NO329257B1 - Kryssbundet stivelse med hoyt amyloseinnhold og med funksjonelle grupper som en matriks for frigivning av farmasoytiske midler. - Google Patents

Description

1. Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår kryssbundede stivelser med nøyt amyloseinnhold og særlig kryssbundede høyamylosestivelser med funksjonelle grupper.

Slike kryssbundede høyamylosestivelser gir forsinket frigivning for farmasøytiske midler når de komprimeres til tablettform.

2. Oppfinnelsens bakgrunn

Den kontrollerte frigivning av bioaktive molekyler, for eksempel farmasøytiske midler, har vært gjenstand for utstrakt forskning i den siste halvdel av det 20. århundre. Den

kontrollerte frigivning av farmasøytiske midler er av stor betydning for biofarmasøytisk anvendelse. Lenge virkende doser av en varietet av medikamenter er nå tilgjengelige og tillater en eller to doseringer per dag mens umiddelbar frigivning ville ha krevet flere og enkelte ganger upraktiske administreringer. Effektive doseringsopplegg med langsom frigivning har vist en overlegen pasientvennlighet og derfor forbedret effektiviteten i forhold til mange umiddelbare frigivningsformer.

Det finnes flere typer polymerer som har vært benyttet som en matriks for langsom frigivning av medikamenter. Således har polymermaterialer som polyvinylklorid, polyetylenpolyamider, etylcellulose, silikon, poly-(hydroksyetylmetakrylat) og andre akryliske kopolymerer, polyvinylacetat, polyvinylkloird-kopolymerer og andre polymerer, vært beskrevet som en adekvat matriks for tablettfremstilling, se for eksempel US 3.087.860 og US 2,987.445, samt Salomon et al. i "Pharm Acta Heiv.",

(1980), 55: 174-182.

Polysakkarider har vært hyppig benyttet i farmasøytisk, kjemisk og biokjemisk medikamentlevering. Denne familie av naturlige polymerer har vært anvendt på området belegg, matriser, makromolekylære bærere og bionedbrytbare bærere med kontrollert frigivning. Et av de hyppigste problemer forbundet med bruken av polysakkarider som stivelse, som medikamentavleveringsmidler, er tilbøyeligheten til nedbrytning på grunn av innvolls-polysakkaridaser som a-amylase. Bruken av polysakkarider i kolonisk medikamentavlevering har vært diskutert ("Critical Reviews™ i Therapeutic Drue Carrier System", 13 ( 3 & 4): 185-223 (1996).

Stivelse er imidlertid en av de mest attraktive biopolymerer for bruk som medikament-leveringsmiddel fordi den kan masseproduseres med høy renhet til meget økonomisk pris. For å benytte amylose på området kontrollert frigivning, er det derfor i den senere tid fremstilt kjemisk modifisert amylose ved kryssbinding av amylose i gelatinert tilstand, som beskrevet i US 5,456,921.

Amylose er et naturlig stoff som oppnås fra stivelse. Det er i det vesentlige en lineær, ikke-forgrenet polymer av glukopyranoseenheter med a-D-(l-4)-bindinger. I stivelse er amylose vanligvis ledsaget av amylopektin som er en forgrenet polyglykosepolymer med en signifikant frekvens av forgreningspunkter basert på a-(l-6)-glukosidiske bindinger.

Kryssbundet amylose (CLAm) er en eksipient for kontrollert frigivning av medikamenter i fast medikamentdoseringsform. CLAm fremstilles ved omsetning av amylose med en egnet kryssbinder i et alkalisk medium. Forskjellige grader av kryssbinding (CLAx) kan oppnås ved å variere forholdet mellom kryssbinder som epiklorhydrin og amylose, i reaksjonsbeholderen, der x antyder mengden G av kryssbinder som benyttes for kryssbinding av 100 g amylose (det vil si, CLAx med x = 0, 6, 11, 15 eller 30).

CLAm-tabletter fremstilles ved direkte komprimering og er meget resistente mot mekanisk belastning i tørr tilstand. Når de bringes i kontakt med vandige fluider, diffunderer vann inn i CLAm-matriksen med den derav følgende dannelse av et gelsjikt. Progressiv vannsorbsjon fører til signifikant svelling av matriksen. Med grader av kryssbinding under 11, undergår den svellede polymermatriks ikke noen erosjon under in vitroforsøk som gjennomføres i fravær av amylase. Amylase som finnes i human duoden katalyserer hydrolysen av amylose og reduserer drastisk egenskapene med forsinket frigivning.

I henhold til dette ville det være ønskelig å tilveiebringe et system med langsom frigivning med større resistens mot amylaseindusert nedbrytning, men med totalt sett forbedrede egenskaper med henblikk på forsinket frigivning av medikamenter.

Et annet trekk ved kryssbundet amylose er evne til å frigi medikamenter med konstant hastighet i henhold til kinetikk av 0. orden som beskrevet av Peppas et al. i "S.T.P. Pharma (1986), 2: 38-46". Den vei som kalles "svellingskontrollerte" systemer består av glassaktige polymerer inn i hvilke varmfronten penetrerer med konstant hastighet. Bak denne front er polymeren i en gummiaktig tilstand. Gitt at medikamentdiffusjons-koeffisienten i den gummiaktige polymer er meget høyere enn i den glassaktige polymer, kan en 0. orden-frigivning oppnås i en viss grad. Imidlertid er avleverings-hastigheten konstant kun for en begrenset del av frigivningen, vanligvis rundt 60% av den totale mengde av det inneholdte medikament, og krever en lav initial medikament-konsentrasjon.

