HU225045B1 - Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents - Google Patents
Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU225045B1 HU225045B1 HU0100818A HUP0100818A HU225045B1 HU 225045 B1 HU225045 B1 HU 225045B1 HU 0100818 A HU0100818 A HU 0100818A HU P0100818 A HUP0100818 A HU P0100818A HU 225045 B1 HU225045 B1 HU 225045B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- high amylose
- amylose starch
- dosage unit
- weight
- crosslinked
- Prior art date
Links
- 229920001685 Amylomaize Polymers 0.000 title claims description 74
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 title claims description 19
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 64
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 42
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 27
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 19
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 19
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 19
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 18
- UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K sodium trimetaphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 18
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 18
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 claims description 17
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 claims description 17
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 claims description 17
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 claims description 17
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 16
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 15
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 carboxylic acids imidazolium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical group OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 8
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWVCIORZLNBIIC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropan-1-ol Chemical group OCC(Br)CBr QWVCIORZLNBIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 5
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 5
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 4
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 3
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims description 3
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 3
- AZSFNUJOCKMOGB-UHFFFAOYSA-K cyclotriphosphate(3-) Chemical group [O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 AZSFNUJOCKMOGB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 claims 4
- WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N dimethylol ethylene urea Chemical compound OCN1CCN(CO)C1=O WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 3
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 claims 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 claims 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 9
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1O WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026367 Pancreatic alpha-amylase Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- FYBFGAFWCBMEDG-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-di(prop-2-enoyl)-1,3,5-triazinan-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CN(C(=O)C=C)CN(C(=O)C=C)C1 FYBFGAFWCBMEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241001460678 Napo <wasp> Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029785 Pancreatic alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000030538 Thecla Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical group OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány térhálós, magas amilóztartalmú keményítőre, főként térhálós, magas amilóztartalmú, funkcionális csoportokkal rendelkező keményítőre mint préselt tablettákban lévő gyógyszerhatóanyagok hosszan tartó kibocsátását biztosító mátrixra, az ezt tartalmazó szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású tablettákra, valamint ezek előállítására vonatkozik. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az eljárás gyógyszertermékek (hatóanyagok) tartós hatásának biztosítására.
A biológiailag aktív molekulák, például a gyógyszerhatóanyagok szabályozott kibocsátásával kapcsolatban kiterjedt kutatások folytak a huszadik század második felében. A szabályozott hatóanyag-leadás nagyon fontos a gyógyszerek alkalmazásánál. Számos gyógyszer van most már hosszan tartó dózisban forgalomban, melyek napi egyszeri vagy kétszeri adagolási rendben szedhetők, míg az azonnal felszabaduló gyógyszerformák többszöri, és olykor legkevésbé sem praktikus adagolást kívánnak meg. A hatásos, lassú hatóanyag-leadású dózisban szedhető szerek jobban megfelelnek a betegnek, és hatásuk felülmúlja a többszöri adagban beadott azonnali hatóanyag-leadású formákét.
Számos polimertípust alkalmaznak lassú hatóanyag-leadású gyógyszerekben mátrixként. így például a következő polimereket írták le, mint megfelelő mátrixot tabletta-előállításhoz: poli(vinil-klorid), polietilén, poliamidok, etil-cellulóz, szilikon, poli(hidroxi-etil-metakrilát), más akrilalapú kopolimerek, poli(vinil-acetát)/poli(vinilklorid) kopolimerek és más polimerek [lásd például a 3,087,860 és 2,987,445 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint Salomon és munkatársai: Pharm. Acta Helv. 55:174-182, (1980)].
A poliszacharidokat széles körben használják a gyógyszerhatóanyag (kémiai és biokémia hatóanyagok) vivőanyagaként. A természetes polimereknek ezt a családját szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonatokként, mátrixként, makromolekuláris vivőanyagként és biológiailag lebontható vivőanyagokként is alkalmazzák. A poliszacharidok, így például a keményítő ilyen alkalmazásánál az egyik leggyakoribb problémát az okozza, hogy ezek a bélben lévő poliszacharidok, így például az α-amiláz hatására hajlamosak degradálódni. A poliszacharidok vastagbélen áthaladó gyógyszerekben való alkalmazását revízió alá vették [Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 13(3-4), 185-223 (1996)].
A keményítő azonban az egyik legvonzóbb biopolimer gyógyszervivőanyagként történő alkalmazás szempontjából, hiszen nagy tételben is nagy tisztaságban és gazdaságosan lehet előállítani. Nemrég a szabályozott hatóanyag-leadást elősegítendő, kémiailag módosított amilózt állítottak elő az amilóz gélesített állapotban történő térhálósítása útján (5,456,921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Az amilóz keményítőből előállítható természetes anyag, alapvetően lineáris, nem elágazó láncú, glükopiranózegységekből a-D-(1-4) kötésekkel felépülő polimer. A keményítőben rendszerint amilopektimmel együtt fordul elő, mely azonban egy elágazó láncú poliglükóz, jelentős gyakorisággal vannak benne elágazási pontok, és a kapcsolódás a-(1-6)-glükozid-kötésekkel történik.
A térhálósított amilózt (Cross-linked amylose; CLAm) excipiensként használják szabályozott leadás elősegítésére szilárd gyógyszerdózis formákban. A CLAm előállítása úgy történik, hogy az amilózt lúgos közegben megfelelő térhálósító szerrel reagáltatják. Különböző mértékben térhálósított terméket (CLAx) állíthatunk elő az amilóz és térhálósító szer, például epiklórhidrin arányának változtatásával; x a térhálósító szernek grammban mért, a reakció közben felhasznált mennyiségét jelenti 100 g amilózra számolva (például CLAx-ban x lehet 0,6, 11, 15 vagy 30).
A CLAm-tablettákat direkt kompresszióval állítják elő és ezek száraz állapotban jól bírják a mechanikai igénybevételt. Vízzel való érintkezéskor a víz bediffundál a CLAm-mátrixba, majd gélréteg képződik. A vízfelvétel előrehaladtával a mátrix jelentősen megduzzad. Ha a térhálósítás mértéke 11 alatt van, a duzzadt polimer mátrix nem erodeálódik az in vitro kísérletek során, feltéve, hogy amiláz nincs jelen. A humán duodenumban található amiláz azonban katalizálja az amilóz hidrolízisét és drasztikusan lerontja az amilóznak a szabályozott hatóanyag-leadáshoz szükséges sajátságait.
Kívánatos volna tehát egy olyan lassú hatóanyagleadású rendszer, mely jobban ellenáll az amiláz okozta degradációnak, s emellett összességében jobbak a hosszan tartó hatást biztosító tulajdonságai.
A térhálósított amilóz egy másik jellemzője az a képesség, hogy a hatóanyagot konstans sebességgel, nulladrendű kinetika szerint adja le, mint azt Peppas és munkatársai leírták [S.T.P. Pharma, 2, 38-46 (1986)]. Ez az úgynevezett „duzzadva szabályozórendszer” (Swelling Controlled System) olyan üvegszerű polimerekből áll, amelybe a víz szorpciós frontja konstans sebességgel nyomul előre. A szorpciós front mögött a polimer gumiszerű állapotban van. Ha a gumiszerű polimer diffúziós koefficiense sokkal nagyobb, mint az üvegszerű polimeré, nulladrendű hatóanyag kibocsátási sebesség érhető el, legalább is bizonyos mértékig. Ez a konstans kibocsátási sebesség azonban csak a hatóanyag behatárolt hányadára, rendszerint kb. 60%-ára érvényes és csak akkor, ha a kezdeti hatóanyag-koncentráció kicsi.
Röntgendiffrakciós vizsgálatok az amilóz különféle morfológiai formáit mutatták ki, összhangban annak eredetével, előállítási módjával és hidratáltsági állapotával [French D: „Organization of starch granules”; Starch: Chemistry and Technology; Whistler R., L., BeMiller J.,
N. és Paschall E., F., Eds Acad. Press. (1984)]. Az A és B típusú amilózláncok párhuzamosan épülnek fel, de antiparalel lefutásúak (kettőshélix-szerveződés) és az egyes láncok jobbmenetes hattagú csavarmenetnek megfelelő térszerkezetet vesznek fel [Wuh. C. és Sarko A., Carbohydr. Rés., 61:7-25 (1978)]. Az amilóz-A 8 molekula vizet tartalmaz, az amilóz-B (hidratált) 36 molekula vizet tartalmaz elemi cellánként. A V-amilóz egyszálú hélixláncokból épül fel és kis szerves mole2
HU 225 045 Β1 kulákkal (víz vagy jód) alkotott komplexek formájában létezik. Bár a V-amilózok hélixen belüli része elsődlegesen hidrofób, az anhidro (Va)- és a hidratált (Vh)-amilózban is található intrahelikális víz. Ezeken a köztes vízmolekulákon át intermolekuláris hidrogénkötések alakulnak ki. Úgy tűnik, hogy kellő mennyiségű komplexképző szer (például etanol) jelenléte nagy részben stabilizálja az amilóz egyszálú hélixeit, domináns mennyiségű víz viszont konformációs változást idézhet elő, mely kettős spirál kialakulásához vezet [Buleon A., Duprat F., Booy F.P. és Chanzy H.: Carbohydr. Polimer. 4, 61-173 (1984)]. Gélfázisban az összes amilózformák B típusú elrendeződést vesznek fel [Wu H. C. és Sarko A.: Carbohydr. Rés. 61, 27-40 (1978)]; a morfológiai változatok átalakulással - megfelelő mennyiségű vízmolekula felvételével - a stabilabb kettős spirálforma elérésére törekednek.
