JP2002000292A - 微生物培養法による光学活性１，２−ジオール類の製造法 - Google Patents
微生物培養法による光学活性１，２−ジオール類の製造法Info
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- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
- C12P7/04—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group acyclic
- C12P7/18—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group acyclic polyhydric
Abstract
(57)【要約】
【課題】 高光学純度で、且つ簡便で、安価な方法によ
る光学活性１，２−ジオール類を得るための製法。 【解決手段】 下記式［１］ 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、
またはアルケニル基である。）で示されるラセミ体１，
２−ジオール類を、アルカリゲネス属に属する微生物を
好気的条件下培養増殖中の該菌体に作用させ、該培養液
より回収することを特徴とする、下記式［２］ 【化２】 （式中、Ｒは前掲と同じ。）で示される光学活性１，２
−ジオール類の製造方法。
る光学活性１，２−ジオール類を得るための製法。 【解決手段】 下記式［１］ 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、
またはアルケニル基である。）で示されるラセミ体１，
２−ジオール類を、アルカリゲネス属に属する微生物を
好気的条件下培養増殖中の該菌体に作用させ、該培養液
より回収することを特徴とする、下記式［２］ 【化２】 （式中、Ｒは前掲と同じ。）で示される光学活性１，２
−ジオール類の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬・農薬・生理活
性物質および強誘電性液晶などの光学活性化合物の合成
における有用なキラルビルディングブロックおよびその
中間体となりうる光学活性１，２−ジオール類のアルカ
リゲネス属に属する微生物処理による製造法に関するも
のである。
性物質および強誘電性液晶などの光学活性化合物の合成
における有用なキラルビルディングブロックおよびその
中間体となりうる光学活性１，２−ジオール類のアルカ
リゲネス属に属する微生物処理による製造法に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】光学活性１，２−ジオール化合物の製法
に関しては、化学法として、近年 Jacobsenらによりプ
ロピレンオキサイド等のエポキシド化合物をCo(III)-サ
レーン触媒を利用することにより立体選択的に加水分解
し、残存する光学活性のエポキシド化合物と生成する光
学活性の該ジオール化合物に変換する方法が既に報告さ
れている（M. Tokunaga et al., Science, 277, 936-93
8 (1997)）。しかし、用いる基質によっては得られる
１，２−ジオール化合物の光学純度が低く、一方高価な
触媒を利用する点で安価な製法とは言い難い。
に関しては、化学法として、近年 Jacobsenらによりプ
ロピレンオキサイド等のエポキシド化合物をCo(III)-サ
レーン触媒を利用することにより立体選択的に加水分解
し、残存する光学活性のエポキシド化合物と生成する光
学活性の該ジオール化合物に変換する方法が既に報告さ
れている（M. Tokunaga et al., Science, 277, 936-93
8 (1997)）。しかし、用いる基質によっては得られる
１，２−ジオール化合物の光学純度が低く、一方高価な
触媒を利用する点で安価な製法とは言い難い。
【０００３】酵素を用いた製法ではLeeとWhitesidesに
よるグリセロールデヒドロゲナーゼを用いた１−ヒドロ
キシ−２−プロパノンおよび１−ヒドロキシ−２−ブタ
ノンからの還元反応による（Ｒ）体１，２−プロパンジ
オールおよび（Ｒ）体１，２−ブタンジオールの製法
（Journal of Organic Chemistry, Vol. 51, pp.25-36,
(1986))やSuzukiらによる酸化的脱ハロゲン化酵素（ハ
ロヒドリンデハイドロデハロゲナーゼ；ＨＤＤase)を用
いた光学活性１，２−ジオール化合物の製法が報告され
ている（Tetrahedron/asymmetry,vol.5,239-246(199
4)、特開平7-147993）。さらに、微生物菌体を触媒とし
た方法として、１−ヒドロキシ−２−ケトン化合物に微
生物菌体（休止菌体）を作用させ、（Ｓ）体１，２−ジ
オール化合物に変換する製法（特開平1−320988）が知
られている。また、（Ｒ）体１，２−ジオール化合物を
得る方法としては、Nikaidoらによるシュードモナス属
細菌の休止菌体を利用したラセミ体１，２，４−ブタン
トリオールからのＲ体１，２，４−ブタントリオールの
光学分割法が知られている（特開平6−209781）。
よるグリセロールデヒドロゲナーゼを用いた１−ヒドロ
キシ−２−プロパノンおよび１−ヒドロキシ−２−ブタ
ノンからの還元反応による（Ｒ）体１，２−プロパンジ
オールおよび（Ｒ）体１，２−ブタンジオールの製法
（Journal of Organic Chemistry, Vol. 51, pp.25-36,
(1986))やSuzukiらによる酸化的脱ハロゲン化酵素（ハ
ロヒドリンデハイドロデハロゲナーゼ；ＨＤＤase)を用
いた光学活性１，２−ジオール化合物の製法が報告され
