JP2001500492A - 抗炎症性ペプチドおよびその使用 - Google Patents

抗炎症性ペプチドおよびその使用

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イエダ・リサーチ・アンド・デベロツプメント・カンパニー・リミテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（ｉ）Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであるか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＰｒｏを除外するいずれかのアミノ酸残基である］；（ｉｉ）Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ［ここで、どちらかのＸａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであるか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｓｎを除外するいずれかのアミノ酸残基である］；（ｉｉｉ）Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕである］；ならびに（ｉｖ）Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕである］のペプチドおよびその誘導体であって、かつマクロファージ遊走および／またはマクロファージ貪食活性に対して阻害活性を発揮するペプチドおよびその誘導体に関する。それに加え、このペプチドおよびその誘導体は、マクロファージおよびＴ細胞が細胞外マトリックスおよび／またはフィブロネクチンに接着する能力に対して阻害活性を発揮する。このペプチドおよびその誘導体は、液性および／または細胞性免疫応答に対して阻害活性を発揮する。本発明は更には、そのペプチドおよびその誘導体、ならびにそれらを含む組成物の、限定されるものでないが、関節の、一般的な中枢神経系内の、中枢神経系の特異的病変の、および他の免疫特権部位での炎症を含む炎症の阻害のための使用の方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症性ペプチドおよびその使用 本発明は、１９９６年９月３日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６ ０／０２５，３７６号および１９９６年１１月２０日に出願された同時係属中の 米国仮特許出願第６０／０３１，１９１号の優先権の利益を請求する。本発明は 更には１９９６年１１月２０日に出願された同時係属中の米国特許第０８／７５ ３，１４１号の優先権の利益を請求する。 １． 発明の分野 本発明は、マクロファージおよび／またはＴ細胞阻害活性を有し、それにより 抗炎症性活性を有するペプチドに関する。本発明は更には、限定されるものでな いが疾患に関連するもしくは疾患によりもたらされる炎症を伴う免疫応答を初め とする免疫応答、すなわち液性および／または細胞性免疫応答の調節の際の、そ れらのペプチドおよび、あるペプチドを含む薬剤学的組成物の使用方法にも関す る。 ２． 発明の背景 本出願のセクション２もしくはいずれかの別のセクションにおけるいずれかの 引用文献の引用もしくは同定は、そのような引用文献が本発明の従来の技術とし て利用可能であることを認めるものとして解釈されるべきではない。 古典的な炎症応答は、創傷の後数時間以内の損傷を受けた組織内への単球の浸 潤を特徴とする。これらの初期の浸潤物の中でも、マクロファ ージは、貪食作用による細胞破片および死滅した細胞、ならびに死滅しつつある 組織の除去から、組織再生を促進する酵素および成長因子の分泌までの無数の機 能を媒介することができる。例えば血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊 死因子アルファー（ＴＮＦα）、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ１）、ヘパ リン−結合性上皮成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１ ）、およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）のようなマクロファージ由来のサ イトカインが他の骨髄由来の細胞、および損傷を受けた組織内の定住細胞に二次 的効果を及ぼすことが既に示されている。 マクロファージの活性を調節する数々の因子が知られている。例えば、ＩｇＧ の誘導体であるタフトシンは有望なマクロファージ刺激剤である。インターフェ ロン−γおよび腫瘍壊死因子も有望な刺激剤である。ＭＩＦと称される、マクロ ファージの活性を阻害する因子も存在する。例えば、タフトシンの合成誘導体で あるトリペプチドＴｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒ０、すなわちＴＫＰはマクロファージの 遊走を阻害し、かつマクロファージからのＩＬ−１の分泌を低下させることが示 されている（Ｎｉｓｈｉｏｋａら、１９７３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ ．Ａｃｔａ３１０：２１７−２２８；Ｂｕｍｐら、１９９０、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９２：７７−８４；Ｆｒｉｄｋｉｎら、１９８９、Ｃｒｉｔ ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２４：１−４０；Ｔｚｅｈｏｖａ ｌら、１９７８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７５：３４ ００−３４０４；Ｔｈａｎｏｓら、１９９３、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３：４ ５５−４６６；Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ、１９８９、Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａ ｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３： １９３−２１３；Ｗａｇｌｅら、１９８９、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５９：１１４７−１１５３；Ｓｉｅｎｉｏｎら、１９ ９１、Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．３９：６０５−６１１； Ａｕｒｉａｕ１ｔら、１９８５、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．７：７３−７９ 、を参照されたい）。別のＭＩＦはアルドースレダクターゼ阻害剤であるトルレ スタット（Ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）である（Ｃａｌｃｏｔｔら、１９９４、Ｅｘｐ ．Ｎｅｕｒｏｌ．１２８：２２６−２３２）。 ＭａｔｈｕｒとＫｉｓｈｏｒｅ、１９８０、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅ ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１７：３０３−３０５、は、１００ｍｇ／ｋｇの、アルギ ニンを含む所定のペプチドおよび所定のペプチド誘導体のラットへの腹腔内（ｉ ．ｐ．）投与により血糖レベルの低下がもたらされ、すなわちこれはそのペプチ ドが血糖降下作用を有することを示した。検査を行い、血糖降下作用を有するペ プチドは、Ａｒｇ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｓｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、 Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＯＭｅ、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、およびＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｏ Ｍｅである。ペプチドＧｌｕ−Ａｒｇ−ＮＨ2も検査したが、有意には血糖レベ ルを低下させなかった。 Ｍａｔｈｕｒら、１９７７、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ ｙｓ．１４：３８４−３８５、は、以下のペプチド誘導体がインビトロでの検査 用アッセイにおいて測定した際には抗脂肪分解活性を有することを示した：Ａｒ ｇ−Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｓｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｇｌｕ −Ａｒｇ−ＯＭｅ、およびＧｌｕ−Ａｒｇ−ＮＨ2。Ａｒｇ−ＡｓｎおよびＧｌ ｎ−Ａｒｇ−ＯＭｅを検査し たが、有意な抗脂肪分解活性は示さなかった。 ３． 発明の要約 本発明は、マクロファージ阻害活性および／またはＴ細胞阻害活性を有し、そ れにより抗炎症性活性を有するペプチドおよびその誘導体、ならびにそれらを含 む組成物に関する。それらのペプチドおよびその誘導体は抗免疫活性、すなわち 炎症に関連しない応答を含む細胞性および／または液性免疫応答に対する阻害効 果を有する。これらのペプチドおよびその誘導体は更にはマクロファージおよび Ｔ細胞が細胞外マトリックス構成成分およびフィブロネクチンに接着する能力を 阻害し、そしてＴ細胞内でのｆａｓレセプター発現の正の調節をも行う。 本発明は少なくとも部分的には、式（ｉ）Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ［ここで、 Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであるか、ある いはＸａａが不在で、そしてＹａａはＰｒｏを除外するいずれかのアミノ酸残基 である］；（ｉｉ）Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミ ノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであるか、あるいはＸａａが不在で、か つＹａａはＡｓｎを除外するいずれかのアミノ酸残基である］；（ｉｉｉ）Ｘａ ａ−Ａｒｇ−Ｙａａ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そして ＹａａはＧｌｕである］；ならびに（ｉｖ）Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ［ここで、 Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕである］、のペ プチドがマクロファージ遊走活性および／またはマクロファージ貪食活性に阻害 活性を示すとの発見に基づく。 従って本発明は、：（ｉ）アミノ酸配列：Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ［ここで、 Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕ であるか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＰｒｏを除外するいずれか のアミノ酸残基である］のペプチド；（ｉｉ）アミノ酸配列：Ａｒｇ−Ｙａａ− Ｘａａ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌ ｕであるか、あるいはＸａａが不在で、かつＹａａはＡｓｎを除外とするいずれ かのアミノ酸残基である］のペプチド；（ｉｉｉ）アミノ酸配列：Ｘａａ−Ａｒ ｇ−Ｙａａ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａは Ｇｌｕである］のペプチド；（ｉｖ）アミノ酸配列：Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ［ ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕである ］のペプチド；（ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体；（ｖｉ）式 （ｉ）〜（ｖ）のあるペプチド、Ｐｒｏ−ＡｒｇおよびＡｒｇ−Ａｓｎから選ば れるペプチドであって、こゝでペプチドの一つもしくは一つ以上のアミノ酸残基 は対応するＤ−異性体もしくは非天然のアミノ酸残基により置換されたペプチド ；（ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のあるペプチド、Ｐｒｏ−ＡｒｇおよびＡｒｇ −Ａｓｎから選ばれるペプチドの化学的誘導体［ただし、誘導体Ａｒｇ−Ａｓｎ −ＮＨ2、Ａｓｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｇｌｕ−Ａｒｇ− ＮＨ2、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＯＭｅおよびＧｌｕ−Ａｒｇ−ＯＭｅは除外する］； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体、Ｐｒｏ−Ａｒｇおよ びＡｒｇ−Ａｓｎから選択される２つの同一もしくは異なるペプチドからなる二 元ペプチド（ｄｕａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ）［ここで、これらのペプチドもしくは 誘導体は直接もしくはスペーサーを通してのいずれかで相互に共有結合している ］；ならびに（ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体、Ｐｒｏ−Ａ ｒｇおよびＡｒｇ−Ａ ｓｎから選択される、多数の同一もしくは異なるペプチドを含んでなるマルチマ ー（ｍｕｌｔｉｍｅｒ）、からなる群より選択される実質的に純粋な抗炎症性ペ プチドもしくはペプチド誘導体に関する。 本発明に従えば、上記の（ｉ）におけるような抗炎症性ペプチドは：Ａｌａ− Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ａｒｇ、Ｃｙｓ−Ａｒｇ、 Ｇｌｎ−Ａｒｇ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ、Ｉｌｅ− Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｍｅｔ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、 Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｔｈｒ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−ＡｒｇおよびＶａ ｌ−Ａｒｇからなる群より選択される。