Szükség volna tehát nulladrendű kinetikát követő, lassú hatóanyag-leadású rendszer kidolgozására, mely a hatóanyag szabályozott, konstans sebességgel történő kibocsátását mindvégig biztosítja, függetlenül a rendszer hatóanyag-koncentrációjától.
A jelen bejelentés 2. részében idézett vagy megadott bármely szakirodalmi hivatkozás nem jelenti annak elismerését, hogy ezek a jelen találmány vonatkozásában a technika állásához tartoznak.
A találmány tárgya szilárd, szabályozott hatóanyagleadású orális gyógyszerdózisegység tabletta formájában, amely 0,01-80 tömeg% gyógyszertermék száraz porának és 20-99,99 tömeg% magas amilóztartalmú keményítő száraz porának keverékét tartalmazza, ahol a magas amilóztartalmú keményítő körülbelül 10-60 tömeg%-ban amilopektint és körülbelül 40-90 tömeg%ban amilózt tartalmaz, és ahol a magas amilóztartalmú keményítőt kovalens kötések létrehozására alkalmas térhálósító szerrel térhálósítjuk, ahol a térhálósítási körülbelül 0,1 g-körülbelül 30 g térhálósító szerrel hajtjuk végre 100 g magas amilóztartalmú keményítőre számítva, és a dózisegység az amiláz hatására bekövetkező bomlásnak ellenáll.
A találmány tárgya továbbá szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású orális gyógyszerdózisegység tabletta formájában, amely tartalmaz (a) egy gyógyszerterméket (b) egy magas amilóztartalmú keményítőt, amely 10-60 tömeg%-ban amilopektint és 40-90 tömeg%ban amilózt tartalmaz; és (c) egy poliszacharidot vagy poliolt;
ahol a magas amilóztartalmú keményítőt és a poliszacharidot vagy poliolt együttesen, kovalens kötések létrehozására alkalmas térhálósító szerrel kotérhálósítjuk (co-cross-link), amely térhálósítás során körülbelül 0,1 g-körülbelül 30 g térhálósító szert alkalmazunk 100 g magas amilóztartalmú keményítőre számítva.
A találmány kiterjed továbbá egy olyan eljárásra, mellyel az amilóz összes típusainak ellenálló mátrix készíthető, megszüntetve ezzel a tabletta idő előtti degradációjával és az orálisan ható gyógyszer felgyorsuló hatóanyag-felszabadulásával kapcsolatos aggályokat. A találmány tárgya tehát az eljárás gyógyszertermék (hatóanyag) tartós hatásának biztosítására is olyan módon, hogy a porított formába hozott hatóanyagot a fenti magas amilóztartalmú, adott esetben valamely poliszachariddal vagy poliollal együtt térhálósított keményítőporral keverjük össze, majd a keverékből tablettákat sajtolunk.
A találmány oltalmi körébe tartozik végül a funkcionális csoportokat tartalmazó térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő is, melyet úgy állítunk elő, hogy a térhálósított amilóz előállítására a magas amilóztartalmú keményítőt egy térhálósító szerrel reagáltatjuk, a térhálósítási 100 g magas amilóztartalmú keményítőre nézve körülbelül 0,1 g-körülbelül 40 g térhálósító szerrel hajtva végre; és a funkcionális csoportokat tartalmazó térhálósított, amilóz előállítására a térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőt 100 g térhálósított amilózra számítva körülbelül 75 g-körülbelül 250 g funkcionális csoport kapcsoló reagenssel reagáltatjuk, ahol a funkcionális csoport kapcsoló reagens monoklórecetsav vagy klór-etil-amin-hidroklorid.
A találmányt közelebbről a következő ábrákkal, részletes leírással és példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk.
A rajzok ismertetése
Az I. és II. ábra acetaminofent (p-acetamino-fenol), illetve pszendoefedrint és térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőt tartalmazó tabletták hatóanyag-leadási jellemzőit szemléltetik. Az adatok azt mutatják, hogy a tabletták nem érzékenyek az amiláz enzimatikus degradációs hatására. Az ezekben a példákban használt amilóz legalább 20% amilopektint tartalmazott és a térhálósítást nátrium-trimetafoszfáttal (NaPO3)3 végeztük.
Alii. ábra egy blokkdiagram, mely a CLA-20 és CM-CLA-20 (karboxil és nátrium-karboxilát-só) egyensúlyi állapotban, desztillált vízben, 25 °C-on mért duzzadási térfogatát mutatja.
A IV. ábra egy vonalas diagram, mely a CLA-6, CLA-20 és CM-CLA-20 amilolízisét mutatja.
Az V. ábra egy blokkdiagram, mely a CLA-6, CLA-35, AE-CLA-35 és CM-CLA-35 amilolízisének mértékét mutatja a felszabadult maltóz mennyiségével kifejezve.
A VI. ábra egy vonalas diagram, mely az acetaminofén-felszabadulás kinetikáját mutatja be CLA-35, CM-CLA-35 vagy AE-CLA-35 mátrixot tartalmazó tabletták esetében.
A VII. ábra egy blokkdiagram, mely azt mutatja, hogy CLA-35, CM-CLA-35 vagy AE-CLA-35 mátrixot tartalmazó tablettából mennyi idő alatt szabadul fel az acetominofen 90%-a.
A Vili. ábra egy vonalas diagram, mely azt mutatja, hogy amino-etil-csoportot tartalmazó, térhálós amilóztartalmú tablettákból a diklofenak-nátrium (2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]fenil-ecetsav nátriumsója) milyen ütemben szabadul fel, ha a tablettát gyógyszerkönyvi
HU 225 045 Β1 minőségű foszfátpufferbe (pH 6,8) merítjük. A - · - jelzésű görbén az amilázmentes pufferben, a - o - jelzésű görbén a 9000 ΙΕ/liter amilázenzimet tartalmazó pufferben észlelt adatokat tüntettük fel.
Az amilóz térhálósítását Mateesen módszerével [Biochem. 60, 535-537, (1978)], amilóznak epiklórhidrinnel lúgos közegben végzett reagáltatásával végezhetjük. Az amilóz térhálósítását hasonló módon, de más térhálósító szereket alkalmazva is végezhetjük; ilyen térhálósító szerek például a 2,3-dibróm-propanol, az epiklórhidrin, a nátrium-trimetafoszfát, az ecetsav és di- vagy tribázisú karboxilsavak vegyes anhidridjei, a vinil-szulfon, a diepoxidok, a cianursav-klorid, a hexahidro-1,3,-5-triszakriloil-s-triazin, a hexametilén-diizocianát, a toluol-2,4-diizocianát, az N,N-metilén-biszakril-amid, az N,N'-bisz(hidroxi-metil)-etilén-karbamid, a foszgén, a tripolifoszfát, a szénsav és a karboxilsavak vegyes anhidridjei a szénsav és több-bázisú karboxilsavak imidazolidjei, a több-bázisú karboxilsavak imidazoliumsói, a polikarboxilsavak guanidinszármazékai és a propionsav észterei.
Azt találtuk, hogy a magas amilóztartalmú keményítőhöz - a térhálósító szerrel való reagáltatás előtt adalék anyagot keverhetünk. A kapott termék mátrixként hasznosítható, mely a gyógyszerhatóanyag elhúzódó kibocsátását biztosítja.
Azoknak az anyagoknak a példái, melyek adalék anyagként a tartós hatás biztosítása céljából - a térhálósító szert megelőzően - a magas amilóztartalmú keményítőhöz adhatók, a poli(vinil-alkohol), a β-(1— 3)-xilán, a xantángumi, a lisztté őrölt szentjánoskenyér (locust bean gum) és a guargumi.
A magas amilóztartalmú keményítőt vízben, ismert gélesítési módszerekkel például alkalikus kezeléssel vagy melegítéssel duzzasztjuk, majd homogenizáljuk, s ezután adjuk hozzá a megfelelő mennyiségű térhálósító szert. Alapos homogenizálás után a reakcióelegyet vízfürdőre tesszük, először 1 órán át 40-45 °C-on, majd 1-2 órán át 60-75 °C-on tartjuk, s ezen idő alatt a reakció teljessé válik. A melegítés időtartalma, valamint a reakcióban használt térhálósítószer mennyisége azonban változhat.
A kapott térhálósított anyagot átszitáljuk és a kb. 25 kb.-700 μιτι-es granulátumokat összegyűjtjük a jelen találmány szerinti lassú hatóanyag-leadású tabletták készítéséhez. A 25-kb. 300 μΓη-es granulátumokat, melyek a granulált anyag legalább 50%-át teszik ki, szelektáljuk és ezeket alkalmazzuk a találmány értelmében.
