JP2008308474A - 抗原ペプチド製剤の調製方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、抗原ペプチドを含む製剤に関し、効率的かつ安定的に免疫誘導が得られる抗原ペプチド製剤を提供することを課題とする。すなわち、抗原ペプチド製剤の投与の際、鉱物油エマルションなどを利用しなくても免疫可能な抗原ペプチド製剤の調製方法を提供することを課題とする。
【解決手段】MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端若しくはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸または前記塩基性アミノ酸を含み、塩基性アミノ酸のみから構成されたオリゴペプチドを付加し、さらにオリゴヌクレオチドと混合して水不溶性の複合体を形成させて、抗原ペプチド製剤を調製することによる。
【選択図】なし
【解決手段】MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端若しくはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸または前記塩基性アミノ酸を含み、塩基性アミノ酸のみから構成されたオリゴペプチドを付加し、さらにオリゴヌクレオチドと混合して水不溶性の複合体を形成させて、抗原ペプチド製剤を調製することによる。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗原としての機能を有するペプチドを用いて免疫を行う際、効率的かつ安定的に免疫反応を惹起させることを可能とする投与製剤の調製方法に関する。
自己の腫瘍細胞を攻撃する細胞傷害性T細胞(CTL)は、T細胞受容体(TCR)を用いて、腫瘍抗原ペプチドとよばれるペプチドと主要組織適合遺伝子複合体クラスI分子(MHCクラスI分子)との複合体を認識することにより、自己の腫瘍細胞を攻撃する。腫瘍抗原ペプチドは、腫瘍に特有のタンパク質、すなわち腫瘍抗原タンパク質が細胞内で合成された後、プロテアソームにより細胞内で分解されることによって生成される。生成された腫瘍抗原ペプチドは、小胞体内でMHCクラスI抗原と結合して複合体を形成し、細胞表面に運ばれて抗原提示される。この抗原提示された複合体を腫瘍特異的なCTLが認識し、細胞傷害作用やリンホカインの産生を介して抗腫瘍効果を示す。
また、外部から抗原が侵入すると、その抗原を捕食したマクロファージなどの喰食細胞は抗原を小さなペプチドに分解し、MHCクラスII分子と結合して細胞表面に抗原を提示する。このペプチド抗原を認識可能なレセプターを細胞表面に有するヘルパーT細胞は、そのレセプターとCD4分子によって、抗原ペプチド−MHCクラスII分子複合体を同時に認識する。認識したと同時にヘルパーT細胞へ刺激が伝わり、ヘルパーT細胞は活性化し、増殖し、サイトカインを産生し始める。産生されたサイトカインは血流を通じてB細胞に到達し、B細胞を刺激し、B細胞能増殖を促進して形質細胞(プラズマ細胞、抗体産生細胞)や記憶細胞へと分化させ、免疫応答を増強させる。
上記のような免疫応答に関連するペプチドを、MHCクラスIまたはMHCクラスII拘束性の配列を有する抗原ペプチドといい、単に抗原ペプチドともいう。
最近の研究から癌細胞由来のタンパク質分解産物が抗原となり、このタンパク質を産生している癌細胞を自ら攻撃して死滅させる機構が生体内に備わっていることが科学的に実証された。このことを受け、該癌細胞由来のタンパク質分解産物からなる抗原部分を、抗原ペプチド製剤として癌患者に投与し、腫瘍を消滅させようとする新しい治療法の開発が進められている(特許文献1、2)。
MHCIまたはMHCII拘束性の抗原ペプチドを用いて免疫を行う際、抗原ペプチドを生理食塩水単体で免疫を行うと、免疫誘導能が低く効率的ではない。そこで、免疫能を増強させるために、従来ではフロイントの完全または不完全アジュバンドなどの鉱物油とのエマルション化や、水酸化アルミニウムとの不溶性複合体を調製して、皮内や皮下に投与を行っていた。これらのエマルションや不溶性複合体が、皮内や皮下での抗原拡散を抑制して免疫誘導能を発揮させる。ただし、エマルションや不溶性複合体は長期間保存できないため、上記のように免疫時など要時調製が必要である。また、エマルションは調製に手間がかかるため、要時エマルションや不溶性複合体を調製するのは効率的ではなく、医療現場では不便であるといった問題がある。
