JP2002315825A - 腹膜透析液およびその調製法 - Google Patents
腹膜透析液およびその調製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 腹膜透析液の浸透圧剤として用い
たグルコースによる蛋白質の架橋反応を抑制または一旦
形成された架橋結合を解離させ、腹膜硬化症を起こすこ
となく腹膜透析治療を長期間に亘り行なうことができる
ための添加剤の提供。 【解決手段】 電解質塩および糖類浸透圧剤を溶
解した水溶液に蛋白架橋結合抑制剤または蛋白架橋結合
解離剤を添加した腹膜透析液。蛋白架橋結合抑制剤とし
ては還元剤又は抗酸化剤あるいはメルカプト化合物、硫
化物、水硫化物、還元性を有する硫黄の酸素酸塩、チオ
ウレアまたはその誘導体、ヒドロキシル基及び／または
カルボキシル基を有する環状化合物、フラボノイド化合
物、窒素含有複素環化合物、ヒドラジル基化合物または
ウロン酸基を有するムコ多糖類などの化合物が有効であ
る。
たグルコースによる蛋白質の架橋反応を抑制または一旦
形成された架橋結合を解離させ、腹膜硬化症を起こすこ
となく腹膜透析治療を長期間に亘り行なうことができる
ための添加剤の提供。 【解決手段】 電解質塩および糖類浸透圧剤を溶
解した水溶液に蛋白架橋結合抑制剤または蛋白架橋結合
解離剤を添加した腹膜透析液。蛋白架橋結合抑制剤とし
ては還元剤又は抗酸化剤あるいはメルカプト化合物、硫
化物、水硫化物、還元性を有する硫黄の酸素酸塩、チオ
ウレアまたはその誘導体、ヒドロキシル基及び／または
カルボキシル基を有する環状化合物、フラボノイド化合
物、窒素含有複素環化合物、ヒドラジル基化合物または
ウロン酸基を有するムコ多糖類などの化合物が有効であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、腎腹膜機能不全疾
患の治療に用いられる腹膜透析液に関する。更に詳しく
は、上記透析液に添加されるグルコース等の糖類浸透圧
剤による蛋白架橋結合を抑制した腹膜透析液に関する。
患の治療に用いられる腹膜透析液に関する。更に詳しく
は、上記透析液に添加されるグルコース等の糖類浸透圧
剤による蛋白架橋結合を抑制した腹膜透析液に関する。
【０００２】
【従来の技術】腎不全疾患の患者に対する有効な治療法
の一つとして腹膜透析法がある。腹膜透析法において
は、腎不全患者の腹腔内へカテーテルを留置し、これを
通じ透析液バッグより腹膜透析液を腹腔内へ注入し、一
定時間貯留した後、同カテーテルを通じ体外へ排出する
操作を一日数回繰り返す。
の一つとして腹膜透析法がある。腹膜透析法において
は、腎不全患者の腹腔内へカテーテルを留置し、これを
通じ透析液バッグより腹膜透析液を腹腔内へ注入し、一
定時間貯留した後、同カテーテルを通じ体外へ排出する
操作を一日数回繰り返す。
【０００３】この腹膜透析法は人工膜による血液透析法
とは異なり、患者自身の生体膜である腹膜を通して、常
時連続的に血液浄化ができるので、血液透析法よりも生
理的にすぐれ、患者の社会活動も容易であるという利点
があり、広く用いられている。
とは異なり、患者自身の生体膜である腹膜を通して、常
時連続的に血液浄化ができるので、血液透析法よりも生
理的にすぐれ、患者の社会活動も容易であるという利点
があり、広く用いられている。
【０００４】しかし、腹膜透析法においては、健常者が
尿として排出している血液中の過剰な水分を血液透析法
のように、体外血液循環回路と半透膜を介した膜外部と
の間に圧力差を与える方法で除去することができない。
そこで腹膜透析法においては腹腔内に注入する透析液に
浸透圧剤を加えて、透析液の浸透圧を血液の浸透圧より
も高くし、限外濾過により除水する方法を採用してい
る。浸透圧を高める手段として、電解質塩濃度を増加す
ることはできないため、浸透圧剤として、これまで専ら
グルコースが用いられてきた。
尿として排出している血液中の過剰な水分を血液透析法
のように、体外血液循環回路と半透膜を介した膜外部と
の間に圧力差を与える方法で除去することができない。
そこで腹膜透析法においては腹腔内に注入する透析液に
浸透圧剤を加えて、透析液の浸透圧を血液の浸透圧より
も高くし、限外濾過により除水する方法を採用してい
る。浸透圧を高める手段として、電解質塩濃度を増加す
ることはできないため、浸透圧剤として、これまで専ら
グルコースが用いられてきた。
【０００５】これまでグルコースは、生理的に最も安全
で、体内に吸収されても代謝的に問題ないとされてい
た。しかしグルコースを含有する透析液を用いて、腹膜
透析を長期間 継続していると、グルコースが大量体内
吸収され、体内のアミノ酸、ペプチド、蛋白と反応して
後述するＡＧＥ化合物を生成し、腹膜組織内のコラーゲ
ン合成を進行させ、更にこのコラーゲン等の蛋白分子間
に架橋結合を起こし、腹膜の硬化・肥厚化を進行させ、
体内の余剰水分を除去することが困難となり、腹膜透析
を中止せざるを得なくなることが判明した。
で、体内に吸収されても代謝的に問題ないとされてい
た。しかしグルコースを含有する透析液を用いて、腹膜
透析を長期間 継続していると、グルコースが大量体内
吸収され、体内のアミノ酸、ペプチド、蛋白と反応して
後述するＡＧＥ化合物を生成し、腹膜組織内のコラーゲ
ン合成を進行させ、更にこのコラーゲン等の蛋白分子間
に架橋結合を起こし、腹膜の硬化・肥厚化を進行させ、
体内の余剰水分を除去することが困難となり、腹膜透析
を中止せざるを得なくなることが判明した。
【０００６】グルコースによる蛋白分子間の架橋結合の
メカニズムは下記のごとき反応によるものと推定され
る。グルコース等、カルボニル基を有する糖類(I)は、
アミノ酸、ペプチド、蛋白質等(II)と反応し、式(1)の
ごとく、シッフベース(III)、アマドリ化合物(IV)の中