上記の（ｉ）におけるような抗炎症性ト リペプチドは：Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ｇ ｌｕ−Ａｒｇ、Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｇ ｌｕ−Ａｒｇ、Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｐｒｏ−Ｇ ｌｕ−Ａｒｇ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ｇ ｌｕ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−ＡｒｇおよびＶａｌ−Ｇｌｕ−Ａｒｇからなる 群より選択される。 上記の（ｉｉ）におけるような抗炎症性ジペプチドは：Ａｒｇ−Ａｌａ、Ａｒ ｇ−Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｃｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌ ｙ、Ａｒｇ−Ｈｉｓ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｒ ｇ−Ｍｅｔ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｔｈ ｒ、Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ａｒｇ−ＴｙｒおよびＡｒｇ−Ｖａｌからなる群より選択 される。上記の（ｉｉ） におけるような抗炎症性トリペプチドは：Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｈｉｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｔｒｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−ＴｙｒおよびＡｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌからなる 群より選択される。 （ｉｉｉ）におけるような抗炎症性トリペプチドは：Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ 、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ 、Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ 、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ 、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ 、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ 、Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ およびＶａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｕからなる群より選択される。 上記の（ｉｖ）におけるような抗炎症性トリペプチドは：Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａ ｌａ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａ ｓｐ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｙ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌ ｅｕ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐ ｈｅ）Ｇｌｕ−Ａｒｇ− Ｐｒｏ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ− Ｔｒｐ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−ＴｙｒおよびＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｖａｌからなる群より 選択される。 本発明の好ましい態様では、ペプチドはＧｌｕ−Ａｒｇである。 本明細書および本件の請求の範囲全体において用いられる場合には用語「ペプ チド誘導体」は、上記（ｖ）〜（ｉｘ）に特定される誘導体、すなわち環状ペプ チド、対応するＤ−立体異性体によるかもしくは非天然のアミノ酸残基による天 然のアミノ酸残基の置換により取得されるペプチド、それらのペプチドの化学的 誘導体、これらのペプチドの二元ペプチドおよびマルチマーを含むことが意図さ れている。 本発明は更には、薬剤学的に許容される担体および本発明の抗炎症性ペプチド もしくはペプチド誘導体を含む薬剤学的組成物にも関する。好ましい態様ではそ の組成物は有効成分としてペプチドＧｌｕ−Ａｒｇを含む。 本発明は更には、薬剤学的に許容される担体、ならびに先に特定される抗炎症 性ペプチドもしくはペプチド誘導体、ペプチドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその誘導 体、およびペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもしくはその誘導体からなる群より選択され るペプチドもしくはペプチド誘導体を含む薬剤学的組成物に関し、その組成物は マクロファージ活性を阻害し、そしてインビトロアッセイにおいて評価する際に は、マクロファージ遊走および／またはマクロファージ貪食の阻害活性を有する 。 本発明はまた更には、薬剤学的に許容される担体、ならびに先に特定される抗 炎症性ペプチドもしくはペプチド誘導体、ペプチドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその 誘導体、およびペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもしくはその 誘導体からなる群より選択されるペプチドもしくはペプチド誘導体を含む薬剤学 的組成物にも関し、その組成物はＴ細胞活性を阻害し、そしてインビトロアッセ イにおいて評価する際にはＴ細胞阻害活性を有する。 以下の記載および請求の範囲では、表現「本発明のペプチド、ペプチド誘導体 、および組成物」が、マクロファージ活性を阻害し、そしてマクロファージ遊走 および／またはマクロファージ貪食の阻害活性を有するか、あるいはＴ細胞活性 を阻害し、そしてＴ細胞阻害活性を有するか（両方の活性はインビトロアッセイ において評価される）のいずれかである薬剤学的組成物に関して用いられるか、 あるいはそのような表現が本明細書において開示される治療の方法に関して用い られる際にはいつでも、前記表現は「本明細書中３頁２８行〜５頁１９行（英文 原稿におけるもの）に特定される抗炎症性ペプチドもしくはペプチド誘導体、ペ プチドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその誘導体、およびペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもし くはその誘導体からなる群より選択されるペプチドもしくはペプチド誘導体（こ こで、Ｐｒｏ−ＡｒｇおよびＡｒｇ−Ａｓｎの誘導体は本明細書中４頁４〜１９ 行、および５頁２２〜２８行に特定される誘導体を含む）」を意味するものとし て理解されるべきである。 本発明は更には、薬剤学的に許容される担体と共にペプチドもしくはペプチド 誘導体を含む組成物にも関する。この薬剤学的組成物は、動物、好ましくはヒト を含む哺乳類におけるマクロファージ遊走および／またはマクロファージ貪食活 性、ならびに炎症の阻害剤として用いられる。 この薬剤学的組成物は更には、動物、好ましくはヒトを含む哺乳類におけるマ クロファージおよびＴ細胞接着活性の阻害剤としても用いられる。ある態様では 薬剤学的組成物は非ステロイド性抗炎症性活性、すな わち抗炎症性、鎮痛性、および解熱性活性のために用いられる。 本発明は更には、それらのペプチド、ペプチド誘導体、または、あるペプチド もしくはペプチド誘導体を含む組成物の、動物、好ましくはヒトを含む哺乳類に おけるマクロファージ遊走および／またはマクロファージ貪食活性、ならびに炎 症の阻害のための使用方法に関する。本発明は更には、前記ペプチド、ペプチド 誘導体、または前記ペプチドもしくはペプチド誘導体を含む組成物の、マクロフ ァージおよびＴ細胞接着活性の阻害のための使用方法にも関する。本発明は更に は、前記ペプチド、ペプチド誘導体、または前記ペプチドもしくはペプチド誘導 体を含む組成物の、炎症に関連しない免疫応答の阻害のための使用方法にも関す る。本発明は更には、それらのペプチド、ペプチド誘導体、または、あるペプチ ドもしくはペプチド誘導体を含む組成物の、免疫特権(immune privilege)部位の 免疫特権の回復のための使用方法にも関する。 本発明のペプチド、ペプチド誘導体、および薬剤学的組成物は、免疫および／ または炎症抑制が有益となるであろういずれかの疾患、病状、もしくは障害にお ける炎症症状の治療もしくは改善の際に用いられる。本発明のペプチド、ペプチ ド誘導体、および組成物を用いて望ましくない免疫反応および炎症を阻害するこ とができる炎症性疾患、病状、もしくは障害は、制約される訳ではないが、関節 炎（制約される訳ではないがリューマチ性関節炎を含む）、ならびに免疫および ／または炎症抑制が有益となるであろう関節もしくは筋骨格系の他の疾患、病状 、もしくは障害を含む。 これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は更には、過敏症；アレル ギー性反応；喘息；全身性エリスマトーデス；膠原病、ならび に免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう他の自己免疫疾患、病状、 もしくは症状に関連する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、アテロー ム性動脈硬化症；動脈硬化症；アテローム硬化症性心臓疾患；再灌流損傷；心臓 停止；心筋梗塞；血管炎症性疾患；呼吸困難症候群、ならびに免疫および／また は炎症抑制が有益となることがある他の心肺性疾患、病状、もしくは障害に関連 する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、消化性潰 瘍；潰瘍性大腸炎；ならびに免疫炎症抑制が有益となるであろう胃腸管の他の疾 患；肝線維症；肝硬変、ならびに免疫および／または炎症抑制が有益となるであ ろう他の肝臓疾患、病状、もしくは障害；甲状腺炎、ならびに免疫および／また は炎症抑制が有益となるであろう他の腺疾患、病状、もしくは障害；腎炎、なら びに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう他の腎臓および泌尿器の 疾患、病状、もしくは障害に関連する炎症を治療もしくは改善するのに有用でも ある。 これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、耳炎、ならびに免疫お よび／または炎症抑制が有益となるであろう他の耳鼻咽喉科の疾患、病状、もし くは障害；皮膚炎、ならびに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう 他の皮膚科疾患、病状、もしくは障害；歯周疾患、ならびに免疫および／または 炎症抑制が有益となるであろう他の歯科疾患、病状、もしくは障害に関連する炎 症を治療もしくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、睾丸炎お よび睾丸副睾丸炎；不妊症；睾丸創傷、ならびに免疫および／または炎症抑制が 有益となるであろう他の免疫関連性睾丸の疾患、病状、もしくは障害；胎盤機能 不全；胎盤不全症；習慣性流産；子癇；子癇前症、ならびに免疫および／または 炎症抑制が有益となるであろう他の免疫および／または炎症関連性婦人科疾患、 病状、もしくは障害に関連する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、後部ブド ウ膜炎；中間部ブドウ膜炎；前部ブドウ膜炎：結膜炎；脈絡網膜炎；ブドウ膜炎 網膜炎；視神経炎；例えば網膜炎および嚢胞錠黄斑浮腫のような眼内炎症；交感 性眼炎；強膜炎；色素性網膜炎；変性性眼底疾患の免疫および炎症性構成成分； 眼部外傷の炎症性構成成分；感染により引き起こされる眼部炎症；増殖性硝子体 網膜症；急性虚血性視神経症；例えば緑内障の濾過手術の後の過剰な痕；眼科用 移植片に対する免疫および／または炎症反応、ならびに免疫および／または炎症 抑制が有益となるであろう他の免疫および炎症関連性眼科疾患に関連する炎症を 治療もしくは改善するのにも有用である。 更には、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、中枢神経系（ ＣＮＳ）およびいずれかの他の臓器の両方において免疫および／または炎症抑制 が有益となるであろう自己免疫疾患および病状もしくは障害；パーキンソン病； パーキンソン病の治療からの合併症および／または副作用；ＡＩＤＳに関連する 痴呆コンプレックス（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＨＩＶに関連する 脳症）；デビック（Ｄｅｖｉｃ’ｓ）病；シドナム（Ｓｙｄｅｎｈａｍ）舞踏病 ；アルツハイマー （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ）病、ならびに免疫および／または炎症抑制が有益と なるであろう中枢神経系の他の変性性疾患、病状、もしくは障害；脳卒中；ポリ オ後症候群（ｐｏｓｔ−ｐｏｌｉｏ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；精神性障害の免疫お よび炎症性構成成分；骨髄炎；脳炎；亜急性硬化性全脳炎；脳脊髄炎；急性神経 障害；亜急性神経障害；慢性神経障害；ギランーバレー（Ｇｕｉｌｌａｉｍ−Ｂ ａｒｒｅ）症候群；シドナム（Ｓｙｄｅｎｈａｍ）舞踏病；重症筋無力症；偽脳 腫瘍；：ダウン（Ｄｏｗｎ’ｓ）症候群；ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ’ｓ）舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；中枢神経系（ＣＮＳ）圧迫症もしくはＣＮ Ｓ外傷もしくはＣＮＳの感染の炎症性構成成分；筋萎縮症および筋ジストロフィ ーの炎症性構成成分；ならびに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろ う中枢神経系および末梢神経系の免疫および炎症関連性疾患、病状、もしくは障 害に関連する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、創傷後の 炎症；敗血症ショック；免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう感染 症；免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう炎症性合併症および副作 用；骨髄移植、ならびに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう他の 移植合併症；例えばウイルスキャリアでの感染に起因する遺伝子療法の炎症およ び／または免疫合併症ならびに副作用に関連する炎症；ならびに後天性免疫不全 症候群（ＡＩＤＳ）に関連する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 その上、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、炎症に関与し ない免疫応答のマクロファージもしくはＴ細胞に関連する側面 を阻害するのにも有用である。これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成 物は、制約される訳ではないが、マクロファージ抗原−呈示活性、マクロファー ジサイトカイン産生、Ｔ細胞サイトカイン産生、Ｔ細胞接着活性、Ｔ細胞増殖な どを含むマクロファージもしくはＴ細胞活性を阻害することができる。従って、 これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、液性および／または細胞 性免疫応答を抑制もしくは阻害するのに有用である。 これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、例えば白血病のような 単球および白血球の増殖性疾患を、単球および白血球の量を低減することにより 治療もしくは改善するのにも有用である。 本発明のペプチド、ペプチド誘導体、および薬剤学的組成物は更には、天然も しくは人工の細胞、組織、および臓器（例えば、角膜、骨髄、臓器、水晶体、ペ ースメーカー、ならびに天然および人工の皮膚組織、など）の移植の場合の移植 片拒絶の予防および／または治療にも有用である。 更に別の態様では、本発明のペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、例 えば脳、眼、および睾丸のような免疫特権を喪失してしまった免疫特権部位で免 疫特権を回復させるのに有用である。 ４． 図面の簡単な説明 図１は、グルタミン酸（レーン１）、アルギニン（レーン２）、精製した免疫 特権因子（レーン３）、凍結乾燥後のペプチドＧｌｕ−Ａｒｇ（レーン４）、濃 縮させた免疫特権因子（レーン５）、および凍結乾燥前のＧｌｕ−Ａｒｇ（レー ン６）の遊走パターンを示す薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートの写真 である。詳細についてはセクション ６（Ｓｅｃｔｉｏｎ ６）の本文を参照されたい。 図２は、ラットにおける実験的アレルギー性脳炎（ＥＡＥ）の重篤度における 、食塩水（ＮａＣｌ ０．９％）（ＥＡＥ ＮＡＣＬ）、脳の調整培地（ＥＡＥ ＢＣＭ）、および免疫特権因子（ＥＡＥ Ｆ７）の影響を示すグラフである。 ＥＡＥ対照（ＥＡＥ Ｃｏｎｔｒｏｌ）は免疫化後に注射を全く施していない。 詳細についてはセクション ７（Ｓｅｃｔｉｏｎ ７）の本文を参照されたい。 図３は、ラットにおける実験的アレルギー性脳炎（ＥＡＥ）の重篤度における 、食塩水（ＮａＣｌ ０．９％）、ペプチドＧｌｕ−Ａｒｇ（ＥＲ）、およびペ プチドＧｌｎ−Ａｒｇ（ＱＲ）の影響を示すグラフである。詳細についてはセク ション ７（Ｓｅｃｔｉｏｎ ７）の本文を参照されたい。 図４は、細胞外マトリックスに対するＴ細胞接着を阻害するペプチドＧｌｕ− Ａｒｇ（ＥＲ）の能力を示す棒グラフである。略語：ＰＭＡ、ホルボール １２ −ミリステート−１３−アセテート；ＢＣＭ、脳の調整培地；ＩＰＦ ｆ７、濃 縮した免疫特権因子。詳細についてはセクション ８（Ｓｅｃｔｉｏｎ ８）の 本文を参照されたい。 図５は、ペプチドＧｌｕ−Ａｒｇ（ＥＲ）の投与によるラットの眼のブドウ膜 炎の重篤度の低減を示す棒グラフである。詳細についてはセクショ ン９（Ｓｅ ｃｔｉｏｎ ９）の本文を参照されたい。 ５． 発明の詳細な記述 ５．１． 抗炎症剤もしくは抗免疫応答剤として有用なペプチドおよびペプ チド誘導体 本発明のペプチド、ペプチド誘導体、および薬剤学的組成物はマクロ ファージ阻害活性および／またはＴ細胞阻害活性、ならびにすなわち抗炎症性活 性を有する。これらのペプチドおよび組成物は抗免疫活性、すなわち、炎症に関 与しない応答を含む細胞性および／または液性免疫応答に対する阻害効果を有す る。これらのペプチドは更にはマクロファージおよびＴ細胞が細胞外マトリック ス構成成分およびフィブロネクチンに接着する能力、ならびにＴ細胞においてｆ ａｓ レセプター発現を正の方向に調節する能力も阻害する。 本明細書に用いられる際には用語「ペプチド誘導体」は先の（ｖ）〜（ｉｘ） において特定される誘導体、すなわち環状ペプチド、対応するＤ−立体異性体に よるかもしくは非天然のアミノ酸残基による天然のアミノ酸の置換により取得さ れるペプチド、それらのペプチドの化学的誘導体、二重ペプチド（ｄｕａｌ ｐ ｅｐｔｉｄｅ）、ならびにそれらのペプチドの多量体を含む。 本明細書において用いられる際には用語「環状ペプチド」は、環化に適する２ つの追加的アミノ酸残基が既に付加されている（一つはカルボキシル末端に、そ して一つはアミノ末端に）（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体である。従 って環状ペプチドは、分子内ジスルフィド結合、すなわち−Ｓ−Ｓ−、２つの付 加された残基の間の分子内アミド結合、すなわち−ＣＯＮＨ−もしくは−ＮＨＣ Ｏ−、または分子内Ｓ−アルキル結合、すなわち−Ｓ−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ− もしくは−ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）n−Ｓ−［式中、ｎは１もしくは２である］のい ずれかを含む。好ましい態様ではペプチドＧｌｕ−Ａｒｇは、２つの末端システ イン残基の取り込みにより誘導化させ、そして取り込まれた２つのシステイン残 基の間の分子内Ｓ−Ｓ結合を介して環化させる。 分子内ジスルフィド結合を含む環状誘導体は、例えばアミノおよびカルボキシ ル末端のような環化のために選択された位置に適切なＳ−保護されたシステイン もしくはホモシステインを取り込ませながら（Ｓａｈｍら１９９６、Ｊ．Ｐｈａ ｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（２）：１９７）通常の固相合成（Ｍａｒｒｉ ｆｉｅｌｄら、１９８２）により製造されてよい。その後に続く鎖の組み立て、 環化の完了は、遊離の対応する２つのＳＨ−官能基の結果的に生じる支持体上で の酸化によるＳ−保護基の選択的除去によるＳ−Ｓ結合の形成、ならびにその後 のその支持体からの精製物の通常の方法での除去および適切な精製方法によるか 、あるいは側鎖の完全な脱保護化に伴う、その支持体からのペプチドの除去、お よびその後のかなり希釈した水溶液中での遊離のＳＨ−官能基の酸化によって実 施することができる。 分子内アミド結合を含む環状誘導体は、環化のために選択された位置での、ア ミノおよびカルボキシル側鎖が保護されている適切なアミノ酸誘導体の導入と同 時に行われる通常の固相合成により製造されてよい。分子内−Ｓ−アルキル結合 を含む環状誘導体は、アミノ保護されている適切な側鎖およびＳ−保護されてい る適切なシステインもしくはホモシステイン残基を環化のために選択された位置 に導入するのと同時に通常の固相合成法により製造することができる。 他の態様に従うと本発明のペプチドは、対応するＤ−アミノ酸残基により置換 される一つもしくは複数のアミノ酸残基を有する。従って本発明のペプチドもし くはペプチド誘導体は、全部が−Ｌのペプチド、全部が−Ｄのペプチド、もしく はＤ，Ｌ−ペプチドであってよい。別の態様ではアミノ酸残基は、そのペプチド の電荷が実質的に電荷を有していな いとすると、非天然のアミノ酸残基により置換されてよい。非天然の状態で存在 するもしくは誘導化された非天然の状態で存在するアミノ酸の例は、Ｎα−メチ ルアミノ酸、Ｃα−メチルアミノ酸、β−メチルアミノ酸、ならびに制約される 訳ではないが例えばβ−アラニン（β−Ａｌａ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノル ロイシン（Ｎｌｅ）、４−アミノブチル酸（γ−Ａｂｕ）、２−アミノイソブチ ル酸（Ａｉｂ）、６−アミノヘキサン酸（ε−Ａｈｘ）、オルニチン（Ｏｒｎ） 、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、サルコシン、シトルリン、システイン酸、お よびシクロヘキシルアラニンのような一般的にはアミノ酸アナログを含む。 本発明のペプチドの化学的誘導体は、制約される訳ではないが、その誘導体が そのpeプチドの抗炎症性機能を保持するとすれば、通常はそのpeプチドの部分で はない追加的化学的部分を含む誘導体を含む。そのような誘導体の例は：（ａ） アミノ末端もしくは別の遊離アミノ基のＮ−アシル誘導体（この場合、このアシ ル基は例えばアセチル、ヘキサノイル、オクタノイルのようなアルカノイル基； 例えばベンゾイルのようなアロイル基、または例えばＦｍｏｃ（フルオレニルメ チル−Ｏ−ＣＯ−），カルボベンゾキシ（ベンジル−Ｏ−ＣＯ−）、モノメトキ シスクシニル、ナフチル−ＮＨ−ＣＯ−、アセチルアミノ−カプロイル、アダマ ンチル−ＮＨ−ＣＯ−のいずれかであってよい）；（ｂ）カルボキシル末端もし くは他の遊離カルボキシルのエステル、またはヒドロキシ基；（ｃ）アンモニア もしくは適切なアミンとの反応により製造されるカルボキシル末端もしくは他の 遊離カルボキシル基のアミド；（ｄ）グリコシル化された誘導体；（ｅ）リン酸 化された誘導体；（ｆ）例えばカプロイル、ラウリル、ステアロイルのような親 油性基に結合させられた誘導体 ；ならびに（ｇ）抗体もしくは他の細胞性リガンドに結合させられた誘導体、で ある。 更にはこれら化学的誘導体の中でも、例えば（ａ）−ＣＨ2−ＮＨ−への還元 ；（ｂ）−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−へのアルキル化；（ｃ）−ＮＨ−ＣＯ−への 転移、のようなペプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−の改変により取得されるものも含む 。 本発明に従う二重ペプチドは、共有結合によるか、または例えば短い幅のアラ ニン残基のようなスペーサーを介するか、もしくはカテプシンによる蛋白質分解 用の仮想部位（このような部位に関しては米国特許第５，１２６，２４９号およ び欧州特許第４９５，０４９号を参照されたい）により互いに連結される本発明 の２つの同一もしくは異なるペプチドからなる。このことにより、好ましい形態 の、２つの所望されるアナログへの部位特異的蛋白質分解が誘導されるであろう 。好ましい態様ではこの二重ペプチドはＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｒｇである 。 本発明に従う多量体は、多数の同一もしくは異なるペプチドもしくはその誘導 体から形成されるポリマー分子でできている。重合化は例えば０．１％グルタル アルデヒドのような適切な重合剤で実施される（Ａｕｄｉｂｅｒｔら、１９８１ 、Ｎａｔｕｒｅ ２８９：５９３）。 本発明のある態様では、ペプチド誘導体は対応する非誘導化ペプチドよりも蛋 白質分解に対する耐性が高い。例えばＬ−アミノ酸の代わりにＤ−アミノ酸置換 基（一つもしくは複数）を有するペプチド誘導体は哺乳類に投与する際には蛋白 質分解による開裂に対して抵抗性を示す。本発明の別の態様では、例えばアミノ および／またはカルボキシル末端に連結された親油性部分を有するペプチド誘導 体のようなペプチド誘導体 は、対応する非誘導化ペプチドよりも細胞膜を通過する透過性が上昇している。 さらに別の態様ではペプチド誘導体は、例えば二重化もしくは多量体化されたペ プチドであるペプチド誘導体のように、生物学的活性が亢進している。 本発明のペプチドもしくはペプチド誘導体は合成および組換え技術を含む、当 業者に知られるいずれかのペプチド合成法により取得される。例えば、ペプチド もしくはペプチド誘導体は固相ペプチド合成により取得することができ、その方 法は簡潔には、Ｃ−末端アミノ酸のカルボキシル基の樹脂への連結、および連続 するＮ−アルファー保護されたアミノ酸の添加からなる。この保護基は当該技術 分野で知られているいずれかのものであってよい。各新しいアミノ酸が成長する 鎖に添加される前には、その鎖に添加された前のアミノ酸の保護基を除去する。 適切な樹脂に対するアミノ酸の連結はＲｉｖｉｅｒら、米国特許第４，２４４， ９４６号により記載されている。このような固相合成は例えばＭｅｒｒｉｆｉｅ ｌｄ、１９６４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ８５：２１４９；Ｖａｌｅら 、１９８１、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７；Ｍａｒｋｉら、１ ９８１、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １０３：３１７８、により、ならびに 米国特許第４，３０５，８７２号および第４，３１６，８９１号に記載されてい る。好ましい態様では自動ペプチド合成器が利用される。 合成されたペプチドもしくはペプチド誘導体の精製は、クロマトグラフィー（ 例えば、イオン交換、親和性、および分子ふるい（ｓｉｚｉｎｇ）カラムクロマ トグラフィー）、遠心分離、溶解度差、疎水性を含む標準技術によるか、もしく は蛋白質の精製のためのいずれかの他の標準 技術により実施される。好ましい態様では薄層クロマトグラフィーが利用される 。 本発明のペプチド、ペプチド誘導体、および同ペプチド、ペプチド誘導体を含 む組成物は、マクロファージおよび／またはＴ細胞阻害活性を有する。 本明細書で用いられる際には用語「マクロファージ」は、限定されるものでな いが、いずれかの体腔もしくは組織を含むいずれかの部位から取得されるマクロ ファージ（例えば、一例では腹膜もしくは胸腔のような漿膜腔から取得されるマ クロファージ、肺胞マクロファージ、ならびに例えばクッパー細胞（Ｋｕｐｆｆ ｅｒ ｃｅｌｌｓ）（肝臓内に存在する）およ小神経膠細胞（中枢神経系内に存 在する）のような様々な用語によりマクロファージが知られてよい他の組織に関 連するマクロファージ）を含むことを意図する。 例えば遊走、貪食、接着、およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）産生のよ うなマクロファージ活性をインビトロアッセイにおいて測定することができる。 例えばマクロファージ遊走を測定するためのインビトロアッセイはボイデンチェ ンバー（Ｂｏｙｄｅｎ ｃｈａｍｂｅｒ）を用い、ここではそのチェンバーの下 半分はフィルターにより上半分と分離されている。チェンバーの上部は、例えば 血液から単離されたか、もしくは組織培養物に由来するマクロファージを含む。 チャンバーの下部がマクロファージの遊走の阻害剤を含む場合には、対照と比較 すると、ボイデンチェンバー（Ｂｏｙｄｅｎ ｃｈａｍｂｅｒ）の半分に別れる ２つの部分を分離するフィルターに接着するマクロファージは少なくなるであろ う。フィルター上のマクロファージを検出する目的では、マク ロファージをいずれかの適切なマーカー（例えば、フルオレセインもしくはロー ダミン）、または放射活性マーカー（例えば、ヨウ素、クロム、炭素、もしくは 水素の放射性同位元素）でラベルすることができる。