KR20010034531A

KR20010034531A - 기능기를 보유하고, 제약학적 작용제의 지연 방출을 위한메트릭스로 이용되는 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말

Info

Publication number: KR20010034531A
Application number: KR1020007009278A
Authority: KR
Inventors: 빈센트 레나르트; 프란코스 초우나르드; 미레아 에이. 마테스쿠; 폼필라 이스파스-자보
Original assignee: 빈센트 레나르트; 미레아 에이. 마테스쿠; 프란코스 초우나르드; 폼필라 이스파스-자보
Priority date: 1998-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2001-04-25
Also published as: NZ506437A; PT1059915E; HU225045B1; CZ20003097A3; IL137955A0; HUP0100818A3; JP2002504508A; EP1059915A1; CZ301010B6; US6419957B1; NO329257B1; DE69920669D1; TR200003014T2; AU755069B2; CA2321461C; AU3242099A; PL342596A1; KR100713702B1; IL137955A; PL192468B1

Abstract

본 발명은 아밀라아제에 저항력을 갖는 제약학적 지연방출 경구투약 고형유니트에 관하고, 상기 고형투약 유니트는 제약학적 경구효과 작용제, 선택적인 다당류 또는 폴리올, 고 아밀로오스 녹말의 혼합물로 이루어지는데, 여기서, 고 아밀로오스 녹말의 교차-결합은 고 아밀로오스 녹말 100g당 교차-결합 작용제 0.1 내지 40g의 비율로 교차-결합 작용제를 이용하여 달성하였다. 본 발명의 적절한 구체예에서, 고 아밀로오스 녹말은 기능기-부착 시약으로 변형하는데, 상기 시약은 이와 기능기를 공유결합시킨다.

Description

기능기를 보유하고, 제약학적 작용제의 지연 방출을 위한 메트릭스로 이용되는 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말{CROSS-LINKED HIGH AMYLOSE STARCH HAVING FUNCTIONAL GROUPS AS A MATRIX FOR THE SLOW RELEASE OF PHARMACEUTICAL AGENTS}

생물활성 분자, 예를 들면, 제약학적 작용제의 조절방출은 21세기 후반기동안 광범위하게 연구되고 있다. 제약학적 작용제의 조절방출은 생물제약학적 용도에 매우 중요하다. 다양한 약물의 장시간 작용 투여량을 현재 이용할 수 있어, 일일 1번 또는 2번 투약-섭생이 가능한데, 여기서 즉시 방출형태는 다중의, 때때로 비현실적인 투여를 필요로 한다. 효과적인 지연-방출 투약 섭생은 환자 컴플라이언스가 우수하고, 따라서, 다중 즉시 방출형태에 비하여 향상된 효능을 갖는다.

약물의 지연-방출을 위한 메트릭스로 사용되는 중합체에는 몇가지 종류가 있다. 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리아크릴아마이드, 에틸셀룰로오스, 실리콘, 폴리(하이드록시에틸메타아크릴레이트), 다른 아크릴 공중합체, 폴리비닐아세테이트-폴리비닐 클로라이드 공중합체, 다른 중합체와 같은 중합성 물질은 정제 조성물에 적합한 메트릭스로 제시되었다(U.S. Patent No. 3,087,860; U.S. Patent No. 2,987,445; Pharm. Acta Halv., (1980), 55:174-182, Salomon et al).

다당류는 제약학적, 화학적, 생화학적 약물전달에 광범위하게 사용되고 있다. 이런 고유 중합체 페밀리는 조절 방출 피막, 메트릭스, 거대분자 담체, 생분해성 담체 분야에 적합하다. 당과 같은 다당류를 약물 전달 작용제로 이용할 때의 가장 큰 문제중의 하나는 α-아밀라아제와 같은 장 다당류분해효소에 의해 분해된다는 점이다. 결장 약물 전달에서 다당류의 이용을 검토하였다(Critical Reviews^TMin Therapeutic Drug Carrier Systems, 13(3＆4):185-223(1996)).

하지만, 당은 경제적인 가격에 고순도로 대량생산할 수 있다는 점에서, 약물 전달 작용제로 사용할 수 있는 가장 매력적인 생물중합체다. 최근에, 아밀로오스를 조절방출분야에 이용하기 위하여, 젤라틴화된 상태로 아밀로오스를 교차-결합시켜, 화학적으로 변형된 아밀로오스를 만들었다(U.S. Patent No. 5,456,921)

아밀로오스는 당에서 얻는 자연물질이다. 이것은 α-D-(1-4)결합된 글루코피라노오스 단위의 선형 비분지쇄 중합체이다. 당에서, 아밀로오스는 일반적으로 아밀로펙틴을 수반하는데, 이것은 α-(1-6)-글루코시드산 결합에 기초하여, 분지점이 상당히 빈번하게 나타나는 분지쇄 폴리글루코스 중합체다.

교차-결합된 아밀로오스(CLAm)는 고형 약물 용법에서 약물의 조절방출을 위한 부형제다. CLAm은 알칼린 배지에서, 아밀로오스를 적당한 교차-결합 작용제와 반응시켜 만든다. 반응용기상의 교차결합 작용제(예, 에피클로로히드린)와 아밀로오스의 비율을 변화시켜, 상이한 교차-결합 등급(CLAx)을 얻을 수 있는데, 여기서 x는 100g의 아밀로오스를 교차-결합시키기 위하여 사용한 교차-결합 작용제의 양(g)으로 표시한다(즉, x = 0, 6, 11, 15 또는 30에서 CLAx).

CLAm 정제는 직접 압축하여 만들고, 건조상태에서 물리적 압력에 저항력을 갖는다. 수용성 유체와 접촉하는 경우, 물이 CLAm 메트릭스로 퍼지고, 뒤이어 겔 층이 형성된다. 점진적인 수분 수착에 의해 메트릭스가 상당히 팽창한다. 11이하의 교차-결합 등급에서, 팽창한 중합성 메트릭스는 아밀라아제 부재하에 실시한 시험관내 실험동안 전혀 부식되지 않는다. 사람 십이지장에서 발견된 아밀라아제는 아밀로오스의 가수분해를 촉매하여, 이의 지속-방출 성질을 급격히 감소시킨다.

따라서, 전반적으로 지속 방출 성질을 향상시키고, 아밀라아제-유도 분해에 더 큰 저항력을 갖는 지연-방출 시스템을 제공하는 것이 바람직하다.

교차-결합된 아밀로오스의 다른 특징은 영차(zero-order) 동태후, 일정한 속도로 약물을 방출시킬 수 있는 능력에 있다(S.T.P. Pharma(1986), 2:38-46(Peppas et al)). "팽창-조절"방식 시스템은 유리모양 중합체로 이루어지는데, 물은 일정한 속도로 여기에 침투한다. 고무 중합체에서 약물 확산계수가 유리모양 중합체에서보다 훨씬 높은 경우, 어느 정도의 영차 방출을 달성할 수 있다. 하지만, 전달 속도는 한정된 부분, 일반적으로 함유된 약물의 전체 양중 60%의 방출에서만 일정하고, 낮은 초기 약물농도를 필요로 한다.