また、抗原ペプチドはそのアミノ酸配列により水への溶解性が異なるため、抗原ペプチドの凍結乾燥物を注射投与するために水系溶媒に溶解するのに、各抗原ペプチドごとに溶媒量の検討が必要である。
WO2000/002907号パンフレット
特開2005−34049号公報
本発明は、抗原ペプチドを含む製剤に関し、効率的・安定的に免疫誘導が得られる抗原ペプチド製剤を提供することを課題とする。すなわち、抗原ペプチド製剤の投与の際、鉱物油エマルションなどを利用しなくても免疫可能な抗原ペプチド製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端若しくはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸または前記塩基性アミノ酸を含むオリゴペプチドを付加し、さらにオリゴヌクレオチドと混合して水不溶性の複合体を形成させて、抗原ペプチド製剤を調製することにより、鉱物油エマルションなどを利用しなくても免疫可能な抗原ペプチド製剤を提供可能なことを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下よりなる。
1.MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端またはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸、若しくは前記塩基性アミノ酸を含み、塩基性アミノ酸のみから構成されたオリゴペプチドを付加し、さらにオリゴヌクレオチドと混合して水不溶性の複合体を形成させることを特徴とする抗原ペプチド製剤の調製方法。
2.抗原ペプチドに付加するオリゴペプチドが、抗原ペプチドに付加するオリゴペプチドを付加したのちのアミノ酸残基全体に対して、塩基性アミノ酸残基の割合が少なくとも40%以上となる前項1に記載の抗原ペプチド製剤の調製方法。
3.オリゴヌクレオチドが、塩基数5〜25のヌクレオチドであり、CpG配列を含む構造である、前項1または2に記載の抗原ペプチド製剤の調製方法。
4.前項1〜3のいずれか1項に記載の調製方法により得られる抗原ペプチド製剤。
5.MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端またはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸、若しくは前記塩基性アミノ酸を含むオリゴペプチドを付加したオリゴペプチドとオリゴヌクレオチドの水不溶性の複合体を含む、抗原ペプチド製剤。
1.MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端またはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸、若しくは前記塩基性アミノ酸を含み、塩基性アミノ酸のみから構成されたオリゴペプチドを付加し、さらにオリゴヌクレオチドと混合して水不溶性の複合体を形成させることを特徴とする抗原ペプチド製剤の調製方法。
2.抗原ペプチドに付加するオリゴペプチドが、抗原ペプチドに付加するオリゴペプチドを付加したのちのアミノ酸残基全体に対して、塩基性アミノ酸残基の割合が少なくとも40%以上となる前項1に記載の抗原ペプチド製剤の調製方法。
3.オリゴヌクレオチドが、塩基数5〜25のヌクレオチドであり、CpG配列を含む構造である、前項1または2に記載の抗原ペプチド製剤の調製方法。
4.前項1〜3のいずれか1項に記載の調製方法により得られる抗原ペプチド製剤。
5.MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端またはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸、若しくは前記塩基性アミノ酸を含むオリゴペプチドを付加したオリゴペプチドとオリゴヌクレオチドの水不溶性の複合体を含む、抗原ペプチド製剤。
本発明の製造方法から得られた抗原ペプチド製剤の投与により、投与の際に抗原物質とフロイントの完全または不完全アジュバンドなどの鉱物油とのエマルション化や、水酸化アルミニウムとの不溶性複合体を調製する必要なく、CTL活性の上昇が得られた。アルギニン付加OVAペプチドのカチオン性とオリゴDNAのアニオン性が相互に反応し、その結果生じた不溶性複合体により皮内での拡散が抑制され、免疫効果が現れたと考えられる。従って、本発明の製造方法によると、免疫投与の際に抗原物質とフロイントの完全または不完全アジュバンドなどの鉱物油とのエマルション化や、水酸化アルミニウムとの不溶性複合体等を調製する必要なく、十分に免疫誘導が可能な抗原ペプチド製剤を提供することができる。