別法では、アッセイをラベ ル化しない細胞で実施することができ；細胞を、例えば顕微鏡のようないずれか の適切な方法により、染色ありもしくは染色なしの状況下で検出することができ る。インビトロマクロファージ遊走アッセイは、ＨｉｒｓｃｈｂｅｒｇとＳｃｈ ｗａｒｔｚ、１９９５、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．６１：８９−９６、に 記載されている。 別のマクロファージ活性である貪食は、マクロファージをラベル化させた粒子 と接触させ、そしてその後にマクロファージ内のラベルの量を決定することによ りインビトロで測定される。多種多様の粒子をこの目的に用いることができ、制 約されるわけではないがそれらは、ラテックスもしくはポリスチレンビーズ、な らびに例えば赤血球細胞、イースト、および細菌のような天然に存在する細胞を 含む。場合によっては、その粒子は例えば免疫グロブリンもしくは補体でオプソ ニン化することができる。これらの粒子はいずれかの適切なマーカー（例えば、 フルオレセインもしくはローダミン）、放射活性マーカー（例えば、ヨウ素、炭 素、もしくは水素の放射性同位元素）、および酵素でラベル化することができる 。別法では、アッセイをラベルしない粒子（例えば、赤血球細胞もしくはイース ト）で実施することができ；そのラベル化しない粒子を、例えば顕微鏡のような いずれかの適切な方法により、染色ありもしくは染色なしの状況下で検出するこ とができる。貪食のためのインビトロアッセイはＨａｒｖａｔｈとＴｅｒｌｅ、 １９９４、により：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏ ｇｙ、Ｖｏｌ．３４、Ｌ． Ｃ．Ｊａｖｏｉｓ（ｅｄ．）、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．、Ｔｏｔ ｏｗ−ａ、ＮＪ、に記載されている。 更に別のマクロファージ活性であるフィブロネクチンもしくは細胞外マトリッ クスに対する接着は、既にフィブロネクチンもしくは細胞外マトリックスで予め コーティングしてある組織培養プレート内でラベル化したマクロファージをイン キュベートし、そしてそのプレートに接着するマクロファージの数を決定するこ とにより測定する。マクロファージはいずれかの適切なマーカー（例えば、フル オレセインもしくはローダミン）、または放射活性マーカー（例えば、ヨウ素、 クロム、炭素、もしくは水素の放射性同位元素）でラベルすることができる。別 法では、アッセイをラベル化しない細胞で実施することができ；接着細胞を、例 えば顕微鏡のようないずれかの適切な方法により、染色ありもしくは染色なしの 状況下で検出することができる。インビトロ接着アッセイは、Ｇｉｌａｔら、１ ９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：４８９９、に記載されている。 例えば、フィビロネクチンもしくは細胞外マトリックスに対する接着、インタ ーロイキン−２（ＩＬ−２）産生などのようなＴ細胞活性もインビトロアッセイ で測定することができる。Ｔ細胞接着を測定するインビトロアッセイはこれ以降 のセクション ７（Ｓｅｃｔｉｏｎ ７）に記載されている。 ５．２． 炎症を治療もしくは改善するためまたは免疫応答を阻害するため の方法および組成物 本発明の方法は、本発明の方法を必要とする被検体に、有効量のペプチド、ペ プチド誘導体、またはペプチドもしくはペプチド誘導体を含む 組成物を投与して炎症を阻害することを含む。ある態様では、ペプチドおよび薬 剤学的担体を含む治療学的組成物の有効量が、ある被検体に全身投与されて炎症 を阻害する。別の態様では、ペプチドおよび薬剤学的担体を含む薬剤学的組成物 の有効量が、ある部位に局所的に適応され、その部位の炎症を阻害する。この態 様の一つの側面では、その部位は関節の損傷もしくは望まれない炎症の部位であ る。この損傷もしくは望まれない炎症は関節炎に起因することができる。この態 様の別の側面では、この部位は、中枢神経系における神経創傷の部位である。 本発明のペプチド、ペプチド誘導体、および薬剤学的組成物は、免疫および／ または炎症抑制が利益をもたらすであろういずれかの疾患、病状、もしくは障害 の際の炎症症状の治療もしくは改善の際に用いられる。本発明のペプチド、ペプ チド誘導体、および組成物を望まれない免疫反応および炎症を阻害するのに用い ることができる炎症性疾患、病状、もしくは障害は、制約される訳ではないが、 関節炎（制約される訳ではないがリューマチ性関節炎を含む）、ならびに免疫お よび／または炎症抑制が有益となるであろう関節もしくは筋骨格系の他の疾患、 病状、もしくは障害を含む。 これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は更には、過敏症；アレル ギー反応；喘息；全身性エリスマトーデス；膠原病、ならびに免疫および／また は炎症抑制が利益をもたらすであろう他の自己免疫疾患、病状、もしくは障害に 関連する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は更には、ア テローム性動脈硬化症；動脈硬化症；アテローム硬化症性心臓 疾患；再灌流損傷；心臓停止；心筋梗塞；血管炎症性疾患；呼吸困難症候群、な らびに免疫および／または炎症抑制が有益となることがある他の心肺性疾患、病 状、もしくは障害に関連する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、消化性漬 瘍；潰瘍性大腸炎；ならびに免疫炎症抑制が有益となるであろう他の胃腸管の疾 患、病状、もしくは障害；肝線維症；肝硬変、ならびに免疫および／または炎症 抑制が有益となるであろう他の肝臓疾患、病状、もしくは障害；甲状腺炎、なら びに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう他の腺疾患、病状、もし くは障害；腎炎、ならびに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう他 の腎臓および泌尿器の疾患、病状、もしくは障害に関連する炎症を治療もしくは 改善するのに有用でもある。 これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、耳炎、ならびに免疫お よび／または炎症抑制が有益となるであろう他の耳鼻咽喉科の疾患、病状、もし くは障害；皮膚炎、ならびに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう 他の皮膚科疾患、病状、もしくは障害；歯周疾患、ならびに免疫および／または 炎症抑制が有益となるであろう他の歯科疾患、病状、もしくは障害に関連する炎 症を治療もしくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、睾丸炎お よび睾丸副睾丸炎；不妊症；睾丸創傷、ならびに免疫および／または炎症抑制が 有益となるであろう他の免疫関連性睾丸の疾患、病状、もしくは障害；胎盤機能 不全；胎盤不全症；習慣性流産；子癇；子癇前 症、ならびに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう他の免疫および ／または炎症関連性婦人科疾患、病状、もしくは障害に関連する炎症を治療もし くは改善するのに有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、後部ブド ウ膜炎；中間部ブドウ膜炎；前部ブドウ膜炎；結膜炎；脈絡網膜炎；ブドウ膜炎 網膜炎；視神経炎；例えば網膜炎および嚢胞状黄斑浮腫のような眼内炎症；交感 性眼炎；強膜炎；色素性網膜炎；変性性眼底疾患の免疫および炎症性構成成分； 眼部外傷の炎症性構成成分；感染により引き起こされる眼部炎症；増殖性硝子体 網膜症；急性虚血性視神経症；例えば緑内障の濾過手術の後の過剰な癲痕；眼科 用移植片に対する免疫および／または炎症反応、ならびに免疫および／または炎 症抑制が有益となるであろう他の免疫および炎症関連性眼科疾患、病状、もしく は障害に関連する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 更には、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、中枢神経系（ ＣＮＳ）およびいずれかの他の臓器の両方において免疫および／または炎症抑制 が有益となるであろう自己免疫疾患および病状もしくは障害；パーキンソン病； パーキンソン病の治療からの合併症および／または副作用；ＡＩＤＳに関連する 痴呆コンプレックス（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＨＩＶに関連する 脳症）；デビック（Ｄｅｖｉｃ’ｓ）病；シドナム（Ｓｙｄｅｎｈａｍ）舞踏病 ；アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ）病、ならびに免疫および／または 炎症抑制が有益となるであろう中枢神経系の他の変性性疾患、病状、もしくは障 害；脳卒中の炎症性構成成分；ポリオ後症候群（ｐｏｓｔ−ｐｏｌｉｏ ｓｙｎ ｄｒｏｍｅ）；精神性障害の免疫および炎症性構成成分；骨髄 炎；脳炎；亜急性硬化性全脳炎；脳脊髄炎；急性神経障害；亜急性神経障害；慢 性神経障害；ギラン−バレー（Ｇｕｉｌｌａｉｍ−Ｂａｒｒｅ）症候群；シドナ ム（Ｓｙｄｅｎｈａｍ）舞踏病；重症筋無力症；僞脳腫瘍；：ダウン（Ｄｏｗｎ ’ｓ）症候群；ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ）舞踏病；筋萎縮性側 索硬化症；中枢神経系（ＣＮＳ）圧迫症もしくはＣＮＳ外傷もしくはＣＮＳの感 染の炎症性構成成分；筋萎縮症および筋ジストロフィーの炎症性構成成分；なら びに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう中枢神経系および末梢神 経系の免疫および炎症関連性疾患、病状、もしくは障害に関連する炎症を治療も しくは改善するのにも有用である。 それに加え、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、創傷後の 炎症；敗血症ショック；免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう感染 症；免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう炎症性合併症および副作 用；骨髄移植、ならびに免疫および／または炎症抑制が有益となるであろう他の 移植合併症；例えばウイルスキャリアでの感染に起因する遺伝子療法の炎症およ び／または免疫合併症および副作用に関連する炎症；ならびに後天性免疫不全症 候群（ＡＩＤＳ）に関連する炎症を治療もしくは改善するのにも有用である。 その上、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、炎症に関与し ない免疫応答のマクロファージもしくはＴ細胞に関連する側面を阻害するのにも 有用である。これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、制約される 訳ではないが、マクロファージ抗原−呈示活性、マクロファージサイトカイン産 生、Ｔ細胞サイトカイン産生、Ｔ細胞接着活性、Ｔ細胞増殖などを含むマクロフ ァージもしくはＴ細胞活性 を阻害することができる。従って、これらのペプチド、ペプチド誘導体、および 組成物は、液性および／または細胞性免疫応答を抑制もしくは阻害するのに有用 である。 これらのペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は、例えば白血病のような 単球および白血球の増殖性疾患を、単球および白血球の量を低減することにより 治療もしくは改善するのにも有用である。 本発明のペプチド、ペプチド誘導体、および組成物は更には、天然もしくは人 工の細胞、組織、および臓器（例えば、角膜、骨髄、臓器、水晶体、ペースメー カー、ならびに天然および人工の皮膚組織など）の移植の場合の移植片拒絶の予 防および／または治療にも有用である。 本発明の方法は更には、本発明のペプチドもしくはペプチド誘導体および薬剤 学的に許容される担体を含む治療学的組成物の投与により炎症を低減するような 治療を必要とする被検体の治療も提供する。この被検体は、制約される訳ではな いが例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ニワトリなどのような動物を含む動物であるこ とが好ましく、そして哺乳類であることが好ましく、そして最も好ましくはヒト である。 本発明の方法は更には、本発明のペプチドもしくはペプチド誘導体と薬剤学的 に許容される担体を含む治療学的組成物の投与により液性および／または細胞性 免疫応答を阻害するような治療を必要とする被検体の治療も提供する。この被検 体は、制約される訳ではないが例えばウシ、ブタ、ニワトリなどのような動物を 含む動物であることが好ましく、そして哺乳類であることが好ましく、そして最 も好ましくはヒトである。 本発明の方法は更には、本発明のペプチドもしくはペプチド誘導体と薬剤学的 に許容される担体を含む治療学的組成物の投与により、免疫特 権を喪失してしまった免疫特権部位での免疫特権を回復するためような治療を必 要とする被検体の治療をも提供する。この被検体は、制約される訳ではないが例 えばウシ、ブタ、ニワトリなどのような動物を含む動物であることが好ましく、 そして哺乳類であることが好ましく、そして最も好ましくはヒトである。 免疫特権部位は、通常の身体の部位に入れた場合には迅速に拒絶されるであろ う外来性組織の移植片が長期化した、無期限でさえある生着を享受する部位とし て特定される。部位のリストは実験的に決定されており、そして目の前眼房、目 の角膜基質、脳を含む中枢神経系、母体−胎児界面、副腎皮質、睾丸、卵巣、腎 臓、毛嚢のマトリックス、および目の硝子体眼房を含む。 本発明のペプチド、ペプチド誘導体、もしくは組成物を投与するためには様々 な輸送系が知られており、そしてそれらを使用することができる。例えば本発明 の薬剤学的組成物は、例えば静脈内注射もしくは筋肉内注射により全身的に投与 することができる。他の例では本発明の薬剤学的組成物を、静脈内、皮下、経口 、経皮、局所、筋肉内、関節内、球後、結膜下などを初めとするいずれかの適切 な経路により関節である部位に導入することができる。更に別の例では本発明の 薬剤学的組成物を静脈内注射もしくはクモ膜下注射などを含むいずれかの適切な 経路により中枢神経系内に導入することができる。脳室内注射は例えば一例では オマヤ（Ｏｍｍａｙａ）レザーバーのようなレザーバーに連結される脳室内カテ ーテルにより容易にされてよい。獣医学的目的のためには、その組成物は腹膜内 投与されてよい。 ある特別な態様では、本発明の治療学的もしくは薬剤学的組成物は治 療を必要とする領域に局所的に投与される。これは例えば、制約という訳ではな いが、手術中の局所灌流、手術後の創傷包帯剤と組合わされる例えばクリーム剤 、軟膏剤のような局所適用、あるいは目に対しては直接、注射により、カテーテ ルという手段によりもしくは移植片という方法により達成されてよく、前記移植 片は、多孔性、無孔性、もしくはゲル化用材質のものであり、それは例えばシリ コン剤（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜のような膜または線維を含む。