A magas amilóztartalmú keményítő 100 g-jára számítva kb. 0,1-kb. 40 g térhálósító szert használva készülnek a találmány szerinti előnyös térhálósított, magas amilóztartalmú polimerek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a 10-60 tömeg% amilopektint tartalmazó amilóz/amilopektin keveréket nátrium-trimetafoszfát, 2,3-dibróm-propanol, epiklórhidrin vagy epibrómhidrin térhálósító szerrel térhálósítunk, vagy ha alkalmas poliszachariddal vagy poliollal keverjük össze a kiindulási anyagot és a keveréket térhálósítjuk, akkor az ilyen anyagból készült tabletták amiláz hatására nem degradálódnak, feltéve, hogy a tablettázásnál használt kenőanyag nem magnézium-sztearát. Ezek a tabletták használhatók a továbbiakban orális gyógyszerhatóanyag hatóanyag-szabályozott leadására. Ha viszont a találmány szerinti összetételt por formájában amilázt tartalmazó közegben diszpergáljuk, akkor könnyen degradálódik. Nem volt tehát várható, hogy tablettázott formában a találmány szerinti összetétel stabil marad amiláz jelenlétében.
Ugyancsak meglepőnek találtuk, hogy ha a találmány szerinti kovalens kötésekkel kialakított, térhálós magas amilóztartalmú keményítőt víz hatásának tesszük ki, akkor az dominánsan az amilóz B-formához hasonló kettőshélix-elrendeződést vesz fel. Ha a magas amilóztartalmú térhálósított keményítőtablettát vízbe helyezzük, a polimer felületén gyorsan gél képződik. Minthogy ennek a gélfrontnak a tabletta közepe felé történő haladása gyorsan megszűnik, víz diffundál a polimerbe. Ahogy a víz penetrációja folytatódik, a belső magban a vízgradiens fokozatosan csökken és a belső mag megduzzad. A folyamat több órán át tart, mindaddig, míg a belső mag géllé alakul át, és elérjük a duzzadás! egyensúlyt. A gél állapotú térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő (mely eredetileg amorf állapotú vagy V típusú egyeshélix-elrendeződésű volt) fokozatosan B típusú kettőshélix-konformációba megy át és háromdimenziós hálót alkot. Mind az amilóz, mind a PVA képes hélikális elrendeződésre. A PVA érdekes polimer, melyben hidrofil (CHOH) és hidrofób (CH2) csoportok váltakoznak, s emiatt lassabban duzzad vízben, mint az amilóz. A találmány egyik foganatosítási módja szerint a PVA-t összekeverhetjük a magas amilóztartalmú keményítővel. Ezután a keveréket térhálósítjuk, és tablettává préseljük, mely tabletták elhúzódó hatóanyag-leadásra alkalmasak és ellenállnak az α-amiláz degradálóhatásának.
Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy ha a térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőt funkcionális csoportokkal, például karboxi-metil-(-CH2COOH) vagy amino-etil-csoporttal (-CH2CH2NH2) módosítjuk, akkor az így módosított térhálós, magas amilóztartalmú keményítőből préselt tabletták rendkívül ellenállóak az emberi duodenumban az amiláz által katalizált degradációnak. Ez az eredmény azért jelentős, mert minél lassúbb az elbomlássebesség, annál elhúzódóbb a gyógyszerhatóanyag tablettából való felszabadulása. A hatóanyag tehát időben jobban hasznosul: lehetővé válik, hogy adott idő alatt kisebb dózisban, vagy kevesebbszer adjunk be gyógyszert. Ebből következik, hogy az ilyen tabletták, amelyek térhálósított, magas amilóztartalmú funkcionális csoporttal módosított keményítőt tartalmaznak, rendkívül hasznosak orális gyógyszerhatóanyagok időben elhúzódó felszabadítására.
Azt találtuk, hogy a térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő funkcionális csoportokkal történő módosítását úgy végezhetjük, hogy a térhálósított magas amilóztartalmú keményítőt valamely, a funkcionális
HU 225 045 Β1 csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. Anélkül, hogy bármely konkrét elmélethez kötnénk a találmányt, úgy véljük, hogy a funkcionális csoport bevitelére alkalmas reagens a keményítőmolekula hidroxilcsoportjaival kovalens kötés kialakulása közben reagál. A funkcionális csoport bevitelére alkalmas reagens általában Y-A-COOH, Y-A-NH2, Y-A-NR3 +X~, Y-A-SH, Y-A-SO2H vagy Y-A-OH általános képletű, ahol az A az a rész, amely kovalens kötéssel a keményítő hidroxilcsoportjához kapcsolódik, Y egy kilépőcsoport, mely akkor esik ki, amikor A és a keményítő hidroxilcsoportja között a kovalens kötés létrejön, és R alkilcsoport vagy hidrogénatom. Az A csoport példái az alkilcsoport, a -C(O)-alkil-, -C(O)N(H)-alkil-, a -C(O)O-alkil-csoport és hasonlók. Ha a reagens Y-A-OH képletű, A aromás csoportot jelent. A funkcionális csoport bevitelére alkalmas reagens előnyösen monoklór-ecetsav vagy 2-klór-etil-amin-hidroklorid.
A térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő és a funkcionális csoport bevitelére alkalmas reagens közötti reakciót általában úgy hajtjuk végre vizes bázis, például 2n-12n nátrium-hidroxid jelenlétében, hogy kb. 75 g-kb. 250 g funkcionális csoport bevitelére alkalmas reagenst használunk 100 g térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőre számítva. A reakciót előnyösen emelt hőmérsékleten, például kb. 50 °C-kb. 100 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
Ha funkcionális csoport bevitelére alkalmas reagensként monoklór-ecetsavat használunk, akkor előnyösen kb. 75 g-kb. 250 g monoklór-ecetsavat alkalmazunk 100 g térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőre számítva. Ha a funkcionális csoport bevitelére alkalmas reagens 2-klór-etil-amin-hidroklorid, akkor ebből előnyösen kb. 100 g-kb 150 g-ot használunk 100 g térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőre számítva. A funkcionális csoport bevitelére alkalmas reagens jellemzően kb. 0,4 kb.-1 mekv funkcionális csoportot visz be 1 g térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőbe.
Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti módosított, térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő polimer anyagú vivőanyagként használható orálisan beadható gyógyszerhatóanyagok esetében, tekintettel az amilázzal szembeni ellenállóságára, és javított lebomlási sajátosságaira. Az ilyen módosított, térhálós, magas amilóztartalmú keményítő lassú leadási sajátságokat kölcsönöz a gyógyszerhatóanyagot tartalmazó orálisan beadható tablettának.
A találmány tárgya tehát kiterjed a szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású tabletta formájú orális gyógyszerdózisegységre. A jelen találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású orális gyógyszerdózisegység kb. 0,01-kb. 80 tömeg% hatóanyag és kb. 20-kb. 99,99 tömeg% fent leírt módosított, térhálós, magas amilóztartalmú keményítő keverékét tartalmazza. A gyógyszerhatóanyagot előnyösen száraz por formájában alkalmazzuk.
A gyógyszerhatóanyag bármely orálisan beadható gyógyszer lehet. A gyógyszerhatóanyag előnyösen pszeudoefedrin-hidroklorid, acetaminofen vagy diklofenak-nátrium, verapamil, glipizid, nifedipin, felodipin, batahistin, (R)albuterol, akrivastin, omeprazol, misoprosztol, tramadol, oxibutinin és ezek sói. A gyógyszerhatóanyag lehet továbbá gombásodás elleni szer, például ketokonazol vagy fájdalomcsillapító, mint például acetil-szalicilsav, acetaminofen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indometacin, diflunizol, naproxen, ketorolak, diklofenak, tolmetin, szulindak, fenacetin, piroxikam, N-(2,3-xilil-antranil)-sav, dextrometorfán, más, nem szteroid gyulladásgátló, így például valamely szalicilát, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei.
A gyógyszerhatóanyagot és a módosított, térhálós, magas amilóztartalmú keményítőt általában szokásos módon keverjük össze, majd tablettává préseljük. A kompressziós nyomás előnyösen 0,16 T/cm2, vagy ennél több.
A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
Példák: kísérleti rész: anyagok és módszerek
Anyagok
- Magas amilóztartalmú keményítő: Hylon VII. por, beszerezhető a National Starchtól (A);
- PVA-porok (Aldrich) különböző molekulatömeggel (9000-146 000 D) és hidrolízisfokkal [a hidrolízisfok a provinil-acetát hidrolízise után megmaradó acetátcsoportok száma a kezdeti acetátcsoportok számának %-ában; a PVA-t ugyanis poli(vinil-acetát) (PVAc) hidrolízisével nyerik]
- Epiklórhidrin és nátrium-trimetafoszfát (Sigma Chem Co.)
- α-amiláz (EC 3.2.1.1.), Bacillus fajtából izolált (Sigma Chem. Co)
- jégecet, nátrium-dihidrogén-foszfát és dinátriumhidrogén-foszfát (Anachemia)
- nátrium-hidroxid és aceton (ACS-minőség; vagyis megfelel az Am. Chem. Soc. előírásainak)
Térhálósított polimerek szintézise; térhálósított magas amilóztartalmú keményítővel (CLA), valamint a magas amilóztartalmú keményítő és PVA együtt-térhálósításaival (co-cross-linked) kapott polimer
Térhálósított magas amilóztartalmú keményítő (CLA-O, CLA-3, CLA-6, CLA-8 és CLA-14)
Minden egyes szintézisnél 300 g magas amilóztartalmú keményítőport és 1,75 10,85 n nátrium-hidroxidot (55 °C) keverünk HOBART® N-50 bolygókeverős tartályban és a hőmérsékletet a gélesedést elősegítendő 50 °C-on tartjuk. 20 perc homogenizálás után az egyes reakciókeverékekhez 0 ml, 7,60 ml, 15,24 ml, 20, 30 ml vagy 38,10 ml epiklórhidrint adunk (a kívánt térhálósítási foknak megfelelően). így például CLA-6 előállításakor 15,24 ml (mely 18 g-nak felel meg; d=1,19 g/ml) epiklórhidrint alkalmazunk. Az egyes reakciókeverékeket további 20 percig homogenizáltuk, majd 1 órán át mérsékelt melegítés (40-70 °C) közben folytattuk le a reakciót. A keveréket ecetsavval semlegesítettük, majd Büchner-tölcséren először víz/aceton eleggyel (15:85 térfogatarány) alaposan átmostuk, majd a mosást 60:40 arányú víz/aceton
HU 225 045 Β1 eleggyel folytattuk. Végül a CLA-t acetonnal, majd 24 órán át levegőn szárítottuk. Más szárítási módszereket is (például porlasztva szárítás, liofilizálás) alkalmazhatunk. A száraz polimert átszitáljuk (75-300 pm lyukbőség) és szobahőmérsékleten tároljuk.