本発明において、MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドとは、上記背景技術の欄で説明したように、MHCクラスI分子またはMHCクラスII分子と結合して細胞表面に抗原を提示し、CTLやヘルパーT細胞等の作用によって、細胞傷害作用やB細胞能増強により免疫応答を増強可能なペプチドをいう。上記のような免疫応答に関連するペプチドを、単に抗原ペプチドともいう。
抗原ペプチドを皮内または皮下投与する場合、水溶性の状態では拡散が早く免疫担当細胞に認識される前に抗原が拡散して、高い免疫誘導が得られない。つまり、抗原ペプチドが拡散しないで免疫担当細胞に認識されるように、抗原ペプチドの複合体を形成して不溶化する事で、投与時の免疫誘導能を得る事ができる。免疫投与時に抗原物質とフロイントの完全または不完全アジュバンドなどの鉱物油とのエマルション化や、水酸化アルミニウムとの不溶性複合体を調製しなくとも、十分に免疫誘導が可能な抗原ペプチド製剤は、以下の方法により調製することができる。
抗原ペプチドのN末端またはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸、若しくは前記塩基性アミノ酸を含み、塩基性アミノ酸のみから構成されたオリゴペプチドを付加する。この塩基性アミノ酸はアルギニン、リジンおよびヒスチジンから選択される天然型塩基性アミノ酸でもよいが、塩基性の非天然型アミノ酸を付加させてもよい。オリゴペプチドの配列は、一種のアミノ酸のみでも、三種のアミノ酸をランダムに含むものでもよい。付加するオリゴペプチドには、抗原ペプチドにオリゴペプチドを付加した後のペプチドにおいて、アミノ酸残基全体に対する塩基性アミノ酸残基の割合が少なくとも40%以上となるのが好ましい。
抗原ペプチドに、前記オリゴペプチドを付加する位置は、抗原ペプチドの抗原決定基を阻害しない部位であればよいが、特にN末端若しくはC末端、またはN末C末の両端に、塩基性アミノ酸を付加させる事ができる。
上記オリゴペプチドを付加した抗原ペプチドに、さらにオリゴヌクレオチドと混合して水不溶性の複合体を形成させることで、抗原ペプチド製剤を得ることができる。上記において、付加するオリゴヌクレオチドは、DNAが好適であり、また直鎖状・環状のいずれも利用可能である。オリゴヌクレオチドの塩基数は5以上であればよいが、混合した際に、塩基性アミノ酸の有するカチオンが、オリゴヌクレオチドの有するアニオンより過剰となる条件が望ましい。そのようなオリゴヌクレオチドの塩基数は、具体的には5〜25である。
本発明において、上記オリゴヌクレオチドを免疫に用いる場合、免疫誘導能を活性化するCpG配列を含む構造からなるオリゴヌクレオチドであればなお好ましい。ここにおいて、CpG配列とは、真核生物の遺伝子のプロモーター領域に多く見られ、G+C含量が相対的に高い領域をいう。哺乳動物では、CpG配列が島状に散在し、これをCpGアイランドともいう。
本発明は、上記の調製方法の他、上記調製方法により得られた抗原ペプチド製剤も含む。具体的には、MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端またはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸、若しくは前記塩基性アミノ酸を含み、塩基性アミノ酸のみから構成されたオリゴペプチドを付加したオリゴペプチドとオリゴヌクレオチドの水不溶性の複合体を含む、抗原ペプチド製剤も含まれる。
以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
(実施例1)各試料の調製
1)各ペプチドの調製
卵白アルブミンの抗原ペプチド(OVAペプチド(Sigma Genosys社))(配列番号1)を得、さらにOVAペプチドにアルギニン1,3,5または7残基を付加したものを合成した(配列番号2〜5)。
1)各ペプチドの調製
卵白アルブミンの抗原ペプチド(OVAペプチド(Sigma Genosys社))(配列番号1)を得、さらにOVAペプチドにアルギニン1,3,5または7残基を付加したものを合成した(配列番号2〜5)。
OVAペプチド :SIINFEKL (配列番号1)
R1-OVAペプチド :RSIINFEKL(配列番号2)
R3-OVAペプチド :RRRSIINFEKL(配列番号3)
R5-OVAペプチド :RRRRRSIINFEKL(配列番号4)
