BG66222B1

BG66222B1 - Диализен състав

Info

Publication number: BG66222B1
Application number: BG109574A
Authority: BG
Original assignee: "Унифарм" Ад
Priority date: 2006-06-08
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2012-06-29
Also published as: BG109574A; EP1889635A1

Abstract

Изобретението се отнася до диализни състави, по-конкретно хемодиализни концентрати, предназначени за получаване на готови за употреба разтвори за хемодиализа, приложими при болни с бъбречна недостатъчност, включително остра, хронична, с хронична и диабет и при болни с интоксикации. Полученият диализен състав съгласно изобретението съдържа електролити, буфер, осмотичен агент и антиоксидант, избран от групата, включваща глутатион, N-ацетил-L-цистеин и негови фармацевтично приемливи соли или алфа-липоева киселина и е в суха и течна форма. Може да бъде използван за изготвяне на хемодиализен разтвор за намаляване нежеланите усложнения, съпътстващи бъбречната недостатъчност, като сърдечносъдови заболявания, бъбречна анемия, бъбречна остеодистрофия, микровъзпалителни процеси, малнутриция, полиневропатия и/или енцефалопатия. Концентратите за хемодиализа и изготвените от тях хемодиализни разтвори съгласно настоящото изобретение са стабилни и при тях не настъпват физикохимични промени и взаимодействия.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до диализен състав, в т.ч. до концентрати за хемодиализа, предназначени за получаване на готови за употреба разтвори за хемодиализа, приложими при болни с бъбречна недостатъчност, включително остра, хронична, с хронична и диабет и при болни с интоксикации.

Предшестващо състояние на техниката

Бъбречната недостатъчност представлява намаляване или пълна загуба на бъбречните функции, която когато хронифицира води до трайно влошаване жизнените функции на организма и оттам до намаляване на преживяемостта на болния.

Една от техниките за отстраняване на отпадните продукти, когато бъбреците не функционират е хемодиализата. При нея кръвта на пациента се извежда от тялото, минава през апарат “изкуствен бъбрек” и вече пречистена се връща в кръвоносната система. Апаратът включва диализатор, в който има вградена изкуствена диализна мембрана, позволяваща метаболитните отпадъци в кръвта като урея, креатинин и други азотни крайни продукти от обмяната на веществата, чрез дифузия, осмоза и филтрация през нея, да преминат в диализния разтвор. Освен вредните метаболити, през мембраната се отделя чрез ултрафилтрация с използване на вакуум и излишната вода в кръвта. По този начин се възстановява алкално-киселинното равновесие в организма, отстраняват се тъканни отоци и изливи, възстановява се водно-електролитния баланс и се поддържа серумния калий в норма. Процедурата трае от 4 до 8 h и се провежда до три пъти седмично.

Друга техника за отстраняване на отпадните продукти, когато бъбреците не функционират е перитонеалната диализа. При нея посредством катетър в коремната кухина се влива диализен разтвор под формата на перитонеален разтвор, престояващ 4-5 h за пречистване на капилярната кръв от ненужните вредни отпадни вещества през естествената мембрана на коремната кухина т.н. перитонеум и изтегляне на разтво ра обратно. Цикълът се повтаря 4-5 пъти дневно.

По време на клетъчния метаболизъм в организма непрекъснато се генерират реактивни кислородни съединения, които предизвикват оксидативен стрес - основен патогенен механизъм за възникване на неблагоприятни ефекти в организма. При диализата протича спонтанна и увеличена продукция на кислородни радикали, поради което оксидативният стрес е значително завишен. В самата си същност този стрес води до образуване на реактивни кислородни, азотни и хлорни съединения, т.е. настъпва и хлорен и азотен стрес.

Предвид характера и спецификата на бъбречната недостатъчност, най-вече при хронично болните настъпват редица усложнения, като например бъбречна анемия, бъбречна остеодистрофия, симптоматична полиневропатия, диализна енцефалопатия, малнутриция, микровъзпалителни процеси, сърдечносъдови заболявания като атеросклероза, исхемия, сърдечна хипертрофия, хипотония, хипертония и др. Тези съпътстващи заболявания допълнително се провокират и от редица явления, свързани с бъбречната недостатъчност, като например неутропения, уремия и др.

Оксидативният стрес допринася за влошаване общото състояние на болния, изразяващо се в обща отпадналост и намалена работоспособност, влошен психоемоционален тонус, често упорити сърбежи и влошаване качеството на живот. За всички тях той е отключващ фактор, тъй като е доказана ключовата му роля в патогенезата и е една от основните причини за гореизброените усложнения при бъбречната недостатъчност.