ている（Tetrahedron/asymmetry,vol.5,239-246(199
4)、特開平7-147993）。さらに、微生物菌体を触媒とし
た方法として、１−ヒドロキシ−２−ケトン化合物に微
生物菌体（休止菌体）を作用させ、（Ｓ）体１，２−ジ
オール化合物に変換する製法（特開平1−320988）が知
られている。また、（Ｒ）体１，２−ジオール化合物を
得る方法としては、Nikaidoらによるシュードモナス属
細菌の休止菌体を利用したラセミ体１，２，４−ブタン
トリオールからのＲ体１，２，４−ブタントリオールの
光学分割法が知られている（特開平6−209781）。
【０００４】しかし、これらの酵素法や微生物休止菌体
法では、ラセミ体１，２−ジオール化合物に作用させる
酵素や微生物休止菌体を別途調製し、光学分割反応に供
しなければならない。即ち、酵素反応では物理的な破砕
操作等により微生物菌体から酵素を抽出しなければなら
ない。また、微生物休止菌体反応では、微生物培養工程
と光学分割反応工程が別工程であり、余分な時間と手間
を必要とする。さらには酸化還元的な分解反応により分
割反応が進行する場合、反応に補酵素や電子需要体を添
加する必要があり、あるいはその再生利用の面から見て
効率的な反応とは言い難い。
法では、ラセミ体１，２−ジオール化合物に作用させる
酵素や微生物休止菌体を別途調製し、光学分割反応に供
しなければならない。即ち、酵素反応では物理的な破砕
操作等により微生物菌体から酵素を抽出しなければなら
ない。また、微生物休止菌体反応では、微生物培養工程
と光学分割反応工程が別工程であり、余分な時間と手間
を必要とする。さらには酸化還元的な分解反応により分
割反応が進行する場合、反応に補酵素や電子需要体を添
加する必要があり、あるいはその再生利用の面から見て
効率的な反応とは言い難い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、高光学純度
で、且つ簡便で安価な方法による光学活性１，２−ジオ
ール化合物を得るための製法の開発が望まれている
で、且つ簡便で安価な方法による光学活性１，２−ジオ
ール化合物を得るための製法の開発が望まれている
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決すべく光学活性１，２−ジオール類の工業的
生産を目指して、鋭意研究した結果、本発明を完成する
に至った。本発明方法は、上記の酵素法、すなわちハロ
ヒドリンデハイドロデハロゲナーゼ（ＨＤＤａｓｅ）に
よる光学活性１，２−ジオール化合物の製法（Tetrahed
ron/asymmetry,vol.5,239-246(1994)、特開平7-14799
3）をより効率的、且つ実際的に改良した方法である。
課題を解決すべく光学活性１，２−ジオール類の工業的
生産を目指して、鋭意研究した結果、本発明を完成する
に至った。本発明方法は、上記の酵素法、すなわちハロ
ヒドリンデハイドロデハロゲナーゼ（ＨＤＤａｓｅ）に
よる光学活性１，２−ジオール化合物の製法（Tetrahed
ron/asymmetry,vol.5,239-246(1994)、特開平7-14799
3）をより効率的、且つ実際的に改良した方法である。
【０００７】即ち、上記反応に関与する酵素（ＨＤＤａ
ｓｅ）の酵素化学的な性質から生菌体の補酵素の有効な
再生系を共役させることにより、式［２］に示す光学活
性１，２−ジオール化合物の安価で、簡便な製法を開発
したものである。さらに、基質としてラセミ体１，２，
４−ブタントリオールを用い、これを本発明方法により
光学分割した場合、その反応生成物としてＳ体２，４−
ジヒドロキシ酪酸を確認することができ、残存するＲ体
１，２，４−ブタントリオールと同時にＳ体２，４−ジ
ヒドロキシ酪酸を生産する方法も開発した。既にラクト
イナーゼを用いたラセミ体２−ヒドロキシ−γ−ブチロ
ラクトンの光学分割法に伴う光学活性２，４−ジヒドロ
キシ酪酸の製法は報告されているが（特開平９−３０８
４９７）、光学活性１，２−ジオールと同時に光学活性
２，４−ジヒドロキシ酪酸の生産法の報告は初めてであ
る。上記のＨＤＤａｓｅによる酵素法では、ラセミ体
１，２−ジオール化合物から一方の光学活性１，２−ジ
オール化合物を立体選択的な酸化分解反応により分解除
去する際に、補酵素として高価な酸化型ニコチンアミド
アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）や酸化型の人工的な
電子需要体を別途反応液に添加する必要がある。そのた
めＨＤＤａｓｅを用いた酵素法では、補酵素の再生反応
が律速反応となり（Tetrahedron/asymmetry,vol.5,239-
246(1994), J. Ferment. Bioeng., vol.78, 194-196 (1
994))、実際的な製法とはいい難い。
ｓｅ）の酵素化学的な性質から生菌体の補酵素の有効な
再生系を共役させることにより、式［２］に示す光学活
性１，２−ジオール化合物の安価で、簡便な製法を開発
したものである。さらに、基質としてラセミ体１，２，
４−ブタントリオールを用い、これを本発明方法により
光学分割した場合、その反応生成物としてＳ体２，４−
ジヒドロキシ酪酸を確認することができ、残存するＲ体
１，２，４−ブタントリオールと同時にＳ体２，４−ジ
ヒドロキシ酪酸を生産する方法も開発した。既にラクト
イナーゼを用いたラセミ体２−ヒドロキシ−γ−ブチロ
ラクトンの光学分割法に伴う光学活性２，４−ジヒドロ
キシ酪酸の製法は報告されているが（特開平９−３０８
４９７）、光学活性１，２−ジオールと同時に光学活性
２，４−ジヒドロキシ酪酸の生産法の報告は初めてであ
る。上記のＨＤＤａｓｅによる酵素法では、ラセミ体
１，２−ジオール化合物から一方の光学活性１，２−ジ
オール化合物を立体選択的な酸化分解反応により分解除