Røntgendiffraksjonsstudier viser forskjellige morfologiske former for amylose i korrelasjon med opprinnelsen, fremstillingsmetoden eller hydratiseringstilstanden

(French D. - "Organization of starch granules" i Starch: Chemistry and Technology [R., L., Whistler, J., N. BeMiller og E.F. Paschall, utgivere] Acad. Press, 1984). Struktuene for A- og B-type amylose er basert på dobbeltheliks parallelle strengede og antiparallelt pakkede, idet de parallelle strenger er i en høyrehånds seks-gangers skruekonformasjon (H.C. Wu og A. Sarko, "Carbohydr. Res.", 61: 7-25,1978). Amylose A inneholder 8 molekyler av H2O og amylose B (hydratisert) inneholder 36 molekyler H2O per elementær celleenhet. V-amylose fremstilles fra enkelt helikskjeder og eksisterer som komplekser med små organiske molekyler, vann eller jod. Selv om innsiden av heliks-kanalen i V-amyloser primært er hydrofobe, er intrahelikalt vann funnet i vannfrie (Va) så vel som i hydratiserte (Vh) former. Noen intermolekylære hydrogenbindinger dannes via interstitiale vannmolekyler. Det er foreslått at nærvær av en vesentlig mengde kompleksdannende middel (for eksempel etanol) hovedsakelig kan stabilisere enkelthelikser av amylose, mens en predominans av vann kan indusere konformasjons-endringer som fører til dannelse av dobbelthelikser (A. Buleon, F. Duprat, F.P. Booy og H. Chanzy, "Carbohydr. Polymer", 4: 61-173, 1984). Alle former av amylose blir til

B-type i gelfase (H.C. Wu og A. Sarko, "Carbohydr. Res.", 61: 27-40,1978), idet inter-forandringen av morfologiske strukturer har en tendens til å nå den mer stabile dobbelt-heliksform med de tilsvarende molekyler av vann.

I henhold til dette ville det være ønskelig å tilveiebringe et langsomt frigivningssystem som følger en 0. orden kinetikk, og å tillate en kontrollert frigivning av et medikament i konstant hastighet inntil alt medikament er frigitt, uansett konsentrasjon av medikamentet i systemet.

Sitering eller identifisering av referanser i del 2 i foreliggende søknad skal ikke tolkes som tillatelse til at en slik referanse er tilgjengelig som kjent teknikk i forhold til foreliggende søknadn.

3. Oppsummering av oppfinnelsen

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det nå en fast, farmasøytisk doseringsenhet med kontrollert frigivning i form av en tablett kjennetegnet ved at den omfatter:

(a) et farmasøytisk produkt; (b) høyamylosestivelse, der høyamylosestivelsen omfatter 10-60 vekt% amylopektin

og 40-90 vekt-% amylose; og

(c) et polysakkarid eller et polyol;

der høyamylosestivelsen og polysakkaridet eller polyolen er kovalent kryssbundet med en kovalent kryssbinder, der kryssbindingen er gjennomført med fra rundt 0,1 til rundt 30 g kryssbinder per 100 g høyamylosestivelse.

I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer den en fremgangsmåte for å gi et farmasøytisk produkt forsinket frigivning kjennetegnet ved: (a) å tilveiebringe det farmasøytiske middel i tørr pulverform; (b) blanding av det farmasøytiske produkt med et pulver omfattende en høyamylosestivelse der høyamylosestivelsen omfatter 10-60 vekt-% amylopektin og 40 - 90 vekt-% amylose der høyamylosestivelsen er kovalent kryssbundet med et polysakkarid eller en polyol, og en kryssbinder der kryssbindingen er gjennomført med fira rundt 0,1 g til 30 g kryssbinder per 100 g høyamylosestivelse; og (c) komprimering av blandingen for å danne en tablett.

Foreliggende oppfinnelse vil forstås bedre under henvisning til de vedlagte figurer, den følgende detaljerte beskrivelse og de illustrerende, ikke-begrensende eksempler.

4. Beskrivelse av figurene

Fig. I og II viser frigivningskarakteristika for tabletter av kryssbundet høy amylosestivelse inneholdende respektivt acetaminofen og pseudoefedrin. Data antyder at tablettene ikke er sensitive mot enzymatisk nedbrytning på grunn av amylase. Den spesifikke type amylose som benyttes i disse eksempler inneholder minst 20 % amylopektin og var kryssbundet med natriumtrimetafosfat. Fig. III er et stolpediagram som viser svellingsvolumet ved likevekt for CLA-20 og CM-CLA-20 (karboksyl og natriumkarboksylatsalt) målt i destillert vann ved 25°C. Fig. IV er et linjediagram som viser amylolysen av CLA-6, CLA-20 og CM-CLA-20. Fig. V er et stolpediagram som viser graden av amylolyse av CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 og CM-CLA-35, målt ved frigivning av maltose. Fig. VI er et linjediagram som viser de kinetiske profiler for acetaminofen-frigivning fra

tabletter inneholdende CLA-35-, CM-CLA-35- eller AE-CLA-35-matrikser.

Fig. VII er et stolpediagram som viser tiden for frigivning av 90 % av acetaminofen fra

tabletter inneholdende CLA-35-, CM-CLA-35- eller AE-CLA-35-matrikser.

Fig. VIII er et linjediagram som viser prosentual frigivning av diklofenak-natrium fra tabletter inneholdende amyloetylkryssbundet amylose og som var dyppet i USP-fosfatbuffer (pH = 6,8). Symbolet "-•-" benyttes for å angi data for fosfatbuffer uten amylaseenzym; symbolet "-o-" benyttes for å angi data for fosfatbuffer med amyloseenzym (9000 IU/L).

5. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Kryssbinding av amylose kan gjennomføres på den måte som er beskrevet av Mateescu i "Biochemie 1978", 60, 535-537, ved å omsette amylose med epiklorhydrin i et alkalisk medium. På samme måte kan amylose også kryssbindes med andre kryssbindere inkludert, men ikke begrenset til 2,3-dibrompropanol, epiklorhydrin, natrium-trimetafosfat, lineære blandede anhydrider av eddik- og di- eller tri-basiske karboksylsyrer, vinylsulfon, diepoksider, cyanursyreklorid, heksahydro-1,3,5-tirs-akryloyl-s-tria-zin, heksametylendiisocyanat, toluen-2,4-diisocyanat, N,N-metylen-bisakrylamid, N',N'-bis-(hydroksymetyl)-etylenurea, fosgen, blandede karbon-karboksylsyreanhydrider, imidazolider av karbon- og polybasiske karboksylsyrer, imidazoliumsalter av polybasiske karboksylsyrer, guanidinderivater av polykarboksylsyrer og estere av propansyre.

Det er funnet at høyamylosestivelse kan blandes med additiver før omsetning med kryssbinderne. De resulterende produkter er brukbare som en matriks for forsinket frigivning av farmasøytiske midler.

Egnede midler som kan benyttes som additiver til høyamylosestivelse for forsinket frigivning før kryssbinding av høyamylosestivelsen omfatter, men er ikke begrenset til, polyvinylalkohol, P-(l-3)-xylan, xantangummi, lokusbønnegummi og guargummi.