По време на конвенционалната хемодиализна процедура при контакт с диализната мембрана се генерира още на самата повърхност на мембраната абнормено количество супероксидни радикали, хидроксидни и хидрогенпероксидни радикали и продукти на оксидативния стрес като малондиалдехид, оксидиран липопротеин с ниска плътност, патологично оксидирани карбохидратни и белтъчни продукти, комплементарни фракции и проинфламаторни цитокини (TNFalpha, IL-1, IL-6 и др.). Всички те предизвикват увреждане на клетъчната мембрана, стимулират белтъчното окисление и липидното пероксисление и като цяло водят до ускорено загиване на

66222 Bl организма.

Понастоящем за целите на получаване на работни разтвори за конвенционална хемодиализа се използват няколко вида диализни концентрати, които съдържат в различна концентрация електролити, буфери и осмотичен агент. Като електролити се използват по-специално натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и хлорни йони. За буфери се включват бикарбонатни и ацетатни йони, а като осмотичен агент - глюкоза. [“Фармакотерапевтичен справочник” - шесто издание, Иван Крушков, Иван Ламбев и European Pharmacopoeia 5.0; Hemodialysis, solution for, стр. 1700-1703]. Хемодиализните разтвори се изготвят чрез конвенционално разреждане на концентрати. При тези конвенционални концентрати и получените от тях конвенционални хемодиализни разтвори не се решава тежкия проблем на възникване и протичане на оксидативни стресови явления.

Известно е от US 6627659 и US 6355682, че за намаляване на оскидативния стрес при болни с бъбречна недостатъчност при хемодиализата се вкарва допълнително антиоксидант в организма на болния. В тези случаи като антиоксидант се използва веществото N-ацетил-Е-цистеин (АСС), което се прилага директно върху пациента. По този начин целият организъм на болния се насища с антиоксиданта. В случаите с инжектирането му преди началото на хемодиализата, активното вещество N-ацетилL-цистеин следва фармакокинетика на “болус” дозиране - с начална пикова плазмена концентрация и последващо бързо разпределение и елиминация. Недостатък на този метод е, че антиоксидантът действа в кръвния поток, при това неравномерно във времето. Неговото количество при среща с диализната мембрана е недостатъчно, за да неутрализира ефикасно повишения брой на свободните радикали в диализатора. Това като цяло повишава чувствително количеството свободни радикали в кръвта на пациента. При интравенозна инфузия паралелно по време на хемодиализата се разкрива насищане с антиоксидант на целия организъм. Тогава се създават условия за относително равновесни плазмени концентрации на активното вещество, но за сметка на централното кръвообръщение. Степента на антиоксидантния ефект се определя от плазмената кон центрация на активното вещество, която е еднаква за целия обем на разпределение, включително и на контактната повърхност на кръвта с диализната мембрана, където оксидативните процеси възникват и протичат в най-голяма степен по време на хемодиализа. Недостатък и на този известен метод е, че антиоксидантьт се прилага отделно и действа директно в кръвния поток, което прави невъзможно намаляването на генерираните свободни радикали още на повърхността на изкуствената мембрана. Тук също количеството на свободните радикали и техните продукти в кръвта на пациента се повишава чувствително.

Известно е от WO 01/02004 А1, че за намаляване на оксидативния стрес се използва перитонеален диализен разтвор за лечение на бъбречна недостатъчност, съдържащ електролити Na⁺, Mg⁺⁺, Са⁺⁺ и С1‘; буфер; осмотичен агент и поне един антиоксидант, инхибиращ генерирането на кислородни радикали. Съгласно изобретението перитонеалният диализен разтвор съдържа натриев хлорид 358 mg, натриев лактат 446 mg, калциев хлорид 2Н₂О 25.7 mg, магнезиев хлорид 6Н₂О 5.08 mg и антиоксидант в mg, в зависимост от вида в количества: 2, 10, 20, 30 или 100 mg и вода до 100 ml.

Недостатък на този диализен разтвор е, че съставът е предназначен за перитонеална диализа, той е с ниска концентрация на участващите вещества, което го прави неприложим за другия тип диализно лечение - хемодиализа, изискващ концентрат за хемодиализа и съответната хемодиализна апаратура. Също така, известният перитонеален диализен разтвор не дава възможност и гъвкавост за получаване на различен набор от състави с различни концентрации, които да са съобразени с потребността на болния при провеждането на редовните диализни процедури.

По време на перитонеалната диализа, освен че инфилтрира диализната мембрана, разтворът дифундира през нея и постъпва в организма на болния. Антиоксидантьт, съдържащ се в перитонеалния разтвор по време на лечебната процедура е с начална пикова концентрация и следващо разпределение в коремната кухина, като концентрацията на свеж разтвор, в т.ч. и на антиоксиданта по повърхността на перитонеалната мембрана е висока само в началото на процедурата и по този начин трудно се постига ефективно неутрализиране на свободните радикали на

66222 Bl мястото на най-интензивното им образуване върху перитонеалната мембрана, при която в продължение на лечението настъпват увреждания в резултат на оксидативния стрес, допълнително ускорен от високата концентрация на осмотичния агент - глюкоза.

Техническа същност на изобретението

Проблемът, който се решава с настоящото изобретение е създаване на диализни състави с висока концентрация на участващите вещества, приложими за получаване на хемодиализни разтвори, както и създаване на широка гама концентрирани състави с различни концентрации на участващите вещества, задоволяващи потребностите на болните при редовните лечебни процедури. Същевременно се решава и проблемът за получаване на стабилен концентрат за хемодиализа, в който да не настъпват физикохимични промени и взаимодействия. Това се постига чрез диализен състав в т.ч. концентрат за хемодиализа, съдържащ електролити, буфер, осмотичен агент и антиоксидант в количествени граници на участващите вещества, където електролитите (g/Ι) включват натриев хлорид - от 50.00 до 204.55 и/или калиев хлорид - от 0.00 до 7.83, калциев хлорид - от 0.00 до 10.29, магнезиев хлорид - от 0.00 до 8.54; буферът (g/Ι) е в границите от 4.20 до 214.33; осмотичният агент (g/Ι) - от 0.00 до 83.23; антиоксидантът (g/Ι) - от 0.41 до 4.80 и водата - от 0.00 до литър.