Különböző térhálósítási fokú (X) más polimerekkel is hasonlóan állíthatunk elő, azzal, hogy az X-nek megfelelő térhálósító szer (g-ban mért) mennyiségét alkalmazzuk 100 g amilózra számolva.
Magas amilóztartalmú keményítő és PVA együttes térhálósítása [Co-CL(A-PVA)] szintézise. Co-CL(A-PVA)-6 polimer szintézise különböző A/PVA arányokkal (3/1:1/1:1/3).
A térhálósítás mértékét állandó értéken (CLx=6) tartottuk és különböző kiindulási amilóz/PVA arányokkal dolgoztunk, és pedig: A/PVA=(3/1), mely megfelel 225 g A/75 g PVA aránynak; A/PVA=(1/1), mely megfelel 150 g A/150 g PVA aránynak; és A/PVA=(1/3), mely megfelel 75 g A/225 g PVA aránynak.
Az egyes összetételek szintézisénél a szükséges mennyiségű PVA-port (molekulatömeg: 9000-146 000; hidrolízisfok: 87-89%) 1 I 1,5 n nátrium-hidroxidban szuszpendáljuk és 95 °C hőmérsékleten erőteljesen keverjük. Amikor a keverék makroszkopikusan homogénné vált, a hőmérsékletet 50 °C-ra csökkentjük.
Az egyes szintézisekhez szükséges mennyiségű magas amilóztartalmú keményítőt (Hylon VII) külön, Hobart®-mixerben, 750 ml hideg desztillált vízben szuszpendáljuk és keverés közben 50 °C-on tartjuk. Ezután állandó keverés közben a PVA nátrium-hidroxidos oldatát lassan hozzáadjuk a megfelelő magas amilóztartalmú szuszpenzióhoz, és a keveréket 20 percig 50-55 °C hőmérsékleten tartjuk, hogy a magas amilóztartalmú keményítő gélesedése végbemenjen.
CL(A-PVA)-6 előállítása epiklórhidrin térhálósító szer alkalmazásával
Minden egyes gélesített sarzshoz 40-60 °C hőmérsékleten 18 g epilórhidrint (CLx=6) adunk. A keveréket 1 órán át 50 °C-on tartjuk, 0,75 M-os ecetsavoldattal semlegesítjük, majd acetonnal átmossuk és szárítjuk. Más szárítási mód (porlasztva szárítás, liofilizálás) is alkalmazható. A porokat szitáljuk és sötét üvegben szobahőmérsékleten tároljuk.
CL(A-PVA)-6 előállítása nátrium-trimetafoszfát (STMP) térhálósító szer alkalmazásával
A gélesített sarzsot 18 g STMP-vel kezeljük. A keveréket 1 órán át 50 °C-on tartjuk, 0,75 M-os ecetsavoldattal semlegesítjük, majd acetonnal átmossuk és szárítjuk. Más szárítási mód (porlasztva szárítás, liofilizálás) is alkalmazható. A porokat szitáljuk és sötét üvegben szobahőmérsékleten tároljuk.
CLA-20 előállítása epiklórhidrin térhálósító szer alkalmazásával
150 g amilózt egy reaktorban 750 ml hideg desztillált vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 50 °C-ra melegítjük és a szuszpenzióhoz lassan (kb. 8 perc alatt) 1 I 1,5 n nátrium-hidroxidot (60 g/liter) adunk. A reakciókeveréket további 20 percig 50 °C-on keverés közben gélesítjük. A géles anyaghoz 25,4 ml epiklórhidrint (d=1,09 g/ml) adagolunk konstans sebességgel 5 perc alatt. A reakciókeveréket ezután térhálósítás céljából 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük.
A reakciókeverékeket ezután semlegesítjük: először 2,5 I desztillált vizet, majd 88 ml jégecet és 600 ml desztillált víz elegyét és végül 1050 ml 50 °C-ra előmelegített desztillált vizet adunk lassan, keverés közben a CLA-20 szuszpenzióhoz (végső pH: 6,8-7,0). A szuszpenziót ezután lassan 20 °C hőmérsékletre hűtjük.
85:15 térfogatarányú aceton-víz elegyet készítünk, és 1 I ilyen elegyet lassan, keverés közben hozzáadunk 1 I CLA-20 szuszpenzióhoz. A reakciókeveréket 4 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd leszűrjük. A szűrőn fennmaradó gélt 1 I 60:40 térfogatarányú aceton-víz elegyben újraszuszpendáljuk, 20 percig keverés közben 4 °C hőmérsékleten tartjuk. Az aceton/víz eleggyel (60/40) történő mosást megismételjük.
Az utolsó szűrés után kapott gélt 400 ml acetonban újraszuszpendáljuk, a szuszpenziót 20 percig keverés közben 4 °C hőmérsékleten tartjuk és leszűrjük. A műveletet még kétszer megismételjük (a 20 perces, 4 °C-on történő keverés nélkül) és a szuszpenziót leszűrjük. A kapott port az aceton lepárlásával megszárítjuk, átszitáljuk és a 300-500 pm-es frakciót használjuk fel a következő lépésekben.
Karboxi-metil-amilóz (CM-CLA-20) szintézise g CLA-20-at 400 ml desztillált vízben szuszpendálunk és duzzasztunk. Az anyagot leszűrjük és a kapott gélt 200 ml 10 M nátrium-hidroxidban újraszuszpendáljuk. Ezután a CLA-20 lúgos szuszpenziójához 20 g monoklór-ecetsavat adunk (20-25 ml desztillált vizes oldat formájában). A reakciókeveréket 20 percig jégfürdőn homogenizáljuk, majd 1 órán át vízfürdőn 75 °C-on tartjuk, miközben a karboxi-metilezés végbemegy.
A reakció teljessé válása után a szuszpenziót szűrjük, desztillált vízben újraszuszpendáljuk és Büchnertölcséren újra leszűrjük, s közben a szűrlet pH-értékét mérjük. A gélt addig mossuk a szűrőn, míg a pH-értéke eléri a 6,5-7,0 értéket. Ekkor a gélt 1 I desztillált vízben szuszpendáljuk és a CM-CLA-20 szuszpenzióhoz lassan, keverés közben 1 I 85:15 térfogatarányú aceton/víz elegyet adunk. A reakcióelegyet 20 percig 4 °C-on keverjük és leszűrjük. A szűrőn maradó gélt 0,5 I 60:40 térfogatarányú aceton/víz elegyben újraszuszpendáljuk, a szuszpenziót 20 percig 4 °C-on keverjük és leszűrjük. Az aceton-víz eleggyel (60:40) történő mosást még kétszer megismételjük.
Az utolsó szűrés után kapott gélt 400 ml acetonban újraszuszpendáljuk, a szuszpenziót 20 percig keverés közben 4 °C hőmérsékleten tartjuk és leszűrjük. A műveletet még kétszer megismételjük (a 20 perces, 4 °C-on történő keverés nélkül) és a szuszpenziót leszűrjük. A kapott CM-CLA-20 port végül bepárlással megszárítjuk.
HU 225 045 Β1
A hidroxilcsoportok szubsztitúciós mértékét a karboxi-metil-csoportok 0,1 n nátrium-hidroxiddal való titrálásával, potenciometrikus végpontjelzéssel (készülék: Coming-ion analyzers 250) határozzuk meg.
A CM-CLA-20-ban lévő hidroxilcsoportok szubsztitúciós mértékét a CM-származék ioncserélő kapacitása alapján határoztuk meg. A kapott kapacitás 0,4-1 mekv/g, mely összemérhető más ioncserélők (nevezetesen a CM-cellulóz) kapacitásával.
A CLA-20 és CM-CLA-20 hidrofil tulajdonságai
A CM-CLA-20 szintézis utolsó lépéseinek egyike a polimer szuszpenzió semlegesítése. Ezt végezhetjük valamely savval (ecetsav vagy sósav); ekkor a CM-CLA karboxilcsoportjai szabad formában (-COOH) lesznek; vagy végezhetjük alapos vizes mosással, amikor is a karboxilcsoportok karboxilátsó formájában (-Coo~Na+) lesznek. A karboxilátsó erősen hidrofil és kiterjedt hálózatot alakít ki. Anélkül, hogy elmélethez kötnénk a megoldást, úgy véljük, hogy azok a polimerek, melyeknek nagy a duzzadási térfogata, kisebb viszkozitással rendelkeznek in vivő, s ez lehetővé teszi, hogy a polimermátrixból a víz és az oldott anyagok könnyebben diffundáljanak a duodenumba. A CM-CLA-20 sóformája és szabad formája hidratáltságában fennálló különbségek jól láthatók a III. ábrán.
