JP2023543149A - 幹細胞機能を向上させるための組成物及び方法 - Google Patents

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Abstract

造血幹細胞及び／又は前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団における幹細胞機能を向上させるための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体、好ましくはニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組合せを含む組成物の使用。【選択図】 なし

Description

本発明は、造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）に関する。具体的には、本発明は、造血幹細胞における幹細胞機能を向上させるため、例えば、ＨＳＰＣの細胞集団の生着を向上させるため、並びに／又は自己複製能及び分化能を向上させるための、組成物及び方法に関する。
造血系は、種々の成熟細胞系列からなる細胞の複雑な階層である。成熟細胞には、病原体からの保護を与える免疫系の細胞、体中に酸素を運ぶ細胞、及び創傷治癒に関与する細胞が含まれる。これらの成熟細胞は全て、自己複製及び任意の血球系列への分化が可能な、造血幹細胞（ＨＳＣ）のプールに由来する。
ＨＳＣは、エネルギー産生をミトコンドリアによる酸化的リン酸化ではなく嫌気的解糖に主に依存するという点で、コミットされた子孫細胞とは異なる（Ｓｉｍｓｅｋ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ７：３８０－９０；Ｔａｋｕｂｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １２：４９－６１；Ｖａｎｎｉｎｉ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ７：１３１２５；Ｙｕ，Ｗ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １２：６２－７４）。この特徴的な代謝の状態は、活性ミトコンドリアにおける反応性酸素種（ＲＯＳ）による細胞損傷からＨＳＣを保護し、それによって細胞の長期インビボ機能を維持すると考えられている（Ｃｈｅｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０５：２３９７－４０８；Ｉｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ ４３１：９９７－１００２；Ｉｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｎａｔ Ｍｅｄ １２：４４６－５１；Ｔｏｔｈｏｖａ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｅｌｌ １２８：３２５－３９）。
テトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）の蛍光によって示されるミトコンドリア膜電位は、細胞の代謝の状態を示す代替的な指標として従来使用されてきた。表現型により定義されるＨＳＣは、前駆細胞と比較して低いミトコンドリア膜電位を有することが実証されている（Ｖａｎｎｉｎｉ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ７：１３１２５）。同研究では、ミトコンドリアの電子伝達鎖の化学的脱共役によってミトコンドリア膜電位を人工的に低下させることで、通常であれば急速に分化を誘導する培養条件下で、ＨＳＣが維持されることが判明している（Ｖａｎｎｉｎｉ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ７：１３１２５）。重要なことに、ヒトＨＳＣにおいて同種の機序が観察されており、培養培地にニコチンアミドリボシド（ＮＡＤ及びビタミンＢ３前駆体）を添加することによってミトコンドリア膜電位を人工的に低下させたときに、有意に高レベルの生着を生じ、初回及び二回目の移植を受けたヒト化レシピエントマウスの両方において長期の血液産生を維持することが可能であった。
しかしながら、インビボ及びインビトロのＨＳＣにおける幹細胞機能を向上させる更なるアプローチ、特に、ＨＳＰＣの細胞集団の生着を向上させるアプローチ（例えば、造血幹細胞の移植処置中）、並びにＨＳＣの自己複製能及び分化能を向上させるアプローチが依然として大いに必要とされている。
本出願人は、ウロリチンＡ（ＵｒｏＡ）と、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）前駆体、好ましくはニコチンアミドリボシド、及びビタミンＢ１２（好ましくはメチルコバラミン）との組み合わせが、生着及び自己複製の向上などを介して、造血幹細胞（ＨＳＣ）機能の改善に相乗効果を有することを見出した。
理論に束縛されることを望むものではないが、幹細胞機能の向上は、該組み合わせに曝露された細胞におけるマイトファジー誘導によるミトコンドリア膜電位の調節を介して達成されると考えられる。
一態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団における幹細胞機能を向上させるためのウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、使用は、インビトロでの使用である。いくつかの実施形態では、使用は、エクスビボでの使用である。
いくつかの実施形態では、細胞集団は、単離したＨＳＰＣの細胞集団である。
いくつかの実施形態では、ＨＳＰＣは、ＣＤ３４＋表現型を有する。
いくつかの実施形態では、ＨＳＰＣは、ＣＤ３４＋ＣＤ３８－表現型を有する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞機能の向上に使用するための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、対象における造血幹細胞機能の向上に使用するためのものである。
いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、生着を含む。いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、自己複製を含む。いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、分化を含む。
いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、生着である。いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、自己複製である。いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、分化である。
別の態様では、本発明は、対象における血球レベルの増加に使用するための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、対象における、（ａ）貧血、白血球減少症及び／又は血小板減少症、（ｂ）感染症、及び／又は（ｃ）がんの治療又は予防に使用するための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、貧血、白血球減少症及び／又は血小板減少症の治療又は予防に使用するための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、感染症の治療又は予防に使用するための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、がんの治療又は予防に使用するための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。
好ましい実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡである。
好ましい実施形態では、ＮＡＤ＋前駆体は、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸リボシド、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、組み合わせは、ウロリチンＡと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２とを含む。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、対象に経腸投与又は非経口投与され、好ましくは経腸投与される。好ましい実施形態では、組み合わせは、対象に経口投与される。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、医薬組成物又は栄養組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、食品、栄養補助食品、ニュートラシューティカル、特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）、栄養補給剤、乳飲料、小用量液体栄養補給剤、又は食事代替飲料の形態である。
いくつかの実施形態では、対象は、正常量に満たない造血細胞、例えば赤血球、白血球及び／若しくは血小板を有する、又はそのリスクがある。