間体を経て、アドバンスト グライケーション プロダ
クツ(Advanced Glycation End Products:以下ＡＧＥと
呼ぶ)と呼ばれる反応性の強い化合物となり、これが蛋
白分子間を架橋する結合を起こす。
メカニズムは下記のごとき反応によるものと推定され
る。グルコース等、カルボニル基を有する糖類(I)は、
アミノ酸、ペプチド、蛋白質等(II)と反応し、式(1)の
ごとく、シッフベース(III)、アマドリ化合物(IV)の中
間体を経て、アドバンスト グライケーション プロダ
クツ(Advanced Glycation End Products:以下ＡＧＥと
呼ぶ)と呼ばれる反応性の強い化合物となり、これが蛋
白分子間を架橋する結合を起こす。
【０００７】
【化１】
【０００８】また透析液の使用に当たっては、高温高圧
による滅菌処理が行なわれるが、この滅菌処理の際にグ
ルコースが一部変性し、下記のごとき各種グルコース変
性物(Glucose Degradation Products：以下ＧＤＰと呼
ぶ)が生成する。 グリオキザール（Glyoxal） メチルグリオキザール（Methylglyoxal） ３−デオキシグルコソーン(3-Deoxyglucosone)
による滅菌処理が行なわれるが、この滅菌処理の際にグ
ルコースが一部変性し、下記のごとき各種グルコース変
性物(Glucose Degradation Products：以下ＧＤＰと呼
ぶ)が生成する。 グリオキザール（Glyoxal） メチルグリオキザール（Methylglyoxal） ３−デオキシグルコソーン(3-Deoxyglucosone)
【０００９】上記グルコース変性物は糖類に比べて更に
ＡＧＥ化反応性の強い物質であり、透析液中にこのよう
なグルコース変性物が含まれていると、グルコース単独
の場合の数十倍から数千倍の速度で架橋結合が進行す
る。
ＡＧＥ化反応性の強い物質であり、透析液中にこのよう
なグルコース変性物が含まれていると、グルコース単独
の場合の数十倍から数千倍の速度で架橋結合が進行す
る。
【００１０】これらのＧＤＰあるいは糖類自体のカルボ
ニル基と蛋白質との反応で生成したＡＧＥ化合物が蛋白
質構成成分のリジンやアルギニン等のアミノ基と結合し
て架橋した蛋白質同士の架橋物の例を下記式(2)に示
す。
ニル基と蛋白質との反応で生成したＡＧＥ化合物が蛋白
質構成成分のリジンやアルギニン等のアミノ基と結合し
て架橋した蛋白質同士の架橋物の例を下記式(2)に示
す。
【化２】
【００１１】この問題を解決するための一つの方法とし
て、透析液の滅菌処理工程の改善によりＧＤＰ含有量を
減少させる方法も提案されているが、ＧＤＰの生成を完
全に抑制することはできず、またグルコース自身の反応
による蛋白質の架橋反応も無視できないので、グルコー
スを浸透圧剤として用いる腹膜透析法においては、架橋
反応を抑制する有効な方法が必要である。
て、透析液の滅菌処理工程の改善によりＧＤＰ含有量を
減少させる方法も提案されているが、ＧＤＰの生成を完
全に抑制することはできず、またグルコース自身の反応
による蛋白質の架橋反応も無視できないので、グルコー
スを浸透圧剤として用いる腹膜透析法においては、架橋
反応を抑制する有効な方法が必要である。
【００１２】また本発明の発明者は、浸透圧剤として、
腹膜透析排液中に溶出した患者自身の血漿蛋白を回収・
濃縮し、これをグルコースの全部または一部分と代替し
て浸透圧剤として使用する方法を提案した(特願平８−
１５０９３０号、特願平９―３０２３８８号)。しかし
この方法においても、グルコースを一部使用する場合に
は同様に蛋白の架橋結合の問題が生ずる。
腹膜透析排液中に溶出した患者自身の血漿蛋白を回収・
濃縮し、これをグルコースの全部または一部分と代替し
て浸透圧剤として使用する方法を提案した(特願平８−
１５０９３０号、特願平９―３０２３８８号)。しかし
この方法においても、グルコースを一部使用する場合に
は同様に蛋白の架橋結合の問題が生ずる。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明の発明者らは、グ
ルコースおよびグルコース変性物による蛋白質の架橋結
合反応が上記メカニズムにより進行することから、この
反応を阻害する化合物を添加することにより架橋反応を
抑制できると考え、そのための各種添加剤を探索した結
果、架橋反応を抑制する多数の化合物を見出した。
ルコースおよびグルコース変性物による蛋白質の架橋結
合反応が上記メカニズムにより進行することから、この
反応を阻害する化合物を添加することにより架橋反応を
抑制できると考え、そのための各種添加剤を探索した結
果、架橋反応を抑制する多数の化合物を見出した。
【００１４】また一旦架橋結合が生成した蛋白に対して
も、その架橋結合を解離する効果を示す化合物を見出し
た。
も、その架橋結合を解離する効果を示す化合物を見出し
た。
【００１５】即ち本発明は電解質塩および糖類浸透圧剤
を溶解した水溶液に蛋白架橋結合抑制剤及び／または蛋
白架橋結合解離剤を添加した腹膜透析液である。また本
発明は、上記蛋白架橋結合抑制剤を分解させることなく
滅菌処理した抑制剤及び／または／蛋白架橋結合解離剤
を含有する腹膜透析液の調製方法である。
を溶解した水溶液に蛋白架橋結合抑制剤及び／または蛋
白架橋結合解離剤を添加した腹膜透析液である。また本
発明は、上記蛋白架橋結合抑制剤を分解させることなく
滅菌処理した抑制剤及び／または／蛋白架橋結合解離剤
を含有する腹膜透析液の調製方法である。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の腹膜透析液の浸透圧剤と
しては糖類が用いられる。糖類としてはグルコース、マ
ンノース等の単糖類、蔗糖、果糖等の二糖類、あるいは