Szűréskor a szabad savformát konzisztens szuszpenzióként kapjuk, mely kevés vizet tart meg. 0,5 M-os nátrium-kloriddal való mosáskor a térfogat igen kicsit csökkent. Ha viszont sóformával dolgoztunk, nagy térfogatú gélt kaptunk szűréskor és a duzzadás mértéke közelítőleg háromszoros (III. ábra). Anélkül, hogy elmélethez kötnénk a megoldást, úgy látszik, több szolvatációs víz marad vissza az anyagban (a karboxilátforma Na+-kationjainak hidratációja) s ezenkívül a térhálós anyagban a víz számára hozzáférhető hidroxilcsoportok is hidratálódnak. Ebben az esetben a 0,5 Μ-os nátrium-kloriddal való mosás kb. 50%-kal csökkenti a duzzadást, de a karboxilátforma végső térfogata még így is nagyobb, mint a protonált (szabad sav) formáé. A 0,5 Μ-os nátrium-kloridos mosáskor valószínűleg a térhálóban megtartott víz egy része ozmotikus úton eliminálódik.
A CLA-6, CLA-20, és CM-CLA-20 amilolizisének mértéke
Az amilolízis mértékét a három szubsztrátból (CLA-6, CLA-20, és CM-CLA-20) amiláz hatására felszabaduló maltóz mennyiségével mértük Noelting és Bernfeld módszerével (1948) dinitro-szalicilsav-reagens segítségével. Minden egyes szubsztrátból 20 mg-ot por alakban duzzasztottunk és 3 percig 25 °C hőmérsékleten, 18 E pankreaszeredetű α-amilázt tartalmazó 2 ml 0,02 Μ-os foszfátpufferben inkubáltuk a mintákat.
A CM-CLA-20 stabilabb volt az amilázzal szemben, mint a CLA-20 (IV. ábra). Az amiláz hatásának legkevésbé a CLA-6 szubsztrát áll ellen. Úgy tűnik, hogy minél nagyobb a térhálosódás mértéke, annál nagyobb az amilázzal szembeni stabilitás. A karboxilcsoportok (CM) jelenléte úgy tűnik, még inkább korlátozza az amilolízist. Lehet, hogy a CM-csoportok szterikus gátlás vagy ionos kölcsönhatás folytán gátolják az α-amiláz hozzáférését a CM-CLA hordozóhoz, annak ellenére, hogy endoamilázról van szó.
Térhálós amilóz CLA-35 szintézise
150 g amilózt 4 l-es HOBART®-mixerben 375 ml hideg desztillált vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 50 °C-ra melegítjük és lassan (kb. 8 perc alatt) 500 ml 1,5 n nátrium-hidroxidot (60 g/l) adunk hozzá. A reakciókeveréket további 20 percig 50 °C-on, keverés közben gélesítjük, majd lassan (5 perc alatt), konstans sebességgel 44,2 ml epiklórhidrint (d=1,19 g/ml) adunk hozzá. A keveréket ezután 1 órán át 50 °C-on keverjük térhálósítás céljából.
A reakciókeveréket ezután semlegesítjük: először 570 ml desztillált vizet, majd ecetsavoldatot (85 ml jégecet/17,4 M/600 ml desztillált vízben) és végül 1050 ml 50 °C-ra előmelegített desztillált vizet adunk a CLA-35 szuszpenzióhoz 6,8-7,0 pH eléréséig. A szuszpenziót ezután lassan 20 °C hőmérsékletre hűtjük.
liter 85:15 térfogatarányú aceton-víz elegyet készítünk és az elegyből 1 litert lassan, keverés közben hozzáadunk 1 I CLA-35 szuszpenzióhoz. A reakciókeveréket 4 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd leszűrjük. A szűrőn fennmaradó gélt 1 I 60:40 térfogatarányú aceton-víz elegyben újraszuszpendáljuk, 20 percig keverés közben 4 °C hőmérsékleten tartjuk. Az aceton/víz eleggyel (60/40) történő mosást megismételjük. Az utolsó szűrés után kapott gélt 400 ml acetonban újraszuszpendáljuk, a szuszpenziót 20 percig keverés közben 4 °C hőmérsékleten tartjuk és leszűrjük. A műveletet még kétszer megismételjük (a 20 perces, 4 °C-on történő keverés nélkül) és a szuszpenziót leszűrjük. A kapott port az aceton elpárologtatósával megszárítjuk.
Karboxi-metilezett térhálós amilóz (CM-CLA-35) előállítása g CLA-35-öt 40 ml 5 M nátrium-hidroxidban szuszpendálunk, majd a lúgos szuszpenzióhoz 12 ml desztillált vízben oldott 10 g monoklór-ecetsavat adunk. A reakciókeveréket 20 percig jégfürdőn homogenizáljuk, majd 1 órára 75 °C-os vízfürdőre tesszük, míg a karboxi-metilezés lejátszódik.
A CM-CLA-35 mosása: a reakció teljessé válása után a szuszpenziót szűrjük, desztillált vízben újraszuszpendáljuk és Büchner-tölcséren újra leszűrjük, s közben a szűrlet pH-értékét mérjük. A gélt addig mossuk a szűrőn, míg a pH-értéke eléri a 6,5-7,0 értéket. Ekkor a gélt 1 I desztillált vízben szuszpendáljuk és szuszpenzióhoz keverés közben 1 I 85:15 térfogatarányú aceton-víz elegyet adunk. A reakcióelegyet keverés közben 20 percig 4 °C hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük. A szűrőn fennmaradó gélt 0,5 I 80:20 térfogatarányú aceton-víz elegyben újraszuszpendáljuk, 20 percig 4 °C hőmérsékleten keverjük és leszűrjük. Ezt a mosást 90:10 arányú aceton-víz eleggyel megismételjük.
HU 225 045 Β1
Az utolsó szűrés után kapott gélt 400 ml acetonban újraszuszpendáljuk, a szuszpenziót 20 percig keverés közben 4 °C hőmérsékleten tartjuk és leszűrjük. A műveletet még kétszer megismételjük (a 20 perces, 4 °C-on történő keverés nélkül) és a szuszpenziót leszűrjük. A kapott CM-CLA-35 port végül bepárlással megszárítjuk. A hidroxilcsoportok szubsztitúciós mértékét a karboxi-metil-csoportok 0,1 n nátrium-hidroxiddal való titrálásával, potenciometrikus végpontjelzéssel (készülék: Corning-ion analyzers 250) határozzuk meg. Az eredmény 3,8 mekv/g volt.
Amino-etil térhálósított amilóz (AE-CLA-35) előállítása
Az amino-etilezés a CLA-35-nek 2-klór-etil-aminhidrokloriddal végzett kezelésével történik.
g CLA-35-t 40 ml hideg (0—4 °C-os) 5 M-os nátrium-hidroxidban szuszpendálunk, a szuszpenziót homogenizáljuk és 1 órán át jégfürdőn tartjuk. Ezután a CLA-35 lúgos szuszpenziójához 12,25 g, minimális desztillált vízben oldott klór-etil-amin-hidrokloridot adunk és a homogenizálást jégfürdőn további 20 percen át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután 1 órán át 75 °C-os vízfürdőn tartjuk, míg az amino-etilezés lejátszódik. A reakció során a pH értékét ellenőrizzük, és a gélhez a reakcióban keletkező sósav megkötése céljából kis részletekben 10 n nátrium-hidroxidot (összességében több ml-t) adunk, hogy a gél pH-értéke 9-10 legyen. A reakció lejátszódása után a szuszpenziót szűrjük, desztillált vízben újraszuszpendáljuk, majd Büchner-tölcséren ismét leszűrjük, s közben a szűrlet pH-értékét a CM-CLA-35-eiőállításnál leírt módon ellenőrizzük. A szűrőn fennmaradó gélt 6,5-7,0 pH eléréséig mossuk, majd 1 I desztillált vízben újraszuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz lassan, keverés közben 1 liter, 85:15 térfogatarányú aceton-víz elegyet adunk. Az AE-CLA-35 gélt ezután a CM-CLA-35-nél leírt módon szárítjuk és a kapott AE-CLA-35 por végső szárítását alumíniumlemezen való elpárologtatóssal végezzük.
A CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 és
CM-CLA-35 amilolízisének mértéke
A CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 és CM-CAL-35 amilolízisének mértékét hasonlítottuk össze. Az AE-CLA-6 előállítását az AE-CLA-35-nél leírt módszerrel végeztük, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként CLA-6-ot használtunk CLA-35 helyett. Az amilolízis mértékét a fenti szubsztrátokból α-amiláz hatására felszabaduló maltóz mennyiségével, Noething és Bemfeld dinitro-szalicilsavas módszere alapján [Helv. Chim. Acta, 31, 286-293 (1948)] mértük. Minden egyes származékból 20 mg por alakú mintát duzzasztottunk és a mintákat 3 percig, 25 °C-on 18 E α-amilázt tartalmazó, 2 ml 0,02 M foszfátpufferben inkubáltuk. Ezután az enzimatikus reakciót 1 ml 1%-os dinitro-szalicilsav hozzáadásával leállítottuk és a keveréket forróvíz-fürdőn a felszabadult redukálócukor és a dinitro-szalicilsav reagáltatása céljából 5 percig inkubáltuk. A mintákat ezután 0 °C hőmérsékletű vízfürdőre tettük, 15 ml desztillált vízzel hígítottuk, majd az abszorbció értékét 535 nm-nél leolvastuk. Mint azt az V. ábra mutatja, az amilózszubsztrát amino-etilezése vagy karboxi-metilezése csökkenti az amilolízis mértékét (a felszabadult maltóz mennyisége alapján). Az AE-CLA-6 amilolízise 50%-os csökkenést mutat a CLA-6-hoz képest. Ezen túlmenően, a CM-CLA-35 lényegében teljesen ellenállt az α-amiláz degradálóhatásának.