いくつかの実施形態では、対象は、貧血、白血球減少症及び／又は血小板減少症を有する、又はそのリスクがある。
いくつかの実施形態では、対象は、造血幹細胞移植、骨髄移植、骨髄破壊的前処置、化学療法、放射線療法、及び外科手術からなる群から選択される介入を受けたことがある。
いくつかの実施形態では、対象は、免疫が低下している対象である。
いくつかの実施形態では、対象は、介入から３～４週間後である。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒト又はヒト以外の哺乳動物、好ましくはヒトであり、任意選択でヒト成人、小児、又は乳児である。
いくつかの実施形態では、ウロリチン、ＮＡＤ＋前駆体、及びビタミンＢ１２は、同時に、連続して、又は別々に、好ましくは同時に対象に投与される。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、Ｇ－ＣＳＦ類似体、ＴＰＯ受容体類似体、ＳＣＦ、ＴＰＯ、Ｆｌｔ３－Ｌ、ＦＧＦ－１、ＩＧＦ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＥＰＯ及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤との同時の使用、別々の使用、又は順次使用のための、組み合わせ製剤中に存在する。
別の態様では、本発明は、単離した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を増殖させる方法であって、該集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、接触させることは、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物の存在下で上記細胞集団を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、
（ａ）ＨＳＰＣの細胞集団を用意する工程と、
（ｂ）任意選択で、ＨＳＰＣの細胞集団を、好ましくはＨＳＰＣ増殖培地又は維持培地中で培養する工程と；
（ｃ）任意選択で、ミトコンドリア膜電位が低いことを特徴とするＨＳＰＣの細胞亜集団を単離する工程と、
（ｄ）（ａ）もしくは（ｂ）の集団、又は（ｃ）の亜集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、工程（ａ）で用意される集団は、骨髄、動員された末梢血、又は臍帯血から得られる。
いくつかの実施形態では、工程（ｄ）の生成物では、長期多系列血液再構成能を有する細胞が濃縮されている。
別の態様では、本発明は、本発明の方法によって得ることのできる造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ウロリチンと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を含む細胞培養培地を提供する。
好ましい実施形態では、ウロリチンは、ウロリチンＡである。
好ましい実施形態では、ＮＡＤ＋前駆体は、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸リボシド、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、組み合わせは、ウロリチンＡと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２とを含む。
いくつかの実施形態では、培地は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の培地である。
いくつかの実施形態では、培地は、増殖培地又は維持培地である。
別の態様では、本発明は、単離したＨＳＰＣの細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程と、ＨＳＰＣの細胞集団を、該集団を必要とする対象に投与する工程と、を含む、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）を対象に生着させる方法を提供する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程を含む、造血幹細胞機能を向上させる方法を提供する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程と、ＨＳＰＣの細胞集団を、該集団を必要とする対象に投与する工程と、を含む、対象における造血幹細胞機能を向上させる方法を提供する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程を含む、造血幹細胞の生着を向上させる方法を提供する。別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程を含む、造血幹細胞の自己複製を向上させる方法を提供する。別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程を含む、造血幹細胞の分化を向上させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、生着、自己複製及び／又は分化が対象において向上され、方法は、ＨＳＰＣの細胞集団を、該集団を必要とする対象に投与する工程を更に含む。
別の態様では、本発明は、対象における（ａ）血液細胞レベルを上昇させる、（ｂ）貧血、白血球減少症及び／若しくは血小板減少を治療若しくは予防する、（ｃ）感染症を治療若しくは予防する、並びに／又は（ｄ）がんを治療若しくは予防する、方法であって、造血幹細胞及び／又は前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させることと、このＨＳＰＣの集団を、それを必要とする対象に投与することと、を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程を含む、血球レベルを増加させる方法を提供する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させることを含む、貧血、白血球減少症及び／又は血小板減少症を治療又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させることを含む、感染症を治療又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させることを含む、がんを治療又は予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、方法は、エクスビボ法である。いくつかの実施形態では、方法は、インビボ法である。
いくつかの実施形態では、細胞集団は、単離したＨＳＰＣの細胞集団である。いくつかの実施形態では、方法は、ＨＳＰＣの細胞集団を、該集団を必要とする対象に投与する工程を更に含む。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞機能を向上させる方法であって、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を、それ必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、造血幹細胞の生着を向上させる方法であって、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を、それ必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、造血幹細胞の自己複製を向上させる方法であって、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を、それ必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、造血幹細胞の分化を向上させる方法であって、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を、それ必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、血球レベルを増加させる方法であって、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を、それ必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、貧血、白血球減少症及び／又は血小板減少症を治療又は予防する方法であって、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を、それ必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、感染症を治療又は予防する方法であって、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、がんを治療又は予防する方法であって、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を、それ必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
