PVA (3/1; 1/1; 1/3)
Stopień usieciowania utrzymywano stały (clx=6) i wytworzono polimery amyloza/PVA o początkowych stosunkach: A/PVA - (3/1), odpowiadający 225 g A /75 g PVA; A/PVA = (1/1, odpowiadający 150 g A /150 g/PVA; A/PVA - (1/3), odpowiadający 75 g A /225 g PVA.
Dla każdej syntezy, wymaganą ilość proszku PVA (MW 9,000-146,000, 87-89% stopnia hydrolizy) zawieszono w 1,5 N wodorotlenku sodu i ogrzewano w temperaturze 95°C przy silnym mieszaniu. Po tym jak system stał się makroskopowo homogeniczny, temperaturę obniżono do 50°C. Oddzielnie, dla każdej syntezy, odpowiadającą ilość skrobi o wysokiej zawartości amylozy (Hylon VII) zawieszono w 750 ml zimnej wody destylowanej w mieszalniku HOBART® i ogrzewano przy mieszaniu, w temperaturze 50°C. Następnie, do odpowiadającej zawiesiny skrobi o wysokiej zawartości amylozy dodano powoli roztwór PVA/NaOH, przy ciągłym mieszaniu, i system utrzymywano przez 20 minut w kontrolowanej temperaturze (50-55°C) w celu żelowania skrobi o wysokiej zawartości amylozy.
Synteza CL(A-PVA)-6 z użyciem epichlorohydryny jako czynnika sieciującego
Dla każdej żelowanej partii (o temperaturze 40-60°C) dodano ilość 18 g epichlorohydryny (clx=6). Po 1 godzinie w temperaturze 50°C, mieszaninę zobojętniono 0,75 M roztworem kwasu octowego, a potem przemyto i wysuszono acetonem. Można także stosować inne procedury suszenia (suszenie przez rozpylanie, liofilizacja). Proszki przesiano i utrzymywano w ciemnych butelkach w temperaturze pokojowej.
Synteza CL(A-PVA)-6 z użyciem trimetafosforanu sodu (STMP) jako czynnika sieciującego
Żelowaną partię potraktowano ilością 18 g STMP. Po 1 godzinie w temperaturze 50°C mieszaninę zobojętniono 0,75 M roztworem kwasu octowego, a potem przemyto i wysuszono acetonem. Można także stosować inne procedury suszenia (suszenie przez rozpylanie, liofilizacja). Proszki przesiano i utrzymywano w ciemnych butelkach w temperaturze pokojowej.
Synteza CLA-20 z użyciem epichlorohydryny jako czynnika sieciującego
150 g amylozy zawieszono w 750 ml zimnej wody destylowanej, w reaktorze. Zawiesinę ogrzano do temperatury 50°C przy mieszaniu i powoli (przez około 8 minut) dodano objętość 1 litra 1,5 N NaOH (60 g/l) do zawiesiny amylozy. Środowisko utrzymywano przez następne 20 minut w temperaturze 50°C przy mieszaniu, w celu żelowania. Następnie powoli (przez 5 minut) dodano w stałym tempie ilość 25,4 ml epichlorohydryny (d=1,19 g/ml). Środowisko reakcyjne utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze 50°C przez 1 godzinę, aby uzyskać usieciowanie.
Zobojętnienie osiągnięto przez dodanie do środowiska reakcyjnego 2,5 litra wody destylowanej. Następnie roztwór kwasu octowego (88 ml lodowatego kwasu octowego w 600 ml wody destylowanej, uzupełnionego następną objętością 1050 ml wody destylowanej wstępnie ogrzanej do temperatury 50°C) wprowadzono powoli do zawiesiny CLA-20 przy mieszaniu, aż do ostatecznego pH, wynoszącego 6,6-7,0. Potem zawiesinę powoli ochłodzono do temperatury 20°C.
Wytworzono roztwór aceton-woda (85/15 objętościowo) i dodano powoli 1 litr tego roztworu, przy mieszaniu, do 1 litra zawiesiny CLA-20. Środowisko to pozostawiono, przy mieszaniu, w temperaturze 4°C na 20 minut i przesączono. Żel pozostały na filtrze zawieszono ponownie w 1 litrze roztworu aceton/woda (60/40 objętościowo), utrzymując przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C, i przesączono. To przemywanie mieszaniną aceton/woda (60/40 objętościowo) powtórzono jeszcze dwukrotnie.
Żel otrzymany z ostatniego filtrowania odzyskano i zawieszono ponownie w 400 ml acetonu. Środowisko utrzymywano przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C, i przesączono. Operację tę powtórzono jeszcze dwa razy (lecz bez utrzymywania zawiesiny przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C) i przesączono. Otrzymany proszek wysuszono przez odparowanie acetonu, a następnie przesiano, zachowując frakcje 300-500 mm do następnych etapów.
Synteza karboksymetylocelulozy (CM-CLA-20) g CLA-20 zawieszono w 400 ml wody destylowanej, w celu spęcznienia. Zawiesinę przesączono, odzyskano żel i zawieszono w 200 ml 10 M NaOH. Następnie do zasadowej zawiesiny CLA-20 dodano 20 g kwasu monochlorooctowego (rozpuszczonego w 20-25 ml wody destylowanej). Środowi10
PL 192 468 B1 sko reakcyjne homogenizowano przez 20 minut na łaźni lodowej, a potem umieszczono w łaźni wodnej o temperaturze 75°C, aby uzyskać karboksymetylowanie.