R7-OVAペプチド :RRRRRRRSIINFEKL(配列番号5)
R1-OVAペプチド :RSIINFEKL(配列番号2)
R3-OVAペプチド :RRRSIINFEKL(配列番号3)
R5-OVAペプチド :RRRRRSIINFEKL(配列番号4)
R7-OVAペプチド :RRRRRRRSIINFEKL(配列番号5)
2)オリゴヌクレオチドの合成
免疫誘導能を活性化するCpG配列を含むオリゴヌクレオチド(オリゴDNA)を合成した(配列番号6)。
GpG含有オリゴDNA:TCCATGACGTTCCTGATGCT(配列番号6)
免疫誘導能を活性化するCpG配列を含むオリゴヌクレオチド(オリゴDNA)を合成した(配列番号6)。
GpG含有オリゴDNA:TCCATGACGTTCCTGATGCT(配列番号6)
3)試料の調製
上記1)および2)で調製した各ペプチドおよびオリゴDNAをそれぞれ生理食塩水に溶解し、表1に示す試料を調製した。
上記1)および2)で調製した各ペプチドおよびオリゴDNAをそれぞれ生理食塩水に溶解し、表1に示す試料を調製した。
(実験例1)不溶性複合体の形成
200nmolの各抗原ペプチドを含有する生理食塩水溶液200μlに、5nmolまたは10nmolのCpGを添加した試料について、目視にて複合体形成を確認した。その結果を表1に示した。
塩基性アミノ酸であるアルギニンを付加させないOVAペプチドでは、複合体形成は認められなかったが、アルギニン1,3,5,7残基を付加したR1,R3,R5およびR7−OVAペプチドでは、複合体形成を認めた。
200nmolの各抗原ペプチドを含有する生理食塩水溶液200μlに、5nmolまたは10nmolのCpGを添加した試料について、目視にて複合体形成を確認した。その結果を表1に示した。
塩基性アミノ酸であるアルギニンを付加させないOVAペプチドでは、複合体形成は認められなかったが、アルギニン1,3,5,7残基を付加したR1,R3,R5およびR7−OVAペプチドでは、複合体形成を認めた。
(実験例2)不溶性複合体中のペプチド抗原含有量の確認
200nmolの各抗原ペプチドを含有する生理食塩水溶液200μlに、5nmolまたは10nmolのCpGを添加して複合体を形成させた。8000rpm×5分間にて遠心分離を行い、沈殿した複合体のみを回収して、上清についてHPLC分析を行った。その結果を表2に示した。
200nmolの各抗原ペプチドを含有する生理食塩水溶液200μlに、5nmolまたは10nmolのCpGを添加して複合体を形成させた。8000rpm×5分間にて遠心分離を行い、沈殿した複合体のみを回収して、上清についてHPLC分析を行った。その結果を表2に示した。
分析条件
カラム :Xbridge C18(Waters製)
溶離液 :A液 0.1% TFA/水、B液 0.1% TFA/AcN
溶出条件 :A液 95%/B液5%→(20分間)→A液 45%/B液55%
流量 :1ml/分
カラム温度:40℃
カラム :Xbridge C18(Waters製)
溶離液 :A液 0.1% TFA/水、B液 0.1% TFA/AcN
溶出条件 :A液 95%/B液5%→(20分間)→A液 45%/B液55%
流量 :1ml/分
カラム温度:40℃
各試料より得た複合体から、表2に示す量の抗原ペプチドを回収することができた。
(実験例3)再懸濁後の複合体中抗原ペプチド残存量
200nmolの抗原ペプチドを含有する生理食塩水溶液200μlに、5nmol,10nmolまたは20nmolのオリゴDNAを添加して複合体を形成させた。8000rpm×5分間にて遠心分離を行い、沈殿した複合体のみを回収して、−40℃にて凍結保存した。保存した不溶性複合体を、生理食塩液200μlにて再懸濁した後、再度8000rpm×5分間にて遠心分離を行い、複合体を回収した。上清について、上記実験例2と同条件にてHPLC分析を行った。その結果を表3に示した。
200nmolの抗原ペプチドを含有する生理食塩水溶液200μlに、5nmol,10nmolまたは20nmolのオリゴDNAを添加して複合体を形成させた。8000rpm×5分間にて遠心分離を行い、沈殿した複合体のみを回収して、−40℃にて凍結保存した。保存した不溶性複合体を、生理食塩液200μlにて再懸濁した後、再度8000rpm×5分間にて遠心分離を行い、複合体を回収した。上清について、上記実験例2と同条件にてHPLC分析を行った。その結果を表3に示した。