Диализният състав в т.ч. концентратът за хемодиализа за предпочитане е сух или течен. Като течният състав, получен след разреждане с вода включва йони в (mmol/1) на електролити: натриеви - от 595.189 до 5075.00, калиеви - от 0.00 до 105.00, калциеви - от 0.00 до 70.00, магнезиеви - от 0.00 до 42.00, хлорни - от 0.00 до 4200.00, буфер в (mmol/1) - от 87.50 до 1575.00; осмотичен агент в (mmol/1) - от 0.00 до 420.00 и антиоксидант в (mmol/1) - от 2.50 до 29.41.

За предпочитане антиоксидантът е избран от групата, включваща глутатион, М-ацетил-Lцистеин и негови фармацевтично приемливи соли или алфа-липоева киселина. За предпочитане антиоксидантът е в количество от 0,41 до 4,80 g/1 (от 2,50 mmol/1 до 29,41 mmol/1). Диализният състав т.ч. концентратът за хемодиализа от настоящото изобретение, позволява хемодиализен процес, при който количеството на свободните радикали се намалява още на повърхността на диализната мембрана, от самото начало на диализата. По време на хемодиализата концентратите, разредени до готови за употреба разтвори от диализните апарати, инфилтрират диализните мембрани и дифундирайки през тях постъпват в организма на болния, където продължават да упражняват антиоксидантното си действие и след приключването на хемодиализната процедура. Диализният състав е стабилен и в него не настъпват физикохимични промени и взаимодействия. Дава възможност да се изготвят с различна концентрация готови за употреба хемодиализни разтвори, които да отговарят на съвременните фармакопейни изисквания. По този начин пациентите се подлагат на терапия, съобразена със съвременните тенденции в нефрологичната практика. Освен това, се постига намаляване на ранните ефекти на оксидативния стрес и неговите късни последици при болни с бъбречна недостатъчност, свързани със сърдечносъдови заболявания, бъбречна анемия, бъбречна остеодистрофия, симптоматична полиневропатия, диализна енцефалопатия, малнутриция, микровъзпалителни процеси и др.

Електролитите са например водоразтворими соли на Na, К, Са, Mg, по-специално хлориди. Буферът например е избран от натриев ацетат, оцетна киселина натриев хидрогенкарбонат, въглена киселина или комбинация от тях, а осмотичният агент може да бъде избран от групата, включваща глюкоза, полиглюкоза, глицерол, аминокиселина, полипептид, полисорбат или комбинация от тях.

Настоящото изобретение позволява създаване на различни видове концентрати, съобразено с вида на хемодиализа. В един вариант на изобретението концентратът е кисел и се използва за бикарбонатна хемодиализа. Има следния състав в mmol/1, като при сух концентрат този състав е получен след разреждане с вода:

66222 Bl

ЙОНИ	Диализен състав mmol/1
натриеви	от 3 500 до 5075.00
калиеви	от 0.00 до 105.00
калцииеви	от 0.00 до 70.00
магнезиеви	от 0.00 до 42.00
хлорни	от 3150.00 до 4200.00
ацетатни	от 87.50 до 350.00
осмотичен агент	от 0.00 до 420.00
антиоксидант	от 2.50 до 29.41

В друг вариант на изобретението, концентратът е основен бикарбонатен концентрат за хе- 15 модиализа (8,4%). Концентратът съдържа натриев хидрогенкарбонат от 595,189 до 1050,000 mmol/1 и антиоксидант от 2.50 до 24.00 mmol/1. При разреждане с вода на сух концентрат или при течен концентрат е гарантирано съдържание

1000.0 mmol/l натрий, 1000.0 mmol/i хидрогенкарбонат и антиоксидант в посочените граници.

В един следващ вариант на изобретението концентратът за хемодиализа е ацетатен. Има следния състав в mmol/1, като при сух концентрат този състав е получен след разреждане с вода: 20

Йони	Диализен състав mmol/l
натриеви	от 4550.00 до 5075.00
калиеви	от 0.00 до 105.00
калциеви	от 0.00 до 70.00
магнезиеви	от 0.00 до 42.00
хлорни	от 3150.00 до 4200.00
ацетатни	от 1120.00 до 1575.00
осмотичен агент	от 0.00 до 420.00
антиоксидант	от 2.50 до 29.41

Изобретението, освен това включва и готов за употреба хемодиализен разтвор, получен посредством разреждане на описан по-горе концентрат. Разреждането може да се постигне посредством познати в областта на техниката начини. Този разтвор може да се приготви с различни концентрации на йони и антиоксидант в зависимост от потребностите на пациента. За предпочитане диализният разтвор е разредена смес от концентрат съгласно изобретението и конвенционален хемодиализен разтвор. В един вариант разтворът е разредена смес от кисел концентрат съгласно настоящото изобретение и кон венционален основен бикарбонатен концентрат за бикарбонатна хемодиализа. В друг вариант разтворът е разредена смес от основен бикарбонатен концентрат според настоящото изобретение и конвенционален кисел концентрат за бикарбонатна хемодиализа. В един следващ вариант на изобретението, разтворът е ацетатен концентрат съгласно изобретението смесен директно с пречистена вода.