オリゴマー、およびデキストラン、デキストリン等のポ
リマーを挙げる事が出来る。またこの透析液は糖類以外
にアミノ酸、ペプチド,蛋白質などを含有していてもよ
い。
しては糖類が用いられる。糖類としてはグルコース、マ
ンノース等の単糖類、蔗糖、果糖等の二糖類、あるいは
オリゴマー、およびデキストラン、デキストリン等のポ
リマーを挙げる事が出来る。またこの透析液は糖類以外
にアミノ酸、ペプチド,蛋白質などを含有していてもよ
い。
【００１７】電解質塩は塩化ナトリウム、塩化マグネシ
ウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム等の混合物で、血清中の組成,濃度に近いものが望
ましく、患者が併発している疾患のため薬剤を服用して
いることにより、血中カルシウムやマグネシウム濃度が
正常値より逸脱している場合には透析液中のこれらの濃
度を加減したものを使用する事が好ましい。
ウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム等の混合物で、血清中の組成,濃度に近いものが望
ましく、患者が併発している疾患のため薬剤を服用して
いることにより、血中カルシウムやマグネシウム濃度が
正常値より逸脱している場合には透析液中のこれらの濃
度を加減したものを使用する事が好ましい。
【００１８】本発明で電解質塩および糖類浸透圧剤を溶
解した水溶液に添加される蛋白架橋結合抑制剤は、ＡＧ
Ｅ化反応のいずれかの段階で阻止し得るもので、生理的
に無害なものであればいずれも使用できる。また蛋白架
橋結合解離剤は蛋白架橋結合を生理的な環境で解離し、
その生成物が無害なものであれば使用できる。
解した水溶液に添加される蛋白架橋結合抑制剤は、ＡＧ
Ｅ化反応のいずれかの段階で阻止し得るもので、生理的
に無害なものであればいずれも使用できる。また蛋白架
橋結合解離剤は蛋白架橋結合を生理的な環境で解離し、
その生成物が無害なものであれば使用できる。
【００１９】結合抑制剤及び蛋白架橋結合解離剤として
は一般的に還元剤あるいは抗酸化剤が有効である。
は一般的に還元剤あるいは抗酸化剤が有効である。
【００２０】還元剤としては、酸化還元電位が低いもの
が有効であり、特に生理食塩水の酸化還元電位（＋160m
Vから＋180mV）より低い電位を有する還元剤が有効であ
る。
が有効であり、特に生理食塩水の酸化還元電位（＋160m
Vから＋180mV）より低い電位を有する還元剤が有効であ
る。
【００２１】上記還元剤あるいは抗酸化剤に属するも
の、及びそれ以外の化合物として、より具体的には、メ
ルカプト化合物、硫化物、水硫化物、還元性を有する硫
黄の酸素酸塩、チオウレア及びその誘導体、ヒドロキシ
ル基及び／またはカルボキシル基を有する環状化合物、
フラボノイド化合物、窒素含有複素環化合物、ヒドラジ
ル基化合物またはウロン酸基を有するムコ多糖類などが
蛋白架橋結合抑制剤として有効である。
の、及びそれ以外の化合物として、より具体的には、メ
ルカプト化合物、硫化物、水硫化物、還元性を有する硫
黄の酸素酸塩、チオウレア及びその誘導体、ヒドロキシ
ル基及び／またはカルボキシル基を有する環状化合物、
フラボノイド化合物、窒素含有複素環化合物、ヒドラジ
ル基化合物またはウロン酸基を有するムコ多糖類などが
蛋白架橋結合抑制剤として有効である。
【００２２】また蛋白架橋結合解離効果を示す化合物の
代表的なものはチアゾール誘導体である。
代表的なものはチアゾール誘導体である。
【００２３】メルカプト化合物としては、メルカプト基
（−ＳＨ基）を有するものであり、システイン、アセチ
ルシステイン、メルカプトエタノール、グルタチオン、
ジチオエリスリトール、Ｎ−アセチルメルカプト無水琥
珀酸等を挙げることができる。
（−ＳＨ基）を有するものであり、システイン、アセチ
ルシステイン、メルカプトエタノール、グルタチオン、
ジチオエリスリトール、Ｎ−アセチルメルカプト無水琥
珀酸等を挙げることができる。
【００２４】硫化物、水硫化物としては、硫化ナトリウ
ム、水硫化ナトリウム等が挙げられる。
ム、水硫化ナトリウム等が挙げられる。
【００２５】還元性を有する硫黄の酸素酸塩としては、
亜硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、メタ重亜硫酸、または亜
二チオン酸のナトリウム塩、カリウム塩あるいは他の生
理的に安全な塩が挙げられる。これらの塩は酸性亜硫酸
塩(重亜硫酸塩)であってもよい。
亜硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、メタ重亜硫酸、または亜
二チオン酸のナトリウム塩、カリウム塩あるいは他の生
理的に安全な塩が挙げられる。これらの塩は酸性亜硫酸
塩(重亜硫酸塩)であってもよい。
【００２６】チオウレア及びその誘導体としてチオウレ
ア、ジメチルチオウレア等が挙げられる。
ア、ジメチルチオウレア等が挙げられる。
【００２７】ヒドロキシル基及び／またはカルボキシル
基を有する環状化合物としては、アセチルサリチル酸、
アスコルビン酸またはそのナトリウム塩等、生理的に安
全な塩を挙げることができる。
基を有する環状化合物としては、アセチルサリチル酸、
アスコルビン酸またはそのナトリウム塩等、生理的に安
全な塩を挙げることができる。
【００２８】フラボノイド化合物としては、複素環化合
物に２個以上のヒドロキシル基を有する化合物が好適で
あり、ケルセチン二水和物（Quercetin dihydrate）、
カテキン（Catechin）、エピカテキン（Epicatechi
n）、またはそれらの水和物等を例示することができ
る。
物に２個以上のヒドロキシル基を有する化合物が好適で
あり、ケルセチン二水和物（Quercetin dihydrate）、
カテキン（Catechin）、エピカテキン（Epicatechi