X-선 회절 연구에서, 기원, 제제 형태 또는 수화상태와 상관하여 상이한 형태의 아밀로오스가 발견되었다(French D. - "Organization of starch granuLes" - in Starch: Chemistry and TechnoLogy [Whistler R., L., BeMiller J., N. and Paschall E.F., Eds.], Acad. Press, 1984). A 및 B-형 아밀로오스의 구조는 꼬인 이중나선 평행 및 뭉친 역평행에 기초하는데, 개별 가닥은 오른손 6겹 나선형태를 취한다(Wu H.C. and Sarko A., Carbohydr. Res., 61:7-25, 1978). 일차 세포 단위당 아밀로오스 A는 8개의 H₂O 분자를 보유하고, 아밀로오스 B(수화됨)는 36개의 H₂O 분자를 보유한다. V-아밀로오스는 단일 나선 사슬로부터 만들어지고, 소형 유기분자, 물 또는 요오드와 복합체로 존재한다. 비록 V-아밀로오스의 나선 채널의 내부가 주로 소수성이긴 하지만, 나선사이 수분은 수화(Vh) 형태 및 무수화(Va) 형태로 발견되었다. 개재(介在)성 물분자를 통하여, 일부 분자사이에 수소결합이 형성된다. 이것은 양의 복합 작용제(예, 에탄올)가 다수 존재하는 경우, 아밀로오스의 단일 나선이 매우 안정화되는 반면, 물이 대부분을 차지하는 경우, 형태 변화가 유도되고, 이에 따라 이중 나선이 형성된다는 것을 암시한다(Buleon A., Duprat F., Booy F.P. and Chanzy H., Carbohydr. Polymer, 4:61-173, 1984). 모든 형태의 아밀로오스는 겔 상에서 B-형이 된다(Wu H.C. and Sarko A., Carbohydr. Res., 61:27-40, 1978); 이런 교환되는 형태학적 구조는 상응하는 물분자로 인해, 좀더 안정한 이중나선을 형성하게 된다.

따라서, 영차 동태후 지연 반출 시스템을 제공하여, 시스템상의 약물농도와 상관없이 약물 전체가 방출될 때까지 일정한 속도로 약물을 조절방출하는 것이 바람직하다.

본 출원의 섹션 2에서 임의의 참고문헌을 확인하고, 언급하였지만, 상기 참고문헌이 선행기술로서 유효하다는 것으로 해석하여서는 안 된다.

3. 본 발명의 요약

본 발명에 따라, 제약학적 지연방출 경구투약 고형유니트를 제공하는데, 상기 유니트는 제약학적 경구효과 작용제의 치료용량 및 고 아밀로오스 녹말의 공유교차-결합된 중합체의 혼합물로 구성된 고형 투약 유니트로 이루어지고, 상기 중합체는 고 아밀로오스 녹말과 적당한 교차-결합 작용제를 반응시켜 만들고, 여기서, 중합체의 공유교차-결합은 100g의 아밀로오스당 0.1 내지 40g의 교차-결합작용제로 달성하였다.

본 발명의 적절한 구체예에서, 교차-결합된 중합체는 기능기로 변형시킨다.

본 발명의 다른 측면에서, 제약학적 지연방출 경구투약 고형유니트를 제공하는데, 상기 유니트는 제약학적 경구효과 작용제의 치료용량, 선택적으로 다당류 또는 폴리올, 고 아밀로오스 녹말의 교차-결합된 중합체의 혼합물로 구성되고, 상기 중합체는 고 아밀로오스 녹말과 적당한 교차-결합 작용제를 반응시켜 만든다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 제약학적 작용제는 정제의 0.01 내지 80% w/w 양으로 존재한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 모든 아밀라아제형에 대해 저항력을 갖는 메트릭스를 수득하여, 정제의 조기 분해에 대한 우려를 불식시키고, 제약학적 경구효과 작용제의 방출을 가속화시키는 방법을 제시한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 기능기를 보유한 교차-결합된 아밀로오스를 제공하는데, 이것은 다음의 단계로 이루어진 과정으로 만들어진다:

(a) 고 아밀로오스 100g당 0.1g 내지 40g 교차-결합 작용제의 농도로, 고 아밀로오스 녹말을 교차-결합 작용제와 반응시켜 교차-결합된 아밀로오스를 제공하고;

(b)교차-결합된 아밀로오스 100g당 75g 내지 250g 기능기-부착 시약의 농도로, 교차-결합된 아밀로오스와 기능기-부착 시약을 반응시켜 기능기를 보유한 교차-결합된 아밀로오스를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 정제형태로 제약학적 조절방출 경구투약 고형유니트를 제공하는데, 상기 정제는 중량당 0.01% 내지 80% 제약학적 작용제 및 중량당 20% 내지 99.99% 기능기-보유 교차-결합된 아밀로오스의 혼합물로 이루어진다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 제약학적 작용제를 지속적으로 방출시키기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음과 같은 단계로 이루어진다:

(a) 건조 분말형태로 제약학적 작용제를 제공하고;

(b) 제약학적 작용제를 기능기-보유 교차-결합된 아밀로오스와 혼합하고;

(c) 혼합물을 압축하여, 정제를 만든다.

본 발명은 다음의 도면, 상세한 설명, 실시예를 참고하면 더욱 확실하게 알 수 있는데, 상기 실시예는 본 발명의 무제한적 구체예를 예증하기 위한 것이다.

이것은 현재 계류중인 출원 09/028,385(February 24, 1998)의 일부 계속출원이다.

본 발명은 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말에 관하고, 특히, 기능기를 보유한 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말에 관한다. 이런 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말은 정제 형태로 압축되는 경우, 제약학적 작용제를 지연 방출한다.

도1과 2는 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말 정제의 방출특성을 예증하는데, 상기 정제는 각각 아세트아미노펜과 슈우도에페드린을 함유한다. 데이터에서, 정제는 아밀라아제에 의한 효소 분해에 민감하지 않음을 알 수 있다. 이들 실시예에서 사용한 아밀로오스의 특정 형태는 적어도 20% 아밀로펙틴을 함유하고, 트리메타인산나트륨과 교차-결합되었다.

도3은 25℃, 증류수에서 측정한 Cal-20과 CM-CLA-20(카르복실과 카르복실레이트 나트륨 염)의 평행상태에서 팽창부피를 보여주는 막대 그래프다.

도4는 CLA-6, CLA-20, CM-CLA-20의 녹말증을 보여주는 선 그래프다.

도5는 말토오스 유리(liberation)로 측정한 CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35, CM-CLA-35의 녹말증을 보여주는 막대 그래프다.

도6은 CLA-35, CM-CLA-35 또는 AE-CLA-35 메트리스를 함유한 정제로부터 아세트아미노펜 방출의 동태 프로파일을 보여주는 선 그래프다.

도7은 CLA-35, CM-CLA-35 또는 AE-CLA-35 메트리스를 함유한 정제로부터 90% 아세트아미노펜 방출을 위한 시간을 보여주는 막대 그래프다.

도8은 아미노에틸 교차-결합된 아밀로오스를 함유한 정제로부터 디클로페낙 나트륨 방출 퍼센트를 보여주는 막대 그래프로, 상기 정제는 USP 인산버퍼(pH=6.8)에 담갔다. 부호 "-●-"는 아밀라제 효소없는 인산버퍼에 대한 자료를 설명하기 위한 것이고, 부호 "-○-"는 아밀라제 효소(9000 IU/L)를 함유한 인산버퍼에 대한 자료를 설명하기 위한 것이다.