Po zakończeniu reakcji, zawiesinę przesączono, zawieszono ponownie w wodzie destylowanej i przesączono ponownie na lejku Buchnera, mierząc pH przesączu. Żel przemywano na filtrze do uzyskania pH 6,5-7,0. Następnie, żel zawieszono ponownie w 1 litrze wody destylowanej i do zawiesiny CM-CLA-20 dodano powoli i przy mieszaniu 1 litr roztworu aceton/woda (85/15 objętościowo). Środowisko utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze 4°C przez 20 minut, i przesączono. Żel pozostały na filtrze zawieszono ponownie w 0,5 litra roztworu aceton/woda (60/40 objętościowo), utrzymywano przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C i przesączono. To przemywanie acetonem/wodą powtórzono jeszcze dwa razy.
Żel otrzymany z ostatniej filtracji odzyskano, zawieszono ponownie w 400 ml acetonu, utrzymywano przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C, i przesączono. Operację tę powtórzono jeszcze dwa razy (lecz bez utrzymywania zawiesiny przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C) i przesączono. Otrzymany proszek CM-CLA-20 ostatecznie wysuszono przez odparowanie.
Stopień substytucji grup hydroksylowych oceniono przez potencjometryczne miareczkowanie grup hydroksylowych (urządzenie analizator Corning-ion 250) za pomocą 0,1 NaOH.
Stopień substytucji grup hydroksylowych w CM-CLA-20 oceniono na podstawie pojemności wymiany jonowej pochodnej CM-. Otrzymana pojemność wynosiła 0,4-1 milirównoważnika/g - wartość porównywalna z pojemnościami innych wymienników jonowych, (to jest CM-metyloceluloza).
Właściwości hydrofilowe CLA-20 i CM-CLA-20
Jednym z końcowych etapów w syntezie CM-CLA-20 jest zobojętnianie zawiesiny polimerowej. Można to przeprowadzić przy użyciu kwasu (to jest kwasu octowego lub HCl), prowadząc do CM-CLA, mającej grupy karboksylowe w formie protonowanej (-COOH), lub przez dokładne przemywanie wodą, uzyskując CM-CLA-20, mającą grupy funkcyjne karboksylanowe w postaci soli karboksylanowej (-COONa+). Postać soli karboksylanowej jest bardzo hydrofilowa, tworząc rozprzestrzenioną sieć. Bez wiązania się z żadną szczególną teorią, Zgłaszający uważa, że polimery, które zapewniają wysoką objętość pęcznienia, mają niższą lepkość in vivo, co pozwala na zwiększoną dyfuzję wody i substancji rozpuszczonych z matrycy polimery do dwunastnicy. Różnice uwodnienia między solą i postaciami protonowanymi CM-CLA-20, przedstawiono wyraźnie w fig. III.
Po przesączeniu, postać protonowana utworzyła jednorodną zawiesinę o średniej retencji wody. Przemywanie 0,5 M NaCl dało bardzo małą redukcję objętości. Po utworzeniu soli, materiał żelowy o dużej objętości przesączono, otrzymano spęcznienie około trzy razy większe (fig. III). Bez wiązania się z jakąkolwiek szczególną teorią, zatrzymano więcej wody solwatacyjnej (uwodnienie kationów Na+ formy karboksylanowej) oprócz cząsteczek wody zatrzymanej w sieci przez osiągalne uwodnienie grup hydroksylowych. Wtym wypadku, przemywanie 0,5 M NaCl spowodowało zmniejszenie o około 50% pęczenienia, lecz objętość końcowa tej formy karboksylanowej była wciąż wyższa od formy protonowanej. Przez przemywanie 0,5 M NaCl, część wody uwięzionej w sieci była prawdopodobnie usunięta przez osmozę.
Podatność na amylolizę CLA-6, CLA-20 i CM-CLA-20
Amylolizę oceniono ilościowo z ilości maltozy uwolnionej przez amylolizę trzech substratów (CLA-6, CLA-20 i CM-CLA-20) metodą Noelting i Bernfeld (1948) przy użyciu kwasu dinitrosalicylowego (DNS) jako czynnika mierzącego redukcję. 20 mg każdego substratu w postaci proszku poddano pęcznieniu i inkubowano przez 3 minuty w temperaturze 25°C w 2 ml buforu fosforanowego (0,02 M), zawierającego 13 EU a-amylazy trzustkowej.
CM-CLA-20 wykazywała wyższą stabilność na amylolizę niż CLA-20 (fig. LV). Substratem, wykazującym najwyższą podatność na amylazę była CLA-6. Bez wiązania się z jakąkolwiek szczególną teorią, okazuje się, że wyższy stopień usieciowania nadaje wyższą stabilność wobec amylolizy. Ponadto, obecność grup karboksylowych (CM) wydaje się nawet bardziej ograniczać amylolizę. Bez wiązania się z jakąkolwiek szczególną teorią, grupy CM mogą blokować dostęp a-amylazy (mimo faktu, że jest ona endo-amylazą) do podpory CM-CLA przez przeszkodę steryczną lub interakcje jonowe.
Synteza usieciowanej amylozy CLA-35
150 g amylozy zawieszono w 375 ml zimnej wody destylowanej w mieszalniku HOBART® (4 litry). Zawiesinę ogrzewano do temperatury 50°C przy mieszaniu i powoli (przez około 8 minut) do zawiesiny amylozy dodawano objętość 500 ml 1,5 M NaOH (60 g/l). Środowisko utrzymywano przez następne 20 minut w temperaturze 50°C przy mieszaniu, w celu żelowania. Następnie poPL 192 468 B1 woli (przez 5 minut) dodano w stałym tempie 44,2 ml epichlorohydryny (d=1,19 g/ml). Środowisko reakcyjne utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze 50°C przez l godzinę, aby uzyskać usieciowanie.