In vitro hatóanyag-kibocsátás
1. példa: 10%-os acetaminofentabletták összetétel: CLA (x=3,25) 90%
Acetaminofen 10%.
Módszer
Ebben a példában térhálósító szerként nátrium-trimetafoszfátot alkalmazunk. A hatóanyagot és a térhálósított amilózt egy zacskóban 2-3 percig keverjük és a keveréket kör alakú, 0,8 cm-es (5/16 inch) szerszámmal tablettává préseljük. A tabletták 200 mg-osak.
2. példa: 10%-os pszeudoefedrintabletták.
Összetétel: CLA (x=3,25) 90%
Pszeudoefedrin.HCI 10%
Módszer:
Ebben a példában térhálósító szerként nátrium-trimetafoszfátot alkalmazunk. A hatóanyagot és a térhálósított amilózt egy zacskóban 2-3 percig keverjük és a keveréket kör alakú, 1,19 cm-es (15/32 inch) szerszámmal tablettává préseljük. A tabletták 500 mg-osak.
Tesztelési mód
A tablettákból való kioldódást az amerikai gyógyszerkönyv (USP) szerinti II: típusú készülékkel határoztuk meg. A kioldódási vizsgálatnál használt közeget különböző olyan folyadékokból állítottuk össze, hogy az közelítse a gasztrointesztinális rendszerben működő közeget, és ez vagy nem tartalmazott a-amilázt vagy 4500 IE α-amilázt tartalmazott. Egy nemzetközi egység (IE) a keményítőből 3 perc alatt,
6,9 pH-értéken, 20 °C hőmérsékleten 1 mg maltózt szabadít fel. A gyógyszerkibocsátást spektrofotometrikusan, automatikus mintavevő berendezés segítségével határoztuk meg.
3. példa: 20%-os acetaminofentabletta
Összetétel: CLA (vagy származékai) 80%
Acetaminofen 20%
Módszer
500 mg-os tablettákat (átmérő: 13 mm; vastagság: 2,4-2,7 mm) készítünk hidraulikus Carver-préssel (3T/cm2) direkt kompresszióval; a tabletták 100 mg acetaminofent tartalmaztak. Az acetaminofent és a CLA-t (vagy származékait) por alakban 3 percig összekevertünk a préselést megelőzően.
Tesztelési mód
A tablettákból való kioldódást tablettánként, 1 I pufferolt oldatban (0,05 M foszfátpuffer, pH 7), 37 °C hőmérsékleten, az amerikai gyógyszerkönyvnek (USP)
HU 225 045 Β1 megfelelő, oldódási tesztben használatos készülék (motolla, 50 fordulat per perc) alkalmazásával végeztük, és az acetaminofenkibocsátási adatokat regisztráltuk (HP spektrofotométer, kioldódási szoftverrel). Az acetaminofenkibocsátási 280 nm-nél, zárt cirkulációs rendszerben mértünk.
Eredmények
A CLA-35, CM-CLA-35 vagy AE-CAL-35 mátrixot tartalmazó tablettából az acetaminofenkibocsátás kinetikai adatait a VI. ábra mutatja. Mind a CM-CLA-35, mind az AE-CLA-35 hosszabban tartó hatóanyag-leadást biztosít, mint a CLA-35.
Az amilóz karboxi-metilezése kb. 2-3 órával hosszabbítja meg a kioldódási időt: A CLA-35 (90%-os hatóanyag-leadás) ideje 2-3 óra; ez 4-6 órára nő CM-CLA-35 esetében (90%-os hatóanyag-leadás). Az AE-CLA-35 kioldódási ideje lényeges növekedést mutat: 16-17 óra a 90%-os és 22-24 óra a teljes hatóanyag-leadási idő.
In vitro kioldódás amino-etil-amilózt és diklofenak-nátriumot tartalmazó tablettákból 200 mg-os kerek, sima tablettákat (átmérő:
8,73 mm, vastagság: 2,51-2,74 mm) készítünk 10 mg diklofenak-nátrium- és 190 mg AE-CLA-35 tartalommal, egyesével kiszúró Stokes F4 tablettaprés alkalmazásával (kör alakú, 8,73 mm-es, lapos lyuksajtoló; felső kompressziós erő: 4-50 kN). Az in vitro kioldódási tesztet az USP szerinti III. típusú készülék alkalmazásával (10 bemerítés/perc) 37%-os foszfátpufferben (pH 6,8; USP szerinti puffer) amiláz nélkül vagy 9000 lE/liter (n=3) amilázenzim jelenlétében végezzük. Az enzim jelenlétében végzett vizsgálatok közel fiziológiás körülmények között történtek. A kioldott diklofenak-nátrium mennyiségét UV-detektálással, 276 nm-nél mértük.
Mint a Vili. ábra mutatja a diklofenak-nátrium 100%-ban felszabadul 8 perccel azután, hogy az enzimet tartalmazó foszfátpufferbe bemerítjük. Még rövidebb idő alatt szabadul fel azonban 100%-ban, hasonló körülmények között, ha polimer vivőanyagként olyan amilózt használunk, mely nincs funkcionális csoportokkal módosítva.
Bár a találmány foganatosítási módjai megfelelően fedik a találmány tárgyát, vélhetőleg a szakember számos módosítást és más foganatosítási módot eszközölhet; szándékaink szerint a mellékelt igénypontok mindazon módosításokat és foganatosítási módokat fedik, melyek a jelen találmány szellemének megfelelnek és az oltalmi körbe tartoznak.
A leírásban számos irodalmi hivatkozást tettünk, ezek teljes tartalmát a jelen leírás részének tekintjük.
Claims (40)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású orális gyógyszerdózisegység tabletta formájában, amely 0,01-80 tömeg% gyógyszertermék száraz porának és 20-99,99 tömeg% magas amilóztartalmú keményítő száraz porának keverékét tartalmazza, ahol a magas amilóztartalmú keményítő körülbelül 10-60 tömeg%ban amilopektint és körülbelül 40-90 tömeg%-ban amilózt tartalmaz, és ahol a magas amilóztartalmú keményítőt kovalens kötések létrehozására alkalmas térhálósító szerrel térhálósítjuk, ahol a térhálósítást körülbelül 0,1 g-körülbelül 30 g térhálósító szerrel hajtjuk végre 100 g magas amilóztartalmú keményítőre számítva, és a dózisegység az amiláz hatására bekövetkező bomlásnak ellenáll.
- 2. Az 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a kovalens kötések kialakítására alkalmas térhálósító szer a 2,3-dibróm-propanol, az epiklórhidrin, a nátrium-trimetafoszfát, az ecetsav és di- vagy tribázisú karbonsavak lineáris vegyes anhidridjei, a vinil-szulfon, a diepoxidok, a cianursav-klorid, a hexahidro-1,3,-5-triszakriloil-s-triazin, a hexametilén-diizocianát, a toluol-2,4-diizocianát, az N,N-metilén-biszakrilamid, az N,N'-bisz(hidroxi-metil)-etilén-karbamid, a foszgén, a tripolifoszfát, a szénsav és karbonsavak vegyes anhidridjei, a szénsav és több-bázisú karbonsavak imidazolidjei, a több-bázisú karbonsavak imidazoliumsói, a polikarbonsavak guanidinszármazékai vagy a propionsav észterei.
- 3. Az 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a gyógyszertermék pszeudoefedrin-hidroklorid.
- 4. Az 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a gyógyszertermék acetaminofen.
- 5. Az 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a kovalens kötések kialakítására alkalmas térhálósító szer epiklórhidrin.
- 6. Az 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a kovalens kötések kialakítására alkalmas térhálósító szer trimetafoszfát.
- 7. Az 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy még egy poliszacharidot vagy poliolt is tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy poliszacharidként β-(1 -3)-glikánt, xantángumit, lisztté őrölt szentjánoskenyér- vagy guargumit tartalmaz.
- 9. A 7. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy poliolként poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz.
- 10. Eljárás gyógyszertermék (hatóanyag) tartós hatásának biztosítására, azzal jellemezve, hogy (a) a gyógyszerterméket (hatóanyagot) száraz porított formára hozzuk; és (b) a gyógyszerterméket (hatóanyagot) magas amilóztartalmú keményítőporral keverjük össze, amely magas amilóztartalmú keményítő körülbelül 10-60 tömeg% amilopektin és 40-90 tömeg% amilóz keveréké9HU 225 045 Β1 bői áll, és amely magas amilóztartalmú keményítő valamely térhálósító szerrel kovalens kötések létrejötte közben térhálósított, amely térhálósítás során 100 g magas amilóztartalmú keményítőre körülbelül 0,1 g-körülbelül 30 g térhálósító szert alkalmazunk; és (c) a keverékből tablettákat préselünk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépésben a gyógyszerterméket (hatóanyagot) a tabletta 0,01-80 tömeg%-ában és a térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőport a tabletta körülbelül 20-99,99 tömeg%-ában alkalmazva keverjük össze.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy térhálósító szerként nátrium-trimetafoszfátot alkalmazunk.