아밀로오스의 교차-결합은 BIOCHEMIE 1978, 60, 535-537(Mateescu)에서 설명한 방식으로, 알칼린 배지에서 아밀로오스와 에피클로로히드린을 반응시켜 달성할 수 있다. 동일한 방식으로, 아밀로오스는 다른 교차-결합 작용제와 교차-결합시킬 수 있는데, 상기 작용제에는 2,3-디브로모프로판올, 에피클로로히드린, 트리메타인산나트륨, 아세트산과 이-또는 삼-염기 카르복실산의 선형 혼성 무수물, 디에폭시드, 염화시아누르, 헥사하이드로-1, 3, 5-트리사크릴로일-s-트리아진, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 톨루엔 2, 4-디이소시아네이트, N, N-메틸렌비사크릴아마이드, N,N-비스(하이드록시메틸)에틸렌우레아, 포스진, 트리폴리인산염, 혼성 탄산-카르복실산 무수물, 탄산과 다염기 카르복실산의 이미다졸리드, 다염기 카르복실산의 이미다졸륨 염, 폴리카르복실산의 구아니딘 유도체, 프로파논산의 에스테르가 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

고 아밀로오스 녹말은 교차-결합 작용제와 반응시키기 전에, 첨가제와 혼합할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 생성된 산물은 제약학적 작용제의 지속방출을 위한 메트릭스로 유용하다.

고 아밀로오스 녹말을 교차-결합시키기 전에, 지속방출을 위한 고 아밀로오스 녹말에 첨가제로 사용할 수 있는 적당한 작용제에는 폴리비닐 알코올, β-(1-3) 글리칸, 크산탄검, 로커스트콩검, 구아검이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

필연적으로, 고 아밀로오스 녹말은 일반적으로 공지된 젤라틴화 기술, 예를 들면, 알칼린 또는 열 처리로 물에서 팽창시키고, 균질화후, 적당한 양의 교차-결합 작용제를 첨가한다. 실제적인 균질화후, 반응배지는 수조로 옮기고, 40°내지 45℃ 온도로 1시간동안 가열하고, 이후, 반응이 완성되는 1 내지 2시간동안 온도를 60°내지 75℃로 올린다. 반응에 사용한 교차-결합 작용제의 양 및 가열시간은 변화시킬 수 있다.

이후, 생성된 교차-결합된 물질은 체로 거르고, 본 발명의 지연-방출 정제의 제조를 위해 25 내지 700㎛ 범위의 과립을 수거한다. 과립의 50%이상을 차지하는 25 내지 300㎛의 과립은 본 발명에 이용하기 위하여 선별한다.

본 발명 목적에 적합한 교차-결합 작용제를 이용하여 교차-결합된 적절한 고 아밀로오스 녹말의 중합체는 100g의 고 아밀로오스 녹말의 교차-결합에 0.1 내지 40g의 교차-결합 작용제가 사용된 중합체다.

놀랍게도, 아밀로오스와 중량의 10-60%에 해당하는 아밀로펙틴과의 혼합물은 트리메타인산나트륨, 2,3-디브로모프로판올, 에피클로로히드린, 에피브로모히드린으로 이루어진 교차-결합 작용제로 교차결합시키고, 또는 적당한 다당류 또는 폴리올과 혼합하고, 이후 정제로 압축하는 경우, 상기 정제는 아밀라제 분해에 저항력을 갖는데, 이때, 정제를 만드는데 사용한 윤활제는 스테아르산마그네슘이 아니어야 한다. 이후, 이들 정제는 제약학적 경구작용제의 조절방출에 사용할 수 있다. 반대로, 본 발명의 물질이 아밀라아제 배지에서 분말로 확산되는 경우, 이들은 점점 분해된다. 따라서, 정제 형태로 존재하는 경우, 본 발명의 물질이 아밀라제에 대해 안정적이라고 단언할 수는 없다.

놀랍게도, 본 발명의 공유교차-결합된 고 아밀로오스 녹말을 물에 노출시키는 경우, 아밀로오스의 B-형과 유사한 이중나선이 주로 만들어진다는 것이 밝혀졌다. 고 아밀로오스 교차-결합된 당 정제의 배치직후, 중합체 표면에서 겔이 빠르게 만들어진다. 정제 중심부로의 겔 확산이 급속하게 중단되면, 물이 중합체로 확산된다. 물이 계속해서 침투하는 경우, 코어에서 물 구배가 점점 사라지고, 코어는 확대된다. 이런 과정은 코어가 겔로 변하고, 팽창평형에 도달할 때까지 수시간동안 진행된다. 초기, 무수상태로 배열되고 V 형 단일나선 형태이던 고 아밀로오스 녹말은 겔 상태에서, 점진적으로 B-형 이중나선형태를 취하고, 물리적인 3-차원 결합망을 형성한다. 아밀로오스와 PVA 모두 나선형태를 취할 수 있다. PVA는 친수성(CHOH)기와 소수성(CH₂)기를 교환하는 중합체로, 아밀로오스보다 물에서 적게 팽창한다. 본 발명의 특징에서, PVA는 고 아밀로오스 녹말과 혼합할 수 있다. 이후, 이 혼합물은 교차-결합시키고, 정제로 압축하는데, 상기 정제는 지속 방출 성질 및 알파-아밀라아제 분해에 대한 저항력을 보인다.

또한, 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말을 기능기, 예를 들면, 카르복시메틸(-CH₂COOH)기 또는 아미노에틸(-CH₂CH₂NH₂)기로 변형하는 경우, 정제로 압축된 이와 같은 변형 교차-결합 고 아밀로오스 녹말은 사람 십이지장에서 일어나는 아밀라제-촉매 분해에 뛰어난 저항력을 보인다. 이런 결과는 분해의 속도가 느릴수록, 정제로부터 제약학적 작용제의 지속방출 정도가 향상된다는 점에서 매우 바람직하다. 이것은 임의의 주어진 시간동안 약물 효과를 강화시키고, 임의의 주어진 시간동안 낮은 또는 적은 투여량을 투여하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 기능기를 보유하도록 변형된 교차-결합 아밀로오스로 이루어진 이런 정제는 제약학적 경구작용제의 지속방출에 특히 유용하다.

교차-결합된 고 아밀로오스 녹말은 기능기-부착 시약을 반응시켜, 기능기를 갖도록 변형할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특정 이론에만 한정하지 않고, 기능기-부착 시약은 녹말분자의 히드록실기와 반응하여 공유결합을 형성한다. 일반적으로, 기능기-부착 시약은 화학식 Y-A-COOH, Y-A-NH₂, Y-A-NR₃ ⁺X^-, Y-A-SH, Y-A-SO₃H, Y-A-OH를 갖는데, 여기서 A는 녹말 히드록시기와 공유결합을 형성할 수 있는 부분이고, Y는 A부분이 녹말 히드록실기와 공유결합을 한 직후, 이탈하는 이탈기이고, R은 알킬 또는 수소다. 적당한 A기에는 -알킬-, -C(O)알킬-, -C(O)N(H)알킬-, -C(O)O알킬-등이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다. Y-A-OH의 경우에, A는 방향족기이다. 가급적, 기능기-부착 시약은 모노클로로아세트산 또는 2-클로로에틸아민 염산염이다.