Zobojętnienie osiągnięto najpierw przez dodanie do środowiska reakcyjnego 570 ml wody destylowanej. Potem, roztwór kwasu octowego (85 ml lodowatego kwasu octowego/17,4 M/ w 600 ml wody destylowanej, uzupełnionego następną objętością 1050 ml wody destylowanej wstępnie ogrzanej do temperatury 50°C) wprowadzono do zawiesiny CLA-35 przy mieszaniu, aż do ostatecznego pH, wynoszącego 6,8-7,0. Potem zawiesinę powoli ochłodzono do temperatury 20°C.
Wytworzono 4 litry roztworu aceton-woda (85/15 objętościowo) i dodano powoli 1litr tego roztworu, przy mieszaniu, do 1 litra zawiesiny CLA-35. Środowisko to pozostawiono, przy mieszaniu, w temperaturze 4°C na 20 minut i przesączono. Żel pozostały na filtrze zawieszono ponownie w 1 litrze roztworu aceton/woda (60/40 objętościowo), utrzymując przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C,i przesączono. To przemywanie mieszaniną aceton/woda (60/40 objętościowo) powtórzono jeszcze dwukrotnie.
Żel otrzymany z ostatniego filtrowania odzyskano i zawieszono ponownie w 400 ml acetonu. Środowisko utrzymywano przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C, i przesączono. Operację tę powtórzono jeszcze dwa razy (lecz bez utrzymywania przez 20 minut w temperaturze 4°C) i przesączono. Otrzymany proszek wysuszono przez odparowanie acetonu.
Synteza karboksymetylowej usieciowanej amylozy (CM-CLA-35) g CLA-35 zawieszono w 40 ml 5 M NaOH. Następnie do zasadowej zawiesiny CLA-35 dodano 10 g kwasu monochlorooctowego (rozpuszczonego w 12 ml wody destylowanej). Środowisko reakcyjne homogenizowano przez 20 minut na łaźni lodowej, a potem umieszczono na 1 godzinę w łaźni wodnej o temperaturze 75°C, aby uzyskać karboksymetylowanie.
Przemywanie CM-CLA-35. Po zakończeniu reakcji, zawiesinę przesączono, zawieszono ponownie w wodzie destylowanej i przesączono znów na lejku Buchnera, mierząc pH przesączu. Żel przemywano dokładnie na filtrze do uzyskania pH 6,5-7,0. Następnie, żel zawieszono ponownie w 1 litrze wody destylowanej i do zawiesiny dodano powoli przy mieszaniu 1litr roztworu aceton/woda (85/15 objętościowo). Środowisko utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze 4°C przez 20 minut, i przesączono. Żel pozostały na filtrze zawieszono ponownie w 0,5 litra roztworu aceton/woda (80/20 objętościowo), utrzymywano przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C i przesączono. To przemywanie acetonem/wodą powtórzono jeszcze raz z użyciem mieszaniny aceton/woda (90/10).
Żel otrzymany z ostatniej filtracji odzyskano, zawieszono ponownie w 400 ml acetonu, utrzymywano przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C, i przesączono. Operację tę powtórzono jeszcze dwa razy (lecz bez utrzymywania zawiesiny przez 20 minut przy mieszaniu w temperaturze 4°C) i przesączono. Otrzymany proszek CM-CLA-35 ostatecznie wysuszono przez odparowanie.
Stopień substytucji grup hydroksylowych oceniono przez potencjometryczne miareczkowanie grup hydroksylowych (urządzenie analizator Corning-ion 250) za pomocą 0,1 NaOH. Wynosił 3,8 milirównoważników/g.
Synteza aminoetylowej usieciowanej amylozy (AE-CLA-35)
Aminoetylowanie uzyskano przez potraktowanie 4B CLA-35 chlorowodorkiem 2-chloroetyloaminy.
g CLA-35 zawieszono w 40 ml zimnego (temperatura 0-4°C) 5 M NaOH i utrzymywano na łaźni lodowej przez jedną godzinę. Potem, do zasadowej zawiesiny CLA-35 dodano 12,25 g chlorowodorku chloroetyloaminy (rozpuszczonego w minimalnej objętości wody destylowanej), kontynuując homogenizację przez następne 20 minut na łaźni lodowej. Środowisko reakcyjne umieszczono następnie na 1 godzinę w łaźni wodnej o temperaturze 75°C, uzyskując aminoetylowanie. Podczas reakcji sprawdzano pH i do żelu dodano kilka ml 10 N NaOH ( małych równych ilościach) w celu zobojętnienia HCl wytworzonego w czasie reakcji i aby utrzymać pH żelu przy 9-10.
Po reakcji, zawiesinę przesączono, zawieszono ponownie w wodzie destylowanej i przesączono ponownie na lejku Buchnera, mierząc pH przesączu, jak przy syntezie CM-CLA-35. Żel przemyto na filtrze uzyskując pH 65-7,0, następnie zawieszono ponownie w 1 litrze wody destylowanej. Powoli do zawiesiny dodano 1 litr roztworu aceton/woda (85/15 objętościowo), przy mieszaniu. Żel AE-CLA-35 wysuszono w takiej samej procedurze jak dla CM-CLA-35. Otrzymany proszek AE-CLA-35 wysuszono ostatecznie przez odparowanie na płytach aluminiowych.
Podatność na amylolizę CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6. AE-CLA35 i CM-CLA-35
Porównano podatność na amylolizę CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6. AE-CLA35 i CM-CLA-35.