I det vesentlige blir høyamylosestivelsen svellet i vann ved generelt kjente gelatiner-ingsteknikker som alkali- eller varmebehandling og, etter homogenisering, tilsettes en egnet mengde av en kryssbinder. Etter vidtgående homogenisering blir reaksjonsmediet overført til et vannbad og oppvarmet i 1 time ved en temperatur fra 40 til 45°C og temperaturen heves så fra 60 til 75°C i en ytterligere periode på fra 1 - 2 timer, hvoretter reaksjonen er fullstendig. Varigheten for oppvarmingen kan varieres, og man kan også variere mengden kryssbinder som brukes i reaksjonen.

Det resulterende, kryssbundede materialet blir så siktet og granulene i området rundt 25 til rundt 700 um samles for fremstilling av tabletten med langsom frigivning ifølge oppfinnelsen. Granulene i området 25 til rundt 300 um som representerer minst 50% av granulene, velges for bruk ifølge oppfinnelsen.

De foretrukne, kryssbundede polymerer med høyamylosestivelse med kryssbindere egnet for oppfinnelsens formål, er de der fra rundt 0,1 til rundt 40 g kryssbinder er benyttet for å kryssbinde 100 g høyamylosestivelse.

Det er overraskende funnet at når en blanding av amylose og amylopektin med 10-60 vekt-% amylopektin kryssbindes med en kryssbinder omfattende natriumtrimetafosfat, 2,3-dibrompropanol, epiklorhydrin og epibromhydrin eller blandes med et egnet polysakkarid eller polyol og presses til tabletter, er disse tabletter resistente mot amylose-nedbrytning forutsatt at smøremidlet som benyttes for tablettering ikke er magnesium-stearat. Disse tabletter kan så benyttes for kontrollert frigivning av orale farmasøytiske midler. På den annen side gjelder at når gjenstanden ifølge oppfinnelsen dispergeres som et pulver i et amylasemedium, blir de lett nedbrutt. Anbrakt i en tablett, var det derfor helt uventet at oppfinnelsens gjenstander var stabile mot amylase.

Det er også overraskende funnet at når kovalent kryssbundet høyamylosestivelse ifølge oppfinnelsen eksponeres til vann, dannes det overveiende en dobbeltheliks tilsvarende B-formen av amylose. Etter plassering av en kryssbundet høyamylosestivelsestablett i vann, dannes det meget hurtig en gel på polymeroverflaten. Da progresjonen av gel-fronten mot tablettens sentrum hurtig gir seg, diffunderer vann inn i polymeren. Etter hvert som vann fortsetter å penetrere, blir vanngradienten i kjernen progressivt borte og kjernen ekspanderer. Denne prosess fortsetter i flere timer inntil kjernen blir en gel og svellingslikevekt er oppnådd. I geltilstanden antar den kryssbundede høyamylose-stivelsen som til å begynne med var arrangert hovedsakelig i amorf tilstand og i V-type enkelthelikser, progressivt B-type dobbelthelikskonformasjonen og danner et tredimen-sjonalt fysikalsk nettverk. Både amylose og PVA kan innta helikale konformasjoner. PVA er en interessant polymer med alternerende hydrofile (CHOH) og hydrofobe (CH2)-grupper, og undergår som konsekvens lavere svelling i vann enn amylose. I et trekk ifølge oppfinnelsen kan PVA blandes med høyamylosestivelse. Blandingen blir så kryssbundet og presset til tabletter som viser egenskaper i retning av forsinket frigivning og resistens mot nedbrytning på grunn av a-amylase.

Det er videre meget overraskende funnet at når kryssbundet høyamylosestivelse modifiseres med funksjonelle grupper, for eksempel karboksymetyl (-CH2COOH) eller amino-etyl (-CH2CH2NH2)-grupper, er slike modifiserte, kryssbundede høyamylosestivelser, når de er presset til tabletter, meget resistente mot amylasekatalysert nedbrytning som inntrer i human duodenum. Dette resultat er meget ønskelig fordi, jo langsommere oppløsningshastigheten er, jo høyere er graden for forsinket frigivning av det farma-søytiske middel fra tabletten. Dette fører til en øket medikamentfordel i forhold til en gitt tidsenhet, og tillater administrering av lavere og/eller færre doser av medikamentet over en gitt tidsenhet. I henhold til dette er slike tabletter som oppviser kryssbundet høyamylosestivelse som er modifisert med grupper med funksjonelle grupper, meget brukbare for den forsinkede frigivning av orale farmasøytiske midler.

Det er funnet at kryssbundet høyamylosestivelse kan modifiseres med funksjonelle grupper ved å omsette kryssbundet høyamylosestivelse med et funksjonell gruppe-tilveiebringende reagens. Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori, antas det at den funksjonelle gruppefestende reagens reagerer med hydroksylgruppene i stivelses-molekylet og danner kovalente bindinger. Generelt har den funksjonellgruppefestende reagens formelen Y-A-COOH, Y-A-NH2, Y-A-NR3<+>X', Y-A-SH, Y-A-SO3H og Y-A-OH, der A er en del som kan danne en kovalent binding med en stivelseshydroksylgruppe, Y er en avspaltbar gruppe som går ut ved A's dannelse av en kovalent binding med en stivelseshydroksylgruppe, og R er alkyl eller hydrogen. Egnede A-grupper omfatter, men er ikke begrenset til, -alkyl-, -C(0)alkyl-, -C(0)N(H)alkyl-, -C(0)0-alkyl- og lignende. I tilfellet Y-A-OH er A en aromatisk gruppe. Fortrinnsvis er den funksjonellgruppefestende reagens en monokloreddiksyre eller 2-kloreylaminhydro-klorid.

Generelt gjennomføres reaksjonen mellom kryssbundet høyamylosestivelse og den funksjonellgruppefestende reagens ved en konsentrasjon av rundt 75 g til 250 g funksjonellgruppefestende reagens per 100 g kryssbundet høyamylosestivelse, i nærvær av vandig base, for eksempel 2-12N-NaOH. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, for eksempel ved rundt 50 - 100°C.