При един предпочитан вариант хемодиализният разтвор е предназначен за бикарбонатна хемодиализа и има следния състав:

66222 Bl

Йони	Хемодиализен разтвор за бикарбонатна хемодиализа mmol/l
Натриеви	30.00 до 145.00
Калиеви	0.00 до 3.00
Калциеви	0.00 до 2.00
Магнезиеви	0.00 до 1.20
Ацетатни	2.50 до 10.00
Хлорни	90.00 до 120.00
Осмотичен агент	0.00 до 12.00
Хидрогенкарбонати	19.18 до 36.75
Антиоксидант	0.088 до 0.840

При друг предпочитан вариант на изобретението разтворът за ацетатна хемодиализа има следния състав:

Йони	Хемодиализен разтвор за ацетатна хемодиализа mmol/l
Натриеви	от	130.000	ДО	145.000
Калииеви	от	0.000	ДО	3.000
Калциеви	от	0.000	ДО	2.000
Магнезиеви	от	0.000	ДО	1.200
Ацетатни	от	32.000	ДО	45.000
Хлорни	от	90.000	до	120.000
Глюкоза	от	0.000	ДО	12.000
Антиоксидант	от	0.088	ДО	0.840

Диализният състав според изобретението се използва за изготвяне на хемодиализни разтвори за намаляване нежеланите усложнения, съпътстващи бъбречната недостатъчност. За предпочитане нежеланите усложнения, съпътстващи бъбречната недостатъчност са сърдечносъдови заболявания, бъбречна анемия, бъбречна остеодистрофия, микровъзпалителни процеси, малнутриция, полиневропатия и/или енцефалопа тия при болни на хемодиализа.

Концентратите за хемодиализа и изготве ните от тях хемодиализни разтвори, съгласно настоящото изобретение са стабилни и при тях не настъпват физикохимични промени и взаимодействия. Намират приложение за получаване на различен набор от диализни състави с различни концентрации, които са съобразени с потребнос35 тта на болния при провеждането на редовните диализни процедури, както и приложение при пациенти с по-високо телесно тегло, поради широкия диапазон на съдържание на антиоксидант. Предназначени са за провеждането на хемодиализи при възрастни и деца с остра или хронична бъбречна недостатъчност, с хронична и диабет, при болни с интоксикации и съпътстващите ги усложнения, посредством намаляване на оксидативния стрес.

Хемодиализните разтвори получени на база диализните състави от настоящото изобретение, посредством мембраните на диализаторите на базата на процесите дифузия, осмоза и филтрация, взаимодействат с кръвта на болните, респективно с техния организъм и осъществяват пречистването на кръвта. Те инфилтрират ди

66222 Bl ализните мембрани, като във всеки момент от хемодиализната процедура концентрацията на свеж работен разтвор, в т.ч. и на антиоксиданта по кръвната повърхност на мембраната, е найвисока и същевременно постоянна. По този начин се осъществява “steady state” по време на цялата хемодиализна процедура, като се постига ефективно неутрализиране на свободните радикали на мястото на най-интензивното им образуване върху диализната мембрана и така значително се намалява оксидативния стрес и неговите късни последици.

По време на хемодиализата освен, че инфилтрират диализната мембрана, разтворите дифундират през нея и постъпват в организма на болния, където продължават да упражняват антиоксидантното си действие.

Създадените диализни състави под формата на концентрати за хемодиализа и изготвените от тях хемодиализни разтвори съгласно настоящото изобретение, посредством намаляването на оксидативния стрес и неговите късни последици, водят до намаляване на сърдечносъдовия риск, като по-специално забавят развитието на атеросклерозата, включително чрез намаляване на образуването на вредни оксидирани фракции на холестерола, въглехидратите и протеините. Освен това водят до подобряване на анемичния синдром и намаляване на нуждите от еритропоезо-стимулиращи средства. Забавя се развитието на бъбречната остеодистрофия. Постига се подобряване на общото клинично състояние на болните с бъбречна недостатъчност на хемодиализа, намаляване на заболеваемостта и смъртността на болните с бъбречна недостатъчност на хемодиализа. Прилагането на концентратите и разтворите от изобретението намалява преките и косвени разходи за лечението на болните с бъбречна недостатъчност на хемодиализа, тъй като не изисква специална подготовка и манипулации, различни от конвенционалните за провеждане на хемодиализната процедура.

Същевременно, посредством хемодиализните разтвори, съдържащи антиоксидант съгласно настоящото изобретение се избягва инжектирането в организма на болния на голямо количество антиоксидант за венозно приложение, създаващо риск от настъпване на нежелани странични лекарствени реакции. Отстранява се продължителната инфузия на антиоксиданта за венозно приложение в хода на хемодиализата за поддържане на ефективни плазмени концентрации, свързани с това, че последният се метаболизира бързо. Не на последно място се избягва използването на по-скъпата ампулна форма за венозно приложение на антиоксидант.