n）、またはそれらの水和物等を例示することができ
る。
【００２９】窒素含有複素環化合物としてチアゾール
環、チアゾリン環、チアゾリジン環、トリアゾール環、
テトラゾール環、インドール環、イミダゾール環、ピリ
ヂン環、またはピリミヂン環を有する化合物を使用する
ことができる。
環、チアゾリン環、チアゾリジン環、トリアゾール環、
テトラゾール環、インドール環、イミダゾール環、ピリ
ヂン環、またはピリミヂン環を有する化合物を使用する
ことができる。
【００３０】チアゾール環を有する化合物としてＮ−
（２−チアゾリル）スルファニルアミド（N-(2-Thiazol
yl)sulfanilamide）, Ｎ−フェナシルチアゾールブロマ
イドを挙げることができる。これらのチアゾール環を有
する化合物のうちＮ−フェナシルチアゾールブロマイド
は、一旦架橋結合が生成した蛋白に作用し、架橋結合を
解離する蛋白架橋結合解離剤として有効である。またイ
ンドール環を有する化合物としてＮ−アセチルトリプト
ファン等を挙げることができる。
（２−チアゾリル）スルファニルアミド（N-(2-Thiazol
yl)sulfanilamide）, Ｎ−フェナシルチアゾールブロマ
イドを挙げることができる。これらのチアゾール環を有
する化合物のうちＮ−フェナシルチアゾールブロマイド
は、一旦架橋結合が生成した蛋白に作用し、架橋結合を
解離する蛋白架橋結合解離剤として有効である。またイ
ンドール環を有する化合物としてＮ−アセチルトリプト
ファン等を挙げることができる。
【００３１】トリアゾール環を有する化合物として4-
(1,2,3,4-チアトリアゾ-5-リルアミノ)フェノール水和
物を挙げることができる。
(1,2,3,4-チアトリアゾ-5-リルアミノ)フェノール水和
物を挙げることができる。
【００３２】チアゾリン環を有する化合物として２−メ
ルカプトチアゾリンを挙げることができる。
ルカプトチアゾリンを挙げることができる。
【００３３】チアゾリジン環を有する化合物として２−
オクソー４−チアゾリジンカルボン酸を挙げることがで
きる。
オクソー４−チアゾリジンカルボン酸を挙げることがで
きる。
【００３４】ヒドラジル基含有化合物としてはアミノグ
アニジン塩酸塩等を挙げることができる。
アニジン塩酸塩等を挙げることができる。
【００３５】ウロン酸基を有するムコ多糖類としてヘパ
リンを挙げることができる。
リンを挙げることができる。
【００３６】これら蛋白架橋結合抑制剤の添加量は抑制
剤の種類によっても異なるが、糖類に対し.０．１〜２
００重量％、好ましくは１〜１００重量％添加するのが
好ましい。添加量が少ないと架橋結合抑制効果が不充分
であり、また多過ぎると溶解性が不安定となるので好ま
しくない。
剤の種類によっても異なるが、糖類に対し.０．１〜２
００重量％、好ましくは１〜１００重量％添加するのが
好ましい。添加量が少ないと架橋結合抑制効果が不充分
であり、また多過ぎると溶解性が不安定となるので好ま
しくない。
【００３７】また糖類浸透圧剤の濃度は、浸透圧（mOsm
/l）の単位で表すと、電解質塩溶液にプラス ５−３０
０ mOsm/lの範囲が好ましい。糖類浸透圧剤の量が少な
いと除水が不十分となり、また多過ぎると糖尿病症状の
悪化や多くの副作用を惹起する。
/l）の単位で表すと、電解質塩溶液にプラス ５−３０
０ mOsm/lの範囲が好ましい。糖類浸透圧剤の量が少な
いと除水が不十分となり、また多過ぎると糖尿病症状の
悪化や多くの副作用を惹起する。
【００３８】また透析液には浸透圧剤として糖類浸透圧
剤の他に膠質浸透圧剤を含有することができる。膠質浸
透圧剤としては高分子量物質で、その溶液が認知し得る
浸透圧を示す化合物が用いられ、代表的なものとして
アルブミン、グロブリン等が用いられる。これらのもの
は 試薬または血漿分画製剤として市販されているもの
に限定されず、患者自身の腹膜透析排液から回収した蛋
白成分混合物も用いる事が出来る。この方法としては先
に発明者が提案した特願平８−１５０９３０号、特願平
９―３０２３８８号に記載されているように、体外に排
出された回収腹膜透析液を、半透膜を用いて濃縮し、つ
いでこれに水または電解質溶液を添加して希釈し、この
工程を繰り返して精製する方法、または濃縮液に酸を加
え、その後半透膜を介し水透析により脱酸処理法で蛋白
質の等電点析出を行い、上澄液と分離し新しい透析液に
再溶解する方法で、これを膠質浸透圧剤として利用する
ことができる。また膠質浸透圧剤を新たに添加すること
もできる。糖類浸透圧剤の一部を非糖類膠質浸透圧剤に
置き換えることにより糖類浸透圧剤の使用量を減らすこ
とができ、これによって糖類の存在に由来する蛋白架橋
結合を抑えることができる。膠質浸透圧剤を含む浸透圧
剤を用いる場合、膠質浸透圧剤の濃度は０．１〜３０g
／ｄｌの範囲が好ましい。
剤の他に膠質浸透圧剤を含有することができる。膠質浸
透圧剤としては高分子量物質で、その溶液が認知し得る
浸透圧を示す化合物が用いられ、代表的なものとして
アルブミン、グロブリン等が用いられる。これらのもの
は 試薬または血漿分画製剤として市販されているもの
に限定されず、患者自身の腹膜透析排液から回収した蛋
白成分混合物も用いる事が出来る。この方法としては先
に発明者が提案した特願平８−１５０９３０号、特願平
９―３０２３８８号に記載されているように、体外に排
出された回収腹膜透析液を、半透膜を用いて濃縮し、つ
いでこれに水または電解質溶液を添加して希釈し、この
工程を繰り返して精製する方法、または濃縮液に酸を加
え、その後半透膜を介し水透析により脱酸処理法で蛋白
質の等電点析出を行い、上澄液と分離し新しい透析液に
再溶解する方法で、これを膠質浸透圧剤として利用する
ことができる。また膠質浸透圧剤を新たに添加すること