Når den funksjonellgruppefestende reagens er monokloreddiksyre, benyttes det fortrinnsvis en konsentrasjon rundt rundt 75 g til 250 g monokloreddiksyre per 100 g kryssbundet høyamylosestivelse. Når den funksjonellgruppefestende reagens er 2-kloreylaminhydroklorid, benyttes det fortrinnsvis en konsentrasjon på rundt 100 til 150 g 2-kloretylaminhydroklorid per 100 g kryssbundet høyamylosestivelse. Karakteristisk vil den funksjonellgruppefestende reagens feste rundt 0,4 til rundt 1 mekviv. funksjonell gruppe per gram kryssbundet høyamylosestivelse.

Det er nå overraskende funnet at den modifiserte kryssbundede høyamylosestivelse ifølge oppfinnelsen er brukbar som en bærerpolymer for farmasøytiske midler som administreres oralt, i lys av den høye resistens mot amylasenedbrytning og forbedrede oppløsningsegenskaper. Slike modifiserte, kryssbundede høyamylosestivelser tilveiebringer ønskelige egenskaper med henblikk på langsom frigivning for oralt admini-strerte tabletter inneholdende farmasøytiske midler.

I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fast, oral farmasøytisk doseringsenhet med kontrollert frigivning. En slik doseringsenhet foreligger fortrinnsvis i form av en tablett, selv om kapsler, "lozengers" og "troches" også kan benyttes. Den faste, orale farmasøytiske doseringsenhet med kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen, omfatter en blanding av rundt 0,01 til rundt 80 vekt-% av et farmasøytisk middel og rundt 20 til rundt 99,99 vekt-% av den modifiserte, kryssbundede høy-amylosestivelse som beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis omfatter doseringsenheten rundt 5 til rundt 20 vekt-% av et farmasøytisk middel. Det farmasøytiske middel foreligger fortrinnsvis i form av et tørt pulver.

Et slikt farmasøytisk middel kan være et hvilket som helst medikament som kan administreres oralt. Fortrinnsvis er det farmasøytiske middel pseudoefedrinhydroklorid, acetaminofen eller diklofenacnatrium, verapamil, glipizid, nifedipin, felodipin, batahistin,

(R)-albuterol, akrivastin, imeprazol, misoprostol, tramadol, oksybutinin og salter derav. I tillegg kan det farmasøytiske middel være et antifungalt middel som ketoconazol, eller et analgetisk middel som acetylsalisylsyre, acetaminofen, paracetamol, ibuprofen, keto-profen, indometacin, diflunisol, naproxen, ketorolac, diklofenac, tolmetin, sulindac, fenacetin, piroxicam, mefaminsyre, dekstrometorfan, andre ikke-steroide antiinflamma-toriske medikamenter inkludert salicylater, farmasøytisk akseptable salter derav eller blandinger derav. Når først det farmasøytiske middel og den modifiserte, kryssbundede høyamylosestivelse er blandet, generelt ved konvensjonelle midler, komprimeres den resulterende blanding under dannelse av en tablett. Fortrinnsvis er trykket som benyttes for å presse blandingen lik eller over 0,16 tonn per cm .

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av de følgende illustrerende eksempler.

6. Eksempler

Forsøk

Materiell og metoder

Materiell

- Høyamylosestivelse: Hylon VII-pulver, tilgjengelig fra National Starch (A); - PVA pulvere (Aldrich) med forskjellige molekylmasser (9000- 146000 Da) og 80-89% hydrolysegrad (hydrolysegraden er antallet acetatgrupper som er tilbake etter hydrolyse av polyvinylacetat (PVAc) for å generere PVA, beregnet i prosent av det opprinnelige antall funksjonelle acetatgrupper);

- Epiklorhydrin, natrium-trimetafosfat (Sigma Chem Co.),

- a-amylase (EC 3.2.1.1) fra Bacillus-specier fra Sigma Chemical Co.,

- iseddik, monobasisk og dibasisk natriumsofat (fra Anachemia);

- NaOH og aceton (ACS-kvalitet).

Syntese av kryssbundede polymerer- kryssbundet høyamylosestivelse ( CLA) og ko-kryssbundet høyamylosestivelse- PVA

Syntese av kryssbundet høyamylosestivelse ( CLA- 0, CLA- 3, CLA- 6, CLA- 8 og CLA- 14

For hver syntese ble en mengde på 300 g høyamylosestivelsespulver og et volum på 1,75 liter 0,85 N-natriumhydroksyd (55°C) blandet i en Hobart-planetblandertank N-50 mens temperaturen ble holdt ved 50°C for gelatinering. Etter 20 min. homogenisering ble et volum på henholdsvis 0 ml, 7,60 ml, 15,24 ml, 20,30 ml eller 38,10 ml epiklorhydrin (tilsvarende den krevde kryssbindingsgrad) tilsatt hver syntesesats. For eksempel ble det for CLA-6 tilsatt et volum på 15,24 ml epiklorhydrin, tilsvarende 18 g (d=1.19 g/ml). Hver reaksjonsblanding ble igjen homogenisert i 20 min. Reaksjonen ble fortsatt i et tidsrom på opp til 1 time, under moderat oppvarming (40 - 70°C). Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre og så grundig vasket i en Buchner-trakt med vann:aceton (15:85 på volumbasis) i et første trinn og vann:aceton (60:40) i et andre. CLA ble til slutt tørket med aceton og så eksponert til luft i 24 timer. Andre tørkeprosedyrer (for eksempel spraytørking eller lyofilisering) kan også benyttes. Den tørre polymer ble siktet (maskeåpninger 75-300 um) og lagret ved romtemperatur.

Andre CLA-polymerer med andre kryssbindingsgrader (x) kan oppnås under tilsvarende betingelser idet de tilsatte mengder bør være "x" g kryssbindereagens per 100 g amylose.

Syntese av ko- CL( A- PVA)- polymer ko- CL( A- PVA)- 6- polvmer- svntese med forskjellige forhold A;PVA ( 3:1: 1:1: 1:3)

Kryssbindingsgraden ble holdt konstant (clx = 6) og forskjellige initiale amylose:PVA-polymerforhold ble fremstilt: A:PVA - (3:1), tilsvarende 225 g A:75 g PVA; A:PVA=

(1:1) tilsvarende 150 g A: 150 g PVA; A:PVA - (1:3) tilsvarende 75 g A:225 g PVA.