- 13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést 100 g magas amilóztartalmú keményítőre számítva körülbelül 0,1 g-körülbelül 30,0 g közötti nátrium-trimetafoszfát alkalmazásával hajtjuk végre.
- 14. Szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású orális gyógyszerdózisegység tabletta formájában, amely tartalmaz (a) egy gyógyszerterméket (b) egy magas amilóztartalmú keményítőt, amely 10-60 tömeg%-ban amilopektint és 40-90 tömeg%ban amilózt tartalmaz; és (c) egy poliszacharidot vagy poliolt;ahol a magas amilóztartalmú keményítőt és a poliszacharidot vagy poliolt együttesen, kovalens kötések létrehozására alkalmas térhálósító szerrel kotérhálósítjuk (co-cross-link), amely térhálósítás során körülbelül 0,1 g-körülbelül 30 g térhálósító szert alkalmazunk 100 g magas amilóztartalmú keményítőre számítva.
- 15. A 14. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzaí jellemezve, hogy poliszacharidként β-(1— 3)-glikánt, xantángumit, lisztté őrölt szentjánoskenyér- vagy guargumit tartalmaz.
- 16. A 14. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy poliolként poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz.
- 17. A 14. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a kovalens kötések létrehozására alkalmas térhálósító szer a 2,3-dibróm-propanol, az epiklórhidrin, a nátrium-trimetafoszfát, ecetsav és di- vagy tribázisú karbonsavak vegyes anhidridjei, a vinil-szulfon, a diepoxidok, a cianursav-klorid, a hexahidro-1,3,-5-triszakriloil-s-triazin, a hexametilén-diizocianát, a toluol-2,4-diizocianát, az Ν,Ν-metilén-biszakrilamid, az N,N'-bisz(hidroxi-metil)-etilén-karbamid, a foszgén, a tripolifoszfát, a szénsav és a karbonsavak vegyes anhidridjei, a szénsav és több-bázisú karbonsavak imidazolidjei, a több-bázisú karbonsavak imidazoliumsói, a polikarbonsavak guanidinszármazékai vagy a propionsav észterei.
- 18. A 14. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a gyógyszertermék pszeudoefedrin-hidroklorid.
- 19. A 14. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a gyógyszertermék acetaminofen.
- 20. A 14. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a kovalens kötések kialakítására alkalmas térhálósító szer epiklórhidrin.
- 21. A 14. igénypont szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerdózisegység, azzal jellemezve, hogy a kovalens kötések kialakítására alkalmas térhálósító szer nátrium-trimetafoszfát.
- 22. Eljárás gyógyszertermék (hatóanyag) tartós hatásának biztosítására, azzal jellemezve, hogy (a) a gyógyszerterméket száraz porított formára hozzuk;(b) a gyógyszerterméket magas amilóztartalmú keményítőporral keverjük össze, amely magas amilóztartalmú keményítő 10-60 tömeg% amilopektint és 40-90 tömeg% amilózt tartalmaz, és amely magas amilóztartalmú keményítő valamely poliszachariddal vagy poliollal együtt valamely térhálósító szerrel kovalens kötések létrejötte közben kotérhálósított (co-cross-linked), amely térhálósítás során 100 g magas amilóztartalmú keményítőre körülbelül 0,1 g-körülbelül 30 g közötti térhálósító szert alkalmazunk; és (c) a keverékből tablettákat préselünk.
- 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépésben a poliszacharidot vagy poliolt magas amilóztartalmú keményítővel keverjük össze a magas amilóztartalmú keményítő térhálósítása előtt.
- 24. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként poli(vinil-alkohol)-t alkalmazunk.
- 25. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliszacharidként β-(1—3)-glikánt, xantángumit, lisztté őrölt szentjánoskenyér- vagy guargumit alkalmazunk.
- 26. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépésben a gyógyszerterméket (hatóanyagot) a tabletta 0,01-80 tömeg%-ában és a térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőt tartalmazó port a tabletta 20- 99,99 tömeg%-ában alkalmazva keverjük össze.
- 27. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy térhálósító szerként nátrium-trimetafoszfátot alkalmazunk.
- 28. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést 100 g magas amilóztartalmú keményítőre számítva körülbelül 0,1—körülbelül 30,0 g nátrium-trimetafoszfáttal hajtjuk végre.
- 29. Eljárás gyógyszertermék (hatóanyag) tartós hatásának biztosítására, azzaí jellemezve, hogy (a) a gyógyszerterméket száraz porított formára hozzuk;(b) a gyógyszerterméket magas amilóztartalmú keményítőporral keverjük össze, amely magas amilóztartalmú keményítő 10-60 tömeg% amilopektint és 40-90 tömeg% amilózt tartalmaz, és amely magas amilóztartalmú keményítő valamely térhálósító szerrel kovalens kötések létrejötte közben térhálósított, amely térhálósítás során 100 g magas amilóztartalmú kemé10HU 225 045 Β1 nyítőre körülbelül 0,1 g-körülbelül 30 g közötti térhálósító szert alkalmazunk; és (c) a (b) lépésben kapott port egy poliszachariddal vagy poliollal keverjük; és (d) a keverékből tablettákat préselünk;
- 30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliolként poli(vinil-alkohol)-t alkalmazunk.
- 31. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliszacharidként β-(1— 3)-glikánt, xantángumit, lisztté őrölt szentjánoskenyér- vagy guargumit alkalmazunk.
- 32. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy térhálósító szerként nátrium-trimetafoszfátot alkalmazunk.
- 33. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést 100 g magas amilóztartalmú keményítőre számítva körülbelül 0,1-körülbelül 30,0 nátrium-trimetafoszfáttal hajtjuk végre.
- 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépésben a gyógyszerterméket (hatóanyagot) a tabletta 0,01-80 tömeg%-ában és a térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőt tartalmazó port a tabletta 20-99,99 tömeg%-ában alkalmazva keverjük össze.
- 35. Funkcionális csoportokat tartalmazó térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő, melyet úgy állítunk elő, hogy (a) a térhálósított amilóz előállítására a magas amilóztartalmú keményítőt egy térhálósító szerrel reagáltatjuk, a térhálósítást 100 g magas amilóztartalmú keményítőre nézve körülbelül 0,1 g-körülbelül 40 g térhálósító szerrel hajtva végre; és (b) a funkcionális csoportokat tartalmazó térhálósított, amilóz előállítására a térhálósított, magas amilóztartalmú keményítőt 100 g térhálósított amilózra számítva körülbelül 75 g-körülbelül 250 g funkcionális csoport kapcsoló reagenssel reagáltatjuk, ahol a funkcionális csoport kapcsoló reagens monoklór-ecetsav vagy klór-etil-amin-hidroklorid.
- 36. A 35. igénypont szerinti térhálósított amilóz, azzal jellemezve, hogy a térhálósító szer a 2,3-dibróm-propanol, az epiklórhidrin, a nátrium-trimetafoszfát, ecetsav és di- vagy tribázisú karbonsavak vegyes anhidridjei, a vinil-szulfon, a diepoxidok, a cianursavklorid, a hexahidro-1,3,-5-triszakriloil-s-triazin, a hexametilén-diizocianát, a toluol-2,4-diizocianát, az N,Nmetilén-biszakril-amid, az N,N’-bisz(hidroxi-metil)-etilén-karbamid, a foszgén, a tripolifoszfát, a szénsav és a karbonsavak vegyes anhidridjei, a szénsav és többbázisú karbonsavak imidazolidjei, a több-bázisú karbonsavak imidazoliumsói, a polikarbonsavak guanidinszármazékai vagy a propionsav észterei.
- 37. A 36. igénypont szerinti térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő, azzal jellemezve, hogy a térhálósító szer epiklórhidrin.
- 38. A 35. igénypont szerinti térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő, azzal jellemezve, hogy az (a) lépést 100 g magas amilóztartalmú keményítőre nézve körülbelül 35 g epiklórhidrinnel hajtjuk végre.
- 39. A 35. igénypont szerinti térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést 100 g magas amilóztartalmú keményítőre nézve körülbelül 100 g monoklór-ecetsavval hajtjuk végre.