もできる。糖類浸透圧剤の一部を非糖類膠質浸透圧剤に
置き換えることにより糖類浸透圧剤の使用量を減らすこ
とができ、これによって糖類の存在に由来する蛋白架橋
結合を抑えることができる。膠質浸透圧剤を含む浸透圧
剤を用いる場合、膠質浸透圧剤の濃度は０．１〜３０g
／ｄｌの範囲が好ましい。
【００３９】本発明の腹膜透析液は、電解質塩および糖
類浸透圧剤を溶解した水溶液に蛋白架橋結合抑制剤また
は／及び蛋白架橋結合解離剤を添加混合して得られる
が、腹膜透析液は滅菌処理する必要があり、滅菌処理は
通常１１０℃以上の高温で行ない、且つ グルコースの
変性を防止するため、ｐＨを5.0〜5.8程度にまで下げて
いる。架橋結合抑制剤を添加した後、このような条件下
で滅菌処理すると、抑制剤や解離剤の中には分解あるい
は変性を受けやすい化合物があるので、抑制剤を添加す
る前に別に滅菌し、使用前に抑制剤を添加して使用す
る。また高温で安定性の低い化合物の場合は、滅菌は高
圧高温滅菌を行なわず、ナノフイルター等の半透膜を用
いた濾過滅菌をすることが望ましい。
類浸透圧剤を溶解した水溶液に蛋白架橋結合抑制剤また
は／及び蛋白架橋結合解離剤を添加混合して得られる
が、腹膜透析液は滅菌処理する必要があり、滅菌処理は
通常１１０℃以上の高温で行ない、且つ グルコースの
変性を防止するため、ｐＨを5.0〜5.8程度にまで下げて
いる。架橋結合抑制剤を添加した後、このような条件下
で滅菌処理すると、抑制剤や解離剤の中には分解あるい
は変性を受けやすい化合物があるので、抑制剤を添加す
る前に別に滅菌し、使用前に抑制剤を添加して使用す
る。また高温で安定性の低い化合物の場合は、滅菌は高
圧高温滅菌を行なわず、ナノフイルター等の半透膜を用
いた濾過滅菌をすることが望ましい。
【００４０】オートクレーブで高温加熱滅菌時、重亜硫
酸塩、亜硫酸塩、硫化塩、水硫化塩等、高温で安定な還
元剤を、グルコース等の還元性末端基を有する糖と共に
滅菌すると、グルコースの変性反応そのものを抑制する
ことができる。これは変性物が生成してから抑制剤を添
加混合するよりも効率が良く、この方法によって透析液
中のグルコース変性物含有濃度を検出限界以下に維持で
きる。
酸塩、亜硫酸塩、硫化塩、水硫化塩等、高温で安定な還
元剤を、グルコース等の還元性末端基を有する糖と共に
滅菌すると、グルコースの変性反応そのものを抑制する
ことができる。これは変性物が生成してから抑制剤を添
加混合するよりも効率が良く、この方法によって透析液
中のグルコース変性物含有濃度を検出限界以下に維持で
きる。
【００４１】
【実施例】以下実施例により、本発明の効果を具体的に
説明する。なお実施例において蛋白架橋結合の度合の判
定は、AGE化蛋白の架橋結合により蛍光を発する現象を
利用し、蛍光強度の測定により行なった。(参照文献：L
ee K.W. et al"A systematic approach to evaluate th
e modication of lens protein byglycation-induced c
rosslinking" Biochim.Biophys Acta:1453(1)141-151
(Jan.6,1999))
説明する。なお実施例において蛋白架橋結合の度合の判
定は、AGE化蛋白の架橋結合により蛍光を発する現象を
利用し、蛍光強度の測定により行なった。(参照文献：L
ee K.W. et al"A systematic approach to evaluate th
e modication of lens protein byglycation-induced c
rosslinking" Biochim.Biophys Acta:1453(1)141-151
(Jan.6,1999))
【００４２】（蛍光値測定による蛋白架橋結合抑制効果
の測定） ［実施例１］蛋白架橋結合に対する抑制効果を鋭敏に検
知するため、ＡＧＥ化促進作用がグルコースに比較し著
しく大きいグルコース変性物であるグリオキサールをモ
デル化合物として用い、これを２０mM／l濃度で、ヒト
アルブミンを５０mg／ｍl含む燐酸緩衝液に溶解し、表
１記載のメルカプト基含有化合物を２０ｍM／ｌ添加
し、３７℃で２週間インキュベートした。これを日本分
光社製蛍光強度計を用い、励起光波長３７０ｎｍ、測定
波長４４０ｎｍでアルブミン架橋結合体が発する蛍光値
を測定し、インキュベート前の蛍光値に比し増加した値
を、抑制剤を含まないコントロール例(比較例１)を１０
０とした相対値で表わした。結果を表１に示す。
の測定） ［実施例１］蛋白架橋結合に対する抑制効果を鋭敏に検
知するため、ＡＧＥ化促進作用がグルコースに比較し著
しく大きいグルコース変性物であるグリオキサールをモ
デル化合物として用い、これを２０mM／l濃度で、ヒト
アルブミンを５０mg／ｍl含む燐酸緩衝液に溶解し、表
１記載のメルカプト基含有化合物を２０ｍM／ｌ添加
し、３７℃で２週間インキュベートした。これを日本分
光社製蛍光強度計を用い、励起光波長３７０ｎｍ、測定
波長４４０ｎｍでアルブミン架橋結合体が発する蛍光値
を測定し、インキュベート前の蛍光値に比し増加した値
を、抑制剤を含まないコントロール例(比較例１)を１０
０とした相対値で表わした。結果を表１に示す。
【００４３】［比較例１］実施例１において抑制剤を添
加しなかった以外は実施例１と同様にして蛍光値を測定
した。結果を表１に示す。
加しなかった以外は実施例１と同様にして蛍光値を測定
した。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】［実施例２］実施例１においてグルコース
変性物としてグリオキサールの代わりにメチルグリオキ
サールを用い、架橋結合抑制剤として酸性亜硫酸ナトリ
ウム及び亜硫酸ナトリウムを用い、実施例１と同様にし