For hver syntese ble den krevde mengde PVA-pulver (MW 9000 - 146000, 87-79% hydrolysegrad) suspendert i 1 liter 1,5 N natriumhydroksid og oppvarmet til 95°C under sterk omrøring. Etter at systemet makroskopisk var homogent, ble temperaturen økt til 50°C. Separat, og for hver syntese, ble den tilsvarende mengde høyamylosestivelse (Hylon VII) suspendert i 750 ml kaldt, destillert vann Hobart-blanderen og oppvarmet under omrøring til 50°C. Deretter ble PVA:NaOH-oppløsningen langsomt satt til den tilsvarende høyamylosestivelsessuspensjon under kontinuerlig omrøring og systemet holdt i 20 min. ved kontrollert temperatur (50 - 55°C) for gelatinering av høyamylose-stivelsen.

Syntese av CL( A- PVA)- 6 med epiklorhydrin som kryssbinder

For hver gelatiniserte sats (ved 40 - 60°C) ble det tilsatt en mengde på 18 g epiklorhydrin (clx = 6). Etter 1 time ved 50°C ble blandingen nøytralisert med 0,75 M eddiksyreoppløsning og så vasket og tørket med aceton. Andre tørkeprosedyrer (som spraytørking eller lyofilisering) kan også benyttes. Pulverne ble siktet og holdt i mørke flasker ved romtemperatur.

Syntese av CL( A- PVA)- 6 med natriumtrimetafosfat ( STMP) som kryssbinder

Den gelatiniserte sats ble behandlet med en mengde på 18 g STMP. Etter 1 time ved 50°C ble blandingen nøytralisert med 0,75 M eddiksyreoppløsning og så vasket og tørket med aceton. Andre tørkeprosedyrer (som spraytørking eller lyofilisering) kan også benyttes. Pulverne ble siktet og holdt i mørke flasker ved romtemperatur.

Syntese av CLA- 20 med epiklorhydrin som kryssbinder

150 g amylose ble suspendert i 750 ml kaldt destillert vann i en reaktor. Suspensjonen ble oppvarmet til 50°C under omrøring og et volum på 1 liter 1,5 N NaOH (60 g/l) ble langsomt tilsatt (over rundt 8 min.) til amylosesuspensjonen. Dette medium ble holdt i ytterligere 20 min. ved 50°C under omrøring for gelatinering. Deretter ble en mengde på 25,4 ml epiklorhydrin (d=1.19) langsomt tilsatt (i løpet av 5 min.) ved konstant hastighet. Reaksjonsmediet ble holdt under omrøring ved 50°C i 1 time for å bevirke kryssbinding.

Nøytralisering ble gjennomført ved tilsetning av 2,5 1 destillert vann til reaksjonsmediet. Deretter ble en oppløsning av eddiksyre (88 ml iseddik i 600 ml destillert vann, komplettert med et ytterligere volum på 1050 ml destillert vann, forvarmet til 50°C) langsomt innført til CLA-20-suspensjonen under omrøring, til en endelig pH-verdi på 6,8 til 7,0. Suspensjonen ble så langsomt avkjølt til 20°C.

En oppløsning av aceton:vann (85:15 på volumbasis) ble fremstilt og 1 liter av denne oppløsning ble langsomt og under omrøring satt til en 1 liters suspensjon av CLA-20. Dette medium ble hensatt under omrøring ved 4°C i 20 min. og så filtrert. Den gel som ble tilbake på filteret ble resuspendert i 1 ml aceton:vann (60:40 på volumbasis), holdt i 20 min. og under omrøring ved 4°C og filtrert. Denne vasking med aceton:vann (60:40) ble gjentatt ytterligere to ganger.

Gelen som ble oppnådd fira den siste filtrering ble gjenvunnet og resuspendert i 400 ml aceton. Dette mediet ble holdt i 20 min. under omrøring ved 4°C og filtrert. Denne

operasjon ble gjentatt ytterligere to ganger (men uten at suspensjonen ble holdt i 20 min. og under omrøring ved 4°C), og filtrert. Det resulterende pulver ble tørket ved fordampning av acetonen og så siktet, idet man holdt tilbake fraksjonene på 300 - 500 ^m for de etterfølgende trinn.

Syntese av karboksymetylamylose ( CM- CLA- 20)

10 g CLA-20 ble suspendert i 400 ml destillert vann for svelling. Suspensjonen ble filtrert og gelen gjenvunnet og resuspendert i 200 ml 10 N NaOH. Deretter ble 20 g monokloreddiksyre (oppløst i 20-25 ml destillert vann) satt til den basiske suspensjonen av CLA-20. Reaksjonsmediet ble homogenisert i 20 min. på et isbad og så anbrakt i et vannbad ved 75°C i 1 time for å bevirke karboksymetylering.

Etter at reaksjonen var ferdig, ble suspensjonen filtrert, resuspendert i destillert vann og filtrert igjen på en Buchner-trakt mens man målte pH-verdien i filtratet. Gelen ble vasket på filteret inntil det var nådd en pH-verdi på 6,5 til 7,0. Deretter ble gelen resuspendert i 1 liter destillert vann og en Hiter oppløsning av aceton:vann (85:15 på volumbasis) ble langsomt satt til suspensjonen av CM-CLA-20 under omrøring. Mediet ble under omrøring holdt ved 4°C i 20 min. og så filtrert. Gelen som ble tilbake på filteret ble resuspendert til 0,5 ml aceton:vann (60:40 på volumbasis), holdt i 20 min. under omrøring ved 4°C og filtrert. Denne vasking med aceton:vann (60:40) ble gjentatt ytterligere to ganger.

Gelen som ble oppnådd fra den siste filtrering ble gjenvunnet, resuspendert i 400 ml aceton, holdt i 20 min under omrøring ved 4°C og filtrert. Denne operasjon ble gjentatt ytterligere to ganger (men uten å holde suspensjonen i 20 min under omrøring ved 4°C) og filtrert. Det resulterende CM-CLA-20-pulver ble til slutt tørket ved fordampning.

Substitusjonsgraden for hydroksylgrupper ble bedømt ved potensiometrisk titrering av karboksymetylgrupper (innretning: Corning-ione-analyse 250) med 0,1 N NaOH.

Substitusjonsgraden for hydroksylgruppene i CM-CLA-20 ble bedømt på basis av ione-byttekapasiteten for CM-derivatet. Den oppnådde kapasitet var 0,4 - 1 mekviv./g - en verdi som kan sammenlignes med kapasiteten for andre ionebyttere, for eksempel CM-cellulose).