Примери за изпълнение на изобретението

Примерни концентрати за хемодиализа (КХД), съдържащи антиоксидант съгласно изобретението, са дадени като сухи или течни. Описаните примерни изпълнения и варианти служат само за илюстрация и не ограничават изобретателската идея, чиито обхват се определя от обхвата на патентните претенции. Количествата лекарствено вещество и останалите компоненти са представени в следващите таблици:

66222 Bl

ПРИМЕР № 1A.

Кисел концентрат за бикарбонатна хемодиализа:

	СухКХД	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
Натриев хлорид Eur Ph 2005	214,800	214,800
Калиев хлорид Eur Ph 2005	7,830	7,830
Калциев хлорид .6Н2О Eur Ph 2005	13,410	13,410
Магнезиев хлорид .6Н2О Eur Ph 2005	3,560	3,560
Ледена оцетна киселина	4,200	4,200
АСС	2,040	2,040
Пречистена вода - EurPh 2005	-	до 1000,01

ПРИМЕР № 1Б.

Кисел концентрат за бикарбонатна хемодиализа

	СухКХД	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
Натриев хлорид Eur Ph 2005	214,800	214,800
Калиев хлорид Eur Ph 2005	7,830	7,830
Калциев хлорид .6НгО Eur Ph 2005	13,410	13,410
Магнезиев хлорид .6Н2О Eur Ph 2005	3,560	3,560
Ледена оцетна киселина	4,200	4,200
Глутатион	2,040	2,040
Пречистена вода - EurPh 2005	-	до 1000,01

ПРИМЕР № 2А.

	СухКХД	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
Натриев хлорид Eur Ph 2005	214,800	214,800
Калиев хлорид Eur Ph 2005	7,830	7,830
Калциев хлорид .6Н2О Eur Ph 2005	13,410	13,410

66222 Bl

Магнезиев хлорид ,6Н₂О Eur Ph 2005	3,560	3,560
Ледена оцетна киселина	4200	4,200
Глюкоза монохидрат	42,000	42,000
ACC EurPh 2005	2:,040	2,040
Пречистена вода EurPh 2005	-	до 1000,001

ПРИМЕР № 2Б.

	сух ад	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
Натриев хлорид Eur Ph 2005	214,800	214,800
Калиев хлорид Eur Ph 2005	7,830	7,830
Калциев хлорид .6Н₂О Eur Ph 2005	13,410	13,410
Магнезиев хлорид 6Н₂О Eur Ph 2005	3,560	3,560
Ледена оцетна киселина	4,200	4,200
Полисорбат	42,000	42,000
Глутатион EurPh 2005	2,040	2,040
Пречистена вода EurPh 2005	-	до 1000,001

ПРИМЕР №ЗА

Бикарбонатен концентрат за хемодиализа (8,4%):

	сух ад	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
NaHCO₃ EurPh 2005	84,000	84,000
ACC EurPh 2005	2,500	2,500
Пречистена вод EurPh 2005	-	до 1000,001

ПРИМЕР №ЗБ

	сух ад	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
NaHCO₃ EurPh 2005	84,000	84,000
Глутатион EurPh 2005	2,500	2,500
Пречистена вод EurPh 2005	-	до 1000,001

ПРИМЕР №4А

Концентрат за ацетатна хемодиализа:

	сух ад	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
Натриев хлорид Eur Ph 2005	204,600	204,600
Калиев хлорид Eur Ph 2005	7,800	7,800
Калциев хлорид ,6Н₂О Eur Ph 2005	13,400	13,400
Магнезиев хлорид ,6Н₂О Eur Ph 2005
Натриев ацетат .ЗН₂О Eur Ph 2005	181,000	181,000

66222 Bl

ACC Eur Ph 2005	2,400	2,400
Пречистена вода - EurPh 2005	-	до 1000,001

ПРИМЕР №4Б

Концентрат за ацетатна хемодиализа:

	СухКХД	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
Натриев хлорид Eur Ph 2005	204,600	204,600
Калиев хлорид Eur Ph 2005	7,800	7,800
Калциев хлорид .6Н₂О Eur Ph 2005	13,400	13,400
Магнезиев хлорид .6Н₂О Eur Ph 2005
Натриев ацетат .ЗН₂О Eur Ph 2005	181,000	181,000
Глутатион Eur Ph 2005	2,400	2,400
Пречистена вода - EurPh 2005	-	до 1000,001

ПРИМЕР №5А

Концентрат за ацетатна хемодиализа:

	СухКХД	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
Натриев хлорид Eur Ph 2005	204,600	204,600
Калиев хлорид Eur Ph 2005	7,800	7,800
Калциев хлорид .6Н₂О Eur Ph 2005	13,400	13,400
Магнезиев хлорид .6Н₂О Eur Ph 2005
Натриев ацетат .ЗН₂О Eur Ph 2005	181,000	181,000
Полисорбат Eur Ph 2005	42,000	42,000
ACC Eur Ph 2005	2,400	2,400
Пречистена вода - EurPh 2005	-	до 1000,001

ПРИМЕР №5Б

Концентрат за ацетатна хемодиализа:

	СухКХД	Течен КХД
Вид суровина	Количество, kg	Количество, kg
Натриев хлорид Eur Ph 2005	204,600	204,600
Калиев хлорид Eur Ph 2005	7,800	7,800
калциев хлорид .6Н₂О Eur Ph 2005	13,400	13,400
Магнезиев хлорид ,6Н₂О Eur Ph 2005
Натриев ацетат ,ЗН₂О Eur Ph 2005	181,000	181,000
Глюкоза монохидрат Eur Ph 2005	42,000	42,000
Глутатион Eur Ph 2005	2,400	2,400
Пречистена вода - EurPh 2005	-	до 1000,001

66222 Bl

Примери № № 6, 7 и 8

Хемодиализни разтвори за бикарбонатна хемодиализа, приготвени от концентрати за хемодиализа съгласно примери 1 и 2 посредством смесване с конвенционален хидрогенкарбонатен разтвор, несъдържащ антиоксидант (mmol/1):

	Пример 6А	Пример 7А	Пример 8А
Натрий	130,00	130,00	145,00
Калий	0,00	1,50	3,00
Калций	0,00	1,00	2,00
Магнезий	0,00	0,60	1,20
Оцетна к-на	2,50	6,25	10,00
Хлориди	90,00	105,00	120,00
Глюкоза	0,00	6,00	12,00
Хидрогенкарбонати	19,18	27,97	36,75
А С С	0,09	0,42	0,84

	Пример 6Б	Пример 7Б	Пример 8Б
Натрий	130,00	130,00	145,00
Калий	0,00	1,50	3,00
Калций	0,00	1,00	2,00
Магнезий	0,00	0,60	1,20
Оцетна к-на	2,50	6,25	10,00
Хлориди	90,00	105,00	120,00
Полисорбат	0,00	6,00	12,00
Хидрогенкарбонати	19,18	27,97	36,75
Глутатион	0,09	0,42	0,84

Примери № № 9,10 и 11

Хемодиализни разтвори за бикарбонатна хемодиализа, приготвени от конвенционален концентрат за хемодиализа, несъдържащи антиоксидант, посредством смесване с хидрогенкарбонатен разтвор, съдържащ антиоксидант съгласно пример 3 (mmol/1):

IX / ·

	Пример 9А	Пример 10А	Пример 11 А
Натрий	130,00	130,00	145,00
Калий	0,00	1,50	3,00
калций	0,00	1,00	2,00
Магнезий	0,00	0,60	1,20
Оцетна к-на	2,50	6,25	10,00
Хлориди	90,00	105,00	120,00
Глюкоза	0,00	6,00	12,00
Хидрогенкарбонати	19,18	27,97	36,75
АСС	0,09	0,42	0,84

66222 Bl

	Пример 9Б	Пример 10Б	Пример 11Б
Натрий	130,00	130,00	145,00
Калий	0,00	1,50	3,00
Калций	0,00	1,00	2,00
Магнезий	0,00	0,60	1,20
Оцетна к-на	2,50	6,25	10,00
Хлориди	90,00	105,00	120,00
Полисорбат	0,00	6,00	12,00
Хидрогенкарбонати	19,18	27,97	36,75
Глутатион	0,09	0,42	0,84

Примери № №12,13 и 14

Хемодиализни разтвори за ацетатна хемодиализа, приготвени от концентрати за хемодиализа, съгласно примери 4 и 5 (mmol/1) « ' X /

	Пример12А	Пример13А	Пример14А
Натрий	130,00	138,00	145,00
Калий	0,00	1,50	3,00
Калций	0,00	1,00	2,00
Магнезий	0,00	0,60	1,20
Ацетати	32,00	38,50	45,00
Хлориди	90,00	105,00	120,00
Полисорбат	0,00	6,00	12,00
АСС	0,09	0,42	0,84

	Пример 12Б	Пример13Б	Пример 14Б
Натрий	130,00	138,00	145,00
Калий	0,00	1,50	3,00
Калций	0,00	1,00	2,00
Магнезий	0,00	0,60	1,20
Ацетати	32,00	38,50	45,00
Хлориди	90,00	105,00	120,00
Глюкоза	0,00	6,00	12,00
Глутатион	0,09	г 0,42	0,84

,Пример № 15

Антиоксидантно действие на създадените концентрати за хемодиализа, съдържащи N-ацетил-Ь-цистеин (от 0,41 до 4.80 g/1)

Оксидантите са силно реактивни съединения с полуживот от няколко секунди и затова тяхното определяне in vivo не е възможно. За определяне на наличието им се използват други маркери. Такъв маркер за наличие на свободни радикали е малондиалдехид (МДА) като основен реакционен продукт на липидното перокисление.

Проведен е експеримент върху десет болни с хронична бъбречна недостатъчност на програмно хемодиализно лечение, които бяха подложени на хемодиализа (ХД-1) с конвенционален концентрат за хемодиализа. Преди началото (час 0), на края на първия час (час 1) и на края

66222 Bl на четвъртия час (час 4) от хемодиализата, т.е. в края на лечебната сесия, бяха взети кръвни проби от пациентите за изследване нивата на веществото малондиалдехид, което е количествен маркер за развитието на оксидативен стрес. Следващата по ред ХД-2 беше извършена след два дни при същите десет болни. Бяха проведени хемодиализни процедури с КХД съдържащ N-ацетил L-цистеин в количество 2.4 g/1. Извършено бе изследване на взетите кръвни проби от ХД-2 отново на показателя МДА по гореописаната схема. Получени бяха следните осреднени резултати:

МДА umol/1 при ХД-1: час 0 - 0.644 час 1 - 0.831 час 4 - 0.727;

Констатирано беше нарастване на нивата на МДА за час 1 с 0.187 (29%) спрямо час 0. Нарастването за час 4 спрямо час 0 е 0.08 (12.8%).

МДА umol/l при ХД-2 с АСС: час 0 - 0.812 час 1 - 0.632 час 4 - 0.545;

Констатирано беше намаляване на нивата на МДА за час 1 с 0.173 спрямо час 0 (21.3%). Намалението за час 4 спрямо час 0 е 0.267 (32.8%).

Изводи:

По време на хемодиализа с конвенционален концентрат нивата на малондиалдехид имат значимо нарастване, което е признак на развитието на оксидативен стрес. По време на хемодиализа с концентрат, съдържащ антиоксидант съгласно изобретението, нивата на малондиалдехид имат значимо понижаване, т.е. наблюдава се намаляване на развитието на оксидативния стрес. Установено бе, че при болните с по-малко телесно тегло намаляването на оксидативния стрес е по-силно изразено в сравнение с тези, които имат по-голямо тегло. При пациенти с поголямо телесно тегло е подходящо използването на концентрат за хемодиализа, съдържащ по-голямо количество антиоксидант на литър.

66222 В1

ПРИМЕР №16 Таблица №1

Таблица за изследване на стабилността на основен бикарбонатен концентрат за хемодиализа, съдържащ антиоксидант Nго

Микробиологичен Анализ / Бактериални ендотоксини	отговаря / отговаря	отговаря / отговаря	отговаря / отговаря	отговаря / отговаря	отговаря / отговаря	отговаря / отговаря
	АСС	12.87	12.75	12.38	11.83	11.64	11.58
Състав mmol/l	0	1004.80	1004.80	1004.80	1018.08	1025.61	1025.61
Na	1005.23	1005.23	1005.23	1018.71	1025.00	1025.00
pH	7.98	8.17	8.24	8.36	8.49	8.54
Външен вид	отговаря	отговаря	отговаря	отговаря	отговаря i	отговаря
	Начален анализ	3 мес	6 мес	9 мес	12 мес	18 мес

66222 Bl

5	Ο-
ο	ν
S	g
«	щ
Μ	A
«	и
Μ	ο и
	δ

66222 Bl

Микробиологичен Анализ / Бактертериални ендотоксини	отговаря / отговаря	отговаря / отговаря \| I	отговаря / отговаря j	отговаря / отговаря	отговаря / отговаря	отговаря / отговаря ; 1 1
Състав nunol/l \|	АСС	15.63	14.89	14.64	14.71	14.58	14.40
Глюкоза	209.01	208.66	206.49	’ 202.50	201.44	1 199.77
Ацетат	69.95	70.62	69.78	70.79	71.47	1 70.96
и	3961.30	3964.69	3976.53	ί 3983.58	3996.28	4010.10
ьо S	25.92	25.92	26.74	27.15 L	27.15	Ϊ 27.57
й о	60.63	61.38	8819	61.88	62.62	1 62.38
м	103.84	104.86	102.82	107.17	96801	109.72
cd	3665.54	3668.15	3687.72	3678.15	3695.55	3719.48
pH	1.76	1.81	1.93	1.89	1.84	1.92
Външен вид	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.	отг.
	Начален анализ	3 мес	6 мес	9 мес	12 мес	и § 00

66222 В1

ПРИМЕР № 19 Таблица №4

Таблица за изследване на стабилността на концентрат за ацетатна хемодиализа, съдържащ антиоксидант N-aueraa-L- пистсин

X»

	«	0?	«		w	v;	w
Ом (L·		X	си		Cu	Cu	Cu	Cu	Cu	&¹
	Я		Я	d	d	Я	d	d
Е		S я	<Х>		co	И	Я	o5	co	co
		S аз	о		o	o	o	o	o	o
км		S §	км		μ	С-Ч	u	1· *		u
о	Г)	н		P	H	H		Ή	t-
п о я <о	S		о		o	o	o	o	o	c
5	й о	W		0?	w	«	IX	IX	IX
Й	си		cu	&	&	Cu	Cu	&
		μ 5	я		d	d	d	d	Я	d
&		S w	е		PQ	«	co	№	PQ	Я
		Й U	р		p	o	o	O	o	o
J3		й	h		h	h	h	c		h
		о		o	o	ο	O	o	o
	и (J		СМ		00	KO	00	r~	Г—<	o
		сп			OK	00	‘П	1П
	<		кп		IO	xf	xr	XT	XT	Xf
		Т*Ч			r-<		r—4	r—4	r-4
	н				1“<	KO	m	Γ-	t'	тГ
			Ок		ok	O	♦-H	KO	OK	Ok
	!п		r<			xt	OO	o	00	Ok
	η		m		ID	«Л	1П	KD	KO	M3
			m		cn	<n	en	m	m	CO
			♦“H		t—4		*—<	r—4	Г-М	ГЧ
			ok		KO	CM	>D	00	XT	CM
			o		00	in	KO	00	CM	CM
	и		o		t<	1—<	CM	s	cn	ID
		Ok		o	r—l	Г-Ч	cm	cn	m
			>-		oo	Ό0	5°	oo	00	00
£			en		СП	CO Й	k>	cn	cn	m
о	00		CM		CM	CM	m	ГП	m
Ез		Ok		Ok	Ok	cn	cn	cn
гп			in		ID	in	KO	KO	KO	KO
г			CM		CM	CM	CM	CM	CM	CM
о
А
и			CM		CM	r-	C'-		CM	CM
	d		KO		KO	00	m	m	KO	KO
	и		CM		CM	CM	cn	cn	СП	cn
			ko		KO	Ko	KO	KO	KO	KO
						CM	Tfr	r—4	in	t-
			KO		KO	T“4	гЧ	Ok	KO	V—<
		тГ		'd·	in	KO	KO	KO
			o		o	o	o	O	o	o
			r—<		1*^	r—<		^-4		r-4
			m			(N	KO	KO	Ό	d
	Na		xf			TM	o	Ok	Ok	00
		Q		ό	OK	KO	KO	KO
		00		00	00	Ok	гч		m
			oo		oo	OO	OO	O\	O\	Ok
			•st		xt	Xt	M-	Xf	xf	Tt
	Д				1Л	m	00	Xt	r-	o
		co		cn	m		o	OK	OK
	&		KO		KO	KO	k6	KO	in	un
	м
	4> 3	S	μ		μ	u	μ	μ	μ	μ
	м	65	P		P	μ	P	P	P	P
		η	o		o	o	o	ο	o	o
	Й
			« <0 5	co	a OJ	υ o	Q 4)	o <U	o υ	o ω
			cd			2	2		s	2
			d ffi	M d	m	\O	OK	CM TH	00	<N

66222 Bl

Claims

Патентни претенции

1. Диализен състав, съдържащ електролити, буфер, осмотичен агент, антиоксидант и вода, характеризиращ се с това, че електролитите (g/ $ 1) включват натриев хлорид от 50.00 до 204.55 и/или калиев хлорид от 0.00 до 7.83, калциев хлорид от 0.00 до 10.29, магнезиев хлорид от 0.00 до 8.54; буферът (g/Ι) е в границите от 4.20 до 214.33; осмотичният агент (g/Ι) от 0.00 до |θ 83.23; антиоксидантът (g/Ι) от 0.41 до 4.80 и водата от 0.00 до литър.
2. Диализен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е сух или течен.
3. Диализен състав съгласно претенция 2, j характеризиращ се с това, че е течен, като включва йони в (mmol/1) на електролити: натриеви от 595.189 до 5075.00, калиеви от 0.00 до 105.00, калциеви от 0.00 до 70.00, магнезиеви от 0.00 до 42.00, хлорни от 0.00 до 4200.00, буфер в (mmol/1) - от 87.50 до 1575.00; осмотичен агент в (mmol/1) от 0.00 до 420.00 и на антиоксидант в (mmol/1) от 2.50 до 29.41.
4. Диализен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че електролитите са 25 избрани от водоразтворими соли на Na, К, Са, Mg, по-специално хлориди.
5. Диализен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че буферът е избран от групата на натриев ацетат, оцетна киселина, натриев хидрогенкарбонат, въглена киселина или комбинация от тях.
6. Диализен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антиоксидантът е избран от групата, включваща глутатион, N-аце- $ тил-Ь-цистеин и негови фармацевтично приемливи соли или алфа-липоева киселина.
7. Диализен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че осмотичният агент е избран от групата, включваща глюкоза, полиглюкоза, глицерол, аминокиселина, полипептид, полисорбат или комбинация от тях.
8. Диализен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва йони в mmol/1 на електролити и буфер: натриеви от 3 500.00 до 5075.00, калиеви от 0.00 до 105.00, калциеви от 0.00 до 70.00, магнезиеви от 0.00 до 42.00, хлорни от 3150.00 до 4200.00 и ацетатни от 87.50 до 350.00; осмотичен агент от 0.00 до 420.00 и антиоксидант от 2.50 до 29.41.
9. Диализен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва йони в (mmol/1) на електролити: натриеви от 595.189 до 1050.00, хидрогенкарбонатни от 595.189 до 1050.00, и антиоксидант от 2.50 до 24.00.
10. Диализен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва йони в (mmol/1) на електролити и буфер: натриеви от 4 550.00 до 5075.00, калиеви от 0.00 до 105.00, калциеви от 0.00 до 70.00, магнезиеви от 0.00 до 42.00, хлорни от 3150.00 до 4200.00 и ацетатни от 1120.00 до 1575.00; осмотичен агент от 0.00 до 420.00 и антиоксидант от 2.50 до 29.41.
11. Използване на диализен състав съгласно която и да е от претенции от 1 до 10 за изготвяне на хемодиализен разтвор за намаляване нежеланите усложнения, съпътстващи бъбречната недостатъчност.
12. Използване на диализен състав съгласно претенция 11, където нежеланите усложнения, съпътстващи бъбречната недостатъчност са сърдечносъдови заболявания, бъбречна анемия, бъбречна остеодистрофия, микровъзпалителни процеси, малнутриция, полиневропатия и/или енцефалопатия при болни на хемодиализа.