ある態様では投 与は悪性腫瘍もしくは新生物または前新生物組織の部位（もしくは形成部位（ｆ ｏｒｍｅｒ ｓｉｔｅ））での直接注射によることができる。他の態様では治療 学的もしくは薬剤学的組成物は目に点眼薬により投与することができる。 更に別の態様では治療学的もしくは薬剤学的組成物は、ベシクル中、特にリポ ソーム中で輸送することができ、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２ ４９：１５２７−１５３３；Ｔｒｅａｔら、１９８９、のＬｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄ１ ｅｒ（ｅｄｓ．）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．３５３−３６５；Ｌｏ ｐｅｚ−Ｂｅｒｓｔｅｉｎ、上述、ｐｐ．３１７−３２７、を参照されたい；一 般的なことに関しては上述の文献を参照されたい。 更に別の態様では治療学的もしくは薬剤学的組成物は、調節された放出系にお いて輸送される。ある態様では、ポンプを用いてよい（Ｌａｎｇｅｒ、上述；Ｓ ｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１ ４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０、 Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ ．Ｍｅｄ．３２１：５７４、を参照されたい）。他の態様では、高分子材料を用 いることができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎ ｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ、１９７４ 、(ｅｄｓ.)、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ ；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕ ｇ ＰｒｏｄｕｃｔＤｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｓｍｏｌ ｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．）、１９８４、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒ ｋ；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ、１９８３、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１、を参照されたい； 更にはＬｅｖｙら、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ら、１９８９、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８ ９、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５、をも参照されたい）。更に別の態 様では、調節された放出系を治療標的、すなわち脳の近位に置くことができる（ 例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、のＭｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏ ｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上述、Ｖｏｌ．２、ｐｐ ．１１５−１３８、を参照されたい）。 他の調節された放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９ ：１５２７−１５３３、による総説に論議されている。 本発明は更には、本発明のペプチドもしくはペプチド誘導体をも含む治療学的 もしくは薬剤学的組成物を薬剤学的に許容される担体と組合せることができるも しくは組み合わされている形態で提供し、その組成物 は先に記載される要領で投与することができる。用語「担体」は、そのペプチド と共に投与される稀釈剤、アジュバント、添加物、もしくは賦形剤を意味する。 このような薬剤学的担体は、例えば水、ならびに油状物（例えば鉱油のような石 油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、およびゴマ油のような植物油、動物油、ま たは合成起源の油を含む）のような滅菌液体であることができる。食塩水溶液、 ならびにデキストローサズおよびグリセロールの水溶液も液体担体として、特に 注射用水剤用に利用することができる。中枢神経系における炎症の治療もしくは 緩和のための特に好ましい薬剤学的担体は血液／脳関門を貫通することができる 。 適切な薬剤学的添加剤は、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、 ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、 グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥させたスキムミ ルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、およびエタノールなどを含む 。この治療学的組成物は所望される場合には更には微少量の湿潤剤もしくは乳化 剤、またはｐＨ緩衝化剤も含むことができる。これらの組成物は、水剤、懸濁剤 、乳剤、錠剤、カプセル剤、粉末剤、および徐放性製剤などの形態をとることが できる。この組成物は例えばトリグリセリドのような通常の結合剤および担体で 製剤することができる。適切な薬剤学的担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによ る”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｓ”に記載されている。このような組成物は、患者に対する適切な投与のための 形態を提供するように、適量の担体と共に有効量の治療学的組成物を含む。この 製剤は投与の様式に適合すべきである。 好ましい態様では、この組成物はヒトに対する局所注射投与のために 採択された薬剤学的組成物として、日常的に用いられる方法に従って製剤される 。典型的には局所注射投与のための組成物は滅菌等張水性緩衝液中の水剤である 。必要な場合にはこの組成物は、可溶化剤、および注射部位の疼痛を緩和するた めに例えばリドカインのような局所麻酔剤をも含んでよい。一般的には各成分は 個別にか、または例えば乾式凍結乾燥粉末もしくは水分を一切含まない濃縮物と しての単位投与剤形態で混合されるかのいずれかで、有効作用物質の量を明示し た例えばアンプルもしくはサチェットのような密封容器内に提供される。この組 成物が注射により投与される場合には、注射用の滅菌水もしくは食塩水のアンプ ルを、それらの成分が投与以前に混合されてよいように提供することができる。 本発明の治療学的もしくは薬剤学的組成物は、中性もしくは塩の形態として製 剤することができる。薬剤学的に許容される塩は、例えば塩酸、リン酸、酢酸、 シュウ酸、酒石酸などに由来するもののような遊離アミノ基と共に形成されるも の、ならびに例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化 第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール 、ヒスチジン、プロカインなどのような遊離カルボキシル基と共に形成されるも のを含む。 本発明は更には、ペプチドもしくはペプチド誘導体の、ある被検体にいったん 投与すると一層安定化する、すなわちいったん投与されると改変されていないペ プチドと比較すると有効性の期間が一層長くなるような改変物をも提供する。こ のような改変物は当業者にはよく知られており、それは例えばポリエチレングリ コール誘導化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）、マイクロカプセル化などである。 ある特別な疾患、病状、もしくは障害の治療の際に有効な本発明の治療学的も しくは薬剤学的組成物の量はその疾患、病状、もしくは障害の性質に依存するで あろうし、そして標準的臨床技術により決定することができる。用量は一般的に は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲となる。それに加え、至適用 量範囲を同定する手助けとしてインビトロアッセイが場合によっては用いられて よい。製剤の際に利用されるべき厳密な用量は更には投与経路、ならびにその疾 患、病状、もしくは障害の重篤度にも依存するであろうし、そして医師および各 患者の状況の判断に従って決定されるべきである。有効用量はインビトロもしく は動物モデル検査システムから得られる用量−応答曲線から外挿されてよい。例 えば、ラットの研究から得られるデータに基づいてヒトについての有効ｍｇ／ｋ ｇ用量を取得する目的では、ラットにおける有効ｍｇ／ｋｇ用量を６で割る。 本発明は更には、本発明の薬剤学的組成物の一つもしくは複数の成分、すなわ ち、ペプチド、担体で充填された一つもしくは複数のコンテナーを含む薬剤学的 パックもしくはキットをも提供する。 以下の一連の実施例は説明として示され、本発明の範囲における制約としては 示されない。 ６． 実施例：免疫特権因子とペプチドＧｌｕ−Ａｒｇの遊走パターンは同一 である 免疫特権因子とペプチドＧｌｕ−Ａｒｇが類似の遊走パターンを有するかどう かを決定する目的で、この２つの化合物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プ レート上での比較に供した。 濃縮形態での免疫特権因子（Ｉｍｍｕｎｅ Ｐｒｉｖｉｌｅｇｅ Ｆ ａｃｔｏｒ）（ＩＰＦ）を含む組成物は、ＤＭＥＭ組織培養用培地中で脳組織を インキュベートすることにより取得された脳調整培地を、ＳＵＰＥＲＤＥＸ（商 標）７５カラム（ゲル濾過用媒質、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓ ｗｅｄｅｎ）を用いるゲル濾過クロマトグラフィーに供することにより取得した 。カラムを通過する流速は０．５ｍｌ／分であり、流出用緩衝液は５０ｍＭ Ｎ Ｈ4ＨＣＯ3であり、そして各分画を２．５ｍｌアリコートとして回収した。マク ロファージ遊走を阻害する能力を保持する分画を合わせ、そしてＩＰＦ ｆ７も しくは濃縮したＩＰＦと表示した。 精製されたＩＰＦを含む組成物は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ Ｃ）に、先に取得されたＩＰＦ ｆ７を供することにより取得した。ＩＰＦ ｆ ７を、５μｍ孔のＣ−１８カラムにかけて流し、そして濃度勾配溶液は、二重蒸 留水中の０〜３０％アセトニトリルで３０分間、流速０．８ｍｌ／分で流した。 精製されたＩＰＦを含む分画は９〜１７分の溶出時間を有した。 アミノ酸配列グルタミン酸−アルギニン（Ｇｌｕ−Ａｒｇ）を有するペプチド を合成し、そしてシリカゲル６０で予めコーティングしてあるプラスチクフォイ ルプレート（Ｍｅｒｃｋ社、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ）上での薄層クロマトグラフィ ー（ＴＬＣ）に、ブタノール：酢酸：ピリジン：尿酸塩（１５：１３：１０：３ ）を流出用緩衝液として用いて供した。このペプチドをシリカゲルから二重蒸留 水中に摘出および抽出した。アミノ酸グルタミンおよびアルギニンは、Ｓｉｇｍ ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｃｏ．社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、から取得した。 アミノ酸グルタミンおよびアルギニン、ペプチドＧｌｕ−Ａｒｇ、ペ プチドＧｌｕ−Ａｒｇの塩酸塩、濃縮されたＩＰＦ、ならびに精製されたＩＰＦ を、シリカゲル６０で予めコーティングしてあるプラスチクフォィルプレート（ Ｍｅｒｃｋ社、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ） に、ブタノール：酢酸：ピリジン：尿酸塩（１５：１３：１０：３）を流出用緩 衝液として用いて供した。このＴＬＣプレートを染色し、ペプチドおよびアミノ 酸を可視化させた。この結果が図１に示される。 図１は明らかに、Ｇｌｕ−Ａｒｇ、濃縮された免疫特権因子、および精製され た免疫特権因子が類似の遊走パターンを有することを示す。 ７． 実施例：深刻な（ａｃｕｔｅ）実験的急性脳炎の開始の遅延ならびに重 篤度および発症率の減少 多発性硬化症はヒトにおける中枢神経系に悪影響を及ぼす主な脱髄疾患である 。実験的アレルギー性脳炎は、感受性を示す動物をミエリン蛋白質で免疫化する ことにより誘発させ、そしてこれは多発性硬化症の動物モデルとして役立つ（多 発性硬化症および実験的アレルギー性脳炎の一般的総説については、Ｍａｒｔｉ ｎら、１９９２、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：１５３−１８７、を 参照されたい）。本発明のペプチド、脳調整培地、および免疫特権因子が実験的 アレルギー性脳炎の開始を遅延させかつその重篤度を減少させる能力は以下の要 領で決定した。 脳調整培地（ＢＣＭ）は以下の要領で取得した：１２〜１４週令のメスのルイ ス（Ｌｅｗｉｓ）ラットをクロロホルムで過麻酔状態にし、そして脳組織を無菌 的に取り出し、そして冷却ＰＢＳ中に入れた。この組織から組織破片を除去し、 そしてその後にはＤＭＥＭ組織培養用培地中 で２４時間、３７℃下、５％ＣＯ2、９５％相対湿度下でインキュベートした。 濃縮された形態をとる免疫特権因子（Ｉｍｍｕｎｅ Ｐｒｉｖｉｌｅｇｅ Ｆ ａｃｔｏｒ）（ＩＰＦ）を含む組成物は、先に得られた脳調整培地をＳＵＰＥＲ ＤＥＸ（商標）７５カラム（ゲル濾過用媒質、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、Ｕｐｐｓ ａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いるゲル濾過クロマトグラフィーに供することによ り取得した。カラムを通過する流速は０．５ｍｌ／分であり、流出用緩衝液は５ ０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3であり、そして各分画を２．５ｍｌアリコートとして回収 した。マクロファージ遊走を阻害する能力を保持する分画を合わせ、そしてＦ７ と表示した。 アミノ酸配列グルタミン酸−アルギニン（Ｇｌｕ−Ａｒｇ）およびグルタミン −アルギニン（Ｇｌｎ−Ａｒｇ）を有するペプチドを合成し、そしてシリカゲル ６０で予めコーティングしてあるプラスチクフォイルプレート（Ｍｅｒｃｋ社、 Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に、ブタノール ：酢酸：ピリジン：尿酸塩（１５：１３：１０：３）を流出用緩衝液として用い て供した。これらのペプチドをシリカゲルから二重蒸留水中に摘出および抽出し た。 