Hydroffle egenskaper for CLA- 20 og CM- CLA- 20

Ett av de siste trinn i CM-CLA-20-syntesen er nøytraliseringen av polymer-suspensjonen. Denne kan gjennomføres ved bruk av syre (for eksempel eddiksyre eller HC1) og fører til at CM-CLA har karboksylgrupper i protonert form (-COOH), eller ved grundig vasking med vann, noe som gir CM-CLA-20 karboksylfunksjoner som karb-oksylatsaltform (-COO"Na<+>). Karboksylatsaltformen er meget hydrofil og genererer et utstrakt nettverk. Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori, antas det at poly-merene som gir et høyt svellingsvolum har en lavere viskositet in vivo, noe som tillater en forbedret diffusjon av vann og soluter fra polymermatriksen til duodenum. Forskjell-ene i hydratisering mellom salt- og protonerte former av CM-CLA-20 er vist i fig. III. Når den er filtrert, gir den protonerte form en konsistent oppslemming med en moderat retensjon av vann. Vasking med 0,5 M NaCl resulterte i en meget liten reduksjon av volumet. Når saltet dannet seg, ble et voluminøst gelmateriale filtrert og det ble oppnådd en svelling på omtrent 3 x større (fig. III). Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori, ble desto mer solvatiseringsvann holdt tilbake (hydratisering av Na<+->kationer i karboksylatform) i tillegg til vannmolekylene som var holdt tilbake i nettverket på grunn av tilgjengelig hydroksylgruppehydratisering. I dette tilfellet genererte vaskingen med 0,5 M NaCl en reduksjon på rundt 50 % av svellingen, men slutt-volumet for denne karboksylatform var fremdeles høyere enn den proponerte form. Ved vasking med 0,5 M NaCl ble en del av vannet som var fanget i nettverket sann-synligvis eliminert ved osmose.

Tilbøyeligheten til amylolyse hos CLA- 6, CLA- 20 og CM- CLA- 20

Amylolysen ble kvantifisert fra mengden av maltose som settes fri ved amylolyse av de tre substrater (CLA-6, CLA-20 og CM-CLA-20) ved metoden ifølge Noelting og Bernfeldt (1948) ved bruk av dinitrosalicylsyre (DNS) som reduktimetrisk middel. 20 mg av hvert substrat i pulverform ble svellet og inkubert i 3 min. ved 25°C i 2 ml fosfatbuffer (0,02 M) inneholdende 18 EU pankreatisk a-amylase.

CM-CLA-20 viste høyere stabilitet mot amylolyse enn CLA-20 (fig. IV), substratet som viste den høyeste ømfintlighet overfor amylase var CLA-6. Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori, synes det som om at en høyere grad av kryssbinding gir høyere stabilitet mot amylolyse. Videre synes nærværet av karboksyliske (CM) grupper å begrense amylolysen ennå mer. Uten å ønske å være bundet av teorien, kan CM-gruppene blokkere tilgangen for a-amylasen (på tross av det faktum at den er en endo-amylase) til CM-CLA-bærerne ved sterisk hindring eller ioniske interaksjoner.

Syntese av kryssbundet amylose CLA- 35

150 g amylose ble suspendert i 375 ml kaldt destillert vann i en 4-liters Hobart-blander. Suspensjonen ble oppvarmet til 50°C under omrøring og et volum på 500 ml 1,5 N NaOH (60 g/l) ble langsomt tilsatt (i løpet av ca. 8 min.) til amylosesuspensjonen. Dette medium ble holdt i ytterligere 20 min. ved 50°C under omrøring for gelatinering. Deretter ble 44,2 ml epiklorhydrin (d=1.19) langsomt tilsatt (i løpet av 5 min.) ved konstant hastighet. Reaksjonsmediet ble holdt under omrøring ved 50°C i 1 time for å bevirke kryssbinding.

Nøytraliseringen ble oppnådd ved først å tilsette 570 ml destillert vann til reaksjonsmediet. Deretter ble en oppløsning av eddiksyre (85 ml iseddik/17,4 Ml i 600 ml destillert vann, komplettert med et ytterligere volum på 1050 ml destillert vann, forvarmet til 50°C), innført til CLA-35-suspensjonen under omrøring, til en slutt-pH-verdi på 6,8 til 7,0. Suspensjonen ble så langsomt avkjølt til 20°C.

Et 4 liters volum aceton:vann (85:15 på volumbasis) ble fremstilt, og 1 liter av denne suspensjon ble langsomt og under omrøring satt til en 1 liters suspensjon av CLA-35. Dette medium ble hensatt under omrøring ved 4°C i 20 min. og filtrert. Den gel som ble tilbake på filteret ble resuspendert i 1 1 aceton:vann (60:40 på volumbasis), og holdt i 20 min. under omrøring ved 4°C og filtrert. Denne vasking i aceton:vann (60:40) ble gjentatt to ganger.

Gelen som ble oppnådd fra den siste filtrering ble gjenvunnet og resuspendert i 400 ml aceton. Mediet ble holdt i 20 min under omrøring ved 4°C og filtrert. Denne operasjon ble gjentatt ytterligere to ganger (men uten 20 min under omrøring ved 4°C) og filtrert. Det resulterende pulver ble tørket ved fordampning av aceton.

Syntese av karboksymetylkryssbundet amylose ( CM- CLA- 35)

10 g CLA-35 ble suspendert i 40 ml 5 N NaOH. Deretter ble 10 g monokloreddiksyre (oppløst i 12 ml destillert vann) satt til den alkaliske suspensjonen av CLA-35. Reaksjonsmediet ble homogenisert i 20 min. på et isbad og så anbrakt i et vannbad ved 75°C i 1 time, for å bevirke karboksymetylering.

Vaskingen av CLA-35. Etter at reaksjonen var ferdig, ble suspensjonen filtrert, resuspendert i destillert vann og filtrert igjen på en Buchner-trakt mens man målte pH-verdien i filtratet. Gelen ble grundig vasket på filteret inntil filtratet hadde en pH-verdi på 6,5 til 7,0. Gelen ble så resuspendert i 1 liter destillert vann og Hiter oppløsning av aceton:vann (85:15 på volumbasis) ble langsomt satt til suspensjonen under omrøring. Mediet ble under omrøring holdt ved 4°C i 20 min. og filtrert. Gelen som forble på filteret ble resuspendert til 0,5 1 aceton:vann (80:20 på volumbasis), holdt i 20 min. under omrøring ved 4°C, og filtrert. Vaskingen med aceton:vann (60:40) ble gjentatt ytterligere en gang (90:10).