て蛍光強度を測定し、下記比較例２の蛍光強度に対する
相対値を求めた。結果を表２に示す。
変性物としてグリオキサールの代わりにメチルグリオキ
サールを用い、架橋結合抑制剤として酸性亜硫酸ナトリ
ウム及び亜硫酸ナトリウムを用い、実施例１と同様にし
て蛍光強度を測定し、下記比較例２の蛍光強度に対する
相対値を求めた。結果を表２に示す。
【００４６】［比較例２］実施例２において架橋結合抑
制剤を添加せず、メチルグリオキサールのみをヒトアル
ブミンに加え、実施例２と同様にして蛍光強度を測定し
た。結果を表２に示す。
制剤を添加せず、メチルグリオキサールのみをヒトアル
ブミンに加え、実施例２と同様にして蛍光強度を測定し
た。結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】［実施例３］実施例２において架橋結合抑
制剤をアセチルサリチル酸及びアスコルビン酸に代え、
実施例２と同様にして比較例２との増加蛍光値相対値を
測定した。結果を表２に示す。
制剤をアセチルサリチル酸及びアスコルビン酸に代え、
実施例２と同様にして比較例２との増加蛍光値相対値を
測定した。結果を表２に示す。
【００４９】［実施例４］実施例２において用いた架橋
結合抑制剤をケルセチン二水和物、カテキン水和物,エ
ピカテキンに代え、これをジメチルスルフォキシドに溶
解した後、燐酸緩衝液を１：３の割合で加え、実施例２
と同様にして比較例２との増加蛍光値相対値を測定し
た。結果を表２に示す。
結合抑制剤をケルセチン二水和物、カテキン水和物,エ
ピカテキンに代え、これをジメチルスルフォキシドに溶
解した後、燐酸緩衝液を１：３の割合で加え、実施例２
と同様にして比較例２との増加蛍光値相対値を測定し
た。結果を表２に示す。
【００５０】［実施例５］実施例２において架橋結合抑
制剤をヘパリンに代え、実施例２と同様にして比較例２
との増加蛍光値相対値を測定した。結果を表２に示す。
制剤をヘパリンに代え、実施例２と同様にして比較例２
との増加蛍光値相対値を測定した。結果を表２に示す。
【００５１】［実施例６］実施例２において架橋結合抑
制剤をアミノグアニジン塩酸塩に代え、実施例２と同様
にして比較例２との増加蛍光値相対値を測定した。結果
を表２に示す。
制剤をアミノグアニジン塩酸塩に代え、実施例２と同様
にして比較例２との増加蛍光値相対値を測定した。結果
を表２に示す。
【００５２】［実施例７］実施例４において抑制剤をN
−フェナシルチアゾリウムブロマイドに代え、これをメ
タノール：燐酸緩衝液１：１の混合溶媒に２０ｍＭ／ｌ
溶解した液にして実施例４と同様にして比較例２との増
加蛍光値相対値を測定した。結果を表２に示す。 ［実施例８］実施例７において抑制剤をN-(2-チアゾリ
ル)スルファニルアミド、2-メルカプト-4-メチル-5-チ
アゾール・酢酸、4-(1,2,3,4-チアトリアゾ-5-リルアミ
ノ)フェノール水和物、２−オキソー４−チアゾリジン
カルボン酸及び２−メルカプトチアゾリンに代え、これ
らをそれぞれＤＭＳＯ：燐酸緩衝液１：３の混合溶媒に
２０ｍＭ／ｌ溶解した液を用い、実施例７と同様にして
比較例２との増加蛍光値相対値を測定した。結果を表２
に示す。
−フェナシルチアゾリウムブロマイドに代え、これをメ
タノール：燐酸緩衝液１：１の混合溶媒に２０ｍＭ／ｌ
溶解した液にして実施例４と同様にして比較例２との増
加蛍光値相対値を測定した。結果を表２に示す。 ［実施例８］実施例７において抑制剤をN-(2-チアゾリ
ル)スルファニルアミド、2-メルカプト-4-メチル-5-チ
アゾール・酢酸、4-(1,2,3,4-チアトリアゾ-5-リルアミ
ノ)フェノール水和物、２−オキソー４−チアゾリジン
カルボン酸及び２−メルカプトチアゾリンに代え、これ
らをそれぞれＤＭＳＯ：燐酸緩衝液１：３の混合溶媒に
２０ｍＭ／ｌ溶解した液を用い、実施例７と同様にして
比較例２との増加蛍光値相対値を測定した。結果を表２
に示す。
【００５３】[実施例９、比較例３]コラーゲンIV型と共
に、メチルグリオキサールと表6に記載の化合物のいず
れかを燐酸緩衝液に溶解し7日間37℃でインキュベート
した。実施例１と同様に蛍光強度の増加を、メチルグリ
オキサール単独添加の場合(比較例３)を１００とした相
対値で表した。結果を各抑制剤の酸化還元電位と共に表
３に示す。
に、メチルグリオキサールと表6に記載の化合物のいず
れかを燐酸緩衝液に溶解し7日間37℃でインキュベート
した。実施例１と同様に蛍光強度の増加を、メチルグリ
オキサール単独添加の場合(比較例３)を１００とした相
対値で表した。結果を各抑制剤の酸化還元電位と共に表
３に示す。
【００５４】
【表３】 ＊：シグマ アルドリッチ社製、NaHSO3とNa2S2O5との
混合物
混合物
【００５５】表３に記載の化合物はいずれも還元剤とし
て知られており、酸化還元電位も蒸留水や生理食塩水の
+160mVから+180mVの電位と比較すると、かなり低い水準
を示し、酸化還元電位が生理食塩水の酸化還元電位より
も低い還元剤が本発明の腹膜透析液の蛋白架橋結合抑制
剤として有効であることがわかる。
て知られており、酸化還元電位も蒸留水や生理食塩水の
+160mVから+180mVの電位と比較すると、かなり低い水準
を示し、酸化還元電位が生理食塩水の酸化還元電位より
も低い還元剤が本発明の腹膜透析液の蛋白架橋結合抑制
剤として有効であることがわかる。
【００５６】（酸化還元電位差滴定によるＧＤＰ量の測
定） [実施例１０、比較例４]塩化ナトリウムとグルコースを
含む溶液をオートクレーブ内で125℃45分間加熱処理し
た後、グルコース変性物（GDP）を酸化還元電位差滴定
法（チオ硫酸ナトリウム0.1M/l標準液）で定量した。そ
の結果を表４に示す。
定） [実施例１０、比較例４]塩化ナトリウムとグルコースを
含む溶液をオートクレーブ内で125℃45分間加熱処理し