PL 192 468 B1
AE-CLA-6 wytworzono zgodnie z procedurą stosowaną do wytworzenia AE-CLA-35 z wyjątkiem tego, że zamiast CLA-35 użyto CLA-6. Amylolizę oceniono ilościowo z ilości maltozy uwolnionej w czasie ataku a-amylazy na wyżej wspomniane substraty, określono metodą Noelting i Bernfed (Noelting G, i Bernfed P., Helv.Chim.Acta, 31, 286-293, 1948) z użyciem kwasu dinitrosalicylowego (DNS) stosowanego jako czynnik mierzący redukcję. Dla każdej pochodnej, poddano pęcznieniu 20 mg proszku i inkubowano przez 3 minuty w temperaturze 25°C w 2 ml 0,02 M buforu fosforanowego, zawierającego 18 EU a-amylazy. Następnie, dodano 1ml 1% DNA (zatrzymując reakcje enzymatyczną), i mieszaninę inkubowano w łaźni z wrzącą wodą przez 5 minut, pozwalając uwolnionym cukrom redukującym na reakcję z DNA. Próbki umieszczono następnie w łaźni wodnej w temperaturze 0°C i rozcieńczono 15 ml wody destylowanej, przed odczytem absorbancji przy 535 nm. Jak ukazano w fig. V, aminoetylowanie lub karboksymetylowanie substratów amylozowych redukuje stopień amylolizy (co zmierzono przez ilość uwolnionej maltozy). W rzeczywistości, podatność na amylolizę AE-CLA-6 zmniejszyła się do 50% w stosunku do CLA-6. Ponadto, CM-CLA-35 była rzeczywiście odporna na rozkład amylolityczny przez a-amylazę.
Uwalnianie leku in vitro
P r zyk ł a d1: tabletki 10% acetaminofenu
CLA (x=3,25) 90%
Acetaminofen 10%
Metoda:
CLA użyta w tym przykładzie była z trimetafosforanem sodu. Lek mieszano z CLA w torebce przez 2-3 minuty i mieszankę sprasowano przy użyciu tabletkarki z oprzyrządowaniem okrągłym 0,79 cm (5/16 cala). Ciężar tabletek wynosił 200 mg.
P r zyk ł a d 2: tabletki 10% pseudoefedryny
CLA (x=3,25) 90%
Pseudoefedryna HCl 10%
Metoda:
CLA użyta w tym przykładzie była z trimetafosforanem sodu. Lek mieszano z CLA w torebce przez 2-3 minuty i mieszankę sprasowano przy użyciu tabletkarki z oprzyrządowaniem okrągłym 1,19 cm (15/32 cala). Ciężar tabletek wynosił 500 mg.
Procedura testowa
Określono profil rozpuszczania tabletek przy użyciu aparatu do rozpuszczania USP typu III.
System rozpuszczania ustawiono z różnymi płynami do rozpuszczania, które naśladują środowisko układu pokarmowego z, lub bez a-amylazy (4500 IU/L). Jedna jednostka międzynarodowa (I.U.) uwolni 1mg maltozy ze skrobi w ciągu trzech minut przy pH 6,9 w temperaturze 20oC. Uwalnianie leku odnotowywano spektrofotometrycznie z użyciem automatycznego układu próbkowania.
P r zyk ł ad 3:
tabletki 20% acetaminofenu CLA (lub pochodne) 80%
Acetaminofen 20%
Metoda:
500 mg tabletki, mające 13 mm średnicy i 2,4-2,7 mm grubości wytworzono przez bezpośrednie prasowanie w prasie hydraulicznej Carver przy 294 MPa (3 T/cm2) i zawierały 100 mg acetaminofenu jako substancji śledzonej. Proszki śledzonego acetaminofenu oraz CLA (lub pochodne) mieszano przez trzy minuty przed sprasowaniem.
Procedura testowa:
Tabletki umieszczono indywidualnie w 1 l buforowanych roztworów (0,05 M bufor fosforanowy, pH 7 temperatura 37°C w aparacie do rozpuszczania USP (łopatka obracająca się z prędkością 50 obrotów na minutę) i odnotowywano dane dotyczące uwalniania acetaminofenu (spektrofotometr HP z oprogramowaniem rozpuszczania). Uwalnianie acetaminofenu mierzono spektrofotometrycznie (l=280nm) przy użyciu zamkniętego systemu cyrkulacji.
Wyniki:
Profile kinetyczne uwalniania acetaminofenu z tabletek, zawierających matryce CLA-35, CMCLA35 lub AE-CLA-35 przedstawiono w fig. VI. Zarówno pochodne CM-CLA-35 jak i AE-CLA-35 zapewniają dłuższy czas uwalniania niż CLA-35.
Karboksymetylowanie amylozy powoduje zwiększenie o około 2-3 godziny czasu rozpuszczania; od 2-3 godzin dla CLA-35 (90% uwalniania) do 4-6 godzin dla CM-CLA-35 (90% uwalniania).
PL 192 468 B1
Zasadniczy wzrost czasu uwalniania (aż do 16-17 godzin dla 90% uwalniania) znaleziono dla AE-CLA-35 (22-24 godziny dla całkowitego uwolnienia).
Rozpuszczanie in vitro tabletek, zawierających aminoetyloamylozę i diklofenak sodowy
200 mg okrągłe, płaskie tabletki, mające 8,73 mm średnicy i 2,51-2,74 mm grubości, i zawierające 10 mg diklofenaku sodowego oraz 190 mg AE-CLA-35, sprasowano przy użyciu tabletkarki o pojedynczym stemplu Stokes F4 (oprzyrządowanie: 8,73 mm okrągły płaski stempel; górna siła prasowania: 4-50kN). Tabletki poddano rozpuszczaniu in vitro, przy użyciu aparatu USP typu III przy 10 zanurzeniach/minutę i 37% buforu fosforanowego USP (pH=6,8) z, lub bez enzymu amylazy 9000 IU/l (n=3). Doświadczenie przeprowadzono w obecności enzymu w warunkach bliskich fizjologicznym. Uwalnianie diklofenaku sodowego oceniono ilościowo przy użyciu detekcji UV przy 276 nm.