遺伝子的に多発性硬化症に対する感受性を示すメスのルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラ ットに、モルモットの脊椎から単離し、そしてフロインド（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ） の完全アジュバントと混合した１００μｇのミエリン塩基性蛋白質の分画（アミ ノ酸残基６６〜８８）（ＭＢＰ）（Ｃｈｏｕら、１９７７、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉ ｏｌ．２８：１１５、を参照されたい）を皮内注射した。ＭＢＰの注射後３日目 にはそのラットに、毎日、 食塩水、ＢＣＭ、ＩＰＦ（１５μｇのペプチドＧｌｕ−Ａｒｇに相当する）を腹 膜注射し、そして誘発される脳炎の重篤度を、Ｃｈｏｕら、１９７７、Ｊ．Ｎｅ ｕｒｏｂｉｏｌ．２８：１１５、に記載される要領で、観察される麻痺の重篤度 についての評点を行うことにより測定した。評点が高ければ、麻痺の重篤度は一 層ひどくなる。ＥＡＥ対照（ＥＡＥＣｏｎｔｒｏｌ）には免疫化後に注射を全く 施していない。結果を図２および３、ならびに表１に示す。 図２および３は明らかに、ＢＣＭ、Ｆ７、Ｇｌｕ−Ａｒｇ、およびＧｌｎ−Ａ ｒｇが実験的アレルギー性脳炎の開始を遅延させかつその重篤度を低減すること ができることを示す。表Ｉは、Ｆ７も実験的アレルギー性脳炎の発症率を下げる ことを示す。 ８． 実施例：Ｔ細胞接着の阻害 一本はアミノ酸配列グルタミン酸−アルギニン（Ｇｌｕ−Ａｒｇ）を有し、そ して他のものがグルタミン−アルギニン（Ｇｌｎ−Ａｒｇ）を有する２本のペプ チドを合成し、そしてシリカゲル６０で予めコーティ ングしてあるプラスチクフォイルプレート（Ｍｅｒｃｋ社、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ ）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に、ブタノール：酢酸：ピリジン： 尿酸塩（１５：１３：１０：３）を流出用緩衝液として用いて供した。これらの ペプチドをシリカゲルから二重蒸留水中に摘出および抽出した。 脳調整培地（ＢＣＭ）およびセクション ７（Ｓｅｃｔｉｏｎ ７）に記載さ れる要領で調製された免疫特権因子（ＩＰＦ ｆ７）、そしてアミノ酸アルギニ ンと共にペプチドＧｌｕ−ＡｒｇおよびＧｌｎ−Ａｒｇを、それらが細胞外マト リックスに対するＴ細胞の接着を阻害する能力について以下の要領で検査した。 血液は健常なヒトドナーから取得し、そしてＴ細胞は、その血液をＰＢＳで１： １に希釈し、そしてその後にその希釈物をフィコール（Ｆｉｃｏｌｌ）濃度勾配 液を通して２０分間、７００×ｇで遠心分離して単球の中間相を回収することに より単離した。その後に単球を、その中間相をナイロンウールチューブ（Ｕｎｉ −Ｓｏｒｂ ｔｕｂｅｓ社、ＮｏｖａＭｅｄ、Ｉｓｒａｅｌ）を通して濾過する ことにより排除した。精製されたＴ細胞を再度１５分間、３５０×ｇで遠心分離 した。このペレットをＲＰＭＩ培地中に１０6細胞／ｍｌで再懸濁した。 単離されたＴ細胞をクロム51でラベルし、そしてフィブロネクチンもしくは網 膜の細胞外マトリックスで予めコーティングしてある９６ウエルに、２％ ウシ 血清アルブミン、１ｍＭ Ｃａ2+、１ｍＭ Ｍｇ2+、１％ ピルビン酸ナトリウ ム、１％ グルコース、および１％ ＨＥＰＥＳ緩衝液 ｐＨ７．０〜７．４を 補足してあるＲＰＭＩ１６４０（接着培地）中、１０5細胞／１００ｍｌ接着培 地で添加した。ラベル化し たＴ細胞を、ペプチドＧｌｕ−ＡｒｇもしくはＧｌｎ−Ａｒｇと共に予備インキ ュベートするか、あるいはＢＣＭもしくはＩＰＦ ｆ７またはアルギニンと共に 、６０分間、３７℃、５％ ＣＯ2、９５％ 相対湿度下で予備インキュベート した。インキュベーションの後にはＴ細胞を２５ｎｇ／ウエルのＰＭＡで活性化 させた。その後にこれらのウエルを３度洗浄して非接着細胞を除去した。放射ラ ベル化した接着性Ｔ細胞を光学顕微鏡で検査して細胞の生存率および十分な洗浄 がなされていることを確認した。その後に細胞を一晩、１Ｍ ＮａＯＨで溶解し 、そしてその上清をガンマー計数用に回収した。ＰＭＮを含まない培地を対照と して用いた。この実験の結果が図４に示されている。 図４は、Ｇｌｕ−Ａｒｇ、ＢＣＭ、およびＩＰＦ ｆ７が細胞外マトリックス に対するＴ細胞接着を阻害することを明らかに示している。 ９． 実施例：ペプチドＧｌｕ−ＡｒｇによるＬＰＳ誘発性ブドウ膜炎の重篤 度の低減 ペプチドＧｌｕ−Ａｒｇが、目の炎症性疾患である、誘発性ブドウ膜炎の重篤 度を減少する能力を浸潤性リンパ球の数により測定することにより、以下の要領 で決定した。アルビノＮＺウサギに、１０μｇのリポ多糖（ＬＰＳ）を注射する か、もしくは１０μｇのＬＰＳと２００μｇのペプチドＧｌｕ−Ａｒｇ（５０μ ｌの食塩水中）を同時に目の後眼房に注射したかのいずれかにした。ペプチドＧ ｌｕ−Ａｒｇは先のセクション ８（Ｓｅｃｔｉｏｎ ８）に記載される要領で 合成し、対照動物には食塩水の注射を施した。ブドウ膜炎の程度は浸潤性リンパ 球の数を計数することにより測定した。この結果を図５に示す。 図５は明らかに、Ｇｌｕ−ＡｒｇがＬＰＳに応答して浸潤性リンパ球 の数を減らし、そのことにより誘発性ブドウ膜炎の重篤度を低減することを示す 。 本明細書に特許請求されかつ記載される本発明は本明細書に開示される具体的 態様によりその範囲が限定されることはなく、なぜならこれらの実施例は本明細 書の幾つかの側面の説明として意図されるためである。当然のことであるが、本 明細書に示されかつ記載されるものに加え、本発明の様々な改変物が前述の記載 から当業者には明らかになるであろう。このような改変物もまた、添付される請 求の範囲の範囲以内に含まれることが意図される。 多数の引用文献が本明細書中に引用されており、その全ての開示は引用により その全体が本明細書にとりこまれる。
【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】平成１０年５月７日（１９９８．５．７） 【補正内容】 請求の範囲 １． （ｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｒｇ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｅ ｕ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌを除外するいずれ かのアミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉ）アミノ酸配列： Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＣｙｓもしくはＨｉｓを除外す るいずれかのアミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｉｖ）アミノ酸配列： Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のあるペプチド、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ− Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｒｏ−Ａｒｇ、 Ｔｈｒ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ− Ａｌａ、Ａｒｇ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ、 Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ− Ｍｅｔ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｔｒｐ、 Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−ＴｙｒおよびＡｒｇ−Ｖａｌ；のペプチドの環状誘導 体； （ｖｉ）式（ｉ）〜（ｖ）のあるペプチド、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ− Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｒｏ−Ａｒｇ、 Ｔｈｒ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ− Ａｌａ、Ａｒｇ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ、 Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ− Ｍｅｔ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｔｒｐ、 Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−ＴｙｒおよびＡｒｇ−Ｖａｌから選択されるペプチド であって、ここで、このペプチドの内の一つもしくは二つ以上のアミノ酸残基が 、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｒｇ−β−Ａｌａ、およびＤ− Ａｒｇ−Ｐｈｅを除外する、対応するＤ−異性体によるかもしくは非天然のアミ ノ酸残基により置換されているペプチド； （ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のあるペプチド、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌ ｙ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｒｏ−Ａｒ ｇ、Ｔｈｒ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−Ａｒ ｇ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ａｓｐ、Ａｒ ｇ−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｌｅ ｕ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｍｅｔ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ａｒ ｇ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−ＴｙｒおよびＡｒｇ− Ｖａｌから選択されるペプチドの化学的誘導体［ただし、誘導体Ａｒｇ−Ａｌａ −ＮＨ2、Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−４−メトキシ−β−ナフ チルアミド、Ａｒｇ−Ａｒｇ−β−ナフチルアミド、Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ2、 Ａｒｇ（ＮＯ2）−Ａｒｇ−ＯＭｅ、Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｒｇ−Ｈｉｓ− ＮＨ2、Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、Ａｒｇ−Ｍｅｔ−ＮＨ2、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ Ｈ2、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｏβ2、Ａｒｇ（ＮＯ2）−Ｐｈｅ−ＯＭｅ、Ａｒｇ−Ｔ ｈｒ−ＮＨ2、Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ2、Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ2、Ａｒｇ−Ｖａ ｌ−ＮＨ2、Ａｓｎ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｇｌｕ−Ａｒｇ −ＮＨ2、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＯＭｅ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−ＯＭｅ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ −ＡＭＣ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−４−メトキシ−β−ナフチルアミド、Ｇｌｙ−Ａｒ ｇ−β−ナフチルアミド、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ナフチルアミドおよびＰｈｅ− Ａｒｇ−β−ナフチルアミドは除外する］； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体、Ａｒｇ−Ａ ｒｇ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐ ｒｏ−Ａｒｇ、Ｔｈｒ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ａ ｒｇ、Ａｒｇ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｌ ｙｓ、Ａｒｇ−Ｍｅｔ、Ａ ｒｇ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ａｒｇ−Ｔ ｈｒ、Ａｒｇ−ＴｙｒおよびＡｒｇ−Ｖａｌから選択される２つの同一もしくは 異なるペプチドからなる二元ペプチドであって、ここで、これらのペプチドもし くは誘導体は直接もしくはスペーサーを通してのいずれかで相互に共有結合され ているペプチド；ならびに （ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体、Ａｒｇ−Ａｒｇ 、Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｒｏ −Ａｒｇ、Ｔｈｒ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ａｒｇ 、Ａｒｇ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ａｒｇ −Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ 、Ａｒｇ−Ｍｅｔ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ −Ｔｒｐ、Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−ＴｙｒおよびＡｒｇ−Ｖａｌから選択され る、多数の同一もしくは異なるペプチドを含んでなるマルチマー（ｍｕｌｔｉｍ ｅｒ）： からなる群より選択される抗炎症性ペプチドもしくはペプチド誘導体。 ２． Ａｌａ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ａｒｇ、Ｃｙｓ−Ａｒｇ、 Ｇｌｎ−Ａｒｇ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｍｅｔ− ＡｒｇおよびＳｅｒ−Ａｒｇからなる群より選択される、請求の範囲１の（ｉ） に記載の抗炎症性ジペプチド。 ３． Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ｇｌｕ− Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ− Ａｒｇ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ｇｌｕ− Ａｒｇ、Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ− Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ− Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｔｈｒ− Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−ＡｒｇおよびＶａ ｌ−Ｇｌｕ−Ａｒｇからなる群より選択される、請求の範囲１の（ｉ）に記載の 抗炎症性トリペプチド。 ４． Ａｒｇ−ＣｙｓおよびＡｒｇ−Ｈｉｓ：からなる群より選択される、請 求の範囲１の（ｉｉ）に記載の抗炎症性ジペプチド。 ５． Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ａｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｍｅｔ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ− ＴｙｒおよびＡｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌからなる群より選択される、請求の範囲１ の（ｉｉ）に記載の抗炎症性トリペプチド。 ６．Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＧｌｕおよびＶａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｕからなる群より選 択される、 請求の範囲１の（ｉｉｉ）に記載の抗炎症性トリペプチド。 ７．Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａ ｓｎ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｎ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｍ ｅｔ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｓ ｅｒ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｔ ｙｒおよびＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｖａｌからなる群より選択される、請求の範囲１の （ｉｖ）に記載の抗炎症性トリペプチド。 ８． Ｇｌｕ−Ａｒｇである、請求の範囲２の抗炎症性ジペプチド。 ９． 薬剤学的に許容される担体および請求の範囲１に記載の抗炎症性ペプチ ドもしくはペプチド誘導体を含む薬剤学的組成物。 １０． 薬剤学的に許容される担体および抗炎症性ペプチドＧｌｕ−Ａｒｇを含 む薬剤学的組成物。 １１． 請求の範囲１０に記載の薬剤学的組成物であって、Ｔ細胞活性を阻害し 、そしてインビトロアッセイにおいて評価する際にはＴ細胞阻害活性を有する組 成物。 １２． 薬剤学的に許容される担体、ならびに請求の範囲１に記載の抗炎症性ペ プチドもしくはペプチド誘導体、ペプチドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその誘導体、 およびペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもしくはその誘導体からなる群より選択されるペ プチドもしくはペプチド誘導体を含む薬剤学的組成物であって、マクロファージ 活性を阻害し、そしてインビトロアッセイにおいて評価する際には、マクロファ ージ遊走および／またはマク ロファージ貪食阻害活性を有する組成物。 １３． マクロファージ活性を阻害し、インビトロアッセイにおいて評価する際 にはマクロファージ遊走および／またはマクロファージ貪食阻害活性を有する請 求の範囲１０に記載の薬剤学的組成物。 １４． ある疾患、病状、もしくは障害に関連する炎症の阻害もしくは改善のた めの方法であって、そのような方法を必要とする被検体に、 （ｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在であり、そしてＹａａはいずれかのアミノ酸残基で ある］ のペプチド； （ｉｉ）アミノ酸配列： Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｓｐを除外するいずれかのア ミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｉｖ）アミノ酸配列： Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体； （ｖｉ）式（ｉ）〜（ｖ）ペプチドから選択されるペプチドであって、 これらのペプチドの内の一つもしくは二つ以上のアミノ酸残基は対応するＤ−異 性体によるかもしくは非天然のアミノ酸残基により置換されているペプチド； （ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のペプチドから選択されるペプチドの化 学的誘導体； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択され る２つの同一もしくは異なるペプチドからなる二元ペプチドであって、これらの ペプチドもしくは誘導体は直接もしくはスペーサーを通してのいずれかで相互に 共有結合されているペプチドおよび誘導体；ならびに （ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択される、 多数の同一もしくは異なるペプチドを含んでなるマルチマーからなる群より選択 されるペプチドもしくはペプチド誘導体の有効量を投与することを含む方法。 １５． ペプチドがＧｌｕ−Ａｒｇである請求の範囲１４に記載の方法。 １６． 疾患、病状、もしくは障害が関節炎である、請求の範囲１５に記載の方 法。 １７． 疾患、病状、もしくは障害が哺乳類の中枢神経系もしくは目の 疾患、病状、もしくは障害である、請求の範囲１４に記載の方法。 １８． 疾患、病状、もしくは障害が、関節炎、全身性エリスマトーデス、血管 炎症性疾患、呼吸困難症候群、潰瘍性大腸炎、甲状腺炎、腎炎、耳炎、皮膚炎、 移植の拒絶および合併症および／または副作用の予防、再灌流性損傷、過敏症、 アレルギー、喘息、敗血症ショック、創傷後の炎症、ブドウ膜炎、網膜炎、色素 性網膜炎、増殖性硝子体網膜症、多発性硬化症、ＨＩＶに関連する脳症、ポリオ 後症候群、脊髄炎、脳炎、外科手術に起因する合併症および副作用、ハンチント ン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくはダウン症候群である、 請求の範囲１５に記載の方法。 １９． ペプチドが、注射、局所灌流、局所適用、もしくは移植により、ある部 位に局所的に適応される、請求の範囲１４に記載の方法。 ２０． ペプチドが、静脈内注射、クモ膜下注射、関節内注射、球後注射、結膜 下注射、筋肉内注射によるか、もしくは点眼薬を介して全身的に適用される、請 求の範囲１４に記載の方法。 ２１． ペプチドが薬剤学的に許容される担体と組合わされて投与される、請求 の範囲１４に記載の方法。 ２２． 液性免疫応答を抑制するための方法であって、その方法を必要とする被 検体に、マクロファージの抗原−呈示活性、および／またはマクロファージサイ トカイン産生を阻害するための有効量で、 （ｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在であり、そしてＹａａはいずれか のアミノ酸残基である］ のペプチド： （ｉｉ）アミノ酸配列： Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｓｎを除外するいずれかのア ミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｉｖ）アミノ酸配列： Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体； （ｖｉ）式（ｉ）〜（ｖ）のペプチドから選択されるペプチドであって 、ペプチドの内の一つもしくは二つ以上のアミノ酸残基は対応するＤ−異性体に よるかもしくは非天然のアミノ酸残基により置換されているぺプチド； （ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のペプチドから選択されるペプ チドの化学的誘導体； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から 選択される２つの同一もしくは異なるペプチドからなる二元ペプチドであって、 直接もしくはスペーサーを通してのいずれかで相互に共有結合により連結されて いるペプチドもしくは誘導体：ならびに （ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチド誘導体から選択される、 多数の同一もしくは異なるペプチドを含んでなるマルチマー： からなる群より選択されるペプチドもしくはペプチド誘導体を投与することを含 む方法。 ２３． 免疫特権を喪失している免疫特権部位に免疫特権を回復させるための方 法であって、その方法を必要とする被検体に、マクロファージの抗原−呈示活性 、および／またはマクロファージサイトカイン産生を阻害するための有効量で、 （ｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在であり、そしてＹａａはいずれかのアミノ酸残基で ある］ のペプチド； （ｉｉ）アミノ酸配列： Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｓｐを除外するいずれかのア ミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｉｖ）アミノ酸配列： Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体； （ｖｉ）式（ｉ）〜（ｖ）のペプチドから選択されるペプチドであって 、ペプチドの内の一つもしくは二つ以上のアミノ酸残基は対応するＤ−異性体に よるかもしくは非天然のアミノ酸残基により置換されているペプチド； （ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のペプチドから選択されるペプチドの化 学的誘導体； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択され る２つの同一もしくは異なるペプチドからなる二元ペプチドであって、これらの ペプチドもしくは誘導体は直接もしくはスペーサーを通してのいずれかで相互に 共有結合されているペプチドまたは誘導体；ならびに （ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択 される、多数の同一もしくは異なるペプチドを含んでなるマルチマー： からなる群より選択されるペプチドもしくはペプチド誘導体を投与することを含 む方法。 ２４． ある疾患、病状、もしくは障害に関連する炎症を阻害もしくは緩和する ための医療薬の製造のための、 （ｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在であり、そしてＹａａはいずれかのアミノ酸残基で ある］ のペプチド； （ｉｉ）アミノ酸配列： Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｓｐを除外するいずれかのア ミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｉｖ）アミノ酸配列： Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体； （ｖｉ）式（ｉ）〜（ｖ）のペプチドから選択されるペプチドであって 、ペプチドの内の一つもしくは二つ以上のアミノ酸残基は対応するＤ−異性体に よるかもしくは非天然のアミノ酸残基により置換されているペプチド； （ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のペプチドから選択されるペプチドの化 学的誘導体； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択され る２つの同一もしくは異なるペプチドからなる二元ペプチドであって、直接もし くはスペーサーを通してのいずれかで相互に共有結合されているペプチドもしく は誘導体；ならびに （ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択される、 多数の同一もしくは異なるペプチドを含んでなるマルチマー： からなる群より選択されるペプチドもしくはペプチド誘導体の使用。 ２５． 液性免疫応答を阻害するための医療薬の製造のための、 （ｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在であり、そしてＹａａはいずれかのアミノ酸残基で ある］ のペプチド； （ｉｉ）アミノ酸配列： Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｓｐを除外するいずれかのア ミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｉｖ）アミノ酸配列： Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体； （ｖｉ）式（ｉ）〜（ｖ）のペプチドから選択されるペプチドであって 、ペプチドの内、一つもしくは二つ以上のアミノ酸残基は対応するＤ−異性体に よるかもしくは非天然のアミノ酸残基により置換されているペプチド； （ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のペプチドから選択されるペプチドの化 学的誘導体； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から 選択される２つの同一もしくは異なるペプチドからなる二元ペプチドであつて、 直接もしくはスペーサーを通してのいずれかで相互に共有結合されているペプチ ドもしくは誘導体；ならびに （ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択される、 多数の同一もしくは異なるペプチドを含んでなるマルチマー： からなる群より選択されるペプチドもしくはペプチド誘導体の使用。 ２６． 