ＵｒｏＡ、ＮＲ及びビタミンＢ１２の組み合わせは、ミトコンドリア膜電位の低下を誘導する。Ａ）ＮＲ、Ｖｉｔ Ｂ１２（ＭＣ）、ＮＲ＋ＭＣ及びＮＲ＋ＵｒｏＡ＋ＭＣ（濃度：ＮＲ：５００ｕＭ、ＵｒｏＡ：２０ｕＭ、Ｖｉｔ Ｂ１２（ＭＣ）：１００ｕＭ）を添加した基本培地（対照）中で培養したマウスＨＳＣである。ＮＲを２４時間毎に補充した。ＴＭＲＭ ｌｏｗゲート内の細胞の割合は増加し、ＭＦＩ ＴＭＲＭはＮＲ条件及びＭＣ条件のみで減少する（左パネル及び中央パネル）。さらに、ＮＲ＋ＭＣの組み合わせは、ＮＲ単独又はＭＣ単独と有意に異なっていた。ＵｒｏＡ＋ＭＣ＋ＮＲの三重の組み合わせは、最も強い効果を示し、二重の組み合わせとは有意に異なっていた。（Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒによって測定した）ミトコンドリア質量（右パネル）は、ＮＲ＋ＭＣ及びＵｒｏＡ＋ＭＣ＋ＮＲの組み合わせでは、基本培地又はＮＲのみの培地での培養と比較して有意に減少する。
本明細書で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義であり、他を包含し得るもの、すなわちオープンエンドであり、かつ追加の、列挙されていない構成、要素、又は工程を除外しない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」はまた、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を含む。
造血幹細胞
幹細胞は、多くの細胞型に分化することができる。全ての細胞型に分化可能な細胞は、全能性であるものとして知られている。哺乳動物では、接合子及び初期胚細胞のみが全能性である。幹細胞は、全てではないとしてもほとんどの多細胞生物に見られる。幹細胞は、有糸分裂による自己複製能、並びに多様な専門化した細胞型への分化能を特徴とする。哺乳動物幹細胞の２つの主要な型として、胚盤胞の内部細胞塊から単離される胚性幹細胞と、成体組織に見られる成体幹細胞がある。発生過程の胚では、幹細胞は、専門化した胚組織の全てに分化し得る。成体生物では、幹細胞及び前駆細胞は身体の修復システムとして働き、専門化した細胞を補充するだけでなく、血液、皮膚又は腸組織などの再生器官の正常な代謝回転を維持する。
造血幹細胞（ＨＳＣ）は、例えば、末梢血、骨髄、及び臍帯血に見出され得る多能性幹細胞である。ＨＳＣには、自己複製能及び任意の血球系列への分化能がある。ＨＳＣは、免疫系全体、並びに全造血組織（骨髄、脾臓、及び胸腺など）の赤血球及び骨髄系列にコロニーを再形成させる能力がある。ＨＳＣは、全ての系列の造血細胞を生存期間にわたり（ｌｉｆｅ－ｌｏｎｇ）産生する。
造血前駆細胞は、特異な細胞型へと分化する能力を有する。しかしながら、幹細胞とは対照的に、造血前駆細胞は既にかなり特異的なものであり、それらが「分化運命を決定されている（ｔａｒｇｅｔ）」細胞へと分化される。幹細胞と前駆細胞には、幹細胞は無限に複製できるのに対し、前駆細胞は限られた回数しか分裂できないという違いがある。造血前駆細胞は、インビボにおける機能アッセイ（すなわち、移植及び全血液系列を長期間にわたって生じることができるかどうかの実証）によってのみ、ＨＳＣから厳密に区別することができる。
分化細胞は、幹細胞又は前駆細胞と比較して、より特殊化した細胞である。分化は、多細胞生物の発生過程で、この生物が単一の接合子から複数の組織及び複数の細胞型からなる複雑な系へと変化することにより生じる。分化は、成体においても共通のプロセスである：成体幹細胞は、組織修復及び正常な細胞代謝回転の際に分裂して完全に分化した娘細胞を作り出す。分化は、細胞の大きさ、形状、膜電位、代謝活性及びシグナルに対する反応性を劇的に変化させる。これらの変化は、主として遺伝子発現における高度に制御された調節によるものである。換言すれば、分化した細胞は、特異的な構造を有しており、かつ特定の遺伝子の活性化及び不活性化を伴う発生プロセスにより特定の機能を示す、細胞である。ここで、分化細胞は、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球／血小板、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞などの造血系列の分化細胞を含む。例えば、造血系列の分化細胞は、未分化細胞では発現されない又は発現の程度がより低い細胞表面分子の検出によって、幹細胞及び前駆細胞から識別することができる。好適なヒト系統のマーカーの例としては、ＣＤ３３、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５（骨髄）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ（Ｂ）、ＣＤ３６、ＣＤ７１、ＣＤ２３５ａ（赤血球）、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８（Ｔ）、ＣＤ５６（ＮＫ）が挙げられる。
ＨＳＣ供給源
いくつかの実施形態では、造血幹細胞は、組織サンプルから得られる。
例えば、ＨＳＣは、成体及び胎児末梢血、臍帯血、骨髄、肝臓、又は脾臓から得ることができる。ＨＳＣは、成長因子で処理することによってインビボで細胞を動員した後に得られる。
動員は、例えば、Ｇ－ＣＳＦ、プレリキサフォル又はこれらの組み合わせを用いて実施されてもよい。ＮＳＡＩＤ、ＣＸＣＲ２リガンド（Ｇｒｏｂｅｔａ）及びジペプチジルペプチダーゼ阻害剤などの他の薬剤も動員剤として有用であり得る。
幹細胞成長因子ＧＭ－ＣＳＦ及びＧ－ＣＳＦが利用可能であることから、現在、ほとんどの造血幹細胞移植処置は、骨髄からではなく末梢血から採取した幹細胞を使用して行われる。末梢血幹細胞を採取することで、より大きな移植片が得られ、移植片を採取するためにドナー全身麻酔を受ける必要がなく、その結果生着時間が短縮され、長期再発率が低下し得る。
骨髄は、標準的吸引法（定常状態若しくは動員後のいずれか）により、又は次世代採取ツール（例えば、Ｍａｒｒｏｗ Ｍｉｎｅｒ）を使用することによって、採取され得る。
加えて、ＨＳＣはまた、誘導を受けた多能性幹細胞に由来してもよい。
ＨＳＣの特徴
ＨＳＣは、典型的には、フローサイトメトリー法による前方散乱及び側方散乱のプロファイルが低い。ミトコンドリア活性の判定を可能とするローダミン標識により実証されるように、一部は代謝面で休止状態である。ヒトＨＳＣは、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ１３３、ＣＤ９０、及びＣＤ４９ｆなどの特定の細胞表面マーカーを含み得る。ＨＳＣは、ＣＤ３８及びＣＤ４５ＲＡ細胞表面マーカーの発現がない細胞としても定義できる。しかしながら、これらのマーカーのいくつかの発現は、発生段階及びＨＳＣの組織特異性に依存する。「サイドポピュレーション細胞」と呼ばれるいくつかのＨＳＣは、フローサイトメトリーによって検出されるＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２染料を除外する。したがって、ＨＳＣは、その同定及び単離を可能にする記述的特徴を有する。
陰性マーカー
ＣＤ３８は、ヒトＨＳＣの最も確立され、有用な単一の陰性マーカーである。
ヒトＨＳＣはまた、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ３６、ＣＤ５６、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ２７１及びＣＤ４５ＲＡなどの系列マーカーが陰性であり得る。しかしながら、これらのマーカーは、ＨＳＣの濃縮のために、組み合わせて使用する必要があり得る。
「陰性マーカー」により、ヒトＨＳＣがこれらのマーカーを発現しないことを理解されたい。
陽性マーカー
ＣＤ３４及びＣＤ１３３は、ＨＳＣの最も有用な陽性マーカーである。
一部のＨＳＣは、ＣＤ９０、ＣＤ４９ｆ、及びＣＤ９３などの系列マーカーに対して陽性でもある。しかしながら、これらのマーカーは、ＨＳＣの濃縮のために、組み合わせて使用する必要があり得る。
「陽性マーカー」により、ヒトＨＳＣがこれらのマーカーを発現することを理解されたい。
いくつかの実施形態では、ＨＳＣはＣＤ３４＋表現型を有する。
いくつかの実施形態では、ＨＳＣは、ＣＤ３４＋ＣＤ３８－表現型を有する。
更なる分離を、例えば、ＣＤ３４＋ＣＤ３８－ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ９０＋ＣＤ４９ｆ＋細胞を得るために実施してもよい。
幹細胞機能
本明細書で使用するとき、用語「幹細胞機能」は、幹細胞に典型的に関連付けられる特徴、例えば、特異的な細胞系列への分化能、及び／又は自己複製能を指す。
一実施形態では、幹細胞機能は、生着、自己複製、及び／又は分化を含む。
いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、生着を含む。いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、自己複製を含む。いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、分化を含む。
一実施形態では、幹細胞機能は、生着、自己複製、及び／又は分化である。
いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、生着である。いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、自己複製である。いくつかの実施形態では、幹細胞機能は、分化である。