일반적으로, 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말과 기능기-부착 시약사이의 반응은 수용성 염기, 예를 들면, 2-12N NaOH의 존재하에, 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말 100g당 75g 내지 250g 기능기-부착 시약의 농도로 달성한다. 반응은 가급적, 증가된 온도, 예를 들면, 50℃ 내지 100℃에서 달성한다.

기능기-부착 시약이 모노클로로아세트산인 경우, 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말 100g당 75g 내지 250g 모노클로로아세트산의 농도를 이용한다.

기능기-부착 시약이 2-클로로에틸아민 염산염인 경우, 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말 100g당 100g 내지 150g 2-클로로에틸아민 염산염의 농도를 이용한다. 일반적으로, 기능기-부착시약은 0.4 내지 1 mequiv의 기능기/교차-결합된 고 아밀로오스 녹말(g)을 부착시킨다.

출원인들은 아밀라제 분해에 대한 저항력 및 향상된 분해성질의 관점에서, 본 발명의 변형된 교차-결합 고 아밀로오스 녹말이 경구투여될 제약학적 작용제를 위한 담체중합체로 유용하다는 것을 발견했다. 이런 변형된 교차-결합 고 아밀로오스 녹말은 제약학적 작용제를 함유한 경구투여 정제에 지연-방출 성질을 제공한다.

따라서, 본 발명은 제약학적 조절방출 경구투약 고형유니트를 제공한다. 이런 투약유니트는 가급적, 정제의 형태를 취하지만, 캡슐, 사탕과자, 트로치를 생각해 볼 수도 있다. 본 발명의 제약학적 조절방출 경구투약 고형유니트는 중량의 0.01% 내지 80%에 해당하는 제약학적 작용제 및 중량의 20% 내지 99.99%에 해당하는 전술한 변형된 교차-결합 고 아밀로오스 녹말의 혼합물로 이루어진다. 가급적, 투약유니트는 중량당 5% 내지 20%의 제약학적 작용제를 포함한다. 제약학적 작용제는 가급적, 건조분말 형태를 취한다.

이런 제약학적 작용제는 경구투여할 수 있는 임의의 약물이다. 바람직한 제약학적 작용제는 슈우도에페드린 염산염, 아세트아미노펜 또는 디클로페낙 나트륨, 베라파밀, 글리피지드, 니페디핀, 펠로디핀, 베타히스틴, (R)-알부테롤, 아크리바스틴, 오메프라졸, 미소프로스톨, 트라마돌, 옥시부티닌, 이의 염이다. 또한, 제약학적 작용제는 케토코나졸과 같은 항진균제, 아세틸살리사이클산과 같은 진통제, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 디플루니솔, 나프록센, 케토롤락, 디클로페낙, 톨메틴, 술린닥, 페나세틴, 피록시캄, 메파마논산, 덱스트로메토르판, 다른 비-스테로이드성 항-염증 약물(살리실레이트 포함), 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 또는 혼합물이 될 수도 있다.

일단, 제약학적 작용제와 변형된 교차-결합 고 아밀로오스 녹말을 통상적인 방법으로 혼합한 후, 생성된 혼합물은 압축하여 정제를 만든다. 가급적, 혼합물을 압축하는 압력은 0.16T/㎠이상이 되도록 한다.

본 발명은 다음의 실시예를 참고로 하면 좀더 쉽게 이해할 수 있는데, 이 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 이의 범위를 한정하지 않는다.

실험

재료 및 방법

재료

고 아밀로오스 당: National Starch (A)에서 구입한 Hylon Ⅶ 분말;

상이한 분자량(9000-146000 Da)과 80-89% 가수분해 등급(가수분해 등급은 PVA를 만들기 위한 폴리비닐-아세테이트(PVAc)의 가수분해후 남겨진 아세테이트기의 개수, 아세테이트 기능기의 초기수로부터 퍼센트로 계산)을 갖는 PVA 분말(aldrich);

에피클로로히드린, 트리메타인산나트륨(Sigma Chem Co.), Sigma Chem Co에서 구매한 바실러스(Bacillus)에서 얻은 α-아밀라아제(EC 3.2.1.1), 아세트산 결정, 일염기와 이염기 인산나트륨(Anachemia);

NaOH와 아세톤(ACS 품질);

교차-결합된 중합체-교차-결합된 고 아밀로오스 녹말(CLA) 및 이중-교차-결합된 아밀로오스 녹말-PVA의 합성

교차 결합된 고 아밀로오스 녹말(CLA-0, CLA-3, CLA-6, CLA-8, CLA-14)의 합성

각 합성에서, 300g의 고 아밀로오스 녹말가루와 1.75ℓ의 0.85N 수산화나트륨(55℃)은 HOBART^R혼합탱크 N-50에서 혼합하고, 젤라틴화를 위해 50℃로 온도를 유지시켰다. 20분간의 균질화후, 0㎖, 7.60㎖, 15.24㎖, 20.30㎖ 또는 38.10㎖의 에피클로로히드린(필요한 교차-결합 등급에 상응)은 각각 각 합성배치에 첨가하였다. 가령, CLA-6의 경우, 18g(d=1.19g/㎖)에 해당하는 15.24㎖의 에피클로로히드린을 첨가하였다. 각 반응혼합물은 20분동안 한번 더 균질화하였다. 각 반응은 중간정도의 온도(40-70℃)하에, 최대 1시간동안 지속하였다. 혼합물은 아세트산으로 중화하고, 이후 제 1 단계에 물/아세톤(15:85 v/v), 이후 물/아세톤(60:40) 용액으로 Buchner 깔때기에서 세척하였다. CLA는 아세톤으로 최종 건조시키고, 이후 24시간동안 공기에 노출시켰다. 다른 건조처리(스프레이-건조, 동결건조)를 사용할 수 있다. 건조 중합체는 체로 거르고(75-300㎛의 입자 구멍), 실온에서 저장하였다.

상이한 교차-결합 등급(x)의 다른 CLA 중합체를 유사한 조건에서 수득할 수 있는데, 여기서 추가된 양은 "x"g 교차-결합시약/100g 아밀로오스로 기재하여야 한다.

상이한 A/PVA 비율(3/1; 1/1; 1/3)을 갖는 Co-CL(A-PVA) 중합체 및 Co-CL(A-PVA)-6 중합체의 합성

교차-결합 등급은 일정하게 유지하고(Clx=6), 상이한 아밀로오스/PVA 초기 중합체 비율은 다음과 같다: 225g A/75g PVA에 해당하는 A/PVA-(3/1); 150g A/150g PVA에 해당하는 A/PVA=(1/1); 75g A/225g PVA에 해당하는 A/PVA-(1/3).