免疫特権を喪失している免疫特権部位に免疫特権を回復させるための医 療薬の製造のための、 （ｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在であり、そしてＹａａはいずれかのアミノ酸残基で ある］ のペプチド； （ｉｉ）アミノ酸配列： Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｓｐを除外するいずれかのア ミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｉｖ）アミノ酸配列： Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体； （ｖｉ）式（ｉ）〜（ｖ）のペプチドから選択されるペプチドであつて 、このペプチドの内、一つもしくは複数のアミノ酸残基は対応するＤ−異性体に よるかもしくは非天然のアミノ酸残基により置換されているペプチド； （ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のペプチドから選択されるペプチドの化 学的誘導体； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択され る２つの同一もしくは異なるペプチドからなる二元ペプチドであって、直接もし くはスペーサーを通してのいずれかで相互に共有結合されているペプチドもしく は誘導体；ならびに （ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体から選択される、 多数の同一もしくは異なるペプチドを含んでなるマルチマー： からなる群より選択されるペプチドもしくはペプチド誘導体の使用。 ２７． ペプチドがＧｌｕ−Ａｒｇである、請求の範囲２４に記載の使用。 ２８． 疾患、病状、もしくは障害が関節炎である、請求の範囲２４に記載の使 用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/00 27/00 27/16 27/16 29/00 29/00 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｋ 5/08 Ｃ０７Ｋ 5/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ０８／８６４，３０１ (32)優先日 平成９年５月28日(1997．5．28) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハーシユバーグ，デイビツド・エル アメリカ合衆国カリフオルニア州94025メ ンロパーク・フレモントプレイス919・ア パートメントビー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． （ｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ｙａａ−Ａｒｇ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＰｒｏを除外するいずれかのア ミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉ）アミノ酸配列： Ａｒｇ−Ｙａａ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ るか、あるいはＸａａが不在で、そしてＹａａはＡｓｎを除外するいずれかのア ミノ酸残基である］ のペプチド； （ｉｉｉ）アミノ酸配列： Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｙａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｉｖ）アミノ酸配列： Ｙａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ ［ここで、Ｘａａはいずれかのアミノ酸残基であり、そしてＹａａはＧｌｕであ る］ のペプチド； （ｖ）式（ｉ）〜（ｉｖ）のペプチドの環状誘導体； （ｖｉ）式（ｉ）〜（ｖ）のあるペプチド、Ｐｒｏ−ＡｒｇおよびＡｒ ｇ−Ａｓｎから選択されるペプチドであって、このペプチドの内、一つもしくは 二つ以上のアミノ酸残基は対応するＤ−異性体によるか、もしくは非天然のアミ ノ酸残基により置換されたペプチド； （ｖｉｉ）式（ｉ）〜（ｖｉ）のあるペプチド、Ｐｒｏ−Ａｒｇおよび Ａｒｇ−Ａｓｎのペプチドから選択される化学的誘導体［ただし、誘導体Ａｒｇ −Ａｓｎ−ＮＨ2、Ａｓｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｇｌｕ− Ａｒｇ−ＮＨ2、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−ＯＭｅ、およびＧｌｕ−Ａｒｇ−ＯＭｅは除 外する］； （ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体、Ｐｒｏ−Ａ ｒｇおよびＡｒｇ−Ａｓｎから選択される２つの同一もしくは異なるペプチドか らなる二元ペプチド［ここで、これらのペプチドもしくは誘導体は直接もしくは スペーサーを通してのいずれかで相互に共有結合されている］；ならびに （ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉ）のペプチドおよび誘導体、Ｐｒｏ−Ａｒｇ およびＡｒｇ−Ａｓｎから選択される、多数の同一もしくは異なるペプチドを含 んでなるマルチマー： からなる群より選択される実質的に純粋な抗炎症性ペプチドもしくはペプチド誘 導体。 ２．Ａｌａ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ａｒｇ、Ｃ ｙｓ−Ａｒｇ、Ｇｌｎ−Ａｒｇ、Ｇ１ｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ａ ｒｇ、Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｍｅｔ−Ａｒｇ、Ｐ ｈｅ−Ａｒｇ、Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｔｈｒ−Ａ ｒｇ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ、Ｔｙｒ−ＡｒｇおよびＶａｌ−Ａｒｇからなる群より選 択される、請求の範囲１の（ｉ）に記載の抗炎症性ジペブチド。 ３．Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａ ｒｇ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａ ｒｇ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ａ ｒｇ、Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａ ｒｇ、Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａ ｒｇ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ａ ｒｇ、Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−ＡｒｇおよびＶａｌ−Ｇｌｕ−Ａｒｇからなる群より選 択される、請求の範囲１の（ｉ）に記載の抗炎症性トリペプチド。 ４．Ａｒｇ−Ａｌａ、Ａｒｇ−ＡＳＰ、Ａｒｇ−Ｃｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｈｉｓ、Ａｒｇ−Ｉｌｅ、Ａｒｇ−Ｌ ｅｕ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｍｅｔ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ａ ｒｇ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ａｒｇ−ＴｙｒおよびＡｒｇ −Ｖａｌからなる群より選択される、請求の範囲１の(ｉｉ)に記載の抗炎症性ジ ペプチド。 ５．Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｌａ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａ ｓｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｉ ｌｅ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｍ ｅｔ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｓ ｅｒ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔ ｙｒおよびＡｒｇ −Ｇｌｕ−Ｖａｌからなる群より選択される、請求の範囲１の（ｉｉ）に記載の 抗炎症性トリペプチド。 ６．Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ、Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ、Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ＧｌｕおよびＶａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｕからなる群より選 択される、請求の範囲１の（ｉｉｉ）に記載の抗炎症性トリペプチド。 ７．Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａ ｓｎ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｐ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｎ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｍ ｅｔ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｓ ｅｒ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｔ ｙｒおよびＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｖａｌからなる群より選択される、請求の範囲１の （ｉｖ）に記載の抗炎症性トリペプチド。 ８． Ｇｌｕ−Ａｒｇである、請求の範囲２の抗炎症性ジペプチド。 ９． 薬剤学的に許容される担体および請求の範囲１に記載の抗炎症性ペプチ ドもしくはペプチド誘導体を含む薬剤学的組成物。 １０． 薬剤学的に許容される担体および抗炎症性ペプチドＧｌｕ−Ａ ｒｇを含む薬剤学的組成物。 １１． 薬剤学的に許容される担体、ならびに請求の範囲１に記載の抗炎症性ペ プチドもしくはペプチド誘導体、ペプチドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその誘導体、 およびペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもしくはその誘導体からなる群より選択されるペ プチドもしくはペプチド誘導体を含む薬剤学的組成物であって、マクロファージ 活性を阻害し、そしてインビトロアッセイにおいて評価する際にはマクロファー ジ遊走および／またはマクロファージ貧食阻害活性を有する組成物。 １２． 請求の範囲１０に記載の薬剤学的組成物であって、マクロファージ活性 を阻害し、そしてインビトロアッセイにおいて評価する際にはマクロファージ遊 走および／またはマクロファージ食食阻害活性を有する組成物。 １３． 薬剤学的に許容される担体、ならびに請求の範囲１に記載の抗炎症性ペ プチドもしくはペプチド誘導体、ペプチドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその誘導体、 およびペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもしくはその誘導体からなる群より選択されるペ プチドもしくはペプチド誘導体を含む薬剤学的組成物であって、Ｔ細胞活性を阻 害し、そしてインビトロアッセイにおいて評価する際にはＴ細胞阻害活性を有す る組成物。 １４． 請求の範囲１０に記載の薬剤学的組成物であって、Ｔ細胞活性を阻害し 、そしてインビトロアッセイにおいて評価する際にはＴ細胞阻害活性を有する組 成物。 １５． ある疾患、病状、もしくは障害に関連する炎症の阻害もしくは改善のた めの方法であって、そのような方法を必要とする被検体に、請求の範囲１に記載 の抗炎症性ペプチドもしくはペプチド誘導体、ペプチ ドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその誘導体、およびペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもしくは その誘導体からなる群より選択されるペプチドもしくはペプチド誘導体の有効量 を投与することを含む方法。 １６． ペプチドがＧｌｕ−Ａｒｇである請求の範囲１５に記載の方法。 １７． 疾患、病状、もしくは障害が関節炎である、請求の範囲１５に記載の方 法。 １８． 疾患、病状、もしくは障害が哺乳類の中枢神経系もしくは目の疾患、病 状、もしくは障害である、請求の範囲１５に記載の方法。 １９． 疾患、病状、もしくは障害が、関節炎、全身性エリスマトーデス、血管 炎症性疾患、呼吸困難症候群、潰瘍性大腸炎、甲状腺炎、腎炎、耳炎、皮膚炎、 移植の拒絶および合併症および／または副作用の予防、再灌流性損傷、過敏症、 アレルギー、喘息、敗血症ショック、創傷後の炎症、ブドウ膜炎、網膜炎、色素 性網膜炎、増殖性硝子体網膜症、多発性硬化症、ＨＩＶに関連する脳症、ポリオ 後症候群、脊髄炎、脳炎、外科手術に起因する合併症および副作用、ハンチント ン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくはダウン症候群である、 請求の範囲１５に記載の方法。 ２０． ペプチドが、注射、局所灌流、局所適用、もしくは移植により、ある部 位に局所的に適応される、請求の範囲１９に記載の方法。 ２１． ペプチドが、静脈内注射、クモ膜下注射、関節内注射、球後注射、結膜 下注射、筋肉内注射によるか、もしくは点眼薬を介して全身的に適用される、請 求の範囲１９に記載の方法。 ２２． ペプチドが薬剤学的に許容される担体と組合わされて投与される、請求 の範囲１５に記載の方法。 ２３． 液性および／または細胞性免疫応答の阻害のための方法であって、その 方法を必要とする被検体に、マクロファージの抗原−呈示活性、マクロファージ サイトカイン産生、Ｔ細胞サイトカイン産生、Ｔ細胞接着活性、および／または Ｔ細胞増殖を阻害するための有効量で、請求の範囲１に記載の抗炎症性ペプチド もしくはペプチド誘導体、ペプチドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその誘導体、および ペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもしくはその誘導体からなる群より選択されるペプチド もしくはペプチド誘導体を投与することを含む方法。 ２４． 免疫特権を喪失している免疫特権部位に免疫特権を回復させる方法であ って、その方法を必要とする被検体に、マクロファージの抗原−呈示活性、マク ロファージサイトカイン産生、Ｔ細胞サイトカイン産生、Ｔ細胞接着活性、およ び／またはＴ細胞増殖を阻害するための有効量で、請求の範囲１に記載の抗炎症 性ペプチドもしくはペプチド誘導体、ペプチドＰｒｏ−Ａｒｇもしくはその誘導 体、およびペプチドＡｒｇ−Ａｓｎもしくはその誘導体からなる群より選択され るペプチドもしくはペプチド誘導体を投与することを含む方法。
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