た後、グルコース変性物（GDP）を酸化還元電位差滴定
法（チオ硫酸ナトリウム0.1M/l標準液）で定量した。そ
の結果を表４に示す。
【００５７】
【表４】
【００５８】（蛋白架橋結合解離剤の効果） ［実施例１１］リン酸緩衝液にヒトアルブミン５０ｍｇ
／ｍｌを溶解し、これにグルコース変性物として３−デ
オキシグルコソン（３−ＤＧ）を５０ｍM／ｌ濃度に添
加し、７日間37℃でインキュベートした時の蛍光強度を
測定した。ついで残存３−DGをリン酸緩衝液で十分透析
除去し、N−フェナシルチアゾリウムブロマイドをメタ
ノール：燐酸緩衝液１：１の混合溶媒に２０ｍＭ／ｌ溶
解した液で更に7日間３７℃でインキュベートし、１４
日目の蛍光強度を測定し、７日目の蛍光強度からの減少
率を求めた。結果を表５に示す。
／ｍｌを溶解し、これにグルコース変性物として３−デ
オキシグルコソン（３−ＤＧ）を５０ｍM／ｌ濃度に添
加し、７日間37℃でインキュベートした時の蛍光強度を
測定した。ついで残存３−DGをリン酸緩衝液で十分透析
除去し、N−フェナシルチアゾリウムブロマイドをメタ
ノール：燐酸緩衝液１：１の混合溶媒に２０ｍＭ／ｌ溶
解した液で更に7日間３７℃でインキュベートし、１４
日目の蛍光強度を測定し、７日目の蛍光強度からの減少
率を求めた。結果を表５に示す。
【００５９】［実施例１２］実施例１１において、N−
フェナシルチアゾリウムブロマイドのメタノール：燐酸
緩衝液の代わりにエピカテキン、及びカテキン二水和物
をＤＭＳＯ：燐酸緩衝液１：３の混合溶媒に２０ｍＭ／
ｌ溶解した液を用い、実施例９と同様にしてさらに7日
間インキュベートし、１４日目の蛍光強度を測定し、７
日目の蛍光強度からの減少率を求めた。結果を表５に示
す。
フェナシルチアゾリウムブロマイドのメタノール：燐酸
緩衝液の代わりにエピカテキン、及びカテキン二水和物
をＤＭＳＯ：燐酸緩衝液１：３の混合溶媒に２０ｍＭ／
ｌ溶解した液を用い、実施例９と同様にしてさらに7日
間インキュベートし、１４日目の蛍光強度を測定し、７
日目の蛍光強度からの減少率を求めた。結果を表５に示
す。
【００６０】
【表５】 表３から明らかなように、３−ＤＧの作用により一旦形
成されたアルブミンの架橋結合が、N-フェナシルチアゾ
リウムブロマイド等の結合解離剤の添加により解離され
ていることがわかる。
成されたアルブミンの架橋結合が、N-フェナシルチアゾ
リウムブロマイド等の結合解離剤の添加により解離され
ていることがわかる。
【００６１】(腹膜組織のＡＧＥ化抑制効果の測定) ［比較例５］７週齢のラット（体重３００±１５ｇ）の
腹腔内に表４記載の溶液(A)を毎日１５ｍｌずつ５日間
注入した後、腹腔側腹膜を採取し、凍結後切片をＡＧＥ
抗体で処理し,発色状態を観察した。結果を表６に示
す。
腹腔内に表４記載の溶液(A)を毎日１５ｍｌずつ５日間
注入した後、腹腔側腹膜を採取し、凍結後切片をＡＧＥ
抗体で処理し,発色状態を観察した。結果を表６に示
す。
【００６２】
【表６】 水溶液：メタノール比 ９：１
【００６３】［比較例６］比較例５において用いた混合
液(A)にメチルグリオキサールを添加して溶液(B)を調製
し、比較例５と同様にしてラット腹膜切片のＡＧＥ抗体
による発色状態を観察した。結果を表７に示す。
液(A)にメチルグリオキサールを添加して溶液(B)を調製
し、比較例５と同様にしてラット腹膜切片のＡＧＥ抗体
による発色状態を観察した。結果を表７に示す。
【００６４】［実施例１３］比較例６における溶液(B)
にN-フェナシルチアゾリウムブロマイドを２０ｍＭ／ｌ
添加した液(c)を用い、比較例５と同様にしてラット腹
膜切片のＡＧＥ抗体染色テストを行なった。結果を表７
に示す。
にN-フェナシルチアゾリウムブロマイドを２０ｍＭ／ｌ
添加した液(c)を用い、比較例５と同様にしてラット腹
膜切片のＡＧＥ抗体染色テストを行なった。結果を表７
に示す。
【００６５】［実施例１４］比較例６と同様の実験を５
日間継続した後、このラットの腹腔を溶液(A)で繰り返
し洗浄した後、溶液(A)にN-フェナシルチアゾリウムブ
ロマイド２０ｍＭ／ｌを添加した液(D)を１５ｍｌ、毎
日５日間継続注入し、比較例３と同様にしてラット腹膜
切片のＡＧＥ抗体染色テストを行なった。結果を表７に
示す。
日間継続した後、このラットの腹腔を溶液(A)で繰り返
し洗浄した後、溶液(A)にN-フェナシルチアゾリウムブ
ロマイド２０ｍＭ／ｌを添加した液(D)を１５ｍｌ、毎
日５日間継続注入し、比較例３と同様にしてラット腹膜
切片のＡＧＥ抗体染色テストを行なった。結果を表７に
示す。
【００６６】
【表７】 ○：ＡＧＥ抗体による発色が認められない。 ×：ＡＧＥ抗体による発色認められた。
【００６７】表７の結果から明らかなように、ＧＤＰを
含有しない透析液(A)は腹膜組織にＡＧＥ化が起こらな
いが、ＧＤＰ含有透析液(B)を注入した場合は腹膜組織
にはっきりとＡＧＥ化部位が認められた。しかしＧＤＰ
含有液に予めN-フェナシルチアゾリウムブロマイドを添
加した液(C)ではＡＧＥ化が全く認められなかった。
含有しない透析液(A)は腹膜組織にＡＧＥ化が起こらな
いが、ＧＤＰ含有透析液(B)を注入した場合は腹膜組織
にはっきりとＡＧＥ化部位が認められた。しかしＧＤＰ
含有液に予めN-フェナシルチアゾリウムブロマイドを添
加した液(C)ではＡＧＥ化が全く認められなかった。
【００６８】また、一旦ＡＧＥ化された腹膜組織でも、
N-フェナシルチアゾリウムブロマイドを含有する透析液
(D)を注入すると、ＡＧＥ化が認められなくなり、N-フ
ェナシルチアゾリウムブロマイドの添加によって、蛋白
の架橋結合が解離することがわかる。
N-フェナシルチアゾリウムブロマイドを含有する透析液
(D)を注入すると、ＡＧＥ化が認められなくなり、N-フ