- 40. A 35. igénypont szerinti térhálósított, magas amilóztartalmú keményítő, azzal jellemezve, hogy a (b) lépést 100 g magas amilóztartalmú keményítőre nézve körülbelül 122,5 g 2-klór-etil-amin-hidrokloriddal hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/028,385 US6284273B1 (en) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| PCT/CA1999/000169 WO1999043305A1 (en) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100818A2 HUP0100818A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0100818A3 HUP0100818A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU225045B1 true HU225045B1 (en) | 2006-05-29 |
Family
ID=21843160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100818A HU225045B1 (en) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6284273B1 (hu) |
| EP (1) | EP1059915B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002504508A (hu) |
| KR (1) | KR100713702B1 (hu) |
| CN (1) | CN1298297A (hu) |
| AT (1) | ATE277604T1 (hu) |
| AU (1) | AU755069B2 (hu) |
| BR (1) | BR9908187A (hu) |
| CA (1) | CA2321461C (hu) |
| CZ (1) | CZ301010B6 (hu) |
| DE (1) | DE69920669T2 (hu) |
| HU (1) | HU225045B1 (hu) |
| IL (1) | IL137955A (hu) |
| NO (1) | NO329257B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ506437A (hu) |
| PL (1) | PL192468B1 (hu) |
| PT (1) | PT1059915E (hu) |
| TR (1) | TR200003014T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999043305A1 (hu) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100389752C (zh) * | 1978-04-21 | 2008-05-28 | 莱博法姆公司 | 控释组合物 |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
| US6607748B1 (en) * | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
| US6777000B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| CA2445110A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Universite Du Quebec A Montreal | Tridimensional biocompatible support structure for bioartificial organs and uses thereof |
| US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| SI1558935T1 (sl) * | 2002-10-25 | 2008-12-31 | Labopharm Inc | Nadzorovano sproĺ äśujoäśi sestavek |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| WO2005074976A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Transfert Plus Société En Commandite | Composition comprising polymeric material and uses thereof |
| CA2491665A1 (fr) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif |
| DK1940467T3 (da) | 2005-09-09 | 2017-02-13 | Paladin Labs Inc | Lægemiddelsammensætning med langvarig frigivelse |
| US20070071792A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Varner Signe E | In VIVO formed matrices including natural biodegradale polysaccharides and ophthalmic uses thereof |
| US8241656B2 (en) * | 2005-09-21 | 2012-08-14 | Surmodics, Inc | Articles including natural biodegradable polysaccharides and uses thereof |
| WO2007105719A1 (ja) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | National University Corporation NARA Institute of Science and Technology | 新規なヘパリン代替材料およびその製造方法 |
| CA2590821A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-07 | Universite De Montreal | High-amylose sodium carboxymethyl starch sustained release excipient and process for preparing the same |
| CN101827590A (zh) * | 2007-10-16 | 2010-09-08 | 莱博法姆公司 | 用于持续释放对乙酰氨基酚和曲马多的双层组合物 |
| CN101161684B (zh) * | 2007-11-23 | 2010-05-19 | 华南理工大学 | 交联羧甲基淀粉的红外线合成方法 |
| CA2707980C (en) | 2007-12-17 | 2015-05-12 | Labopharm Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
| EP2222721A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-09-01 | Akzo Nobel N.V. | Thermosetting polymers |
| CA2723192A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Surmodics, Inc. | Delivery of nucleic acid complexes from particles |
| US20100068268A1 (en) * | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Miloud Rahmouni | Starch-based microparticles for the release of agents disposed therein |
| WO2010069050A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-24 | Labopharm Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
| BR112013000190A2 (pt) | 2010-07-06 | 2017-11-07 | Gruenenthal Gmbh | formas de dosagem de retenção gástrica compreendendo um análogo de gaba e um opioide |
| US8901092B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-12-02 | Surmodics, Inc. | Functionalized polysaccharides for active agent delivery |
| WO2012116434A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | 4413261 Canada Inc. (Spencer Canada) | Two speed monolithic system for controlled release of drugs |
| DK3110452T3 (da) * | 2014-02-27 | 2022-03-21 | B Organic Films Corp | Bioaktive midler indbefattet i funktionaliseret stivelse med en enkelthelix-v-struktur |
| CN107106725A (zh) | 2014-12-19 | 2017-08-29 | 巴克斯特国际公司 | 可流动的止血组合物 |
| CN104784738B (zh) * | 2015-04-03 | 2016-12-07 | 四川大学 | 一种天然缓释多效医用海绵 |
| CN106279453B (zh) * | 2015-05-28 | 2019-12-10 | 易媛 | 交联的高分子化合物及其制备方法、水凝胶、水基压裂液和用途 |
| CN105536058A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-05-04 | 青岛中腾生物技术有限公司 | 一种医用淀粉海绵及其制备方法和用途 |
| GB2567493B (en) * | 2017-10-13 | 2019-12-18 | Altus Formulation Inc | Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom |
| CN111072791A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-28 | 河南新孚望新材料科技有限公司 | 一种包膜剂用高直链淀粉的制备方法 |
| JP7125216B1 (ja) | 2021-03-31 | 2022-08-24 | 長瀬産業株式会社 | 水溶性ポリマーの製造方法、および吸水性樹脂の製造方法 |
| JP7348412B2 (ja) * | 2021-03-31 | 2023-09-20 | 長瀬産業株式会社 | 水溶性ポリマーの製造方法、および吸水性樹脂の製造方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| JPH0791240B2 (ja) * | 1987-04-01 | 1995-10-04 | 株式会社日本触媒 | ２−ハロエチルアミンハロゲン化水素酸塩の製造方法 |
| CA2041774C (en) * | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| JPH06271704A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-09-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 水性易燃性組成物 |
| US5616343A (en) * | 1993-03-25 | 1997-04-01 | Labopharm, Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
| EP0755413A4 (en) * | 1994-04-11 | 1999-11-17 | Hoechst Celanese Corp | SUPER ABSORBENT POLYMERS AND PRODUCTS MANUFACTURED WITH THEM |
| US5830884A (en) * | 1995-01-18 | 1998-11-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Pharmaceutical products containing thermally-inhibited starches |
| US5593503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-14 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Process for producing amylase resistant granular starch |
| US5667637A (en) * | 1995-11-03 | 1997-09-16 | Weyerhaeuser Company | Paper and paper-like products including water insoluble fibrous carboxyalkyl cellulose |
| CA2173818A1 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-10-11 | Francois Chouinard | Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose |
| US5879707A (en) * | 1996-10-30 | 1999-03-09 | Universite De Montreal | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
| US5807575A (en) * | 1997-02-14 | 1998-09-15 | Rougier Inc. | Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds |
-
1998
- 1998-02-24 US US09/028,385 patent/US6284273B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-24 CN CN99805447A patent/CN1298297A/zh active Pending
- 1999-02-24 AT AT99936029T patent/ATE277604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 NZ NZ506437A patent/NZ506437A/xx unknown
- 1999-02-24 PL PL342596A patent/PL192468B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EP EP99936029A patent/EP1059915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 HU HU0100818A patent/HU225045B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 WO PCT/CA1999/000169 patent/WO1999043305A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-24 AU AU32420/99A patent/AU755069B2/en not_active Ceased
- 1999-02-24 JP JP2000533104A patent/JP2002504508A/ja active Pending
- 1999-02-24 KR KR1020007009278A patent/KR100713702B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CZ CZ20003097A patent/CZ301010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 TR TR2000/03014T patent/TR200003014T2/xx unknown
- 1999-02-24 BR BR9908187-3A patent/BR9908187A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-24 DE DE69920669T patent/DE69920669T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 US US09/257,090 patent/US6419957B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 PT PT99936029T patent/PT1059915E/pt unknown
- 1999-02-24 CA CA002321461A patent/CA2321461C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 IL IL13795599A patent/IL137955A/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004208A patent/NO329257B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1059915B1 (en) | 2004-09-29 |
| IL137955A0 (en) | 2001-10-31 |
| PL342596A1 (en) | 2001-06-18 |
| TR200003014T2 (tr) | 2001-02-21 |
| CA2321461A1 (en) | 1999-09-02 |
| PT1059915E (pt) | 2005-02-28 |
| KR20010034531A (ko) | 2001-04-25 |
| NO329257B1 (no) | 2010-09-20 |
| BR9908187A (pt) | 2000-10-31 |
| KR100713702B1 (ko) | 2007-05-02 |
| CN1298297A (zh) | 2001-06-06 |
| WO1999043305A1 (en) | 1999-09-02 |
| NO20004208L (no) | 2000-08-23 |
| CZ20003097A3 (en) | 2001-06-13 |
| HUP0100818A2 (hu) | 2001-08-28 |
| IL137955A (en) | 2005-12-18 |
| JP2002504508A (ja) | 2002-02-12 |
| CZ301010B6 (cs) | 2009-10-14 |
| DE69920669T2 (de) | 2005-11-03 |
| CA2321461C (en) | 2008-04-29 |
| US6419957B1 (en) | 2002-07-16 |
| AU3242099A (en) | 1999-09-15 |
| NO20004208D0 (no) | 2000-08-23 |
| US6284273B1 (en) | 2001-09-04 |
| EP1059915A1 (en) | 2000-12-20 |
| ATE277604T1 (de) | 2004-10-15 |
| AU755069B2 (en) | 2002-12-05 |
| NZ506437A (en) | 2003-03-28 |
| PL192468B1 (pl) | 2006-10-31 |
| HUP0100818A3 (en) | 2001-12-28 |
| DE69920669D1 (de) | 2004-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225045B1 (en) | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents | |
| Kamel et al. | Pharmaceutical significance of cellulose: A review | |
| JP5025066B2 (ja) | 徐放性医薬製剤に利用する架橋高アミローススターチとその製造方法 | |
| JP4477144B2 (ja) | 薬物持効用薬剤としての置換アミロース | |
| AU2001271481A1 (en) | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture | |
| Jacob et al. | ORAL IN-SITU GELLING SYSTEM–A REVIEW | |
| SK1795A3 (en) | Drug delivery device and method of this production | |
| Malhotra et al. | 2 Cellulosebased Polymeric Systems in Drug Delivery | |
| AU2019334434A1 (en) | Controlled drug release formulation | |
| MXPA00008227A (en) | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents | |
| Säkkinen | Biopharmaceutical evaluation of microcrystalline chitosan as release-rate-controlling hydrophilic polymer in granules for gastro-retentive drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |