JP2001527050A - ワクチン - Google Patents
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- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
関する。
オチドが知られている(WO96/02555, EP468520)。CpG は、DNA 中の存在するシト
シン−グアノシンジヌクレオチドモチーフの略号である。歴史的には、BCG のDN
A 断片が、抗腫瘍活性を示すことが見出された。更なる研究から、BCG 遺伝子配
列に由来する合成オリゴヌクレオチドが、免疫刺激効果を誘導することが(イン
ビトロ及びインビボで)示された。これらの研究から、中心的なCGモチーフを有
するパリンドローム配列に、この活性があると結論された(Tokunaga, T. et al.
, Microbial. Immunol. 36:55 (1992)) 。その後、免疫刺激におけるCGモチーフ
の中心的役割が、Krieg の報告(Nature 374 p546 (1995))により解明された。詳
細な分析から、CGモチーフ配列は、細菌DNA では一般的であるが、脊椎動物DNA
では稀であることが示された。
)細菌DNA を検出することが可能となり、従ってその免疫系が刺激されると考え
られている。15ヌクレオチドほどの小さな配列でも免疫刺激活性を有すること、
そしてCpG モチーフが非メチル化状態でなければならないことが示されている(K
rieg, et al., Nature 374 p546 (1995)) 。このオリゴヌクレオチドが、一組の
ヘキサマー:プリン−プリン−CG−ピリミジン−ピリミジンの状態にあるべきだ
とされたが、これは必須ではない。
陽性細菌であり、侵襲性疾患、例えば肺炎、菌血症及び髄膜炎、並びにコロニー
形成に関連する疾患、例えば急性中耳炎を引き起こす。肺炎球菌が肺、膿脊髄液
及び血液に拡散する機構は、ほとんど分かっていない。正常な肺胞に到達した細
菌の増殖は、そこが比較的に乾燥状態にあること、そして肺胞内マクロファージ
の貪食作用により抑制される。この様な協調的な防御機構が、構造上又は生理上
乱れると、肺の感染性が増す。肺炎双球菌の細胞壁は、肺胞における炎症応答を
誘起する際に重要な役割を果たす(Gillespie et al., I & I 65:3936) 。肺炎球
菌の増殖周期が停止する際に、合成されたN-アセチルムラモイル-L- アラニンア
ミダーゼ(lytA)による自己分解によって細胞壁成分が放出される。肺炎球菌の自
己分解時に、そのDNA も感染領域に放出される。
る可能性が最も高いタイプの免疫応答を協調させる機構が必要である。細胞内病
原体に対しては、細胞性及び体液性の免疫応答間で協調が為され、各応答はTh1
型及びTh2 型のT-細胞によって調節される。しかし細胞外細菌は、細菌を溶解す
る、すなわち例えばマクロファージ及び好中球により貪食されやすくする血清補
体の作用から自身を守るために、しばしば莢膜多糖又はリポ多糖の形で多糖を利
用している。
れる。このT-細胞非依存性免疫応答は更に1型と2型に分かれる。T-細胞非依存
性の2型抗原は、多糖抗原に基づく特性、例えば高い分子量、抗原性エピトープ
の反復、補体カスケードを活性化する活性、低いインビボ分解性、MHC クラスII
依存性ヘルパーT-細胞を刺激できない性質、を有する(Mond et al. Annu. Rev.
Immunol 13:655-92)。1型抗原は、多糖とは異なり、B-細胞を分裂誘導でき、リ
ポ多糖(LPS) から構成される。T-細胞非依存性の2型抗原は、新生マウス、又は
X-染色体性免疫B-細胞欠陥を有するCBA/N マウス(xidマウス) において免疫応答
を刺激できないが、一方1型抗原はできる。
する。タンパク質はB-細胞を活性し、その抗体分泌を誘導するが、この誘導は、
タンパク質がペプチドに分解処理され、それがB-細胞表面上にMHC クラスIIとの
組合せで表示され、その結果B-細胞が、T-細胞と相互作用できる様になり、そし
てB-細胞の最大増殖及び成熟に必要な追加シグナルを受けることに拠る。しかし
オリゴ糖は、MHC クラスIIと結合することもあるし(Ishioka et al. J. Immunol
. 148:2446-2451)、リポ化された多糖は、リンパ球上に存在するCD1 と明らかに
結合する(Fairhurst, R.M. et al. Immunology Today 19:257 (1998)) が、T-細
胞に対して2型抗原を提示する機構は知られていない。
上の受容体を架橋するので、T-細胞を必要としない機構によりB-細胞を活性化す
る。従って多糖はT-細胞非依存性抗原であり、動物及び人間の幼児では、IgM 抗
体を生産するという特徴、並びに免疫増強性及び免疫記憶を欠くという特徴を有
する。人間の成人だけが、大部分(全部ではない)の多糖抗原に対して有意な量
のIgG 抗体を生産できる。抗体のイソ型をIgG に変換する能力は、1.5 〜2歳の
幼児のB-細胞上における補体受容体2(CR2)の出現に一致し、それが、B-細胞の活
性化及び成熟に必要な追加シグナルを供給する。
るワクチン製剤を提供する。細菌に対する主要な保護機構である、補体による溶
解及びオプソニン性貪食は、IgG 抗体と共に最も有効であるので、細菌の莢膜多
糖に対するIgG 抗体の生産が必須である(Maslanka et al. Clin Diag Lab Immun
ol 4:156-67, and Romero-Steiner et al. Clin Diag Lab Immunol 4:415-22)。
使用が認可されている:Salmonella typhiのVi多糖ワクチン、Haemophilus infl
uenzaeのPRP 多糖ワクチン、血清型A, C, W135及びY に対する4価の髄膜炎菌ワ
クチン、並びに血清型1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14,
15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F及び33に対応する多糖から成る23価の
肺炎球菌ワクチン。
引き起こす細菌を防御するものであるが、2歳未満の幼児への使用は、その年齢
群での免疫原性が十分でないことから、認可されていない。
Vi多糖ワクチンの効率は、培養持続性腸チフスの抑制において55〜77%と概算さ
れた(Plotkin and Cam, Arch Intern Med 155:2293-99)。髄膜炎菌C 多糖ワクチ
ンの効率は、流行条件下で79%であることが示された(De Wals P, et al. Bull
World Health Organ 74:407-411)。23価の肺炎球菌ワクチンの臨床効率は大きく
変動し、0〜81%であることが示された(Fedson et al. Arch Intern Med. 154:
2531-2535)。この効率は、免疫化しようとする危険群、例えば老齢者、ホジキン
病、脾摘出、鎌状赤血球貧血及び無ガンマグロブリン血症に(Fine et al. Arch
Intern Med. 154:2666-2677)、並びに当疾患の発現にも明らかに関係する。肺炎
球菌性肺炎及び中耳炎は、23価ワクチンによる防御が証明されていない疾患であ
る。一般に、この肺炎球菌ワクチンの防御効率は、ワクチン接種時に誘導される
抗体濃度に幾らか関係すると認められている。実際この23種の多糖は、各多糖成
分の免疫原性に関してのみ認可上認められた(Ed. Williams et al. New York Ac
ademy of Sciences 1995 pp241-249) 。
本発明者は、免疫刺激剤QS21(EP 362 279)及びdQS21(WO96/33739) の付加によっ
て免疫応答を改良しようとした。しかしアカゲザルにおいて当多糖に対する抗体
応答の増加を観察できなかった。
リゴヌクレオチドを緑膿菌の多糖と配合した場合に、当オリゴヌクレオチドが、
その多糖特異的な抗体応答を抑制することが報告された。
肺炎球菌多糖ワクチンに対する免疫応答が増強され得ることを見出した。この様
な製剤により、有意なレベルのIgG 抗体を生産する免疫応答が誘起された。
、多糖抗原とを含んで成るワクチン製剤が提供される。 この多糖抗原は、非結合体でもよいし、あるいはヘルパーT-細胞にエピトープ
を供給するために、担体タンパク質との結合体でもよい。
フ:プリン−プリン−CpG −ピリミジン−ピリミジンを含む。より好ましくは、
オリゴヌクレオチドの安定性を増加させるために、ヌクレオチド間の結合を修飾
する。好ましい修飾は、ホスホロチオエート結合である。肺炎球菌の細胞壁の分
解触媒に関与するlytAタンパク質は、自己分解時に生産されるものであり、且つ
免疫能力を誘導するオペロンの一部分である(Mol. Microbiol 29:1125 (1998))
。明らかに、lytAタンパク質の合成中には、lytAをコードするmRNAが大量に存在
するだろう。更にlytAタンパク質は、反復性DNA 配列を含んでいるホスホリルコ
リン結合領域を含んでいる(Yother and Briles J. Bacteriol. 174:601 (1992))
。この反復性DNA 配列は、連鎖球菌に存在するその他の多数のコリン結合タンパ
ク質上に存在し得るものである。
から、下記のCpG 配列が同定された(Rosenow et al. Mol. Microbiol. 25:819-8
29 (1997))。 オリゴ1:GCTACTGGTACGTACATTCAGACGGCTCTT( lytA) オリゴ2:ACTATCTAAACGCTAATGGTGCTATGGCGAC AGGATGGCT(cbpA) これらを本発明に用いることができる。
られる。 オリゴ3:TCCATGACGTTCCTGACGTT オリゴ4:TCTCCCAGCGTGCGCCAT
ーフが存在する。肺炎球菌タンパク質のコリン結合領域に由来する配列は、10又
は15ヌクレオチド塩基離れて繰り返される2つのCpG モチーフを有し、そして2
つのCpG 間のヌクレオチド塩基距離に基づいたモチーフは、lytA及びCbpAタンパ
ク質において各々3倍及び5倍で存在する。しかし公表されている配列は、7又
は2ヌクレオチド塩基離れた2つのCpG モチーフを有するものである。
み合わせたCpG による免疫補強は、筋肉内に投与した場合、特に多糖19F 型及び
14型に対する免疫応答(IgG抗体)を有意に増加させた。
を増強することが可能である。このことは、高危険集団、特にその多糖に対する
抗体応答が最適未満である集団において特に重要である。この様な集団には、限
定でなく、老齢者、下記のいずれかを有する患者が含まれ得る:脾摘出、先天性
無脾症、低脾症、鎌状赤血球貧血症、周期性好中球減少症、薬剤性好中球減少症
、再生不良性貧血、先天性無ガンマグロブリン症、低ガンマグロブリン症、選択
的IgG サブクラス欠損症、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、HIV
感染、多因性症状、例えばグルココルチコイド治療、栄養失調、肝硬変、腎不全
、糖尿病、アルコール症、慢性疾患、入院、疲労、ストレス、低温露出、前呼吸
器感染、インフルエンザ、喘息。また、健康な成人、例えば健康な労働者、軍事
訓練者、囚人、又はその他、例えば十分な範囲のワクチンの保証を希望する学生
又は旅行者も含まれ得る。
た6〜24ヶ月齢の子供に免疫増強接種する場合、その多糖ワクチンに対する応答
を増加させるために、本CpG 免疫補強剤を用いる。初回免疫接種に用いたその様
なワクチンに、CpG オリゴヌクレオチドを免疫補強剤として追加することも有利
であろう。従って1つの態様として、有効量の本発明のワクチンを投与すること
を含んで成る患者の免疫接種法が提供される。
原を投与することによって、事前に抗原に対して初期化された被験者の免疫応答
を増強する方法が提供される。本発明に従って、CpG による免疫補強を、その他
の多糖及びT-細胞非依存性抗原を基にしたワクチンに適用することもできる。そ
れらには、限定でなく、Salmonella typhiに対するVi多糖ワクチン、多価の髄膜
炎菌多糖ワクチン(A, C, W135 及びY 型を含む)B 群髄膜炎菌の多糖及び修飾多
糖、Staphylococcus aureus 由来の多糖、Streptococcus agalactae 由来の多糖
、Mycobacteria、例えばMycobacterium tuberculosis由来の多糖、例えばマンノ
ホスホイニシチドトレハロース、ミコール酸、マンノース冠付加アラビノマンナ
ン、それらに由来する莢膜、及びアラビノガラクタン、Cryptococcus neoforman
s 由来の多糖、非分類性のHaemophilus influenzaeのリポ多糖、Moraxella cath
arralis のリポ多糖、Shigella sonnei のリポ多糖、Trypanosoma cruzi のリポ
ペプチドホスホグリカン(LPPG)、ガン関連ガングリオシドGD3 、GD2 、腫瘍関連
ムチン、特にT-F 抗原、及びシアリルT-F 抗原、並びにT-F 抗原に構造的に類縁
のHIV 関連多糖がある。その他のT-細胞非依存性抗原は、Salmonella, Cholera,
Echerichia, Chlamydia及びPlasmodiumに由来するものでもよい。
e Design - the subunit and adjuvant approach, edited by Powell and Newma
n, Plenurn Press, 1995に記載されている。リポソーム内への封入は、例えばFu
llerton, US Patent 4,235,877に記載されている。タンパク質又は高分子との結
合は、例えばLikhite, US Patent 4,372,945及びArmor et al., US Patent 4,47
4,757 に開示されている。
き起こさずに、免疫防御応答を誘導する量として決定される。その様な量は、ど
の特異的免疫原を用いるか、そしてそれがどの様に提示されるかに応じて変動す
る。一般的に各投与には、0.1-1000μg の、好ましくは2-100 μg の、最も好ま
しくは4-40μg の多糖、又は多糖−タンパク質結合体が含まれる。特定のワクチ
ンの最適投与量を、被験者における適切な免疫応答の観察を含む標準的な検査に
よって確認できる。最初のワクチン接種に続いて、適当な間隔で1又は数回の免
疫増強接種を被験者に施すことができる。
る。好ましい態様では、そのオリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド間結合は
、ホスホロジチオエート結合であり、より好ましくはホスホロチオエート結合で
あるが、ホスホジエステルも本発明の範囲に含まれる。当オリゴヌクレオチドを
安定化するその他のヌクレオチド間結合を用いてもよい。
ばEP 468 520)により合成できる。簡便には、その様なオリゴヌクレオチドを自
動合成装置により合成できる。ホスホロチオエート又はホスホロジチオエートの
オリゴヌクレオチドを調製する方法は、US 5,663,153; US 5,278,302及びWO95/2
6204に記載されている。
集積、そしてオプソニン性貪食を介した好中球による殺菌を介して行われる。従
って当ワクチンの防御効率を、単にIgG 抗体の誘導を基にして評価できる。1群
10匹のマウスに、人間への投与量の1/10, 1/50又は1/250 量(各々57.7, 11.5及
び2.3 μg の総多糖)の市販の23価肺炎球菌多糖ワクチンを、CpG(50μg のオリ
ゴ1)又はCpG+アルミニウムの免疫補強剤と共に、1回免疫接種した。この免疫接
種に続いて、最も重要な4つの血清型多糖(6B, 14, 19F及び23F)に対する血清抗
体の濃度を、4週間に渡り7日毎にELISA で測定した。
与量の23価ワクチン; 前記同様の投与量の23価ワクチン+CpG(50μg); 前記同様の投与量の23価ワクチン+CpG +Al(OH)3 。
あたり2.3, 11.5 及び57.7μg の抗原量に調整した。これにCpG を加え、Al(OH) 3 を追加する群にはその30分後に、この調合液をAl(OH)3(50μg)上に30分間吸着
させた。保存剤としてチメロサール(50μg/ml) を追加した。
血を行った。集めた血清を用いて、ELISA 及びオプソニン貪食検査を行った。 「人間の血清中に存在する肺炎双球菌莢膜多糖に対するIgG 抗体を定量するEL
ISA 法」に関するWHO 研究集会が薦める方法に従って、ELISA によりマウスIgG
を測定した。要は、精製した莢膜多糖を、マイクロタイタープレートに直接コー
ティングする。血清試料を、全ての肺炎球菌に共通な細胞壁多糖と事前にインキ
ュベーションする。この多糖は、EP72513 B1の開示に従って精製した肺炎球菌多
糖中に約0.5%で存在する。結合したマウスIgG を検出するために、Jackson Immu
noLaboratories Inc. 社の試薬を用いた。その滴定曲線は、ロジスティックな対
数方程式によってモデル化された内部標準(モノクローナル抗体)に基づいた。
ソフトウエアSoftMax Pro を用いて計算を行った。これらの結果に対する最大絶
対誤差は、2倍以内であることが期待された。その相対的誤差は、30%未満であ
る。
しては認められなかった。血清型14に関する結果を図1に示す。応答は、投与量
依存的であり、人間への投与量の1/10量で最大応答が得られた。このことは、こ
のIgG 応答が、その多糖に特異的であったことを意味する。通常マウスは、肺炎
球菌多糖に対してIgM のみを生産するので、これは珍しいことである。応答のピ
ークは、免疫接種後14日目に認められた。T-細胞非依存的抗原は、免疫記憶を誘
導しないので、これは珍しいことではない。
表示)。人間への投与量の1/10量の23価ワクチンに対する応答は、CpG 単独を免
疫補強剤とした場合(統計的に)有意に増加した(血清型19では、GMC 0.8 に対
して3.7 μg/ml, p=0.07;血清型14では、GMC 0.19に対して3.4 μg/ml, p=0.00
1)。血清型14では、1/50及び1/250 量を用いた場合にも同様なことが認められた
。また、CpG+アルミニウムを免疫補強剤とした場合、血清型14に対する応答は有
意に増加した。 当ワクチンにおいてCpG 単独を免疫補強剤とした場合に、最大応答が誘導され
た。
対する免疫補強剤CpG の効果 人間の幼児における4価の肺炎球菌多糖(PS)タンパク質結合体の相対的な免疫
原性は、マウスよりもラットの方に類似することが報告されているので、幼若ラ
ットモデルを選んだ。幼若ラットの相対的な免疫原性は、6B<23F<14<19F である
。その免疫系は、人間の幼児の場合と同様に分化上未成熟であり得るので、幼若
ラットを選んだ。
免疫補強剤CpG 及びAlPO4+CpG と共に幼若ラットに免疫接種した。投与量 100μ
g のオリゴ1を用いた。先ず7日齢の動物に免疫接種し、その後14及び28日目に
次の免疫接種を行った。42日目(3回目の接種後14日目)及び56日目(3回目の
接種後28日目)の試料に対して血清学検査を行った。
てIgG 濃度の相乗平均及びオプソニン力価が増加したが、一方血清型14に対する
力価は、他の免疫補強剤と同程度であった。またCpG 単独の製剤は、血清型6B-P
D 結合体に対するセロコンバージョン率を有意に増加させることもできた。
PDJ202 + D19PJ206 + D23PDJ212 を含んでいる。ESPL001 は、4価の多糖LPD の
ロットE6BL040P + E14L66P + E19FL033P + E23FL21P を含んでいる。
てフェノキシエタノール(500μg/ml) を追加する。 CpG が必要な場合、そのオリゴヌクレオチドを、非吸着性4価ワクチンに添加
する。必要な場合、等張性及び希釈度をNaClで調整する。
してから、AlPO4 を補充する。保存剤としてフェノキシエタノール(500μg/ml)
を追加する。 希釈が必要な場合、前記の4価体を1mg/mlのAlPO4 中で希釈する。この希釈液
を、NaCl 150mM中で調製する。 CpG が必要な場合、そのオリゴヌクレオチドを、吸着性4価体に添加する。そ
の等張性をNaCl1500mMで調整し、希釈が必要な場合、NaCl中1.3 又は1.8 mg/ml
AlPO4 の希釈液を加える。 全ての製剤を、非シリコン化ガラスバイアル中で調製する。
行った。その後14日目と28日目に次の免疫接種を行った。42日目(3回目の接種
後14日目)及び56日目(3回目の接種後28日目)に採血を行った。ワクチンを全
て皮下注射した。ワクチン群あたり10匹のラットを用いた。
ISA 法」に関するWHO 研究集会が薦める方法に従って、ELISA によりラットIgG
を測定した。要は、精製した莢膜多糖を、マイクロタイタープレートに直接コー
ティングする。血清試料を、全ての肺炎球菌に共通な細胞壁多糖と事前にインキ
ュベーションする。この多糖は、精製した肺炎球菌多糖中に約0.5%で存在する。
結合したラットIgG を検出するために、Jackson ImmunoLaboratories Inc. 製の
試薬を用いた。その滴定曲線は、ロジスティックな対数方程式によってモデル化
された参照血清の滴定曲線に基づいた。ソフトウエアSoftMax Pro を用いて計算
を行った。自然応答の方法を用いて標準血清を較正し、そしてその値が、免疫沈
降法によって検出されたIgG 濃度の概算値に一致することが証明された。
バージョン1.1)に従ってオプソニン貪食検査を行った。その改変として、研究所
内の肺炎球菌株を用い、貪食性HL60の代わりに、精製した人間のPMN を用いた。
ポジティブコントロールとして、ラットのポリクローナル血清を用いた。
するIgG 濃度の相乗平均を示す。明瞭にするために、免疫補強剤及び投与量毎に
軸を分ける。血清型19F 及び23F に対して同様の結果が得られたが、血清型14に
対しては、全ての免疫補強剤及び投与量においてより均一な応答が得られた。
食から測定した。IgG 濃度と比較したオプソニン活性から、抗血清の機能活性の
概算値が得られる。表1に示した値から、全ての免疫補強剤において、肺炎球菌
をオプソニン化する能力がほぼ同等である抗体が誘導されることが分かる。従っ
てCpG は特異抗体の誘導を補助し、その抗体濃度の増加は、防御効率の増加に相
関する。
度の相乗平均、オプソニン活性、及び4価PS-PD に対する免疫記憶を増強する。 AlPO4 と組み合わせた血清型6B, 19F 及び23F のPS-PD 結合体において、その
免疫原性は、0.5 μg を投与した場合よりも0.1 μg を投与した場合に有意に大
きい。 結合体ワクチンをCpG によって免疫補強した場合、AlPO4 による場合に比べて
、血清型6B, 19F 及び23F に対するIgG 抗体濃度は有意に高い。これは、セロコ
ンバージョン率の増加、及びオプソニン貪食力価の増加により確認される。
50%殺菌するために必要なIgG 濃度) ─────────────────────────────────── ワクチン 増強 投与量 50%殺菌に必要 増強補助剤 補助剤 なIgG 濃度 毎の平均 ─────────────────────────────────── μg 6B 14 19F 23F ─────────────────────────────────── DSP0401x 無し 0.1 0.32 0.30 0.30 0.37 0.26± 0.14 0.5 値無し 0.015 値無し 値無し DSP0401x AlPO4 0.1 0.02 0.31 0.40 0.09 0.20± 0.15 0.5 値無し 0.05 0.22 値無し 2.5 値無し 0.32 #VAL 値無し ESPL001 AlPO4 0.1 0.08 0.46 値無し 0.22 0.35± 0.27 0.5 0.11 0.71 0.75 0.08 1.25 0.10 0.55 0.66 0.20 DSP0401x CPG 0.1 0.42 0.15 値無し 0.20 0.24± 0.10 0.5 0.21 0.30 値無し 0.17 DSP0401x CPG/ 0.1 0.27 0.10 値無し 0.21 0.20± ALPO4 0.14 0.5 値無し 0.10 0.44 0.09 血清型毎 0.19± 0.29± 0.45± 0.18± の平均 0.14 0.20 0.20 0.09 ───────────────────────────────────
強剤(アルミニウム)を用いた場合に比べて5〜10倍高くなることを示した。こ
の効果が、オリゴ配列、投与量、又は製剤に依存するか否かを決定するために、
更に実験を行った。 CpG オリゴ2を選び、より低い投与量、すなわち1及び10μg で用いた。これ
をAl(OH)3 上に吸着させ、そして結合体ワクチンと混合した。 また各多糖の免疫特性が異なるので、11種の血清型を用いた。
.1μg に保った。免疫補強剤AlPO4, Al(OH)3及びCpG を、異なる濃度及び組合せ
で調合した。免疫補強剤を用いない場合も含め、合計10種の組合せを検査した。
それらを番号で表3に示す。 「希釈液の調製」 2つの希釈液を、NaCl 150mM/ フェノキシエタノール中で調製した。 A: AlPO4 1mg/ml B: Al(OH)3 1000 μg 上に吸着させたCpG 200 μg 。重量比CpG/Al(OH)3=1/5 。
補充した。必要な場合、CpG(Al(OH)3 上に吸着させたCpG)又は希釈液を加えた。 「非吸着11価体の調製」 11種のPS-PD 結合体を、適正な割合でNaCl 150mM pH6.1, フェノキシエタノー
ル中に希釈混合した。必要な場合、CpG を、溶液(非吸着体)又はAl(OH)3 上に
吸着させたCpG として加えた。 注射する全ての製剤を、初回投与の18日前に調製した。
種を行った。その後14日目と28日目に2回追加の免疫接種を行った。56日目(3
回目の接種後28日目)に採血を行った。ワクチンを全て皮下注射した。ワクチン
群あたり10匹のラットを用いた。
バージョン1.1)に従ってオプソニン貪食検査を行った。その改変として、研究所
内の肺炎球菌株を用い、貪食性HL60の代わりに、精製した人間のPMN を用いた。
更に混合を促進するために、マイクロタイターのウエルに 3mmのグラスビーズを
入れた。これによって、400 であることが推奨されている貪食細胞:細菌比を減
らすことができた。
菌多糖(PS)タンパク質D(PD) 結合体ワクチンを免疫接種した後、肺炎球菌の4つ
の血清型に対して決定したIgG 濃度の相乗平均、セロコンバージョン率、及びオ
プソニン貪食力価の相加平均を示す。免疫補強剤無しの場合に比べて、全ての血
清型において、10μg のCpG は、有意に高いIgG 濃度を誘導した。血清型1, 6B,
18C及び19F において、CpG は、AlPO4 よりも有意に高いIgG 濃度を誘導した。
のオリゴ2を用いた場合、これらの2つのオリゴによって誘導されるIgG 応答に
、有意な差はない。しかし1μg のオリゴ2では、誘導されるIgG 濃度が、CpG
無しの場合と有意に異なることがなく、すなわち免疫刺激効果がない。 オリゴ2をAl(OH)3 上に吸着させると、その免疫刺激効果が低下し、その場合
の抗体の誘導は、AlPO4 を免疫補強剤とした場合と有意に異なることがない。
後28日目での血清型6Bに関するIgG 濃度の相乗平均、セロコンバージョン率、及
びオプソニン力価の平均(並びに実施例2での4価体の免疫接種との比較) ─────────────────────────────────── 群 AlPO4 オリ オリ 6B 6B 6B 6B 6B 6B μg ゴ1 ゴ2 GMC セロコ オプソ GMC セロコ オプソ μg μg IgG ンバー ニン力 IgG ンバー ニン力 μg/ml ジョン 価* μg/ml ジョン 価* ─────────────────────────────────── 実施例2 実施例3 ─────────────────────────────────── 1 0.047 2/10 12.5 0.004 1/10 <6.25 2 100 0.048 4/10 65 0.019 4/10 <6.25 3 1 0.003 1/10 <6.25 4 10 1.682 10/10 157 100 0.63 8/10 48 5 1μg on 0.015 6/10 <6.25 Al(OH)3 6 10 μg on 0.007 3/10 <6.25 Al(OH)3 7 100 1 0.029 7/10 <6.25 8 100 10 0.469 9/10 77 100 100 0.46 7/10 75 9 95 1μg on 0.040 5/10 38 Al(OH)3 10 50 10 μg on 0.022 7/10 <6.25 Al(OH)3 ───────────────────────────────────
後28日目での血清型14に関するIgG 濃度の相乗平均、セロコンバージョン率、及
びオプソニン力価の平均(並びに実施例2での4価体の免疫接種との比較) ─────────────────────────────────── 群 AlPO4 オリ オリ 14 14 14 14 14 14 μg ゴ1 ゴ2 GMC セロコ オプソ GMC セロコ オプソ μg μg IgG ンバー ニン力 IgG ンバー ニン力 μg/ml ジョン 価* μg/ml ジョン 価* ─────────────────────────────────── 実施例2 実施例3 ─────────────────────────────────── 1 0.046 3/10 64 0.022 3/10 <6.25 2 100 0.99 10/10 88 0.237 8/10 27 3 1 0.035 4/10 <6.25 4 10 0.361 10/10 88 100 0.66 9/10 295 5 1μg on 0.093 9/10 <6.25 Al(OH)3 6 10 μg on 0.155 9/10 27 Al(OH)3 7 100 1 0.134 7/10 <6.25 8 100 10 2.028 10/10 188 100 100 2.3 10/10 888 9 95 1μg on 0.140 6/10 138 Al(OH)3 10 50 10 μg on 0.196 10/10 <6.25 Al(OH)3 ───────────────────────────────────
後28日目での血清型19F に関するIgG 濃度の相乗平均、セロコンバージョン率、
及びオプソニン力価の平均(並びに実施例2での4価体の免疫接種との比較) ─────────────────────────────────── 群 AlPO4 オリ オリ 19F 19F 19F 19F 19F 19F μg ゴ1 ゴ2 GMC セロコ オプソ GMC セロコ オプソ μg μg IgG ンバー ニン力 IgG ンバー ニン力 μg/ml ジョン 価* μg/ml ジョン 価* ─────────────────────────────────── 実施例2 実施例3 ─────────────────────────────────── 1 0.04 2/10 64 0.021 2/10 <6.25 2 100 1.07 9/10 367 0.222 7/10 79 3 1 0.015 3/10 <6.25 4 10 4.287 10/10 415 100 12. 10/10 >1600 5 1μg on 0.417 9/10 32 Al(OH)3 6 10 μg on 1.612 9/10 94 Al(OH)3 7 100 1 0.441 10/10 135 8 100 10 9.475 10/10 >1600 100 100 11.0 10/10 >1600 9 95 1μg on 0.438 9/10 377 Al(OH)3 10 50 10 μg on 0.258 7/10 165 Al(OH)3 ───────────────────────────────────
後28日目での血清型23F に関するIgG 濃度の相乗平均、セロコンバージョン率、
及びオプソニン力価の平均(並びに実施例2での4価体の免疫接種との比較) ─────────────────────────────────── 群 AlPO4 オリ オリ 23F 23F 23F 23F 23F 23F μg ゴ1 ゴ2 GMC セロコ オプソ GMC セロコ オプソ μg μg IgG ンバー ニン力 IgG ンバー ニン力 μg/ml ジョン 価* μg/ml ジョン 価* ─────────────────────────────────── 実施例2 実施例3 ─────────────────────────────────── 1 0.06 2/10 <6.25 0.152 3/10 <6.25 2 100 0.29 10/10 70 0.56 8/10 <6.25 3 1 0.114 4/10 <6.25 4 10 1.305 9/10 192 100 2.0 10/10 454 5 1μg on 0.28 7/10 <6.25 Al(OH)3 6 10 μg on 0.107 2/10 <6.25 Al(OH)3 7 100 1 0.243 4/10 <6.25 8 100 10 1.545 9/10 862 100 100 1.1 10/10 265 9 95 1μg on 0.255 3/10 44 Al(OH)3 10 50 10 μg on 0.331 6/10 <6.25 Al(OH)3 ───────────────────────────────────
による初期化におけるCpG の効果 先の実施例では、T-細胞非依存性抗原に対する、並びにタンパク質担体に結合
したT-細胞非依存性抗原に対する免疫応答を補強するCpG の能力を証明した。T-
細胞依存性抗原で初期化した後にT-細胞非依存性抗原で増強することによって誘
起される免疫記憶応答を、CpG が補強するかという問題が残った。更なる関心と
して、CpG が、T-細胞非依存性抗原による初期化を誘導できるかという問題もあ
った。 これらの効果を決定するために、肺炎球菌多糖、又はCpG を免疫補強剤とした
肺炎球菌多糖、又は肺炎球菌多糖タンパク質D 結合体によってマウスを初期化し
た。
合体及び非結合体の両製剤において、各多糖1μg の投与量を用いた。IgG 濃度
を測定するために14日後に検査採血を行った。56日後に、別の検査採血を行って
から免疫増強ワクチン接種を行い、その14日後に、すなわち初回免疫接種の70日
後に最後の検査採血を行った。
Cl pH6.1中に混合希釈した。希釈液として、1mg/ml AlPO4(10 μg/投与)/150mM
NaCl pH6.1+5mg/ml フェノキシエタノールを補充した。 「CpG を付加した又は付加しない非結合且つ非吸着の4価体(遊離PS)の調製」 4つの遊離PSを、適正な割合(各価1μg/投与) でNaCl pH6.1中に混合希釈し
た。必要な場合、CpG(100 μg/投与) を加えた。保存剤として5mg/mlフェノキシ
エタノールを加えた。 これらの両注射用製剤を、初回投与の6日前に非シリコン化ガラスバイアル中
で調製した。
合した。希釈液として、1mg/ml AlPO4(10 μg/投与)/150mM NaCl pH6.1+5mg/ml
フェノキシエタノールを補充した。 「CpG を付加した又は付加しない非結合且つ非吸着の4価体(遊離PS)の調製」 4つの遊離PSを、適正な割合(各価1μg/投与) でNaCl pH6.1中に混合希釈し
た。必要な場合、CpG を加えた。保存剤として5mg/mlフェノキシエタノールを加
えた。 これらの両注射用製剤を、初回投与の6日前に非シリコン化ガラスバイアル中
で調製した。 「ELISA 」 実施例1の記載通りELISA を行った。
実施例1)と一致し、免疫補強剤CpG を追加した多糖で免疫接種したマウスでは
、単なる多糖を用いた場合に比べてセロコンバージョンが促進され、且つIgG 濃
度が高くなることが認められた。実施例1で認められた通り、CpG を用いた場合
、血清型14に対するIgG 濃度は、PS単独の場合に比べて統計的に有意に増加して
おり、血清型19F に対しても有意な増加が認められる。しかし免疫補強剤CpG を
用いた場合のIgG 濃度は、実施例1で観察されたほどには高くなかった。この違
いを説明するために、それらの実験における2つの違い、すなわちワクチン価(
23価対4価)及び免疫接種経路(筋肉内対皮下)の違いのみが存在した。ワクチ
ン価の減少から免疫原性の低下は予想できないので、免疫接種経路が、CpG によ
るT-細胞非依存的抗原の至適な免疫補強にとって重要であることが示される。こ
れは、CpG によって多糖ワクチンを免疫補強する試みが失敗したことを開示した
最近の報告に合致する。そこで用いられた免疫接種経路は、腹腔内であった(Thr
eadgill et al. Vaccine 1998 Vol16(1) p76) 。
た動物に、PS, PS/CpG又は結合体を増強接種した。比較のためにデータを標準化
するために、増強接種した後14日目にIgG の倍率増加を決定し、抗体濃度が増加
した動物数を、応答個体として計数した。
疫のために重要であり得ることも判明した。免疫増強接種及び免疫記憶に関する
拡大した実験から、免疫補強剤としてのCpG に関する2つの興味深い特徴が示さ
れた。1つ目は、免疫補強剤としてCpG を付加したPSで初期化することにより、
多糖を増強接種した際に、より高い倍率増加が得られることであり、これは統計
的に有意である。これは、CpG がより高い免疫記憶を誘導できたことを示唆する
。2つ目の特徴は、結合体ワクチンで初期化した動物で、CpG が、多糖によって
誘導された免疫記憶応答を免疫補強できることである。
CpG を用いることで、そのIgG 応答の程度がより高くなる。
る可能性が最も高いタイプの免疫応答を協調させる機構が必要である。細胞内病
原体に対しては、細胞性又は体液性の免疫応答間で協調が為され、各応答はTh1
型及びTh2 型のT-細胞によって調節される。しかし細胞外細菌は、細菌を溶解す
る、すなわち例えばマクロファージ及び好中球により貪食されやすくする血清補
体の作用から自身を守るために、しばしば莢膜多糖又はリポ多糖の形で多糖を利
用している。
を増強することが可能である。このことは、高危険集団、特にその多糖に対する
抗体応答が最適未満である集団において特に重要である。この様な集団には、限
定でなく、老齢者、下記のいずれかを有する患者が含まれ得る:脾摘出、先天性
無脾症、低脾症、鎌状赤血球貧血症、周期性好中球減少症、薬剤誘導性好中球減
少症、再生不良性貧血、先天性無ガンマグロブリン症、低ガンマグロブリン症、
選択的IgG サブクラス欠損症、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、
HIV 感染、多因性症状、例えばグルココルチコイド治療、栄養失調、肝硬変、腎
不全、糖尿病、アルコール症、慢性疾患、入院、疲労、ストレス、低温露出、前
呼吸器感染、インフルエンザ、喘息。また、健康な成人、例えば健康な労働者、
軍事訓練者、囚人、又はその他、例えば十分な範囲のワクチンの保証を希望する
学生又は旅行者も含まれ得る。
原を投与することによって、事前に抗原に対して初期化された被験者の免疫応答
を増強する方法が提供される。本発明に従って、CpG による免疫補強を、その他
の多糖及びT-細胞非依存性抗原を基にしたワクチンに適用することもできる。そ
れらには、限定でなく、Salmonella typhiに対するVi多糖ワクチン、4価の髄膜
炎菌多糖ワクチン(A, C, W135 及びY 型を含む)B 群髄膜炎菌の多糖及び修飾多
糖、Staphylococcus aureus 由来の多糖、Streptococcus agalactae 由来の多糖
、Mycobacteria、例えばMycobacterium tuberculosis由来の多糖、例えばマンノ
ホスホイニシチドトレハロース、ミコール酸、マンノース冠付加アラビノマンナ
ン、それらに由来する莢膜、及びアラビノガラクタン、Cryptococcus neoforman
s 由来の多糖、非分類性のHaemophilus influenzaeのリポ多糖、Moraxella cath
arralis のリポ多糖、Shigella sonnei のリポ多糖、Trypanosoma cruzi のリポ
ペプチドホスホグリカン(LPPG)、ガン関連ガングリオシドGD3 、GD2 、腫瘍関連
ムチン、特にT-F 抗原、及びシアリルT-F 抗原、並びにT-F 抗原に構造的に類縁
のHIV 関連多糖がある。その他のT-細胞非依存性抗原は、Salmonella, Cholera,
Echerichia, Chlamydia及びPlasmodiumに由来するものでもよい。
e Design - the subunit and adjuvant approach, edited by Powell and Newma
n, Plenurn Press, 1995に記載されている。リポソーム内への封入は、例えばFu
llerton, US Patent 4,235,877に記載されている。タンパク質の高分子への結合 は、例えばLikhite, US Patent 4,372,945及びArmor et al., US Patent 4,474,
757 に開示されている。
き起こさずに、免疫防御応答を誘導する量として決定される。その様な量は、ど
の特異的免疫原を用いるか、そしてそれがどの様に提示されるかに応じて変動す
る。一般的に各投与には、0.1-1000μg の、好ましくは2-100 μg の、最も好ま
しくは4-40μg の多糖、又は多糖−タンパク質結合体が含まれると予想される。
特定のワクチンの最適投与量を、被験者における適切な免疫応答の観察を含む標
準的な検査によって確認できる。最初のワクチン接種に続いて、適当な間隔で1
又は数回の免疫増強接種を被験者に施すことができる。
ISA 法」に関するWHO 研究集会が薦める方法に従って、ELISA によりラットIgG
を測定した。要は、精製した莢膜多糖を、マイクロタイタープレートに直接コー
ティングする。血清試料を、全ての肺炎球菌に共通な細胞壁多糖と事前にインキ
ュベーションする。この多糖は、精製した肺炎球菌多糖中に約0.5%で存在する。
結合したラットIgG を検出するために、Jackson ImmunoLaboratories Inc. 製の
試薬を用いた。その滴定曲線は、ロジスティックな対数方程式によってモデル化
された参照血清の滴定曲線に基づいた。ソフトウエアSoftMax Pro を用いて計算
を行った。自然応答の方法を用いて標準血清を較正し、そしてその値が、免疫沈
降法によって検出されたIgG 濃度の概算値に一致することが証明された。
強剤(アルミニウム)を用いた場合に比べて5〜10倍高くなることを示した。こ
の効果が、オリゴ配列、投与量、又は製剤に依存するか否かを決定するために、
更に実験を行った。 CpG オリゴ2を選び、より低い投与量、すなわち1及び10μg で用いた。これ
をAl(OH)3 上に吸着させ、そして結合体ワクチンと混合した。 また各多糖の免疫特性が異なるので、11種の血清型を用いた。
Claims (8)
- 【請求項1】 CpG オリゴヌクレオチドと、T-細胞非依存性1型抗原若しく
は2型抗原、又は多糖結合体抗原とを含んで成る製剤。 - 【請求項2】 前記の抗原が、非結合肺炎双球菌多糖、非結合髄膜炎菌多糖
、非結合サルモネラ菌多糖、非結合A 群又はB 群ストレプトコッカス菌多糖、マ
イコバクテリウム菌由来多糖、非結合シュードモナス菌ムコイド多糖、又はHIV
由来のTF抗原、あるいは、サルモネラ菌、コレラ菌、エシェリキア菌、ナイセリ
ア菌、クラミジア菌、赤痢菌、百日咳菌、ヘモフィルス菌又はシュードモナス菌
に由来するリポ多糖又は無毒化リポ多糖、あるいはプラスモディウム由来のT-細
胞非依存性抗原から選択される、請求項1の製剤。 - 【請求項3】 CpG デオキシリボ−又はリボ−オリゴヌクレオチドが、ホス
ホジエステル、ホスホロジチオエート及びホスホロチオエートから選択されるヌ
クレオチド間結合を有する、請求項1又は2の製剤。 - 【請求項4】 7以上のヌクレオチド塩基対によって隔てられた2つのCpG
配列を有するCpG デオキシリボ−又はリボ−オリゴヌクレオチド配列を含んで成
る、請求項2の製剤。 - 【請求項5】 10〜15ヌクレオチド塩基対によって隔てられた2つのCpG 配
列を有する、請求項4のデオキシリボ−又はリボ−オリゴヌクレオチド配列。 - 【請求項6】 CpG オリゴヌクレオチドが下記の群から選択される、請求項
1〜5のいずれかに記載の製剤: GCTACTGGTACGTACATTCAGACGGCTCTT; ACTATCTAAACGCTAATGGTGCTATGGCGACAGGAT
GGCT; TCCATGACGTTCCTGACGTT; TCTCCCAGCGTGCGCCAT。 - 【請求項7】 医療に用いるための、請求項1〜6のいずれかに記載のワク
チン製剤。 - 【請求項8】 T-細胞非依存性1型抗原若しくは2型抗原、又は多糖結合体
抗原に対する免疫応答を誘導する方法であって、請求項1〜7のいずれかに記載
の製剤を、安全且つ有効な量で患者に投与することを含んで成る前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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