本明細書で使用するとき、用語「生着」は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、移植後、すなわち移植後の短い期間及び／又は長い期間に、対象において定着及び生存する能力を指す。例えば、生着は、移植後約１日～２４週間、１日～１０週間、又は１日～３０日又は１０日～３０日で検出される、移植された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に由来する造血細胞（例えば移植片由来細胞）の数及び／又は割合を指し得る。いくつかの実施形態において、生着は、移植後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１５日、約２０日、約２５日、又は約３０日の時点で評価される。他の実施形態では、生着は、移植後約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間又は約２４週間の時点で評価される。他の実施形態では、生着は、移植後約１６週間～２４週間、好ましくは２０週間の時点で評価される。
生着は、当業者によって容易に分析され得る。例えば、移植される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を、マーカー（例えば、蛍光タンパク質などのレポータータンパク質）を含むように操作してもよく、このマーカーを移植片由来細胞の定量に使用することができる。分析のためのサンプルを関連組織から抽出し、エクスビボで（例えば、フローサイトメトリーを使用して）分析してもよい。
本明細書で使用するとき、用語「自己複製」は、細胞が、未分化の状態を維持しながら細胞分裂を複数サイクル行う能力を指す。
ある状態の細胞（例えば、生細胞、死細胞、又はアポトーシス細胞）の数及び／又はパーセンテージは、血球計数器、自動細胞カウンター、フローサイトメーター、及び蛍光活性化細胞選別装置の使用などの、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれかを使用して定量され得る。これらの技術は、生細胞、死細胞、及び／又はアポトーシス細胞の区別を可能にし得る。追加的に又は代替的に、アポトーシス細胞は、利用しやすいアポトーシスアッセイ（例えば、細胞膜表面上のホスファチジルセリン（ＰＳ）の検出に基づくアッセイ、露出したＰＳに結合するアネキシンＶを使用するものなど；アポトーシス細胞は蛍光標識されたアネキシンＶの使用によって定量することができる）を用いて検出され得、それを用いて、他の技術を補完し得る。
細胞集団の単離及び濃縮
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）などの細胞集団が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、細胞集団は、単離された細胞集団である。
本明細書で使用するとき、用語「単離された細胞集団」は、体内に含まれていない細胞の集団を指す。単離された細胞集団は、あらかじめ対象から取り出されていてもよい。単離された細胞集団は、当該技術分野で公知の標準的な技術を使用して、エクスビボ又はインビトロで培養及び操作することができる。単離された細胞集団は、後で対象に再導入されてもよい。上記対象は、細胞が当初単離された対象と同じ対象でもよく、異なる対象でもよい。
細胞集団からは、特異的な表現型若しくは特徴を示す細胞を、その表現型若しくは特徴を示さない、又は示す程度が低い、他の細胞から選択的に精製できる。例えば、特定のマーカー（ＣＤ３４など）を発現する細胞集団を、操作を開始する細胞集団から精製することができる。あるいは、又は加えて、別のマーカー（ＣＤ３８など）を発現しない細胞集団を精製することもできる。
本明細書で使用するとき、用語「濃縮」は、集団内のある細胞型の濃度を高めることを指す。他の細胞型の濃度は、それに伴って低減され得る。
精製又は濃縮は、他の細胞型の実質的に純粋な細胞集団をもたらし得る。
特異的なマーカー（例えば、ＣＤ３８又はＣＤ３４）を発現する細胞集団の精製又は濃縮は、そのマーカーに結合する薬剤、好ましくはそのマーカーに実質的に特異的な薬剤を使用することによって達成され得る。
細胞マーカーに結合する薬剤は、抗体、例えば抗ＣＤ３４抗体又は抗ＣＤ３８抗体であってもよい。
本明細書で使用するとき、用語「抗体」は、選択された標的に結合することができる完全な抗体又は抗体断片を意味し、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）及びＦ（ａｂ’）２、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、改変抗体、例えば、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体及びヒト化抗体、並びにファージディスプレイ又は代替技術を用いて産生される人工的に選択された抗体が挙げられる。
加えて、本発明ではまた、典型的な抗体の代替物、例えば、「アビボディ」、「アビマー」、「アンチカリン」、「ナノボディ」、及び「ＤＡＲＰｉｎ」も使用され得る。
特異的マーカーに結合する剤は、当該技術分野において公知の多数の技術のいずれかを使用して、同定可能なように標識されてもよい。剤は、固有に標識されてもよく、又は剤に標識をコンジュゲートすることによって修飾されてもよい。「コンジュゲート」により、剤及び標識が操作可能に連結されることを理解されたい。これは、剤と標識が両方とも実質的に障害なくそれらの機能（例えば、マーカーに結合すること、蛍光による識別を可能にすること、又は磁場に置いた場合に分離が可能であること）を発揮できるように連結されることを意味する。コンジュゲートの好適な方法は当技術分野で周知であり、当業者により容易に特定可能である。
標識は、例えば、それが連結されている標識剤及び任意の細胞をその環境から精製すること（例えば、剤は磁気ビーズ、又はアビジンなどの親和性タグで標識されてもよい）、検出すること、又はその両方を可能とする。標識として使用するのに好適である検出可能なマーカーとしては、蛍光分子（例えば、グリーン蛍光タンパク質、チェリー蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、及びオレンジ蛍光タンパク質）及びペプチドタグ（例えば、Ｈｉｓタグ、Ｍｙｃタグ、ＦＬＡＧタグ及びＨＡタグ）が挙げられる。
特異的マーカーを発現する細胞集団を分離するための数多くの技術が当技術分野で公知である。上記技術には、磁気ビーズベースの分離技術（例えば、閉回路磁気ビーズによる分離）、フローサイトメトリー、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、親和性タグ精製（例えば、アフィニティーカラム又はビーズ、例えば、アビジン標識した剤を分離するためのビオチンカラム）及び顕微鏡ベースの技術が含まれる。
異なる技術の組み合わせ、例えば、磁気ビーズベースの分離工程と、その後の、得られた細胞集団を１つ以上の付加的（陽性又は陰性）マーカーに関しフローサイトメトリーにより選別する工程と、を用いて分離を行うこともできる。
臨床グレードの分離は例えば、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ（登録商標）システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いて行うことができる。これは閉回路磁気ビーズベースの分離技術の一例である。
色素排除特性（例えば、サイドポピュレーション又はローダミン標識）又は酵素活性（例えば、ＡＬＤＨ活性）を使用してＨＳＣを濃縮できることも想定される。
組成物
Ｔ細胞のインビトロ培養物と接触させる場合、本発明の組成物は、インビトロでの細胞培養に適した任意の形態（例えば、非毒性の形態）で使用され得る。対象に投与される場合、本発明の組成物は、動物、好ましくはヒトによる摂取に適した任意の形態（例えば、非毒性）で使用され得る。
組成物は、例えば、栄養組成物などの組成物において、任意の適切な量で使用され得る。当業者は、当該作用剤に望ましい用量に応じて適切な量を決定することができるであろう。用量は、投与を受ける対象の年齢、体格、及び健康状態、ライフスタイル、並びに遺伝的遺産（ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｒｉｔａｇｅ）などの因子に応じて異なり得る。用量は、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｂｏａｒｄ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓなどの組織によって開発された推奨１日摂取量（ＲＤＡ）に沿ったものであり得る。
ＮＡＤ＋前駆体
本発明のＮＡＤ＋前駆体は、ニコチン酸（ナイアシン）、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、β－ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸リボシド、これらの化合物のうちの少なくとも１つを濃縮した食品抽出物、例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を濃縮した食品抽出物、及びこれらの混合物からなる群から選択される。本明細書で使用される場合、「ニコチンアミドリボシド」は、ニコチンアミドリボシドのＬ－バリン及びＬ－フェニルアラニンエステルを含む。
好ましい実施形態では、ＮＡＤ＋前駆体は、ニコチンアミドリボシドである。
ニコチンアミドリボシド
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の前駆体であるビタミンＢ３のピリジン－ヌクレオシド型である。
ニコチンアミドリボシドは次の構造を有する。
Figure 2023543149000001
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、１～１０ｍＭ、１～５ｍＭ、１～２．５ｍＭ、又は１～２ｍＭのＮＲ濃度のＮＲと接触する。他の実施形態では、Ｔ細胞は、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、又は１０ｍＭ、好ましくは２ｍＭのＮＲ濃度のＮＲと接触する。
ニコチンアミドリボシド又はＮＡＤ＋前駆体は、約０．００１ｍｇ／日～約２０００ｍｇ／日、好ましくは約０．００１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、より好ましくは約０．００１ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、更により好ましくは約０．００１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、最も好ましくは約０．００１ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、例えば、約０．００１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／日～約１ｍｇ／日の量で投与することができる。当然のことながら、１日用量は、１日の様々な時間で小分けして投与することができる。しかし、いずれの場合であっても、投与される化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される配合物、対象の状態（例えば体重）、及び／又は投与経路のような因子に応じて変わる。例えば、上記開示のニコチンアミドリボシドの１日用量は非限定的なものであり、いくつかの実施形態では、異なっていてもよく、特に、本明細書に開示される組成物は、急性期特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）として利用することができ、最大約２．０ｍｇ／日のニコチンアミドリボシドを含有する。
ビタミンＢ１２
ビタミンＢ１２（コバラミンとしても既知）は人体で合成することができず、したがって食品から又は腸内微生物叢による合成から得る必要のあるコバルト含有水溶性ビタミン群である。
ヒト体内におけるビタミンＢ１２のプールは、いくつかの形態から構成され、不活性であり、活性を得るには変換を要するシアノコバラミン、並びにビタミンＢ１２の代謝活性型であるメチルコバラミン及びアデノシルコバラミンである。
２種類の酵素、メチオニン合成酵素及びメチルマロニルＣｏＡムターゼがビタミンＢ１２を補因子として利用することが知られている。メチオニン合成酵素は、ホモシステインをメチオニンに変換するのにメチルコバラミンを利用する細胞内酵素である。かかる酵素は、この変換により、メチル化ドナーとしてＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を提供し、ホモシステインの毒性の蓄積を予防する重要な役割を果たす。重度のビタミンＢ１２欠乏により観察される低ＳＡＭレベル及び高ホモシステインレベルでは、末梢神経及び脊髄のミエリン形成が損なわれる。メチオニン合成酵素は、５－メチル－テトラヒドロ葉酸の、生物活性のあるテトラヒドロ葉酸への活性化も触媒し、この触媒効果は１－炭素代謝及びＤＮＡ合成に必要とされ、ひいては赤血球の増加に効果がある。メチルマロニルＣｏＡムターゼは、メチル－マロニルＣｏＡをスクシニルＣｏＡに変換するにあたりアデノシルコバラミンを利用するミトコンドリア酵素であり、スクシニルＣｏＡは続いてＴＣＡ回路に取り込まれる。これは分岐鎖アミノ酸及び奇数鎖長脂肪酸の分解によって示され、胚期中の神経発達の制御に必須であるものの、成人期では必須なものではない。
本発明のビタミンＢ１２は、例えば、ビタミンＢ１２そのもの、半合成誘導体のシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、及び／又はアデノシルコバラミンの形態であってよい。メチルコバラミンは、特に効果的であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、１０～１００μＭ、１０～７５μＭ、又は１０～５０μＭのビタミンＢ１２濃度のビタミンＢ１２と接触する。他の実施形態では、Ｔ細胞は、２５～１００μＭ、２５～７５μＭ、又は２５～５０μＭのビタミンＢ１２濃度のビタミンＢ１２と接触する。他の実施形態では、Ｔ細胞は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、４５μＭ、５０μＭ、５５μＭ、６０μＭ、６５μＭ、７０μＭ、７５μＭ、８０μＭ、８５μＭ、９０μＭ、９５μＭ、又は１００μＭ、好ましくは５０μＭのビタミンＢ１２濃度のビタミンＢ１２と接触する。
いくつかの実施形態では、ビタミンＢ１２は、１日あたりのビタミンＢ１２の推奨１日摂取量（ＲＤＡ）の０．１～４０倍、例えば、１日あたりのビタミンＢ１２の推奨１日摂取量（ＲＤＡ）の１～１０倍で対象に投与される。
したがって、ビタミンＢ１２は、１日あたりのビタミンＢ１２のＲＤＡの約１０倍、２０倍、３０倍、又は４０倍の１日量で投与することができる。好ましくは、１日用量は、１日当たりのビタミンＢ１２のＲＤＡの１０～４０倍、より好ましくは１０～３０倍、又は更により好ましくは１０～２５倍、最も好ましくは約１２～２１倍を提供する。
米国ではビタミンＢ１２のＲＤＡは、１４歳以上のヒトで１日２．４μｇであるため、該当する個体は、１日あたり約０．００２ｍｇ～約０．４ｍｇのビタミンＢ１２、好ましくは１日あたり０．０２ｍｇ～０．０７ｍｇのビタミンＢ１２、より好ましくは１日あたり０．０３ｍｇ～０．０５ｍｇのビタミンＢ１２を提供する１日量を投与され得る。
ウロリチン
ウロリチンは、食品に由来するエラジタンニンなどのエラグ酸誘導体の代謝産物であり、ヒト腸内で腸内細菌によって産生される。
エラジタンニンは、いくつかの果実、特にザクロ、イチゴ、キイチゴ、及びクルミに存在する抗酸化ポリフェノールの一分類である。エラジタンニンの吸収は非常に低いが、大腸の腸内微生物叢によってウロリチンへと急速に代謝される。
ウロリチンは、その優れた吸収により、エラジタンニンの効果を介在する生物活性分子であると考えられている。例えば、ウロリチンは、抗酸化特性及び抗炎症特性を有することが過去に示されている。
ウロリチンの例としては、ウロリチンＡ（３，８－ジヒドロキシウロリチン）、ウロリチンＢ（３－ヒドロキシウロリチン）、及びウロリチンＤ（３，４，８，９－テトラヒドロキシウロリチン）、ウロリチンＡグルクロニド及びウロリチンＢグルクロニドが挙げられる。
ウロリチンＡ（ＵｒｏＡ）は、以下の構造を有する：
Figure 2023543149000002
いくつかの実施形態では、ＨＳＰＣを、５μＭ～２５０μＭ、５μＭ～２００μＭ、５μＭ～１５０μＭ、５μＭ～１００μＭ、又は５μＭ～５０μＭのウロリチン濃度でウロリチンと接触させる。他の実施形態では、ＨＳＰＣを、１０μＭ～２５０μＭ、１０μＭ～２００μＭ、１０μＭ～１５０μＭ、１０μＭ～１００μＭ、又は１０μＭ～５０μＭのウロリチン濃度でウロリチンと接触させる。他の実施形態では、ＨＳＰＣを、２０μＭ～２５０μＭ、２０μＭ～２００μＭ、２０μＭ～１５０μＭ、２０μＭ～１００μＭ、又は２０μＭ～５０μＭのウロリチン濃度でウロリチンと接触させる。他の実施形態では、ＨＳＰＣを、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、４５μＭ、５０μＭ、５５μＭ、６０μＭ、６５μＭ、７０μＭ、７５μＭ、１００μＭ、１２５μＭ、１５０μＭ、１７５μＭ、２００μＭ、２２５μＭ又は２５０μＭのウロリチン濃度でウロリチンと接触させる。
好ましい実施形態では、ＨＳＰＣを、２０μＭ～５０μＭのウロリチン濃度でウロリチンと接触させる。
したがって、ウロリチンは、対象の体重１キログラム（ｋｇ）当たりウロリチン約０．２～１５０ミリグラム（ｍｇ）の総量で投与され得る。好ましくは、少なくとも１種のウロリチンは、対象の体重１ｋｇ当たり２～１２０ｍｇのウロリチン、より好ましくは対象の体重１ｋｇ当たり４～９０ｍｇのウロリチン、最も好ましくは対象の体重１ｋｇ当たり８～３０ｍｇのウロリチンに等しいか又は当量の１日用量で投与される。任意の所与の用量は、単回用量として、又は分割用量として与えられ得る。
本発明のウロリチンは、塩又はエステル、特に薬学的に許容される塩又はエステルとして存在し得る。
本発明の薬剤の薬学的に許容される塩としては、その好適な酸付加塩又は塩基塩が挙げられる。好適な薬学的塩の総説は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ６６：１－１９に見ることができる。
本発明はまた、適宜、作用剤の全てのエナンチオマー及び互変異性体を含む。当業者は、光学特性（例えば、１つ以上のキラル炭素原子）又は互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体は、当該技術分野において既知の方法によって単離／調製することができる。
医薬組成物及び栄養組成物
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、医薬組成物の形態である。