각 합성에서, PVA 분말(MW 9,000-146,000, 87-89% 가수분해 등급)의 필요량은 1ℓ의 1.5N 수산화나트륨에 현탁시키고, 강하게 교반하면서 95℃로 가열하였다. 이 시스템이 거시적으로 균질화된 후, 온도는 50℃로 낮추었다. 이와는 별도로, 각 합성에서, 고 아밀로오스 녹말(Hylon Ⅶ)의 상응량은 HOBART^?혼합기에서, 750㎖ 증류된 냉수에 현탁시키고, 교반하면서 50℃로 가열하였다. 계속해서, PVA/NaOH 용액은 지속적으로 교반하면서, 상응하는 고 아밀로오스 녹말용액에 천천히 첨가하고, 상기 시스템은 고 아밀로오스 녹말 젤라틴화를 위해 조절온도(50-55℃)로 20분동안 유지시킨다.

교차-결합 작용제로 에피클로로히드린을 이용한 CL(A-PVA) 합성

각 젤라틴화 배치(40-60℃)에서, 18g의 에피클로로히드린(Clx=6)을 첨가하였다. 50℃, 1시간후, 혼합물은 0.75 M 아세트산 용액으로 중화시키고, 이후, 아세톤으로 세척하고 건조시켰다. 다른 건조처리(스프레인-건조, 동결건조)를 또한 이용할 수 있다. 분말은 체로 거르고, 실온에서 검은색 병에 보관하였다.

교차-결합 작용제로 트리메타인산나트륨(STMP)을 이용한 CL(A-PVA)-6 합성

젤라틴화된 패치는 18g STMP로 처리하였다. 50℃, 1시간후, 혼합물은 0.75M 아세트산 용액으로 중화시키고, 이후 아세톤으로 세척하고 건조시켰다. 다른 건조처리(스프레인-건조, 동결건조)를 또한 이용할 수 있다. 분말은 체로 거르고, 실온에서 검은색 병에 보관하였다.

교차-결합 작용제로 에피클로로히드린을 이용한 CLA-20 합성

150g의 아밀로오스는 반응기에서, 750㎖의 증류된 냉수로 현탁시켰다. 현탁액은 교반하면서, 50℃로 가열하고, 1ℓ의 1.5N NaOH(60g/L)은 아밀로오스 현탁액(대략 8분동안)에 첨가하였다. 배지는 젤라틴화를 위해 교반하면서 50℃로 20분동안 추가로 유지하였다. 이후, 25.4㎖의 에피클로로히드린(d=1.19g/㎖)은 일정한 속도로 천천히 첨가하였다(대략 5분동안). 반응배지는 휘저으면서, 1시간동안 50℃로 유지하여, 교차-결합을 달성하였다.

2.5ℓ의 증류수를 반응배지에 첨가하여 중화시켰다. 이후, 아세트산(600㎖ 증류수에 녹인 88㎖ 결정 아세트산, 50℃로 선-가열한 1050㎖ 증류수로 완성)은 교반하면서, CLA-20 현탁액에 천천히 도입하는데, 이때 최종 pH는 6.8-7.0이 된다. 현탁액은 이후, 20℃로 천천히 냉각하였다.

아세톤-물(85/15 v/v)용액을 만들고, 이 용액 1ℓ는 교반하면서, CLA-20의 1ℓ 현탁액에 천천히 첨가하였다. 이 배지는 교반하면서 4℃로 20분동안 유지하고, 여과하였다. 필터에 남아있는 겔은 1ℓ의 아세톤/물 용액(60/40 v/v)에서 재현탁시키고, 교반하면서 4℃로 20분동안 유지하고, 여과하였다. 이런 아세톤/물(60/40) 세척은 2회이상 반복하였다.

최종 여과후 얻은 겔은 수거하고, 400㎖ 아세톤에서 재현탁시켰다. 배지는 교반하면서 4℃로 20분동안 유지하고, 여과하였다. 이런 과정은 2회이상 반복하고(단, 현탁액을 교반하면서 4℃로 유지시키는 과정은 하지 않는다), 여과하였다. 생성된 분말은 아세톤 증발하여 건조시키고, 이후 체로 거르는데, 다음 단계를 위해 300-500㎛의 분취물은 계속 보관하였다.

카르복시메틸 아밀로오스(CM-CLA-20)의 합성

10g CLA-20은 팽창을 위해 400㎖ 증류수에 현탁시켰다. 현탁액은 여과하고, 겔은 수거하여 200㎖의 10M NaOH에 재현탁시켰다. 이후, 20g의 모노클로로아세트산(20-25㎖ 증류수에 녹임)은 CLA-20의 염기 현탁액에 첨가하였다. 반응배지는 얼음 용액기상에서 20분동안 균질화하고, 이후 75℃로 1시간동안 수조에 넣어 카르복시메틸화를 달성하였다.

반응이 종결된 후, 현탁액은 여과하고, 증류수에서 재현탁시키고, Buchner 깔때기에서 한번 더 여과하고, 여과물의 pH를 측정하였다. 겔은 pH가 6.5-7.0에 이를 때까지, 필터에서 세척하였다. 이후, 겔은 1ℓ의 증류수에서 재현탁시키고, 1ℓ의 아세톤/물 용액(85/15 v/v)은 교반하면서, CM-CLA-20의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 배지는 교반하면서 4℃로 20분동안 유지시키고, 여과하였다. 필터에 남아있는 겔은 0.5ℓ의 아세톤/물 용액(60/40 v/v)에 재현탁시키고, 교반하면서 4℃로 20분동안 유지시키고, 여과하였다. 아세톤/물(60/40) 세척은 2회이상 반복하였다.

최종 여과후 얻은 겔은 수거하고, 400㎖ 아세톤에서 재현탁시켰다. 배지는 교반하면서 4℃로 20분동안 유지하고, 여과하였다. 이런 과정은 2회이상 반복하고(단, 현탁액을 교반하면서 4℃로 유지시키는 과정은 하지 않는다), 여과하였다. 생성된 CM-CLA-20 분말은 증발하여 최종 건조시켰다.

히드록실기의 치환정도는 카르복시메틸기를 0.1N NaOH로 전위차 적정하여 평가하였다(장치: Corning-ion 분석기 250).

CM-CLA-20에서 히드록실기의 치환정도는 CM-유도체의 이온 교환능력에 기초하여 평가하였다. 획득 능력은 0.4-1 mequiv/g-다른 이온 교환기, 즉, CM-셀룰로즈의 능력과 비교한 수치-이었다.

CLA-20과 CM-CLA-20의 친수성 성질

CM-CLA-20 합성에서, 최종 단계중의 하나는 중합성 현탁액의 중화다. 이것은 산(즉, 아세트산 또는 HCL)을 이용하여 실시할 수 있는데, 이를 통해 양성자결합 형태의 카르복실기(-COOH)를 보유한 CM-CLA를 만들고, 카르복실산 염형태로 카르복실 기능기(-COO^-Na⁺)를 보유한 CM-CLA-20을 산출하였다. 카르복실산염은 고도 친수성으로, 확대된 결합망을 만든다. 특정 이론의 제한없이, 출원인들은 고 팽창 부피를 제공하는 중합체는 in vivo에서 속도가 느려져서, 물과 용매의 중합체 메트릭스에서 십이지장으로의 확산이 향상되는 것으로 믿고 있다. CM-CLA-20 염과 양성자결합 형태 사이의 수화(hydration) 차이는 도3에 분명하게 제시한다.