Gelen som ble oppnådd fra den siste filtrering ble gjenvunnet, resuspendert i 400 ml aceton, holdt i 20 min under omrøring ved 4°C og filtrert. Denne operasjon ble gjentatt ytterligere to ganger (men uten å holde suspensjonen i 20 min. ved 4°C) og filtrert. Det resulterende CM-CLA-35-pulver ble til slutt tørket ved fordampning.

Substitusjonsgraden for hydroksylgruppene ble bestemt ved potensiometrisk titrering av karboksymetylgrupper (innretning: Cornin-ioneanalyser 250) med 0,1 N NaOH-kalibrert oppløsning. Den var på 3.8 mekviv./g.

Syntese av aminoetylkryssbundet amylose ( AE- CLA- 35)

Aminoetyleringen ble oppnådd ved behandling av CLA-35 med 2-kloretylamin-hydro-klorid. 10 g CLA-35 ble suspendert i 40 ml kold (0-4°C= 5 M NaOH, homogenisert og holdt på et isbad i 1 time. Deretter ble 12,25 g kloretylaminhydroklorid (oppløst i et minimalt volum destillert vann satt til den alkaliske suspensjon av CLA-35 mens man fortsatte homogeniseringen i ytterligere 20 min. på isbadet. Reaksjonsmediet ble så anbrakt i 1 time på et vannbad ved 75°C mens man bevirket aminoetyleringen. Under reaksjonen ble pH-verdien kontrollert og flere ml 10 N NaOH (i små alikvoter) ble satt til gelen for å nøytralisere den HC1 som ble fremstilt under reaksjonen, og for å holde gelens pH-verdi ved 9-10.

Etter reaksjonen ble suspensjonen filtrert, resuspendert i destillert vann og filtrert igjen på en Buchner-trakt mens man målte pH-verdien av filtratet som for CM-CLA-35-syntesen. Gelen ble vasket på filteret til en pH-verdi på 6,5 til 7,0 og så resuspendert i 1 liter destillert vann. En 1 liters oppløsning av aceton:vann (85:15 på volumbasis) ble langsomt satt til suspensjonen under omrøring. AE-CLA-35-gelen ble tørket ved den samme prosedyre som for CM-CLA-35. Det resulterende AE-CLA-35-pulver som ble oppnådd ble til slutt tørket ved fordampning på aluminiumplater.

Tilbøyeligheten til amylolyse av CLA- 6. CLA- 35. AE- CLA- 6. AE- CLA- 35 og CM- CLA- 35

Tilbøyeligheten til amylolyse hos CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 og CM-CLA-35 ble sammenlignet. AE-CLA-6 ble fremstilt i henhold til de prosedyrer som ble benyttet for å fremstille AE-CLA-35, bortsett fra at CLA-6 ble benyttet i stedet for CLA-35. Amylolysen ble kvantifisert fra mengden maltose som ble satt fri under a-amylaseangrep på de ovenfor nevnte substrater, bestemt ved metoden ifølge Noelting og Bernfeldt (1948) ved bruk av dinitrosalicylsyre (DNS) som reduktimetrisk middel. For hvert derivat ble 20 mg pulver svellet og inkubert i 3 min. ved 25°C i 2 ml fosfatbuffer (0,02 M) inneholdende 18 EU a-amylase. Deretter ble 1 ml 1% DNS tilsatt (stopper den enzymatiske reaksjon) og blandingen ble inkubert i et kokende vannbad i 5 min. for å tillate frisatte reduserende sukkere å reagere med DNS. Prøvene ble så anbrakt i et vannbad ved 0°C og fortynnet med 15 ml destillert vann før man avleste absorbansene ved 535 nm. Som vist i fig. V reduserte aminoetyleringen eller karboksymetyleringen av amylosesubstratene graden av amylose (målt ved mengden frisatt maltose). Således ble tilbøyeligheten til amylolyse hos AE-CLA-6 redusert til 50% i forhold til den til CLA-6. Videre var CM-CLA-35 så å si immun mot amylolytisk nedbrytning av a-amylase.

Medikamentfrigivning in vitro

Metode:

Den CLA som ble benyttet i dette eksempel var med natriumtrimetafosfat. Medikamentet ble blandet med CLA i en pose i 2-3 min. og blandingen ble så komprimert ved bruk av en tablettpresse med runde 5/16 " verktøy. Vekten av tablettene var 200 mg.

Den CLA som ble benyttet i dette eksempel var med natriumtrimetafosfat. Medikamentet ble blandet med CLA i en pose i 2-3 min. og blandingen ble komprimert ved bruk av en tablettpresse med runde 15/32 " verktøy. Vekten av tablettene var 500 mg.

Test- prosedvre

Oppløsnmgsfrigjøringsprofilen for tablettene ble bestemt ved bruk av en USP type III oppløsningsapparatur. Oppløsningssystemet ble satt opp med forskjellige oppløsnings-fluider som etterlignet fordøyelseskanalomgiveIsene med eller uten a-amylase (4500 I.U./liter). En internasjonal enhet (LU.) vil sette fri 1 mg maltose fra stivelse i løpet av 3 min. ved pH 6,9 og 20°C. Medikamentfrigivningen ble notert spektrofotometrisk med et automatisert prøvetagningssystem.

Metode:

500 mg tabletter med diameter 13 mm og en tykkelse på 2,4 - 2,7 mm ble fremstilt ved direkte komprimering i en hydraulisk Carver-presse ved 3 tonn/cm<2>, og inneholdt 100 mg acetaminofen som tracer. Acetaminofentraceren og CLA (eller derivat)-pulvere ble blandet i 3 min. før komprimering.

Test- prosedvre:

Tablettene ble individuelt i en liter bufrede oppløsninger (0,05 M fosfatbuffer, pH 7) ved 37°C i en USP oppløsningsapparatur (roterende paddel ved 50 omdr./min.) og acetaminofenfirgivningsdata ble notert (HP spektrofotometer med en oppløsnings-programmering). Frigivningen av acetaminofen ble målt spektrofotometrisk ( X = 280 nm) ved bruk av et lukket sirkulasjonssystem.

Resultater:

De kinetiske profiler for acetaminofen-frigivning fra tabletter inneholdende CLA-35-, CM-CLA-35- eller AE-CLA-35-matriser er vist i fig. VI. Både CM-CLA-35-og AE-CLA-35-derivatene gir lengre frigivningstider enn CLA-35.