医薬組成物は、製薬上許容される担体、希釈剤、又は添加物を更に含んでもよい。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）は、医薬組成物の形態である。
本発明の細胞は、製薬上許容可能な担体、希釈剤、又は添加物と共に対象に投与するために配合することができる。好適な担体及び希釈剤は、等張生理食塩水、例えばリン酸緩衝生理食塩水を含み、場合によりヒト血清アルブミンを含有する。
細胞療法製品の取り扱いは、好ましくは、細胞療法に関するＦＡＣＴ－ＪＡＣＩＥ国際規格に準拠して実施される。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、栄養組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、食品製品、栄養補助食品、ニュートラシューティカル、特定医療目的用食品（ＦＳＭＰ）、栄養補給剤、乳飲料、小容量液体栄養補給剤、又は食事代替飲料の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は乳児用フォーミュラである。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、食品添加物又は医薬品の形態である。
食品添加物又は医薬品は、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、又は液体の形態であってもよい。食品添加物又は医薬品は、好ましくは持続放出製剤として提供され、長期にわたって、ウロリチン又はその前駆体の不断の供給を可能にする。
組成物は、粉乳ベースの製品；インスタント飲料；レディ・トゥ・ドリンク処方；栄養粉末；栄養液体；乳ベースの製品、特にヨーグルト又はアイスクリーム；穀類製品；飲料；水；コーヒー；カプチーノ；麦芽飲料；チョコレート風味飲料；調理製品；スープ；錠剤；及び／又はシロップからなる群から選択されてもよい。
組成物は、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、フィルム形成剤、封入剤／封入材、壁／シェル材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、表面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、ゲル形成剤、抗酸化物質、及び抗菌剤を更に含有してもよい。
更に、組成物には、経口又は経腸投与に好適な有機又は無機担体材料に加え、ＵＳＲＤＡなどの政府機関の推奨に従い、ビタミン類、ミネラル類、微量元素及びその他の微量栄養素を含有させることもできる。
本発明の組成物は、タンパク質源、炭水化物源及び／又は脂質源を含有してもよい。
任意の好適な食品由来のタンパク質、例えば、動物性タンパク質（乳タンパク質、肉タンパク質、及び卵タンパク質など）；植物性タンパク質（大豆タンパク質、小麦タンパク質、米タンパク質、及びエンドウ豆タンパク質など）；遊離アミノ酸の混合物；又はこれらの組み合わせが挙げられる。カゼイン及びホエイタンパク質等の乳タンパク質、並びに大豆タンパク質が特に好ましい。
組成物が脂肪源を含む場合、脂肪源は、好ましくは、フォーミュラのエネルギーのうち５％～４０％；例えば、エネルギーのうち２０％～３０％をもたらす。ＤＨＡを添加してもよい。好適な脂肪プロファイルを、キャノーラ油、コーン油、及び高オレイン酸ヒマワリ油のブレンドを使用して得ることができる。
炭水化物源は、より好ましくは、組成物のエネルギーの４０％～８０％をもたらす。任意の好適な炭水化物、例えば、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、固形コーンシロップ、マルトデキストリン、及びこれらの混合物を使用できる。
造血幹細胞移植
本発明は、治療に使用するための、本発明の方法に従って調製された、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の細胞集団を提供する。
使用は、造血幹細胞移植処置の一環であってもよい。
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、骨髄（この場合、骨髄移植として知られる）又は血液由来の血液幹細胞の移植である。幹細胞移植は、血液学及び腫瘍学の分野における医療処置であり、血液若しくは骨髄の疾患、又は特定の種類のがんを有する人々に最も多く実施される。
ＨＳＣＴの多くのレシピエントは、化学療法を用いた長期処置では効果が得られないと考えられる、又は化学療法に対して既に耐性のある、多発性骨髄腫又は白血病の患者である。ＨＳＣＴの候補としては、患者が幹細胞の欠陥を伴う重症複合免疫不全症又は先天性好中球減少症などの先天的欠陥を有している小児科症例、及び出生後に幹細胞を失っており再生不良性貧血を有する小児又は成人が挙げられる。幹細胞移植で治療される他の病態としては、鎌状赤血球症、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、リンパ腫、ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍及びホジキン病が挙げられる。より最近では、必要な術前化学療法及び放射線の用量がより少ない、非骨髄破壊的な、いわゆる「ミニ移植」処置が開発されている。この開発により、体質的に弱く従来の治療計画には耐えられないと考えられていた高齢者などの患者においてＨＳＣＴを実施できるようになった。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、自家幹細胞移植処置の一環として投与される。
他の実施形態では、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、同種幹細胞移植処置の一環として投与される。
「自家幹細胞移植処置」では、操作を開始する細胞集団（すなわち、本発明の薬剤との接触前）が、最終的な細胞集団を投与される対象と同じ対象から得られることを理解されたい。自家移植処置は、免疫学的不適合に伴う問題を回避し、遺伝的に適合するドナーが見つかる可能性に関係なく対象に利用できるため、有利である。
「同種幹細胞移植処置」では、操作を開始する細胞集団（すなわち、本発明の薬剤との接触前）が、最終的な細胞集団を投与される対象と異なる対象から得られることを理解されたい。好ましくは、免疫学的不適合のリスクを最小にするために、ドナーは細胞が投与される対象と遺伝的に合致するように選択されることとなる。
治療方法
本明細書において「治療」についてなされる全ての言及は、治癒的、緩和的、及び予防的治療を含むものであると理解される。哺乳動物、特にヒトの治療が、好ましい。ヒト及び動物の治療の両方が、本発明の範囲内である。
投与
本発明で使用される組成物は単独で投与され得るが、特にヒトの治療法において、それらは一般的には医薬担体、添加物又は希釈剤との混合物で投与されるであろう。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体、好ましくはニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、同時、別々又は逐次使用、好ましくは同時使用のための組み合わせ調製物中にある。
いくつかの実施形態では、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物は、Ｇ－ＣＳＦ類似体、ＴＰＯ受容体類似体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤との同時の使用、別々の使用、又は順次使用のための、組み合わせ製剤中に存在する。
本明細書で使用するとき、用語「組み合わせ」、又は用語「組み合わせて」、「～と組み合わせて使用される」若しくは「組み合わせた調製物」は、２種以上の作用剤／剤を同時に、順次に、又は別々に組み合わせ投与することを指す。
本明細書で使用される用語「同時」は、作用剤／剤が同時に投与される、すなわち、同じ時に投与されることを意味する。
本明細書で使用される用語「順次」とは、作用剤／剤がもう一方の後に投与されることを意味する。
本明細書で使用される用語「別々に」は、作用剤／剤が、互いに独立して投与されるが、但し、作用剤／剤を組み合わせた効果、好ましくは相乗的な効果を示すことを可能にする時間間隔内で投与されることを意味する。したがって、「別々に」投与するとは、１つの作用剤／剤を、例えば、もう一方の後の１分以内、５分以内、又は１０分以内に投与することを容認し得る。
投与量
当業者は、過度の実験を行わずとも、本発明の作用剤の１つを対象に投与するのに適切な用量を容易に決定することができる。典型的には、医師は、個々の患者に最も好適である実際の投与量を、使用される具体的な作用剤の活性、代謝安定性及びその作用剤の作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、規定食、投与方法及び投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに治療を受けている個体を含む様々な因子をもとに決定する。当然のことではあるが、より高い又はより低い投与量範囲が優れている個別の場合があり得、そのような場合も本発明の範囲内にある。
対象
いくつかの実施形態では、対象は、ヒト又はヒト以外の動物である。