여과하는 경우, 양성자 결합 형태에서, 중간정도의 수분 보유력을 갖는 슬러리(slurry)가 지속적으로 만들어진다. 0.5M NaCl로 세척하면, 약간 부피가 감소하였다. 염이 형성되는 경우, 부피가 큰 겔 물질은 여과하고, 3배이상 팽창시켰다(도3). 특정 이론의 제한없이, 히드록실기 수화에 의해 결합망에 잔존하는 물분자를 비롯하여, 더 많은 용매화 수분이 남아있었다(카르복실산염 형태의 Na⁺양이온 수화). 이런 경우에, 0.5M NaCl로 세척하면, 팽창은 50%정도 감소하지만, 카르복실산 염형태의 최종 부피는 여전히 양성자결합 형태보다 훨씬 높았다. 0.5M NaCl로 세척하면, 결합망에 포획된 수분의 일부는 삼투압에 의해 제거되었다.

CLA-6, CLA-20, CM-CLA-20의 녹말증에 대한 감수성

3개의 기질(CLA-6, CLA-20, CM-CLA-20)의 녹말증에 의해 유리된 말토오스의 양으로부터, 디니트로살리사이클산(DSN)을 환원적정 작용제로 이용한 Noelting and Bernfeld(1948)방법으로 녹말증을 정량하였다. 분말형태인 각 기질 20mg을 팽창시키고, 18EU 췌장 α-아밀라아제를 함유한 2㎖의 인산염 버퍼(0.02M)에서 25℃로 3분동안 배양하였다.

CM-CLA-20은 녹말증에 대하여 CLA-20보다 높은 안정성을 보였다. 아밀라아제에 대한 가장 높은 감수성을 보인 기질은 CLA-6이었다. 특정 이론의 제한없이, 높은 등급의 교차-결합은 녹말증에 대하여 높은 안정성을 제공하는 것으로 보인다. 또한, 카르복실(CM)기가 존재하면, 녹말증이 더욱 제한되는 것으로 보인다. 이론에 제한없이, CM기는 공간적 장애 또는 이온 상호작용으로, CM-CLA 지지체에 대한 α-아밀라아제(비록, α-아밀라아제가 엔도-아밀라아제이라는 사실에도 불구하고)의 접근을 봉쇄할 수도 있다.

교차-결합된 아밀로오스 CLA-35의 합성

150g 아밀로오스는 HOBART^?혼합기(4ℓ)에서, 375㎖의 증류된 냉수에 현탁시켰다. 현탁액은 교반하면서, 50℃로 가열하고, 500㎖의 1.5N NaOH(60g/L)은 천천히 아밀로오스 현탁액에 첨가하였다(8분이상동안). 배지는 젤라틴화를 위해, 교반하면서 추가로 50℃에서 20분동안 유지시켰다. 이후, 44.2㎖의 에피클로로히드린(d=1.19g/㎖)은 일정한 속도로 천천히 첨가하였다(5분동안). 반응배지는 교반하면서, 50℃로 1시간동안 유지하여, 교차-결합을 달성하였다.

먼저, 570㎖의 증류수를 반응배지에 첨가하여 중화시켰다. 이후, 아세트산(600㎖ 증류수에 녹인 85㎖ 결정 아세트산/17.4M/, 50℃로 선-가열한 1050㎖ 증류수로 완성)은 CLA-35 현탁액에 천천히 도입하고, 교반하는데, 이때 최종 pH는 6.8-7.0이 된다. 현탁액은 이후, 20℃로 천천히 냉각하였다.

4ℓ의 아세톤-물(85/15 v/v)용액을 만들고, 이 용액 1ℓ는 교반하면서, CLA-35의 1ℓ현탁액에 천천히 첨가하였다. 이 배지는 교반하면서 4℃로 20분동안 유지하고, 여과하였다. 필터에 남아있는 겔은 1ℓ의 아세톤/물 용액(60/40 v/v)에서 재현탁시키고, 교반하면서 4℃로 20분동안 유지하고, 여과하였다. 이런 아세톤/물(60/40) 세척은 2회 반복하였다.

최종 여과후 얻은 겔은 수거하고, 400㎖ 아세톤에서 재현탁시켰다. 배지는 교반하면서 4℃로 20분동안 유지하고, 여과하였다. 이런 과정은 2회이상 반복하고(단, 현탁액을 교반하면서 4℃로 20분동안 유지시키는 과정은 하지 않는다), 여과하였다. 생성된 분말은 아세톤 증발하여 건조시켰다.

카르복시메틸 교차-결합된 아밀로오스(CM-CLA-35)의 합성

10g CLA-35는 40㎖의 5M NaOH에 현탁시키고, 이후, 10g 모노클로로아세트산(12㎖ 증류수에 녹임)을 CLA-35의 알칼린 현탁에 첨가하였다. 반응배지는 얼음 용액기에서 20분동안 균질화하고, 이후 75℃ 수조에 1시간동안 두어 카르복시메틸화를 달성하였다.

CM-CLA-35의 세척. 반응이 종결된 후, 현탁액은 여과하고, 증류수에서 재현탁시키고, Buchner 깔때기에서 한번 더 여과하고, 여과물의 pH를 측정하였다. 겔은 여과물의 pH가 6.5-7.0에 이를 때까지, 필터에서 세척하였다. 이후, 겔은 1ℓ의 증류수에서 재현탁시키고, 1ℓ의 아세톤/물 용액(85/15 v/v)은 교반하면서 현탁액에 천천히 첨가하였다. 배지는 교반하면서 4℃로 20분동안 유지시키고, 여과하였다. 필터에 남아있는 겔은 0.5ℓ의 아세톤/물 용액(80/20 v/v)에 재현탁시키고, 교반하면서 4℃로 20분동안 유지시키고, 여과하였다. 이런 세척은 1회이상 반복하였다.

최종 여과후 얻은 겔은 수거하고, 400㎖ 아세톤에서 재현탁시키고, 교반하면서 4℃로 20분동안 유지하고, 여과하였다. 이런 과정은 2회이상 반복하고(단, 현탁액을 4℃로 20분동안 유지시키는 과정은 하지 않는다), 여과하였다. 생성된 CM-CLA-35 분말은 증발하여 최종 건조시켰다.

히드록실기의 치환 정도는 카르복시메틸기를 0.1N NaOH로 전위차 적정하여 평가하였다(장치: Corning-ion 분석기 250). 이것은 3.8 meq/g이었다.

아미노에틸 교차-결합된 아밀로오스 AE-CLA-35의 합성

아미노에틸화는 2-클로로에틸아민 염산염으로 CLA-35를 처리하여 달성하였다.

10g CLA-35는 400㎖의 차가운(0-4℃) 5M NaOH에 현탁시키고, 균질화하고, 1시간동안 얼음 용액기에 두었다. 이후, 12.25g의 클로로에틸아민 염산염(최소부피의 증류수에 녹임)은 얼음 용액기에서 추가로 20분동안 연속균질화하면서, CLA-35의 알칼린 현탁액에 첨가하였다. 반응배지는 교반하면서, 75℃ 수조에 1시간동안 두어 아미노에틸화를 달성하였다. 반응동안, pH는 점검하고, 수 ㎖의 10N NaOH를 겔에 첨가하여, 반응동안 생성된 HCL을 중화시키고, 겔의 pH를 9-10으로 유지시켰다.