去する際に、補酵素として高価な酸化型ニコチンアミド
アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）や酸化型の人工的な
電子需要体を別途反応液に添加する必要がある。そのた
めＨＤＤａｓｅを用いた酵素法では、補酵素の再生反応
が律速反応となり（Tetrahedron/asymmetry,vol.5,239-
246(1994), J. Ferment. Bioeng., vol.78, 194-196 (1
994))、実際的な製法とはいい難い。
【０００８】本発明方法は、補酵素として必要な酸化型
ＮＡＤや酸化型の人工的な電子需要体を別途反応液に添
加することなく、好気的な条件下で増殖中の菌体内のＮ
ＡＤを繰り返し用いることにより、ラセミ体１，２−ジ
オール化合物より一方の光学活性１，２−ジオール化合
物を酸化分解除去、あるいはカルボン酸に変換し、残存
するもう一方の光学活性１，２−ジオール化合物（式
［２］）を回収することによる簡便で安価な、そして実
際的な光学活性１，２−ジオール化合物の製法に関す
る。従って本発明方法は、既に報告されている精製した
ＨＤＤａｓｅを用いる酵素法や休止菌体法（Tetrahedro
n/asymmetry,vol.5,239-246(1994), J. Ferment. Bioen
g., vol. 78, 194-196 (1994))である従来技術による製
法とは根本的に異なる製法である。
ＮＡＤや酸化型の人工的な電子需要体を別途反応液に添
加することなく、好気的な条件下で増殖中の菌体内のＮ
ＡＤを繰り返し用いることにより、ラセミ体１，２−ジ
オール化合物より一方の光学活性１，２−ジオール化合
物を酸化分解除去、あるいはカルボン酸に変換し、残存
するもう一方の光学活性１，２−ジオール化合物（式
［２］）を回収することによる簡便で安価な、そして実
際的な光学活性１，２−ジオール化合物の製法に関す
る。従って本発明方法は、既に報告されている精製した
ＨＤＤａｓｅを用いる酵素法や休止菌体法（Tetrahedro
n/asymmetry,vol.5,239-246(1994), J. Ferment. Bioen
g., vol. 78, 194-196 (1994))である従来技術による製
法とは根本的に異なる製法である。
【０００９】即ち本発明は、下記式［１］
【００１０】
【化３】 （式中、Ｒはアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、
またはアルケニル基である。）で示されるラセミ体１，
２−ジオール類を、アルカリゲネス属に属する微生物を
好気的条件下培養増殖中の該菌体に作用させ、該培養液
より回収することを特徴とする、下記式［２］
またはアルケニル基である。）で示されるラセミ体１，
２−ジオール類を、アルカリゲネス属に属する微生物を
好気的条件下培養増殖中の該菌体に作用させ、該培養液
より回収することを特徴とする、下記式［２］
【００１１】
【化４】 （式中、Ｒは前掲と同じ。）で示される光学活性１，２
−ジオール類の製造方法に関する。
−ジオール類の製造方法に関する。
【００１２】また、基質としてラセミ体１，２，４−ブ
タントリオールを用いた場合、このラセミ体を、アルカ
リゲネス属に属する微生物を好気的条件下培養増殖中の
該菌体に作用させることことを特徴とする（Ｒ）体１，
２，４−ブタントリオールおよび（Ｓ）−２，４−ジヒ
ドロキシ酪酸の製造方法にも関する。
タントリオールを用いた場合、このラセミ体を、アルカ
リゲネス属に属する微生物を好気的条件下培養増殖中の
該菌体に作用させることことを特徴とする（Ｒ）体１，
２，４−ブタントリオールおよび（Ｓ）−２，４−ジヒ
ドロキシ酪酸の製造方法にも関する。
【００１３】この反応は下記式で示される。
【化５】
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明者らは、窒素源としてペプ
トンや酵母エキス、炭素源として３−クロロ−１，２−
プロパンジオールやグルコン酸からなる栄養培地におい
て好気的な条件下で増殖している菌体にラセミ体１，２
−ジオール類を作用させることにより、補酵素である酸
化型ＮＡＤを効率的に増殖菌体中で再生し、反応液中に
ＮＡＤを全く添加することなく、安価で、且つ実際的に
ラセミ体１，２−ジオール類から式［２］に記載の光学
活性１，２−ジオール類を得る方法に関する発明をなし
た。
トンや酵母エキス、炭素源として３−クロロ−１，２−
プロパンジオールやグルコン酸からなる栄養培地におい
て好気的な条件下で増殖している菌体にラセミ体１，２
−ジオール類を作用させることにより、補酵素である酸
化型ＮＡＤを効率的に増殖菌体中で再生し、反応液中に
ＮＡＤを全く添加することなく、安価で、且つ実際的に
ラセミ体１，２−ジオール類から式［２］に記載の光学
活性１，２−ジオール類を得る方法に関する発明をなし
た。
【００１５】本発明方法で使用される微生物は、酸化的
脱ハロゲン化反応を触媒する酵素であるハロヒドリンデ
ハイドロデハロゲナーゼ（ＨＤＤａｓｅ）を産生する微
生物であり、具体的には本発明者らにより土壌から分離
されたアルカリゲネス属に属する微生物Alcaligenes s
p. DS-S-7G株、Alcaligenes sp. DS-S-8S株、Alcaligen
es sp. DS-S-1C株を挙げることができる。これらの微生
物は既に工業技術院微生物工業研究所にそれぞれ微工研
菌寄第３０９８号 (（ＦＥＲＭ ＢＰ−３０９８）、微
工研菌寄第３０９９号（ＦＥＲＭ ＢＰ−３０９９）、
微工研菌寄第３１００号 （ＦＥＲＭ ＢＰ−３１０
０）として寄託されている。上記の菌株は、いずれも
（Ｒ）体３−クロロ−１，２−プロパンジオールを分解
資化する能力を指標に土壌より分離された微生物で、硫
安などの無機的な窒素源を含む、微量のリン酸塩と硫酸
マグネシウム塩、および微量の金属塩からなる基本培地
に単一炭素源としてＲ体３−クロロ−１，２−プロパン
ジオールを含む最少培地において増殖することができる
（特公平4−73999、Bioorg. Med. Chem.Lett., 1, 343-
346 (1991))。
脱ハロゲン化反応を触媒する酵素であるハロヒドリンデ
ハイドロデハロゲナーゼ（ＨＤＤａｓｅ）を産生する微
生物であり、具体的には本発明者らにより土壌から分離
されたアルカリゲネス属に属する微生物Alcaligenes s
p. DS-S-7G株、Alcaligenes sp. DS-S-8S株、Alcaligen
es sp. DS-S-1C株を挙げることができる。これらの微生
物は既に工業技術院微生物工業研究所にそれぞれ微工研
菌寄第３０９８号 (（ＦＥＲＭ ＢＰ−３０９８）、微
工研菌寄第３０９９号（ＦＥＲＭ ＢＰ−３０９９）、
微工研菌寄第３１００号 （ＦＥＲＭ ＢＰ−３１０
０）として寄託されている。上記の菌株は、いずれも
（Ｒ）体３−クロロ−１，２−プロパンジオールを分解
資化する能力を指標に土壌より分離された微生物で、硫
安などの無機的な窒素源を含む、微量のリン酸塩と硫酸
マグネシウム塩、および微量の金属塩からなる基本培地
に単一炭素源としてＲ体３−クロロ−１，２−プロパン
ジオールを含む最少培地において増殖することができる
（特公平4−73999、Bioorg. Med. Chem.Lett., 1, 343-
346 (1991))。
【００１６】上記微生物を培養するための培地組成とし
ては、通常これらの微生物が成育する培地ならいかなる
培地でもよい。例えば炭素源としてグリセロール、ラセ
ミ体３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール、（Ｒ）
体３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール等のアルコ
ール類、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、グルコン酸とその塩類などの有機酸、またはそれ
らの混合物を、窒素源として硫酸アンモニウム、硝酸ア
ンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機窒素化合物お
よび尿素、ペプトン、カゼイン、酵母エキス、肉エキ
ス、コーンスチープリカー等の有機窒素化合物とそれら
の混合物を挙げることができる。その他、無機塩として
リン酸塩、マグネシウム塩、カリウム塩、マンガン塩、
鉄塩亜鉛塩、銅塩等、さらに必要に応じてビタミン類を
加えてもよい。また、ＨＤＤａｓｅ活性を高誘導するた
めに、上記菌株を培養する際に、上記培地およびペプト
ン培地、ブイヨン培地等の栄養培地にラセミ体３−ハロ
ゲノ−１，２−プロパンジオール、（Ｒ）体３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオールを添加してもよい。ラセ
ミ体３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールまたは
（Ｒ）体３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールを単
一炭素源とする完全合成培地で培養するのも好ましい態
様の１つである。
ては、通常これらの微生物が成育する培地ならいかなる
培地でもよい。例えば炭素源としてグリセロール、ラセ
ミ体３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール、（Ｒ）
体３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール等のアルコ
ール類、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、グルコン酸とその塩類などの有機酸、またはそれ
らの混合物を、窒素源として硫酸アンモニウム、硝酸ア
ンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機窒素化合物お
よび尿素、ペプトン、カゼイン、酵母エキス、肉エキ
ス、コーンスチープリカー等の有機窒素化合物とそれら
の混合物を挙げることができる。その他、無機塩として
リン酸塩、マグネシウム塩、カリウム塩、マンガン塩、
鉄塩亜鉛塩、銅塩等、さらに必要に応じてビタミン類を
加えてもよい。また、ＨＤＤａｓｅ活性を高誘導するた
めに、上記菌株を培養する際に、上記培地およびペプト
ン培地、ブイヨン培地等の栄養培地にラセミ体３−ハロ
ゲノ−１，２−プロパンジオール、（Ｒ）体３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオールを添加してもよい。ラセ
ミ体３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールまたは
（Ｒ）体３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールを単
一炭素源とする完全合成培地で培養するのも好ましい態
様の１つである。
【００１７】上記微生物の培養は常法によればよく、例
えばｐＨを４〜９、好ましくは４．５〜８．５、培養温
度は２０〜４５℃、好ましくは２５〜３７℃の範囲で好
気的に１０〜９６時間行なうことが好ましい。好適な基
質としては、１，２，４−ブタントリオール、１，２−
プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，２−
ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２
−ジヒドロキシ−３−ブテン、１，２−ジヒドロキシ−
５−ヘキセン等のラセミ体が挙げられる。基質としてラ
セミ体１，２，４−ブタントリオールを用い、本発明に
係る培養法により光学分割した場合、残存するＲ体１，
２，４−ブタントリオールと同時にＳ体２，４−ジヒド
ロキシ酪酸を生産することができる。両者の分離はイオ
ン交換樹脂やシリカゲルなどによるカラムクロマトグラ
フィー法や培養反応液を中性条件下で濃縮した後、アル
コールを添加することにより溶媒置換し、２，４−ジヒ
ドロキシ酪酸と１，２，４−ブタントリオールをそれぞ
れカルボン酸塩の沈殿と上清とに分離する方法などによ
り行うことができる。
えばｐＨを４〜９、好ましくは４．５〜８．５、培養温
度は２０〜４５℃、好ましくは２５〜３７℃の範囲で好
気的に１０〜９６時間行なうことが好ましい。好適な基
質としては、１，２，４−ブタントリオール、１，２−
プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，２−
ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２
−ジヒドロキシ−３−ブテン、１，２−ジヒドロキシ−
５−ヘキセン等のラセミ体が挙げられる。基質としてラ
セミ体１，２，４−ブタントリオールを用い、本発明に
係る培養法により光学分割した場合、残存するＲ体１，
２，４−ブタントリオールと同時にＳ体２，４−ジヒド
ロキシ酪酸を生産することができる。両者の分離はイオ
ン交換樹脂やシリカゲルなどによるカラムクロマトグラ
フィー法や培養反応液を中性条件下で濃縮した後、アル
コールを添加することにより溶媒置換し、２，４−ジヒ
ドロキシ酪酸と１，２，４−ブタントリオールをそれぞ
れカルボン酸塩の沈殿と上清とに分離する方法などによ
り行うことができる。
【００１８】反応培養温度は２０〜４５℃が好ましく、
さらに好ましくは２５〜３７℃である。反応培養ｐＨは
ｐＨを４〜９、好ましくは４．５〜８．５で行なうのが
好ましい。反応液中の基質濃度は０．１〜１５％（ｖ／
ｖ）が好ましく、基質は初期に一括していれてもよい
し、分割添加してもよい。反応は好気的な条件下で通気
攪拌あるいは振とうしながら行ない、基質濃度，生育菌
体量により異なるが２４〜１２０時間で終了するのがよ
い。好ましくはガスクロマトグラフィー等の分析により
残存基質量が初期基質濃度に比して５０％で反応を終了
するのがよい。なお、反応中に基質が酸化的に分解され
生成する酸により反応ｐＨが低下する場合、水酸化ナト
リウム、アンモニア水や炭酸カルシウム等の炭酸アルカ
リ塩水溶液を添加して、反応至適ｐＨの範囲に制御して
もよい。かくして得られる反応液中に残存する光学活性
１，２−ジオール類は、一般的な方法で回収および精製
できる。例えば反応液から菌体を遠心分離で除いた後、
上清をエバポレーターにより濃縮し、酢酸エチル等の溶
媒で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムにより脱水
した後、減圧下で溶媒を除去し、光学活性１，２−ジオ
ール類のシロップを得ることができる。さらに蒸留やシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
してもよい。
さらに好ましくは２５〜３７℃である。反応培養ｐＨは
ｐＨを４〜９、好ましくは４．５〜８．５で行なうのが
好ましい。反応液中の基質濃度は０．１〜１５％（ｖ／
ｖ）が好ましく、基質は初期に一括していれてもよい
し、分割添加してもよい。反応は好気的な条件下で通気
攪拌あるいは振とうしながら行ない、基質濃度，生育菌
体量により異なるが２４〜１２０時間で終了するのがよ
い。好ましくはガスクロマトグラフィー等の分析により
残存基質量が初期基質濃度に比して５０％で反応を終了
するのがよい。なお、反応中に基質が酸化的に分解され
生成する酸により反応ｐＨが低下する場合、水酸化ナト
リウム、アンモニア水や炭酸カルシウム等の炭酸アルカ
リ塩水溶液を添加して、反応至適ｐＨの範囲に制御して
もよい。かくして得られる反応液中に残存する光学活性
１，２−ジオール類は、一般的な方法で回収および精製
できる。例えば反応液から菌体を遠心分離で除いた後、
上清をエバポレーターにより濃縮し、酢酸エチル等の溶
媒で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムにより脱水
した後、減圧下で溶媒を除去し、光学活性１，２−ジオ
ール類のシロップを得ることができる。さらに蒸留やシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
してもよい。
【００１９】以下実施例をもって、本発明を詳細に説明
するが本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。なお、実施例中の％は特に記載のない限り（Ｗ／
Ｖ）を表す。
するが本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。なお、実施例中の％は特に記載のない限り（Ｗ／
Ｖ）を表す。
【００２０】
【実施例】実施例１ ポリペプトン、酵母エキス、グルコン酸各１％（ｗ／
ｖ）からなる組成の培地１リッターを入れた２リッター
ジャーファーメンター（培養器）を１２１℃、１５分間
滅菌した。その培地に別途１２１℃、１５分間滅菌した
ラセミ体１，２，４−ブタントリオールを５％（ｗ／
ｖ）になるように添加した栄養培地を作成した。次に、
Alcaligenes sp. DS-S-7G株の一白金耳を予めペプト
ン、酵母エキス、ラセミ体３−クロロ−１，２−プロパ
ンジオールをそれぞれ１．０％含む１００ｍｌの半合成
培地（ｐＨ７．２）で３０℃、２０時間振とう培養し、
その培養菌体液を上記栄養培地に２％（ｖ／ｖ）量無菌
的に接種した。そして温度３０℃、通気量５００ｍＬ／
ｍｉｎ，回転数５００ｒｐｍの条件で約２４時間、通気
攪拌培養を行なった。ｐＨの測定および制御は連動させ
たｐＨメーターで行ない、５Ｎの水酸化ナトリウムによ
りｐＨ６．５に制御した。
ｖ）からなる組成の培地１リッターを入れた２リッター
ジャーファーメンター（培養器）を１２１℃、１５分間
滅菌した。その培地に別途１２１℃、１５分間滅菌した
ラセミ体１，２，４−ブタントリオールを５％（ｗ／
ｖ）になるように添加した栄養培地を作成した。次に、
Alcaligenes sp. DS-S-7G株の一白金耳を予めペプト
ン、酵母エキス、ラセミ体３−クロロ−１，２−プロパ
ンジオールをそれぞれ１．０％含む１００ｍｌの半合成
培地（ｐＨ７．２）で３０℃、２０時間振とう培養し、
その培養菌体液を上記栄養培地に２％（ｖ／ｖ）量無菌
的に接種した。そして温度３０℃、通気量５００ｍＬ／
ｍｉｎ，回転数５００ｒｐｍの条件で約２４時間、通気
攪拌培養を行なった。ｐＨの測定および制御は連動させ
たｐＨメーターで行ない、５Ｎの水酸化ナトリウムによ
りｐＨ６．５に制御した。
【００２１】培養終了後、培養反応液中に残存する１，
２，４−ブタントリオールをガスクロマトグラフィー
（カラム担体：ＰＥＧ２０Ｍ，６０−８０メッシュ）で
分析した結果、その残存率は４９．２％であった。ま
た、同時に２，４−ジヒドロキシ酪酸の生成が確認でき
た。ついで培養液を遠心分離操作により菌体を除去した
後、約４０ｍｌまで濃縮し、３倍量のエタノール（１２
０ｍｌ）を添加し、抽出した。そのとき、（１，２，４
−ブタントリオール）のエタノール溶液と（２，４−ジ
ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩）の沈殿とに分離した。
さらにそのエタノール溶液を無水硫酸マグネシウムで脱
水後、溶媒を減圧下で除去し、２１．６ｇの粗１，２，
４−ブタントリオールのシロップを得た。一方、沈殿は
エタノールで再度洗浄した後、溶媒を減圧下で除去し、
５．６ｇの粗２，４−ジヒドロキシ酪酸のナトリウム塩
を得た。生成物の同定はＧＣ／ＭＳにより行ない、培養
反応終了液中の１，２，４−ブタントリオールと２，４
−ジヒドロキシ酪酸をそれぞれ確認した。また、得られ
た１，２，４−ブタントリオールの光学純度は、上記シ
ロップ中の１，２，４−ブタントリオールを無水トリフ
ルオロ酢酸によりトリフルオロアセチル化した後、アス
テック社製のキャピラリーカラムＧ−ＴＡ（０．２５ｍ
ｍ ｘ ３０ｍ）を用いたガスクロマトグラフィーによ
り光学異性体の分析を行なった。その結果、回収した
１，２，４−ブタントリオールは光学純度９８％ｅｅ以
上の（Ｒ）体であることが判明した。この分析により
（Ｒ）体の保持時間は３９．３分，（Ｓ）体は４０．６
分であった。なお、上記のガスクロマトグラフィーによ
る光学異性体の分析条件は以下の通りである。 分析条件：カラム温度，１００℃；検出器温度，２００
℃；キャリアーガス，窒素；流速，１ｍｌ／ｍｉｎ；検
出器，ＦＩＤ；スプリット比，１００／１。
２，４−ブタントリオールをガスクロマトグラフィー
（カラム担体：ＰＥＧ２０Ｍ，６０−８０メッシュ）で
分析した結果、その残存率は４９．２％であった。ま
た、同時に２，４−ジヒドロキシ酪酸の生成が確認でき
た。ついで培養液を遠心分離操作により菌体を除去した
後、約４０ｍｌまで濃縮し、３倍量のエタノール（１２
０ｍｌ）を添加し、抽出した。そのとき、（１，２，４
−ブタントリオール）のエタノール溶液と（２，４−ジ
ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩）の沈殿とに分離した。
さらにそのエタノール溶液を無水硫酸マグネシウムで脱
水後、溶媒を減圧下で除去し、２１．６ｇの粗１，２，
４−ブタントリオールのシロップを得た。一方、沈殿は
エタノールで再度洗浄した後、溶媒を減圧下で除去し、
５．６ｇの粗２，４−ジヒドロキシ酪酸のナトリウム塩
を得た。生成物の同定はＧＣ／ＭＳにより行ない、培養
反応終了液中の１，２，４−ブタントリオールと２，４
−ジヒドロキシ酪酸をそれぞれ確認した。また、得られ
た１，２，４−ブタントリオールの光学純度は、上記シ
ロップ中の１，２，４−ブタントリオールを無水トリフ
ルオロ酢酸によりトリフルオロアセチル化した後、アス
テック社製のキャピラリーカラムＧ−ＴＡ（０．２５ｍ
ｍ ｘ ３０ｍ）を用いたガスクロマトグラフィーによ
り光学異性体の分析を行なった。その結果、回収した
１，２，４−ブタントリオールは光学純度９８％ｅｅ以
上の（Ｒ）体であることが判明した。この分析により
（Ｒ）体の保持時間は３９．３分，（Ｓ）体は４０．６
分であった。なお、上記のガスクロマトグラフィーによ
る光学異性体の分析条件は以下の通りである。 分析条件：カラム温度，１００℃；検出器温度，２００
℃；キャリアーガス，窒素；流速，１ｍｌ／ｍｉｎ；検
出器，ＦＩＤ；スプリット比，１００／１。
【００２２】一方、培養反応液中の２，４−ジヒドロキ
シ酪酸は、０．５Ｍ−塩酸、１００℃の条件下で２時間
還流し、相当する２−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
に変換した（ＪＰ ０９３０８４９７）。酢酸エチルで
抽出後、溶媒留去し、２−ヒドロキシ−γ−ブチロラク
トンの粗標品を得た。その化学純度はガスクロマトグラ
フィー（カラム担体：ＰＥＧ２０Ｍ，６０−８０メッシ
ュ）により分析したところ８０％であった。得られた２
−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの旋光度を測定した
ところ、[α]Ｄ＝−５１．９°（２５℃、ｃ＝1.132，C
HCl3)を示し、その立体配置は（Ｓ）体であることが判
明した。 文献値：[α]Ｄ＝−６５．２°（２５℃、ｃ＝1.15，CH
Cl3)
シ酪酸は、０．５Ｍ−塩酸、１００℃の条件下で２時間
還流し、相当する２−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
に変換した（ＪＰ ０９３０８４９７）。酢酸エチルで
抽出後、溶媒留去し、２−ヒドロキシ−γ−ブチロラク
トンの粗標品を得た。その化学純度はガスクロマトグラ
フィー（カラム担体：ＰＥＧ２０Ｍ，６０−８０メッシ
ュ）により分析したところ８０％であった。得られた２
−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの旋光度を測定した
ところ、[α]Ｄ＝−５１．９°（２５℃、ｃ＝1.132，C
HCl3)を示し、その立体配置は（Ｓ）体であることが判
明した。 文献値：[α]Ｄ＝−６５．２°（２５℃、ｃ＝1.15，CH
Cl3)
【００２３】実施例２−２１ 基質を１，２，４−ブタントリオールから以下に示す表
の基質に、そして使用する微生物をDS-S-7G株からDS-S-
8S株あるいはDS-S-1C株に変えた以外は実施例１と同様
の方法で光学分割反応を行なった。
の基質に、そして使用する微生物をDS-S-7G株からDS-S-
8S株あるいはDS-S-1C株に変えた以外は実施例１と同様
の方法で光学分割反応を行なった。
【００２４】使用菌株：DS-S-7G株
【００２５】使用菌株：DS-S-8S株
【００２６】使用菌株：DS-S-1C株
【００２７】
【発明の効果】本発明方法によればアルカリゲネス属に
属する微生物Alcaligenes sp. DS-S-7G株、Alcaligenes
sp. DS-S-8S株、Alcaligenes sp. DS-S-1C株の好気的
増殖菌体を利用してラセミ体１，２−ジオール類から一
方の光学異性体を酸化的に分解除去し、原料的に安価
で、且つ工業的に簡便な方法によって（Ｒ）体１，２−
ジオール類を製造することができる。またラセミ体１，
２，４−ブタントリオールを基質として用いたときに
は、（Ｒ）体１，２，４−ブタントリオールと（Ｓ）体
２，４−ジハイドロキシ酪酸を製造することができる。
属する微生物Alcaligenes sp. DS-S-7G株、Alcaligenes
sp. DS-S-8S株、Alcaligenes sp. DS-S-1C株の好気的
増殖菌体を利用してラセミ体１，２−ジオール類から一
方の光学異性体を酸化的に分解除去し、原料的に安価
で、且つ工業的に簡便な方法によって（Ｒ）体１，２−
ジオール類を製造することができる。またラセミ体１，
２，４−ブタントリオールを基質として用いたときに
は、（Ｒ）体１，２，４−ブタントリオールと（Ｓ）体
２，４−ジハイドロキシ酪酸を製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｒ 1:05） Ｃ１２Ｒ 1:05） (72)発明者 中川 篤 大阪府大阪市西区江戸堀１丁目10番８号 ダイソー株式会社内 Ｆターム(参考） 4B064 AC05 AD32 CA02 CB11 CC03 CD06 CD27 DA01 DA11 DA16 4H006 AA01 AA02 AC14 AC82 FE11 FG22 FG30
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式［１］ 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、
またはアルケニル基である。）で示されるラセミ体１，
２−ジオール類を、アルカリゲネス属に属する微生物を
好気的条件下培養増殖中の該菌体に作用させ、該培養液
より回収することを特徴とする、下記式［２］ 【化２】 （式中、Ｒは前掲と同じ。）で示される光学活性１，２
−ジオール類の製造方法。 - 【請求項２】 式［１］、［２］のＲがヒドロキシ置換
アルキル基である請求項１記載の光学活性１，２−ジオ
ール類の製造方法。 - 【請求項３】 式［１］、［２］のＲがアルキル基であ
る請求項１記載の光学活性１，２−ジオール類の製造方
法。 - 【請求項４】 式［１］、［２］のＲがアルケニル基で
ある請求項１記載の光学活性１，２−ジオール類の製造
方法。 - 【請求項５】 式［１］の化合物がラセミ体１，２，４
−ブタントリオールである請求項１記載の光学活性１，
２，４−ブタントリオールの製造方法。 - 【請求項６】 基質として、１，２−プロパンジオー
ル、１，２−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオー
ル、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ジヒドロキシ
−３−ブテンおよび１，２−ジヒドロキシ−５−ヘキセ
ンから選ばれる１種のラセミ体を用い、それに対応する
光学活性体を製造する請求項１の１，２−ジオール類の
製造方法。 - 【請求項７】 ラセミ体１，２，４−ブタントリオール
を、アルカリゲネス属に属する微生物を好気的条件下培
養増殖中の該菌体に作用させることことを特徴とする
（Ｒ）体１，２，４−ブタントリオールおよび（Ｓ）−
２，４−ジヒドロキシ酪酸の製造方法。 - 【請求項８】 ラセミ体１，２，４−ブタントリオール
をアルカリゲネス属に属する微生物を好気的条件下培養
増殖中の該菌体に作用させ、該培養液から単離すること
を特徴とする（Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ酪酸の製造
方法。 - 【請求項９】 使用する微生物がAlcaligenes（アルカ
リゲネス属） sp. DS-S-7G株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３０９
８）、Alcaligenes（アルカリゲネス属） sp.DS-S-8S株
（ＦＥＲＭ ＢＰ−３０９９）、または Alcaligenes
（アルカリゲネス属） sp. DS-S-1C株（ＦＥＲＭ ＢＰ
−３１００）である請求項１〜６のいずれかに記載の光
学活性１，２−ジオール類の製造方法。 - 【請求項１０】 使用する微生物がAlcaligenes（アル
カリゲネス属） sp.DS-S-7G株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３０
９８）、Alcaligenes（アルカリゲネス属） sp. DS-S-8
S株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３０９９）、または Alcaligene
s（アルカリゲネス属） sp. DS-S-1C株（ＦＥＲＭ Ｂ
Ｐ−３１００）である請求項７または８に記載の（Ｒ）
体１，２，４−ブタントリオールおよび／または（Ｓ）
−２，４−ジヒドロキシ酪酸の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP2000194316A JP3687497B2 (ja) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | 微生物培養法による光学活性１，２−ジオール類の製造法 |
| CA002351913A CA2351913A1 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-27 | Process for preparation of optically active 1,2-diols by cultivating microorganisms |
| KR1020010037753A KR20020001658A (ko) | 2000-06-28 | 2001-06-28 | 미생물 배양에 의한 광학 활성 1,2-디올의 제조 방법 |
| EP01115843A EP1167534A3 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-28 | Process for the preparation of optically active 1,2-diols by cultivating microorganisms |
| US09/892,743 US6638759B2 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-28 | Process for preparation of optically active 1,2-diols by cultivating microorganisms |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000194316A JP3687497B2 (ja) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | 微生物培養法による光学活性１，２−ジオール類の製造法 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015514433A (ja) * | 2012-04-26 | 2015-05-21 | アディッソ・フランス・エス．エー．エス．Ａｄｉｓｓｅｏ Ｆｒａｎｃｅ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ２，４−ジヒドロキシ酪酸を生成する方法 |
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| IN2014DN10637A (ja) * | 2012-07-11 | 2015-09-11 | Adisseo France Sas | |
| CN107690482B (zh) * | 2015-04-07 | 2022-11-29 | 代谢探索者公司 | 用于2,4-二羟基丁酸的优化生产的经修饰的微生物 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH03191795A (ja) | 1989-12-19 | 1991-08-21 | Daiso Co Ltd | 微生物処理によるｓ―（＋）―３―ハロゲノ―１，２―プロパンジオールの製法 |
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2000
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2001
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|---|---|---|---|---|
| JP2015514433A (ja) * | 2012-04-26 | 2015-05-21 | アディッソ・フランス・エス．エー．エス．Ａｄｉｓｓｅｏ Ｆｒａｎｃｅ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ２，４−ジヒドロキシ酪酸を生成する方法 |
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| JP4793131B2 (ja) | 光学活性２，３−ジクロロ−２−メチル−１−プロパノールおよび光学活性２−メチルエピクロルヒドリンの製造方法 |
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