ヒト以外の動物の例としては、脊椎動物、例えば、ヒト以外の霊長類（特に高等霊長類）、イヌ、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、又はモルモット）、ブタ及びネコなどの哺乳類が挙げられる。ヒト以外の動物は、コンパニオンアニマルであってもよい。
好ましくは、対象は、ヒトである。
本発明は、例えば、対象における血球の産生を増加させるのに有用であり得る。
本発明は、例えば、対象における血球レベルの増加に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、対象は、正常量に満たない造血細胞、例えば赤血球、白血球及び／若しくは血小板を有する、又はそのリスクがある。
ヒトにおける白血球の正常な範囲は、４５００個／μＬ～１００００個／μＬである。男性における赤血球の正常な範囲は５００万個／μＬ～６００万個／μＬであり、女性では、４００万個／μＬ～５００万個／μＬである。血小板の正常な範囲は、１μＬ当たり１４００００～４５００００個である。血球レベルは、血球数と呼ばれることもあり、当業者は、当該技術分野で公知の多数の技術のうちのいずれか、例えば、血球計数器及び自動血液分析装置を使用して、容易に測定し得る。
いくつかの実施形態では、対象は、貧血、白血球減少症及び／又は血小板減少症を有する、又はそのリスクがある。
いくつかの実施形態では、正常量に満たない造血細胞は、造血系の原発性又は自己免疫疾患、例えば、先天性骨髄不全症候群、特発性血小板減少症、再生不良性貧血、及び骨髄異形成症候群、に続発する。
血球レベルの低下を発生するリスクがある対象としては、貧血又は骨髄異形成症候群に罹患している患者、化学療法、骨髄移植又は放射線療法を受けている患者、並びに免疫性血小板減少性紫斑病、赤芽球ろう及び自己免疫性好中球減少症が挙げられるがこれらに限定されない自己免疫性血球減少症に罹患している患者が挙げられる。
移植後合併症を発生するリスクがある対象としては、造血細胞を枯渇しており、初代ＨＳＰＣ又はインビトロで操作したＨＳＰＣによる自家若しくは同種の造血幹細胞移植若しくは前駆細胞移植を受けている対象が挙げられる。
いくつかの実施形態では、対象は、骨髄破壊的前処置、化学療法、放射線療法、及び／又は外科手術を受けていてもよい。骨髄破壊的前処置、化学療法、放射線療法及び／又は外科手術は、正常量に満たない造血細胞をもたらし得る。
正常量に満たない造血細胞を有する、又はその発生リスクがある対象としては、血液がん（例えば、白血病、リンパ腫及び骨髄腫）、血液疾患（例えば、遺伝性貧血、先天性代謝異常、再生不良性貧血、β－サラセミア、ブラックファン・ダイアモンド症候群、グロボイド細胞白質ジストロフィー、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、Ｘ連鎖リンパ球増殖症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ハンター症候群、ハーラー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、大理石骨病）に罹患している対象、免疫系及び他の疾患（例えば、自己免疫疾患、糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）の化学療法を受けている対象が挙げられる。更に、正常量に満たない造血細胞を有する、又はその発生リスクがある対象としては、重度の好中球減少症及び／又は重度の血小板減少症及び／又は重度の貧血を示す対象、例えば、移植後の対象、又は固形腫瘍のための除去的化学療法を受けている対象、毒性、薬剤性造血障害又は感染症による造血障害（すなわち、ベンゼン誘導体、クロラムフェニコール、Ｂ１９パルボウイルスなど）を罹患している患者、並びに骨髄異形成症候群に罹患している患者、重度の免疫疾患に罹患している患者、又は中枢起源（すなわち、ファンコニ貧血）若しくは末梢起源（すなわち、Ｇ６ＰＤＨ欠損症）のいずれかに関わらず、先天性血液疾患に罹患している患者が挙げられる。
本発明は、例えば、貧血、白血球減少症及び／又は血小板減少症；感染症（例えば、非ウイルス感染又はウイルス感染）；及び／又は血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫）などのがんの治療又は予防に有用となり得る。
本発明の組み合わせ、組成物、及び細胞集団は、国際公開第１９９８／００５６３５号に列挙されている疾患の治療に有用となり得る。参照しやすいように、そのリストの一部をここに示す：がん、炎症又は炎症性疾患、皮膚科障害、発熱、心血管作用、出血、凝固及び急性期応答、悪液質、食欲不振症、急性感染、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再潅流傷害、髄膜炎、片頭痛及びアスピリン依存性抗血栓症；腫瘍の増殖、浸潤及び拡散、血管新生、転移、悪性腫瘍、腹水及び悪性胸水；脳虚血、虚血性心疾患、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、血管炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎；歯周炎、歯肉炎；乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水疱症；角膜潰瘍、網膜症及び外科的創傷治癒；鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー；再狭窄、鬱血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症又は内部硬化症（ｅｎｄｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）。
加えて、又は代替的に、本発明の組み合わせ、組成物、及び細胞集団は、国際公開第１９９８／００７８５９号に列挙されている疾患の治療に有用であり得る。参照しやすいように、そのリストの一部をここに示す：サイトカイン及び細胞増殖／分化活性；免疫抑制又は免疫賦活活性（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染を含む免疫不全を治療するため；リンパ球の増殖の調節；がん及び多くの自己免疫疾患の治療、及び移植拒絶の防止又は腫瘍免疫の誘導のため）；造血の調節、例えば、骨髄系疾患又はリンパ系疾患の治療；例えば、創傷治癒、火傷、潰瘍及び歯周病及び神経変性の治療のための、骨、軟骨、腱、靱帯及び神経組織の成長の促進；卵胞刺激ホルモンの阻害又は活性化（受精能の調節）；化学走性／ケモキネシス活性（例えば、特定の細胞型を損傷部位又は感染部位に動員するため）；止血及び血栓溶解活性（例えば、血友病及び脳卒中を治療するため）；抗炎症活性（例えば、敗血性ショック又はクローン病を治療するため）；抗微生物剤として；例えば、代謝又は行動のモジュレーター；鎮痛薬として；特定の欠乏症の治療；ヒト又は獣医学における、例えば乾癬の治療。
加えて、又は代替的に、本発明の組み合わせ、組成物、及び細胞集団は、国際公開第１９９８／００９９８５号に列挙されている疾患の治療に有用であり得る。参照しやすいように、そのリストの一部をここに示す：マクロファージ阻害活性及び／又はＴ細胞阻害活性、及びしたがって、抗炎症活性；抗免疫活性、すなわち、炎症を伴わない応答を含む、細胞性免疫応答及び／又は体液性免疫応答に対する阻害効果；細胞外マトリックス成分及びフィブロネクチンに対するマクロファージ及びＴ細胞の接着能の阻害、並びにＴ細胞において上方制御されたＦａｓ受容体発現の阻害；関節リウマチを含む関節炎、過敏症、アレルギー反応、喘息、全身性エリテマトーデス、膠原病などの自己免疫疾患に伴う炎症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患に伴う炎症などの不要な免疫反応及び炎症、再灌流障害、心停止、心筋梗塞、血管炎症性疾患、呼吸窮迫症候群などの心肺疾患、消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎などの消化管疾患に伴う炎症、肝線維症、肝硬変などの肝疾患、甲状腺炎等の腺疾患、糸球体腎炎等の腎・泌尿器疾患、耳鼻咽喉科疾患、皮膚炎等の皮膚疾患、歯周病等の歯科疾患、睾丸炎・上気道炎、不妊症、睾丸外傷等の免疫関連精巣病。胎盤機能障害、胎盤不全、習慣性流産、子癇、子癇前症及びその他の免疫及び／又は炎症関連婦人科疾患、後部ぶどう膜炎、中間ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、ぶどう膜網膜炎、視神経炎、眼内炎症（例えば網膜炎又は嚢胞状黄斑浮腫）、網膜炎又は嚢胞性黄斑水腫、交感神経性眼症、強膜炎、網膜色素変性症、変性性眼病の免疫及び炎症成分、眼外傷の炎症成分、感染による眼炎症、増殖性硝子体網膜症、急性虚血性視神経症、過度の傷跡（例えば、緑内障濾過手術後）、眼用インプラントに対する免疫及び／又は炎症反応、その他の免疫及び炎症関連眼科疾患、自己免疫疾患に伴う炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）又はその他の器官の両方で免疫及び／又は炎症の抑制が有益である状態又は障害、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症複合ＨＩＶ関連脳症、デービック病、シデナム舞踏病、アルツハイマー病及び他のＣＮＳの変性疾患、状態又は障害、ストークの炎症成分、ポリオ後症候群、精神疾患の免疫及び炎症成分、脊髄炎、脳炎の治療による合併症及び／又は副作用、亜急性硬化性全脳炎、脳脊髄炎、急性神経障害、亜急性神経障害、慢性神経障害、ギリアム－バレー症候群、シデナム舞踏病、重症筋無力症、偽小脳腫、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ＣＮＳ圧迫又はＣＮＳ外傷又はＣＮＳの感染症の炎症性成分、筋萎縮症及びジストフィの炎症性成分、及び中枢神経系及び末梢神経系の免疫及び炎症関連疾患、状態又は障害、外傷後炎症、敗血症性ショック、感染症、手術の炎症性合併症又は副作用、骨髄移植又は他の移植合併症及び／又は副作用、遺伝子治療の炎症性及び／又は免疫性合併症及び副作用（例えば、ウイルス性キャリアへの感染によるもの、ＡＩＤＳに伴う炎症など）の阻害、体液性及び／又は細胞性の免疫反応を抑制又は阻害するために、単球又はリンパ球の量を減らすことによって、単球又は白血球の増殖性疾患、例えば白血病を治療又は改善すること、角膜、骨髄、臓器、レンズ、ペースメーカー、天然又は人工皮膚組織など、天然又は人工の細胞、組織、臓器を移植する場合の移植片拒絶反応を予防及び／又は治療すること。