ェナシルチアゾリウムブロマイドの添加によって、蛋白
の架橋結合が解離することがわかる。
【００６９】
【発明の効果】本発明によれば、腹膜透析に架橋反応抑
制剤あるいは架橋反応解離剤を添加することにより、腹
膜透析液の浸透圧剤であるグルコース等の糖類およびグ
ルコース変性物による蛋白質の架橋反応を抑制し、また
一旦形成された架橋結合を解離することができるので、
腹膜硬化症を起こすことなく腹膜透析治療を長期間に亘
り行なうことができる。また既に腹膜がある程度硬化し
つつある場合でも、正常状態に復帰し、除水能が回復す
る透析液を供給できる。
制剤あるいは架橋反応解離剤を添加することにより、腹
膜透析液の浸透圧剤であるグルコース等の糖類およびグ
ルコース変性物による蛋白質の架橋反応を抑制し、また
一旦形成された架橋結合を解離することができるので、
腹膜硬化症を起こすことなく腹膜透析治療を長期間に亘
り行なうことができる。また既に腹膜がある程度硬化し
つつある場合でも、正常状態に復帰し、除水能が回復す
る透析液を供給できる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１３年７月１２日（２００１．７．１
２）
２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６１】(腹膜組織のＡＧＥ化抑制効果の測定) ［比較例５］７週齢のラット（体重３００±１５ｇ）の
腹腔内に表６記載の溶液(A)を毎日１５ｍｌずつ５日間
注入した後、腹腔側腹膜を採取し、凍結後切片をＡＧＥ
抗体で処理し,発色状態を観察した。結果を表７に示
す。
腹腔内に表６記載の溶液(A)を毎日１５ｍｌずつ５日間
注入した後、腹腔側腹膜を採取し、凍結後切片をＡＧＥ
抗体で処理し,発色状態を観察した。結果を表７に示
す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６６】
【表７】 ○：ＡＧＥ抗体による発色が認められない。 ×：ＡＧＥ抗体による発色認められた。
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C058 AA22 BB04 CC02 CC05 4C076 AA12 FF14 FF67 4C077 AA06 BB01 GG09 KK01 PP29
Claims (16)
- 【請求項１】 電解質塩および糖類浸透圧剤を溶解した
水溶液に蛋白架橋結合抑制剤および／または蛋白架橋結
合解離剤を添加した腹膜透析液。 - 【請求項２】 蛋白架橋結合抑制剤が還元剤または抗酸
化剤である請求項１記載の腹膜透析液。 - 【請求項３】 還元剤が酸化還元電位が生理食塩水より
低い電位を有する還元剤である請求項２に記載の腹膜透
析液。 - 【請求項４】 蛋白架橋結合抑制剤がメルカプト化合
物、硫化物、水硫化物、還元性を有する硫黄の酸素酸
塩、チオウレアまたはその誘導体、ヒドロキシル基及び
／またはカルボキシル基を有する環状化合物、フラボノ
イド化合物、窒素含有複素環化合物、ヒドラジル基化合
物またはウロン酸基を有するムコ多糖類である請求項１
〜３のいずれかに記載の腹膜透析液。 - 【請求項５】 メルカプト化合物がＮ―アセチルシステ
イン、２−メルカプトエタノール、ジチオエリスリトー
ル、グルタチオン、S-アセチルメルカプト無水琥珀酸で
ある請求項４に記載の腹膜透析液。 - 【請求項６】 還元性を有する硫黄の酸素酸塩が、亜硫
酸、酸性亜硫酸、チオ硫酸、メタ重亜硫酸、または亜二
チオン酸のナトリウム塩、カリウム塩あるいは他の生理
的に安全な塩である請求項４に記載の腹膜透析液。 - 【請求項７】 ヒドロキシル基及び／またはカルボキシ
ル基を有する環状化合物がアセチルサリチル酸、アスコ
ルビン酸またはその生理的に安全な塩である請求項４に
記載の腹膜透析液。 - 【請求項８】 フラボノイド化合物がケルセチン、カテ
キン、エピカテキンあるいは他の複素環化合物に２個以
上のヒドロキシル基を有する化合物である請求項４に記
載の腹膜透析液。 - 【請求項９】 窒素含有複素環化合物がチアゾール環、
チアゾリン環、チアゾリジン環、トリアゾール環、テト
ラゾール環、インドール環、イミダゾール環、ピリヂン
環、またはピリミヂン環を有する化合物である請求項４
に記載の腹膜透析液。 - 【請求項１０】チアゾール環、チアゾリン環、チアゾリ
ジン環、またはトリアゾール環を有する化合物がＮ−
（２−チアゾリル）スルファニルアミド、チアゾールブ
ロマイド、２−メルカプトチアゾリン、２−オクソー４
−チアゾリジンカルボン酸または4-(1,2,3,4-チアトリ
アゾ-5-リルアミノ)フェノール水和物である請求項９に
記載の腹膜透析液。 - 【請求項１１】 インドール環を有する化合物がＮ−ア
セチルトリプトファンである請求項９に記載の腹膜透析
液 - 【請求項１２】ヒドラジル基含有化合物がアミノグアニ
ジン塩酸塩である請求項４に記載の腹膜透析液。 - 【請求項１３】 ウロン酸基を有するムコ多糖類がヘパ
リンである請求項４に記載の腹膜透析液。 - 【請求項１４】 浸透圧剤として膠質浸透圧剤を含有す
る請求項１〜１３のいずれかに記載の腹膜透析液。 - 【請求項１５】 抑制剤の添加に先だって腹膜透析液を
高圧・高温下で滅菌処理した後、請求項１〜１３のいず
れかに記載の抑制剤を別個に滅菌した後、添加すること
を特徴とする腹膜透析液の調製方法。 - 【請求項１６】 還元性末端基を有する糖を含む溶液と
請求項１〜１３のいずれかに記載の還元剤を高圧高温下
で滅菌し、別に滅菌した電解質塩と混合する事を特徴と
する腹膜透析液の調製方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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