Karboksyleringen av amylose resulterer i en økning på rundt 2-3 timer i oppløsnings-tiden; fra 2-3 timer for CLA-35 (90 % frigivning) til fra 4-6 timer for CM-CLA-35 (90 % frigivning). En vesentlig økning i oppløsningstid (opp til 15-17 timer for 90 % frigivning) ble funnet for AE-CLA-35 (22-24 timer for total frigivning).

In vitro oppløsning av tabletter inneholdende aminoetylamylose og diklofenac-natrium

200 mg runde, flate tabletter med diameter 8,73 mm og tykkelse 2,51-2,74 mm, og inneholdende 10 mg diklofenacoppløsning og 190 mg AE-CLA-35, ble komprimert ved bruk av en enkeltstanse Stokes F4-tablettpresse (verktøy: 8,73 mm runde flate stanser; øvre kompresjonskraft: 4-50 kN). Tablettene ble underkastet in vitro oppløsning ved bruk av en USP type III-apparatur og 10 dypp/minutt og 37 %ig USP fosfatbuffer (pH = 6,8) med eller uten amylaseenzym ved 9000IU/1 (n=3). Eksperimenter gjennomført i nærvær av enzym ga omtrent fysiologiske betingelser. Frigivning av diklofenac-natrium ble kvantifisert ved bruk av UV-detektering ved 276 nm.

Som vist i fig. VIII ble 100 % av diklofenacnatrium frigitt etter 8 min. dypping i fosfatbuffer som inneholdt enzym. Imidlertid ble 100 % av diklofenacnatrium frigitt på kortere tid og under tilsvarende betingelser når amylosen ikke var modifisert med grupper med funksjonelle grupper benyttet som bærerpolymer.

Mens det er klart at den her gitte beskrivelse er velegnet for å kunne utøve oppfinnelsen, vil fagmannen forstå at tallrike modifikasjoner og andre utførelsesformer kan imple-menteres.

Når det gjelder detaljer henvises det til de nevnte referanser.

Claims (17)

1. Fast, farmasøytisk doseringsenhet med kontrollert frigivning i form av en tablett, karakterisert ved at den omfatter: (a) et farmasøytisk produkt; (b) høyamylosestivelse, der høyamylosestivelsen omfatter 10-60 vekt% amylopektin og 40-90 vekt-% amylose; og (c) et polysakkarid eller et polyol; der høyamylosestivelsen og polysakkaridet eller polyolen er kovalent kryssbundet med en kovalent kryssbinder, der kryssbindingen er gjennomført med fra rundt 0,1 til rundt 30 g kryssbinder per 100 g høyamylosestivelse.

2. Doseringsenhet ifølge krav 1, karakterisert ved at den kovalente kryssbindingeren er 2,3-dibrompropanol, epiklorhydrin, natriumtrimetafosfat, lineære blandede anhydrider av eddik- og di- eller tri-basiske karboksylsyrer, vinylsulfon, diepoksider, cyanursyreklorid, heksahydro-l,3,5-tris-akryloyl-s-triazin, heksametylendiisocyanat, toluen-2,4-diisocyanat, N,N-metylen-bisakrylamid, N',N'-bis-(hydroksymetyl)-etylenurea, fosgen, blandede karbon-karboksylsyreanhydrider, imidazolider av karbon- og polybasiske karboksylsyrer, imidazoliumsalter av polybasiske karboksylsyrer, guanidinderivater av polykarboksylsyrer eller estere av propionsyre.

3. Doseringsenhet ifølge krav 1, karakterisert ved at polysakkaridet er et P-(l-3)-glycan, xantangummi, locustbønnegummi eller guargummi.

4. Doseringsenhet ifølge krav 1, karakterisert ved at polyolen er polyvinylalkohol.

5. Doseringsenhet ifølge krav 1, karakterisert ved at det farmasøytiske produkt er pseudoefedrinhydroklorid.

6. Doseringsenhet ifølge krav 1, karakterisert ved at det farmasøytiske produkt er acetaminofen.

7. Doseringsenhet ifølge krav 1, karakterisert ved at den kovalente kryssbinderen er epiklorhydrin.

8. Doseringsenhet ifølge krav 1, karakterisert ved at den kovalente kryssbinderen er natriumtrimetafosfat.

9. Fremgangsmåte for å gi et farmasøytisk produkt forsinket frigivning, karakterisert ved: (a) å tilveiebringe det farmasøytiske middel i tørr pulverform; (b) blanding av det farmasøytiske produkt med et pulver omfattende en høyamylosestivelse der høyamylosestivelsen omfatter 10-60 vekt-% amylopektin og 40 - 90 vekt-% amylose der høyamylosestivelsen er kovalent kryssbundet med et polysakkarid eller en polyol, og en kryssbinder der kryssbindingen er gjennomført med fra rundt 0,1 g til 30 g kryssbinder per 100 g høyamylosestivelse; og (c) komprimering av blandingen for å danne en tablett.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at trinn (b) omfatter blanding av det farmasøytiske produkt i en mengde fra 0,01 til 80 vekt-% av tabletten med et pulver omfattende kryssbundet høyamylosestivelse i en mengde fra 20 til 99,99 vekt-% av tabletten.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den kovalente kryssbinderen er 2,3-dibrompropanol, epiklorhydrin, natriumtrimetafosfat, lineære blandede anhydrider av eddik- og di- eller tri-basiske karboksylsyrer, vinylsulfon, diepoksider, cyanursyreklorid, heksahydro-l,3,5-tris-akryloyl-s-triazin, heksametylendiisocyanat, toluen-2,4-diisocyanat, N,N-metylen-bisakrylamid, N',N'-bis-(hydroksymetyl)-etylenurea, fosgen, blandede karbon-karboksylsyreanhydrider, imidazolider av karbon- og polybasiske karboksylsyrer, imidazoliumsalter av polybasiske karboksylsyrer, guanidinderivater av polykarboksylsyrer eller estere av propionsyre.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at polysakkaridet er et |3-(l-3)-glycan, xantangummi, locustbønnegummi eller guargummi.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at polyolen er polyvinylalkohol.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det farmasøytiske produkt er pseudoefedrinhydroklorid.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det farmasøytiske produkt er acetaminofen.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den kovalente kryssbinderen er epiklorhydrin.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at kryssbinderen er natriumtrimetafosfat.