반응후, 현탁액은 CM-CLA-35 합성의 경우처럼, 여과하고, 증류수에서 재현탁시키고, Buchner 깔때기에서 한번 더 여과하고, 여과물의 pH를 측정하였다. 겔은 pH가 6.5-7.0에 이를 때까지, 필터에서 세척하고, 1ℓ증류수에 재현탁시켰다. 1ℓ의 아세톤/물 용액(85/15 v/v)은 교반하면서, 현탁액에 천천히 첨가하였다. AE-CLA-35 겔은 CM-CLA-35와 동일한 과정으로 건조시켰다. 생성된 AE-CLA-35 분말은 알루미늄 시트에서 증발시켜 최종적으로 건조시켰다.

CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35, CM-CLA-35의 녹말증에 대한 감수성

CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35, CM-CLA-35의 녹말증에 대한 감수성을 비교하였다. AE-CLA-6은 AE-CLA-35를 만들기 위해 이용한 과정을 따라 만들었지만, CLA-35 대신, CLA-6을 사용한 점은 예외로 한다. 녹말증은 디니트로살리사이클산(DNS)을 환원적정 작용제로 사용하여, 전술한 기질에 대한 α-아밀라아제 공격동안 유리되는 말토오스의 양으로 정량하였다(Noelting and Bernfed (Noelting G. and Bernfed P., Helv. Chim. Acta, 31, 286-293, 1948). 각 유도체에서, 20㎎의 분말은 팽창시키고, 18EU α-아밀라아제를 함유한 2㎖의 0.02M 인산염 버퍼에서 25℃로 3분동안 배양하였다. 이후, 1㎖의 1% DNS를 첨가하고(효소반응을 중단시킴), 혼합물은 5분동안 끓임 수조에서 배양하여 유리된 환원당과 DNS를 반응시켰다. 이후, 샘플은 535nm에서 흡수도를 판독하기 전에, 0℃ 수조에 넣고, 15㎖ 증류수에 희석시켰다. 도5에서 보는 바와 같이, 아밀로오스 기질의 아미노에틸화 또는 카르복시메틸화는 녹말증 정도를 감소시킨다(유리된 말토오스의 양으로 측정). 사실, AE-CLA-6의 녹말증에 대한 감수성은 CLA-6의 감수성에 비하여, 50%까지 감소하였다. 또한, CM-CLA-35에서는 α-아밀라아제에 의한 전분분해가 실제적으로 없다.

in vitro에서 약물 방출

실례 1: 10% 아세트아미노펜 정제

CLA(x=3.25) 90%

아세트아미노펜 10%

방법:

이 실례에서 사용한 CLA는 트리메타인산나트륨이었다. 약물은 2-3분동안 백에서 CLA과 혼합하고, 혼합물은 라운드 5/16 인치 압형기가 장착된 정제 프레스를 이용하여 압축하였다. 정제의 중량은 200mg이었다.

실례 2: 10% 슈우도에페드린 정제

CLA(x=3.25) 90%

슈우도에페드린 HCl 10%

방법:

이 실례에서 사용한 CLA는 트리메타인산나트륨이었다. 약물은 2-3분동안 백에서 CLA와 혼합하고, 혼합물은 라운드 15/32 인치 압형기가 장착된 정제 프레스를 이용하여 압축하였다. 정제의 중량은 500mg이었다.

실험 절차

정제의 분해 방출 프로파일은 USP III형 분해장치를 이용하여 결정하였다. 분해 시스템은 상이한 분해 유체로 이루어지는데, 상기 분해 유체는 α-아밀라아제(4500 I.U./L)유무의 위장관 환경을 모방한다. 1 국제 단위(I.U.)는 3분동안 20℃, pH 6.9에서, 약물로부터 말토오스 1mg 유리를 의미한다. 약물 방출은 자동화 샘플링 장치를 이용하여 분광광도법으로 기록하였다.

실례 3: 20% 아세트아미노펜 정제

CLA(또는 유도체) 80%

아세트아미노펜 20%

방법:

13㎜ 직경과 2.4-2.7㎜ 두께를 갖는 500㎎ 정제는 수력 카벌 프레스에서 3T/㎠로 직접압축하여 만들었는데, 상기 정제는 미량성분으로 100㎎ 아세트아미노펜을 함유하였다. 아세트아미노펜 미량성분과 CLA(또는 유도체) 분말은 압축하기 전에, 3분간 혼합하였다.

실험 절차

정제는 USP 분해장치(50 rpm으로 패들 회전)상의 1ℓ 버퍼용액(0.05 M 인산염 버퍼, pH 7, 37℃)에 개별적으로 넣고, 아세트아미노펜 방출데이터를 기록하였다(분해 소프트웨어가 깔린 HP 분광광도계). 아세트아미노펜의 방출은 밀폐 순환 장치를 이용하여 분광광도법(λ=280nm)으로 측정하였다.

결과

CLA-35, CM-CLA-35 또는 AE-CLA-35 메트리스를 함유한 정제로부터 아세트아미노펜 방출의 동태 프로파일은 도6에 제시한다. CM-CLA-35와 AE-CLA-35 유도체 모두 CLA-35보다 더 긴 방출시간을 제공한다.

아밀로오스가 카르복시메틸화되면, 분해시간이 약 2-3시간 증가한다: CLA-35(90% 방출)의 경우 2-3 시간 내지 CM-CLA-35(90% 방출)의 경우 4-6시간. 분해 시간의 실제적인 증가(90% 방출의 경우 최대 16-17시간)는 AE-CLA-35(전체 방출의 경우 22-24시간)에서 관찰되었다.

아미노에틸 아밀로오스와 디클로페낙 나트륨을 함유한 정제의 in vitro 분해

10㎎ 디클로페낙 나트륨과 190㎎ AE-CLA-35를 함유한 8.73㎜ 직경, 2.51-2.74㎜ 두께의 라운드 편평 정제 200㎎은 단일 펀치 Stokes F4 정제 프레스(압형기: 8.73㎜ 라운드 편형 펀치; 상부 압축력: 4-50kN)를 이용하여 압축하였다. 정제는 USP III형 장치를 이용하여 10dips/분(min)으로 in vitro 분해하고, 아밀라아제 효소유무의 USP 인산염 버퍼(pH=6.8)(9000IU/L(n=3))에서, 37%가 되도록 하였다. 효소존재하에서 실시한 실험은 생리학적 조건에 가깝게 하였다. 디클로페낙 나트륨의 방출은 276nm에서 UV 검출하여 정량하였다.

도8에서 보인 바와 같이, 100% 디클로페낙 나트륨은 효소를 함유한 인산염 버퍼에 담그고 8분후에 방출되었다. 하지만, 기능기를 갖도록 변형되지 않는 아밀로오스를 담체 중합체로 사용하는 경우, 100% 디클로페낙 나트륨은 유사한 조건하에서 더 짧은 시간에 방출된다.

이 글에서 공개한 본 발명의 구체예는 전술한 목적의 달성에 적합하기 때문에, 당업자는 다수의 변형예 또는 다른 구체예를 손쉽게 실시할 수 있다. 첨부된 청구항은 본 발명의 개념과 범주에 속하는 이런 변형예 또는 구체예를 포함하도록 하였다.

언급한 다수의 인용자료 및 이의 간행물은 여기에 참고문헌으로 한다.