各試料より得た再懸濁した複合体から、表3に示す割合の抗原ペプチドを回収することができた。R1およびR3−OVAペプチドを含む複合体では、再懸濁時に抗原ペプチドが複合体から解離する場合もあったが、R5およびR7−OVAペプチドでは、再懸濁時にも抗原ペプチドは複合体から全く解離せず、安定に維持された。
(実験例4)免疫誘導試験
実験例2と同様に、200nmolの抗原ペプチドを含有する生理食塩水溶液200μlに、5nmolまたは10nmolのオリゴDNAを添加して複合体を形成させた。8000rpm×5分間にて遠心分離を行い、沈殿した複合体のみを回収して、−40℃にて凍結保存した。保存した不溶性複合体を、生理食塩液200μlにて再懸濁して投与サンプルとした。
実験例2と同様に、200nmolの抗原ペプチドを含有する生理食塩水溶液200μlに、5nmolまたは10nmolのオリゴDNAを添加して複合体を形成させた。8000rpm×5分間にて遠心分離を行い、沈殿した複合体のみを回収して、−40℃にて凍結保存した。保存した不溶性複合体を、生理食塩液200μlにて再懸濁して投与サンプルとした。
剃毛したマウス(C57BL/6、♀、8週齢)に投与サンプルを注射投与(50μl×4箇所/匹)した。1週毎に1回、2週間投与を行い、最終投与から1週間後に脾臓を摘出して、CTL活性を測定した。CTL活性は、ELISpot(Enzyme-Linked Immunospot)法により測定した。その結果を表4に示した。
表4に示すように、各試料より得た不溶性複合体と生理食塩水の懸濁液の投与により、CTL活性の上昇が得られた。アルギニン付加OVAペプチドのカチオン性とオリゴDNAのアニオン性が相互に反応し、その結果生じた不溶性複合体により皮内での拡散が抑制され、免疫効果が現れたと考えられる。
以上詳述したように、本発明の製造方法から得られた抗原ペプチド製剤の投与により、投与の際に抗原物質とフロイントの完全または不完全アジュバンドなどの鉱物油とのエマルション化や、水酸化アルミニウムとの不溶性複合体を調製する必要なく、CTL活性の上昇が得られた。アルギニン付加OVAペプチドのカチオン性とオリゴDNAのアニオン性が相互に反応し、その結果生じた不溶性複合体により皮内での拡散が抑制され、免疫効果が現れたと考えられる。従って、本発明の製造方法によると、免疫投与時に、抗原物質とフロイントの完全または不完全アジュバンドなどの鉱物油とのエマルション化や、水酸化アルミニウムとの不溶性複合体を調製する必要なく、十分に免疫誘導が可能な抗原ペプチド製剤を提供することができる。本製剤は、保存安定性に優れ、製剤投与の際に簡便に使用することができる優れた抗原ペプチド製剤ということができる。
Claims (5)
- MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端またはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸、若しくは前記塩基性アミノ酸を含み、塩基性アミノ酸のみから構成されたオリゴペプチドを付加し、さらにオリゴヌクレオチドと混合して水不溶性の複合体を形成させることを特徴とする抗原ペプチド製剤の調製方法。
- 抗原ペプチドに付加するオリゴペプチドが、抗原ペプチドに付加するオリゴペプチドを付加したのちのアミノ酸残基全体に対して、塩基性アミノ酸残基の割合が少なくとも40%以上となる請求項1に記載の抗原ペプチド製剤の調製方法。
- オリゴヌクレオチドが、塩基数5〜25のヌクレオチドであり、CpG配列を含む構造である、請求項1または2に記載の抗原ペプチド製剤の調製方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の調製方法により得られる抗原ペプチド製剤。
- MHCIまたはMHCII拘束性の配列を有する抗原ペプチドのN末端またはC末端に、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンから選択される塩基性アミノ酸、若しくは前記塩基性アミノ酸を含むオリゴペプチドを付加したオリゴペプチドとオリゴヌクレオチドの水不溶性の複合体を含む、抗原ペプチド製剤。
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JP2010532656A (ja) * | 2007-01-15 | 2010-10-14 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 癌退縮抗原ny−eso−1およびlage−1を含む融合タンパク質 |
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