Jak ukazano w fig. VIII, 100% diklofenaku sodowego zostało uwolnione po 8 minutach zanurzania w buforze fosforanowym, zawierającym enzym. Jednakże, 100% diklofenaku sodu uwalnia się w krótszym czasie w podobnych warunkach, jeśli jako nośnik polimerowy stosuje się amylozę, której nie modyfikowano grupami, mającymi grupy funkcjonalne.
Podczas gdy widoczne jest, że postacie realizacji ujawnionego w niniejszym wynalazku są dobrze dopasowane do wypełniania ustalonych powyżej celów, widoczne będzie, że fachowiec może wprowadzić liczne modyfikacje i inne postacie realizacji, i w zamierzeniu, załączone zastrzeżenia pokrywają wszystkie takie modyfikacje i postacie realizacji, które wchodzą w zakres prawdziwego ducha i kształtu niniejszego wynalazku.
Claims (40)
1. Stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca czynną substancję farmaceutyczną, nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera mieszankę 0,01-80% wagowych suchej, sproszkowanej czynnej substancji farmaceutycznej i 20-99,99% wagowych suchej sproszkowanej wysokoamylozowej skrobi, przy czym wysokoamylozowa skrobia składa się z mieszaniny 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym wysokoamylozowa skrobia jest skrobią zżelowaną, którą następnie kowalencyjnie usieciowano z użyciem czynnika kowalencyjnie sieciującego, przy czym to sieciowanie przeprowadzono stosując 0,1-30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi, a jednostka dawkowania jest odporna na rozkład przez amylazę.
2. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest 2,3-dibromopropanol, epichlorohydryna, trimetafosforan sodu, liniowe mieszane bezwodniki kwasu octowego i di- lub trizasadowych kwasów karboksylowych, winylosulfon, diepoksydy, chlorek cyjanurowy, heksahydro-1,3,5-trisakryloilo-s-triazyna, diizocyjanian heksametylenu, 2,4-diizocyjanian toluenu, N,N-metylenobisakrylamid, N,N'-bis(hydroksymetylo)etylenomocznik, fosgen, tripolifosforan, mieszane bezwodniki kwasu węglowokarboksylowego, imidazolidy kwasów węglowego i karboksylowego wielozasadowego, sole imidazoliowe kwasów karboksylowych wielozasadowych, pochodne guanidynowe kwasów wielokarboksylowych oraz estry kwasu propanowego.
3. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że czynną substancją farmaceutyczną jest chlorowodorek pseudoefedryny.
4. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że czynną substancją farmaceutyczną jest acetaminofen.
5. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest epichlorohydryna.
6. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest trimetafosforan sodu.
7. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera polisacharyd lub poliol.
8. Jednostka dawkowania według zastrz. 7, znamienna tym, że jako polisacharyd zawiera b-(1-3)glikan, gumę ksantanową, gumę akacjową lub gumę guarową.
9. Jednostka dawkowania według zastrz. 7, znamienna tym, że jako poliol zawiera poli(alkohol winylowy).
10. Sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania czynnej substancji farmaceutycznej, znamienny tym, że
PL 192 468 B1 (a) dostarcza się czynnej substancji farmaceutycznej w suchej sproszkowanej postaci; i (b) czynną substancję farmaceutyczną miesza się z proszkiem zawierającym wysokoamylozowa skrobię, przy czym wysokoamylozowa skrobia zawiera mieszaninę 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym ta wysokoamlozowa skrobia została kowalencyjnie usieciowana z czynnikiem sieciującym, które to sieciowanie przeprowadzono z 0,1 - 30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi; i (c) otrzymaną mieszankę sprasowuje się z wytworzeniem tabletki.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (b) miesza się czynną substancję farmaceutyczną w ilości 0,01-80% wagowych z 20-99,99% wagowych proszku zawierającego usieciowaną skrobię wysokoamylozową.
12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako czynnik sieciujący stosuje się trimetafosforan sodu.
13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się za pomocą 0,1-30,0 g trimetafosforanu sodu na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
14. Stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca czynną substancję farmaceutyczną, nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera (a) czynną substancję farmaceutyczną;
(b) wysokoamylozową skrobię, która składa się z 10-60% wagowych amylopektyny i 40-90% wagowych amylozy; oraz (c) polisacharyd lub poliol; przy czym ta wysokoamylozowa skrobia została zżelowana i zżelowana wysokoamylozowa skrobia i polisacharyd lub poliol zostały wspólnie kowalencyjnie usieciowane z użyciem czynnika kowalencyjnie sieciującego, które to sieciowanie przeprowadzono stosując 0,1-30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
15. Jednostka dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że polisacharydem jest b-(1-3)glikan, guma ksantanowa, guma akacjowa lub guma guarowa.
16. Jednostka dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że poliolem jest poli(alkohol winylowy).
17. Jednostka dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest 2,3- dibromopropanol, epichlorohydryna, trimetafosforan sodu, liniowe mieszane bezwodniki kwasu octowego i di- lub trizasadowych kwasów karboksylowych, winylosulfon, diepoksydy, chlorek cyjanurowy, heksahydro-1,3,5-trisakryloilo-s-triazyna, diizocyjanian heksametylenu, 2,4-diizocyjanian toluenu, N,N-metylenobisakrylamid, N,N'-bis(hydroksymetylo)etylenomocznik, fosgen, tripolifosforan, mieszane bezwodniki kwasu węglowokarboksylowego, imidazolidy kwasów węglowego i karboksylowego wielozasadowego, sole imidazoliowe kwasów karboksylowych wielozasadowych, pochodne guanidynowe kwasów wielokarboksylowych oraz estry kwasu propanowego.
18. Jednostka dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że czynną substancją farmaceutyczną jest chlorowodorek pseudoefedryny.
19. Jednostka dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że czynną substancją farmaceutyczną jest acetaminofen.
20. Jednostka dawkowania według zastrz. 14, znamienny tym, że czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest epichlorohydryna.
21. Jednostka dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że czynnikiem kowalencyjnie sieciującym jest trimetafosforan sodu.
22. Sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania czynnej substancji farmaceutycznej, znamienny tym, że (a) dostarcza się czynnej substancji farmaceutycznej w suchej sproszkowanej postaci;
(b) czynną substancję farmaceutyczną miesza się z proszkiem zawierającym wysokoamylozową skrobię, przy czym wysokoamylozowa skrobia stanowi mieszaninę 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym ta wysokoamylozowa skrobia została zżelowana i następnie kowalencyjnie usieciowana wspólnie z polisacharydem lub poliolem i czynnikiem sieciującym, które to sieciowanie przeprowadzono z 0,1-30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi; i (c) otrzymaną mieszankę sprasowuje się z wytworzeniem tabletki.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że w etapie (b) polisacharyd lub poliol miesza się z wysokoamylozową skrobią przed usieciowaniem wysokoamylozowej skrobi.
PL 192 468 B1
24. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako poliol stosuje się poli(alkohol winylowy).
25. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako polisacharyd stosuje się b-(1-3)glikan, gumę ksantanową, gumę akacjową lub gumę guarową.
26. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że w etapie (b) czynną substancję farmaceutyczną w ilości 0,01-80% wagowych miesza się z 20-99,99% wagowymi proszku zawierającego usieciowaną skrobię wysokoamylozową, przy czym procenty podano w przeliczeniu na tabletkę.
27. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako czynnik sieciujący stosuje się trimetafosforan sodu.
28. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że etap (b) przeprowadza się stosując 0,1-30,0 g trimetafosforanu sodu na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
29. Sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania czynnej substancji farmaceutycznej, znamienny tym, że (a) dostarcza się czynnik farmaceutyczny w sproszkowanej postaci;
(b) czynną substancję farmaceutyczną miesza się z proszkiem zawierającym wysokoamylozową skrobię, przy czym wysokoamylozowa skrobia stanowi mieszaninę 10-60% wagowych amylopektyny i 40-60% wagowych amylozy, przy czym ta wysokoamylozowa skrobia została zżelowana i następnie kowalencyjnie usieciowaną z zastosowaniem czynnika kowalencyjnie sieciującego, które to sieciowanie przeprowadzono z 0,1 - 30 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi;
(c) proszek otrzymany w etapie (b) miesza się polisacharydem lub poliolem; i (d) otrzymaną mieszankę sprasowuje się z wytworzeniem tabletki.
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako poliol stosuje się poli(alkohol winylowy).
31. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako polisacharyd stosuje się b-(1-3)glikan, gumę ksantanową, gumę akacjową lub gumę guarową.
32. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako czynnik sieciujący stosuje się trimetafosforan sodu.
33. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że etap (b) przeprowadza się stosując 0,1-30,0 g trimetafosforanu sodu na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
34. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że w etapie (b) czynną substancję farmaceutyczną w ilości 0,01-80% wagowych miesza się z 20-99,99% wagowymi proszku zawierającego usieciowaną skrobię wysokoamylozową, przy czym procenty podano w przeliczeniu na tabletkę.
35. Usieciowana skrobia wysokoamylozowa mająca grupy funkcjonalne, wytwarzana sposobem, w którym (a) zżelowaną skrobię wysokoamylozową poddaje się reakcji z czynnikiem sieciującym, przy czym sieciuje się przy stężeniu 0,1-40 g czynnika sieciującego na 100 g wysokoamylozowej skrobi, z wytworzeniem usieciowanej amylozy;
(b) usieciowaną skrobię wysokoamylozową poddaje się reakcji z odczynnikiem przyłączającym grupy funkcjonalne przy stężeniu 75-250 g odczynnika przyłączającego grupy funkcjonalne na 100 g usieciowanej amylozy, z wytworzeniem usieciowanej amylozy mającej grupy funkcjonalne, przy czym jako odczynnik przyłączający grupy funkcjonalne stosuje się odczynnik wybrany z grupy obejmującej kwas monochlorooctowy i chlorowodorek chloroetyloaminy.
36. Usieciowana skrobia wysokoamylozowa według zastrz. 35, znamienna tym, że czynnik sieciujący jest wybrany z grupy obejmującej 2,3-dibromopropanol, epichlorohydryna, trimetafosforan sodu, liniowe mieszane bezwodniki kwasu octowego i di- lub trizasadowych kwasów karboksylowych, winylosulfon, diepoksydy, chlorek cyjanurowy, heksahydro-1,3,5-trisakryloilo-s-triazyna, diizocyjanian heksametylenu, 2,4-diizocyjanian toluenu, N,N-metylenobisakrylamid, N,N'-bis(hydroksymetylo)etylenomocznik, fosgen, tripolifosforan, mieszane bezwodniki kwasu węglowokarboksylowego, imidazolidy kwasów węglowego i karboksylowego wielozasadowego, sole imidazoliowe kwasów karboksylowych wielozasadowych, pochodne guanidynowe kwasów wielokarboksylowych oraz estry kwasu propanowego.
37. Usieciowana skrobia wysokoamylozowa według zastrz. 36, znamienna tym, że czynnikiem sieciującym jest epichlorohydryna.
38. Usieciowana skrobia wysokoamylozowa według zastrz. 35, znamienna tym, że reakcję w etapie (a) prowadzi się przy stężeniu 35 g epichlorohydryny na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
PL 192 468 B1
39. Usieciowana skrobia wysokoamylozowa według zastrz. 35, znamienna tym, że reakcję w etapie (b) prowadzi się przy stężeniu 100 g kwasu monochlorooctowego na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
40. Usieciowana skrobia wysokoamylozowa według zastrz. 35, znamienna tym, że reakcję w etapie (b) prowadzi się przy stężeniu 122,5 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy na 100 g wysokoamylozowej skrobi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/028,385 US6284273B1 (en) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| PCT/CA1999/000169 WO1999043305A1 (en) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342596A1 PL342596A1 (en) | 2001-06-18 |
| PL192468B1 true PL192468B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=21843160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342596A PL192468B1 (pl) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania substancji czynnej i usieciowana skrobia wysokoamylozowa |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6284273B1 (pl) |
| EP (1) | EP1059915B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002504508A (pl) |
| KR (1) | KR100713702B1 (pl) |
| CN (1) | CN1298297A (pl) |
| AT (1) | ATE277604T1 (pl) |
| AU (1) | AU755069B2 (pl) |
| BR (1) | BR9908187A (pl) |
| CA (1) | CA2321461C (pl) |
| CZ (1) | CZ301010B6 (pl) |
| DE (1) | DE69920669T2 (pl) |
| HU (1) | HU225045B1 (pl) |
| IL (1) | IL137955A (pl) |
| NO (1) | NO329257B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506437A (pl) |
| PL (1) | PL192468B1 (pl) |
| PT (1) | PT1059915E (pl) |
| TR (1) | TR200003014T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999043305A1 (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100389752C (zh) * | 1978-04-21 | 2008-05-28 | 莱博法姆公司 | 控释组合物 |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
| US6607748B1 (en) * | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
| US6777000B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| WO2002088331A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Universite Du Quebec A Montreal | Tridimensional biocompatible support structure for bioartificial organs and uses thereof |
| US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| DE60322091D1 (de) * | 2002-10-25 | 2008-08-21 | Labopharm Inc | Zubereitungen mit kontrollierter freisetzung |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| US20080286253A1 (en) * | 2004-02-09 | 2008-11-20 | Transfert Plus Societe En Commandite | Composition Comprising Polymeric Material And Uses Thereof |
| CA2491665A1 (fr) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif |
| CA2616204C (en) | 2005-09-09 | 2015-12-01 | Labopharm Inc. | Sustained drug release composition |
| ATE540705T1 (de) * | 2005-09-21 | 2012-01-15 | Surmodics Inc | Überzüge und artikel mit natürlichen biologisch abbaubaren polysacchariden |
| CA2621597C (en) * | 2005-09-21 | 2014-06-10 | Surmodics, Inc. | In vivo formed matrices including natural biodegradable polysaccharides and ophthalmic uses thereof |
| WO2007105719A1 (ja) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | National University Corporation NARA Institute of Science and Technology | 新規なヘパリン代替材料およびその製造方法 |
| CA2590821A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-07 | Universite De Montreal | High-amylose sodium carboxymethyl starch sustained release excipient and process for preparing the same |
| CA2678092C (en) * | 2007-10-16 | 2013-07-30 | Labopharm Inc. | Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol |
| CN101161684B (zh) * | 2007-11-23 | 2010-05-19 | 华南理工大学 | 交联羧甲基淀粉的红外线合成方法 |
| AU2008338207A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Labopharm (Barbados) Limited | Misuse preventative, controlled release formulation |
| MX2010013942A (es) * | 2007-12-21 | 2011-03-25 | Akzo Nobel N V Star | Polvo de polimero redispersable. |
| CA2723192A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Surmodics, Inc. | Delivery of nucleic acid complexes from particles |
| WO2010028489A1 (en) * | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Labopharm Inc. | Starch-based microparticles for the release of agents disposed therein |
| CA2746888C (en) | 2008-12-16 | 2015-05-12 | Labopharm (Barbados) Limited | Misuse preventative, controlled release formulation |
| AR082189A1 (es) | 2010-07-06 | 2012-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Formas de dosificacion gastrorretentivas, procedimiento |
| US8901092B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-12-02 | Surmodics, Inc. | Functionalized polysaccharides for active agent delivery |
| WO2012116434A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | 4413261 Canada Inc. (Spencer Canada) | Two speed monolithic system for controlled release of drugs |
| US12109217B2 (en) | 2014-02-27 | 2024-10-08 | B-Organic Films Corp. | Bioactive agents included in functionalized starch having a single helix V-structure |
| WO2016100861A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Baxter International, Inc. | Flowable hemostatic composition |
| CN104784738B (zh) * | 2015-04-03 | 2016-12-07 | 四川大学 | 一种天然缓释多效医用海绵 |
| CN106279453B (zh) * | 2015-05-28 | 2019-12-10 | 易媛 | 交联的高分子化合物及其制备方法、水凝胶、水基压裂液和用途 |
| CN105536058A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-05-04 | 青岛中腾生物技术有限公司 | 一种医用淀粉海绵及其制备方法和用途 |
| GB2567493B (en) | 2017-10-13 | 2019-12-18 | Altus Formulation Inc | Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom |
| CN111072791A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-28 | 河南新孚望新材料科技有限公司 | 一种包膜剂用高直链淀粉的制备方法 |
| JP7125216B1 (ja) | 2021-03-31 | 2022-08-24 | 長瀬産業株式会社 | 水溶性ポリマーの製造方法、および吸水性樹脂の製造方法 |
| BR112023019989A2 (pt) * | 2021-03-31 | 2023-11-14 | Hayashibara Co | Método para produção de polímero solúvel em água e método para produção de resina absorvente de água |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| JPH0791240B2 (ja) * | 1987-04-01 | 1995-10-04 | 株式会社日本触媒 | ２−ハロエチルアミンハロゲン化水素酸塩の製造方法 |
| CA2041774C (en) * | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| JPH06271704A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-09-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 水性易燃性組成物 |
| US5616343A (en) * | 1993-03-25 | 1997-04-01 | Labopharm, Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
| CN1150218C (zh) * | 1994-04-11 | 2004-05-19 | 赫希斯特人造丝公司 | 超吸收性聚合物及其制品 |
| US5830884A (en) * | 1995-01-18 | 1998-11-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Pharmaceutical products containing thermally-inhibited starches |
| US5593503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-14 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Process for producing amylase resistant granular starch |
| US5667637A (en) * | 1995-11-03 | 1997-09-16 | Weyerhaeuser Company | Paper and paper-like products including water insoluble fibrous carboxyalkyl cellulose |
| CA2173818A1 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-10-11 | Francois Chouinard | Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose |
| US5879707A (en) * | 1996-10-30 | 1999-03-09 | Universite De Montreal | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
| US5807575A (en) * | 1997-02-14 | 1998-09-15 | Rougier Inc. | Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds |
-
1998
- 1998-02-24 US US09/028,385 patent/US6284273B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-24 KR KR1020007009278A patent/KR100713702B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 WO PCT/CA1999/000169 patent/WO1999043305A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-24 EP EP99936029A patent/EP1059915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 AT AT99936029T patent/ATE277604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 JP JP2000533104A patent/JP2002504508A/ja active Pending
- 1999-02-24 AU AU32420/99A patent/AU755069B2/en not_active Ceased
- 1999-02-24 CZ CZ20003097A patent/CZ301010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DE DE69920669T patent/DE69920669T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 PT PT99936029T patent/PT1059915E/pt unknown
- 1999-02-24 IL IL13795599A patent/IL137955A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 PL PL342596A patent/PL192468B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CN CN99805447A patent/CN1298297A/zh active Pending
- 1999-02-24 TR TR2000/03014T patent/TR200003014T2/xx unknown
- 1999-02-24 US US09/257,090 patent/US6419957B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 HU HU0100818A patent/HU225045B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CA CA002321461A patent/CA2321461C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 NZ NZ506437A patent/NZ506437A/xx unknown
- 1999-02-24 BR BR9908187-3A patent/BR9908187A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004208A patent/NO329257B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO329257B1 (no) | 2010-09-20 |
| WO1999043305A1 (en) | 1999-09-02 |
| AU3242099A (en) | 1999-09-15 |
| PT1059915E (pt) | 2005-02-28 |
| DE69920669D1 (de) | 2004-11-04 |
| JP2002504508A (ja) | 2002-02-12 |
| CN1298297A (zh) | 2001-06-06 |
| CA2321461A1 (en) | 1999-09-02 |
| NO20004208L (no) | 2000-08-23 |
| CA2321461C (en) | 2008-04-29 |
| NO20004208D0 (no) | 2000-08-23 |
| EP1059915B1 (en) | 2004-09-29 |
| DE69920669T2 (de) | 2005-11-03 |
| KR20010034531A (ko) | 2001-04-25 |
| KR100713702B1 (ko) | 2007-05-02 |
| US6419957B1 (en) | 2002-07-16 |
| BR9908187A (pt) | 2000-10-31 |
| TR200003014T2 (tr) | 2001-02-21 |
| HUP0100818A3 (en) | 2001-12-28 |
| CZ301010B6 (cs) | 2009-10-14 |
| EP1059915A1 (en) | 2000-12-20 |
| AU755069B2 (en) | 2002-12-05 |
| ATE277604T1 (de) | 2004-10-15 |
| PL342596A1 (en) | 2001-06-18 |
| IL137955A0 (en) | 2001-10-31 |
| HU225045B1 (en) | 2006-05-29 |
| NZ506437A (en) | 2003-03-28 |
| CZ20003097A3 (en) | 2001-06-13 |
| HUP0100818A2 (hu) | 2001-08-28 |
| IL137955A (en) | 2005-12-18 |
| US6284273B1 (en) | 2001-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192468B1 (pl) | Stała doustna farmaceutyczna jednostka dawkowania w postaci tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, sposób nadawania cechy opóźnionego uwalniania substancji czynnej i usieciowana skrobia wysokoamylozowa | |
| Kamel et al. | Pharmaceutical significance of cellulose: A review | |
| JP5025066B2 (ja) | 徐放性医薬製剤に利用する架橋高アミローススターチとその製造方法 | |
| Shukla et al. | Carbohydrate polymers: Applications and recent advances in delivering drugs to the colon | |
| RU2093148C1 (ru) | Композиции с замедленным (пролонгированным) высвобождением | |
| Singh et al. | Mechanistic implication for cross-linking in sterculia-based hydrogels and their use in GIT drug delivery | |
| Onofre et al. | Effects of structure and modification on sustained release properties of starches | |
| AU2001271481A1 (en) | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture | |
| HUE024121T2 (en) | Polymer hydrogels and their use in medicine | |
| Wang et al. | A novel, potential microflora-activated carrier for a colon-specific drug delivery system and its characteristics | |
| JP2003321398A (ja) | 多糖類複合体及びその製造方法 | |
| Ambrosio et al. | Superabsorbent cellulose-based hydrogels for biomedical applications | |
| Aguilar‐de‐Leyva et al. | Critical points and phase transitions in polymeric matrices for controlled drug release | |
| MXPA00008227A (en) | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents | |
| SK1795A3 (en) | Drug delivery device and method of this production | |
| Malhotra et al. | 2 Cellulosebased Polymeric Systems in Drug Delivery | |
| Hassan | Methods of Polysaccharides Crosslinking: Future-Promising Crosslinking Techniques of Alginate Hydrogels for 3D Printing in Biomedical Applications | |
| Hamidi et al. | An overview on current trends and future outlook of hydrogels in drug delivery. | |
| HK et al. | International Journal of Pharma Research and Technology | |
| Sujja-Areevath | Preparation of novel modified-release dosage forms of diclofenac sodium and ibuprofen. | |
| Embi et al. | First Order Kinetics of Salicylamide Release from κ-Carrageenan Hard Shell Capsules in Comparison with Gelatin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120224 |