Claims

정제 형태의 제약학적 조절방출 경구투약 고형유니트에 있어서, 정제 중량의 0.01-80%에 해당하는 건조분말 형태의 제약학적 작용제, 선택적으로 다당류 또는 폴리올, 정제 중량의 20-99.99%에 해당하는 건조분말의 혼합물로 이루어지고, 상기 건조분말은 중량당 10-60% 아밀로펙틴 및 교차-결합작용제와 공유결합된 중량당40-90% 아밀로오스의 혼합물로 이루어지고, 여기서 교차-결합은 고 아밀로오스 녹말 100g당 교차-결합 작용제 0.1 내지 30g으로 달성되고, 상기 투약유니트는 아밀라아제에 의한 분해에 저항력을 갖는 것을 특징으로 하는 고형유니트.
제 1항에 있어서, 교차-결합 작용제는 2,3-디브로모프로판올, 에피클롤로히드린, 트리메타인산나트륨, 아세트산과 이-또는 삼-염기 카르복실산의 선형 혼성 무수물, 비닐 술폰, 디에폭시드, 염화시아누르, 헥사하이드로-1, 3, 5-트리사크릴로일-s-트리아진, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 톨루엔 2, 4-디이소시아네이트, N, N-메틸렌비사크릴아마이드, N,N-비스(하이드록시메틸)에틸렌우레아, 포스진, 트리폴리인산염, 혼성 탄산-카르복실산 무수물, 탄산과 다염기 카르복실산의 이미다졸리드, 다염기 카르복실산의 이미다졸륨 염, 폴리카르복실산의 구아니딘 유도체, 프로파논산의 에스테르에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 유니트.
제 1 항에 있어서, 다당류는 β-(1-3) 글리칸, 크산탄검, 로커스트콩검, 구아검에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형유니트.
제 1항에 있어서, 폴리올은 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 고형유니트.
제 1항에 있어서, 제약학적 작용제는 슈우도에페리딘 염산염인 것을 특징으로 하는 고형유니트.
제 1항에 있어서, 제약학적 작용제는 아세트아미노펜인 것을 특징으로 하는 고형유니트.
제 1 항에 있어서, 교차-결합은 고 아밀로오스 녹말 100g당 0.1 내지 30.0g교차-결합 작용제로 달성되는 것을 특징으로 하는 고형유니트.
제약학적 작용제를 지속적으로 방출시키기 위한 방법에 있어서,

(a) 건조 분말형태로 제약학적 작용제를 제공하고;

(b) 상기 제약학적 작용제와 분말을 혼합하고, 상기 분말은 선택적으로 다당류 또는 폴리올 및 교차-결합작용제와 중량의 40-90%에 해당하는 공유결합된 아밀로오스와 중량의 10-60%에 해당하는 아밀로펙틴의 혼합물로 이루어지고, 여기서 교차-결합은 고 아밀로오스 녹말 100g당 0.1 내지 30g 교차-결합 작용제로 달성되고;

(c) 상기 혼합물을 압축하여, 정제를 만드는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, (b) 단계에서 정제 중량의 0.01% 내지 80%에 해당하는 제약학적 작용제와 정제 중량의 20% 내지 99.99%에 해당하는 교차-결합된 아밀로오스 녹말을 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, (b) 단계에서 고 아밀로오스 녹말을 교차-결합하기 전, 다당류 또는 폴리올과 고 아밀로오스 녹말과 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 폴리올은 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 다당류는 β-(1-3) 글리칸, 크산탄검, 로커스트콩검, 구아검에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 교차-결합 작용제는 트리메타인산나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, (b) 단계는 고 아밀로오스 녹말 100g당 0.1 내지 30.0g 트리메타인산나트륨으로 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
다음과 같은 과정에 의해 만들어지는 것을 특징으로 하는 기능기를 보유한 교차-결합된 아밀로오스 녹말:

(a) 고 아밀로오스 녹말을 교차-결합 작용제와 반응시키고, 이때, 농도는 고 아밀로오스 녹말 100g당 교차-결합 작용제 0.1 내지 40g이고, 이를 통해 기능기를 보유한 교차-결합된 아밀로오스를 제공하고;

(b) 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말을 기능기-부착 시약과 반응시키고, 이때, 농도는 교차-결합된 아밀로오스 100g당 기능기-부착 시약 75 내지 250g이고, 이를 통해, 기능기를 보유한 교차-결합된 아밀로오스를 제공한다.
제 15항에 있어서, 교차-결합 작용제는 2,3-디브로모프로판올, 에피클롤로히드린, 트리메타인산나트륨, 아세트산과 이-또는 삼-염기 카르복실산의 선형 혼성 무수물, 비닐 술폰, 디에폭시드, 염화시아누르, 헥사하이드로-1, 3, 5-트리사크릴로일-s-트리아진, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 톨루엔 2, 4-디이소시아네이트, N, N-메틸렌비사크릴아마이드, N,N-비스(하이드록시메틸)에틸렌우레아, 포스진, 트리폴리인산염, 혼성 탄산-카르복실산 무수물, 탄산과 다염기 카르복실산의 이미다졸리드, 다염기 카르복실산의 이미다졸륨 염, 폴리카르복실산의 구아니딘 유도체, 프로파논산의 에스테르에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아밀로오스 녹말.
제 16항에 있어서, 교차-결합 작용제는 에피클로로히드린인 것을 특징으로 하는 아밀로오스 녹말.
제 15항에 있어서, (a) 단계의 반응은 고 아밀로오스 녹말 100g당 에피클로로히드린 35g의 농도로 달성되는 것을 특징으로 하는 아밀로오스 녹말.
제 15항에 있어서, 기능기-부착 작용제는 모노클로로아세트산과 클로로에틸아민 염산염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아밀로오스 녹말.
제 15항에 있어서, (b) 단계의 반응은 고 아밀로오스 녹말 100g당 에피클로로히드린 100g의 농도로 달성되는 것을 특징으로 하는 아밀로오스 녹말.
제 15항에 있어서, (b) 단계의 반응은 고 아밀로오스 녹말 100g당 2-클로로에틸아민 염산염 122.5g의 농도로 달성되는 것을 특징으로 하는 아밀로오스 녹말.
정제 형태의 제약학적 고형방출 경구투약 고형유니트에 있어서, 중량의 0.01% 내지 80%에 해당하는 제약학적 작용제 및 중량의 20% 내지 99.99%에 해당하는 제 15항에 따른 교차-결합된 아밀로오스 녹말의 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 고형유니트.
제 22항에 있어서, 제약학적 작용제는 슈우도에페드린 염산염, 아세트아미노펜, 디클로로페낙 Na에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형유니트.
제약학적 작용제를 지속적으로 방출시키기 위한 방법에 있어서,

(a) 건조 분말형태로 제약학적 작용제를 제공하고;

(b) 상기 제약학적 작용제와 제 15항에 따른 교차-결합된 고 아밀로오스 녹말을 혼합하고;

(c) 상기 혼합물을 압축하여, 정제를 만드는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24항에 있어서, 정제는 중량의 0.01% 내지 80%에 해당하는 제약학적 작용제 및 중량의 20% 내지 99.99%에 해당하는 제 15항에 따른 교차-결합된 아밀로오스 녹말로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.