増幅の方法及び培養用培地
別の態様では、本発明は、単離した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞（ＨＳＰＣ）の細胞集団を増殖させる方法であって、該集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させる工程を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、接触させることは、ウロリチンと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物の存在下で上記集団を培養することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、
（ａ）ＨＳＰＣの細胞集団を用意する工程と、
（ｂ）任意選択で、ＨＳＰＣの細胞集団を、好ましくはＨＳＰＣ増殖培地又は維持培地中で培養する工程と；
（ｃ）任意選択で、ミトコンドリア膜電位が低いことを特徴とするＨＳＰＣの細胞亜集団を単離する工程と、
（ｄ）（ａ）もしくは（ｂ）の集団、又は（ｃ）の亜集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、工程（ａ）で用意される集団は、骨髄、動員された末梢血、又は臍帯血から得られる。
いくつかの実施形態では、工程（ｄ）の生成物では、長期多系列血液再構成能を有する細胞が濃縮されている。
本明細書で使用するとき、用語「増殖培地」及び「維持培地」は、幹細胞の増殖及び維持に好適な任意の標準的な幹細胞培養用培地、例えば本明細書の以下の実施例において記載されている培地又はＢｏｉｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２９：１３４５－１３４８に記載されている培地を指す。
別の態様では、本発明は、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体、好ましくはＮＲと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を含む細胞培養培地を提供する。
いくつかの実施形態では、培地は、サイトカイン及び成長因子を含む。サイトカイン及び成長因子は、間質細胞フィーダー又は間葉細胞によるサポートの有無に関わらず使用でき、ＳＣＦ、ＴＰＯ、Ｆｌｔ３－Ｌ、ＦＧＦ－１、ＩＧＦ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＥＰＯ、オンコスタチン－Ｍ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、アンジオポエチン、及びアンジオポエチン様ファミリー（Ａｎｇｌ５を含む）、ＰＧＥ２を含むプロスタグランジン及びエイコサノイド、アリール炭化水素（ＡｈＲ）受容体阻害剤、例えばＳｔｅｍＲｅｇｅｎｉｎＩ（ＳＲＩ）及びＬＧＣ００６（Ｂｏｉｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２９：１３４５－１３４８）を含み得る。
ＨＳＣ区画における膜電位、特にミトコンドリア膜電位は、本明細書の実施例に記載されるような当業者に公知の方法、特にテトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）で染色した細胞のフローサイトメトリーによって測定できる。
キット
別の態様では、本発明は、本発明の組み合わせ及び／又は細胞集団を含むキットを提供する。
細胞集団は、好適な容器に入れて提供され得る。
キットはまた、使用のための使用説明書を含んでもよい。
当業者は、開示される本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明の全ての特徴を組み合わせることができることを理解されたい。
本発明の好ましい特徴及び実施形態を、非限定的な例によってこれより記述する。
本発明の実施では、特に指示がない限り、当業者の能力の範囲内のものである、化学、生化学、分子生物学、微生物学、及び免疫学の従来技術を用いる。かかる技術は文献で説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ．ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９５ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈ．９，１３ ａｎｄ １６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｒｏｅ，Ｂ．，Ｃｒａｂｔｒｅｅ，Ｊ．ａｎｄ Ｋａｈｎ，Ａ．（１９９６）ＤＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｐｏｌａｋ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ ＭｃＧｅｅ，Ｊ．Ｏ’Ｄ．（１９９０）Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、並びに、Ｌｉｌｌｅｙ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ Ｄａｈｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｅ．（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ Ｐａｒｔ Ａ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＤＮＡ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。これらの全般的なテキストの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
実施例１
材料及び方法
フローサイトメトリー
フローサイトメトリー分析を、Ｃ５７Ｂｌ６マウスから新たに単離した骨髄（ＢＭ）で実施した。ＢＭは、破砕大腿骨及び脛骨から抽出した。細胞懸濁液を７０μｍの細胞濾過器に通して濾過し、赤血球溶解緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｅｎｃｅｓ）を添加してインキュベートすることで赤血球細胞を除去した。単離及び染色は、氷冷した１ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳ溶液中で実施した。次いで、系列の陽性細胞を、磁気による細胞系列枯渇キット（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｌｉｎｅａｇｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ、ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて除去した。次いで、細胞懸濁液を幹細胞区画に対する特異的抗体で染色し、ＦＡＣＳ（ＢＤ ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩＩ）により１．５ｍＬエッペンドルフチューブに選別した。
抗体
以下の抗体を本試験で使用した：ｃＫｉｔ（２Ｂ８）、Ｓｃａ１（Ｄ７）、ＣＤ１５０（ＴＣ－１５－１２Ｆ１２．２）、ＣＤ４８（ＨＭ４８－１）に対するラットｍＡｂ。抗体は、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、及びＢＤから購入した。ＣＤ３、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０、Ｌｙ－６Ｇ、Ｌｙ－６Ｃ及びＴＥＲ－１１９に対するビオチン化ｍＡｂの混合物を、系列マーカー（「系列カクテル」）として使用し、ＢＤから購入した。ＤＡＰＩ又はヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色を、生／死細胞の識別に使用した。
ｍＨＳＣの培養
マウスＨＳＣを１．５ｍＬエッペンドルフチューブに選別し、１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ）及び２ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ３（Ｒ＆Ｄ）を添加したＳｔｅｍｌｉｎｅ ＩＩ（ＳＩＧＭＡ）中で培養した。これを基準条件とした。記載の通りの異なる濃度のＵｒｏＡ、ＮＲ及びＶｉｔ Ｂ１２（ＭＣ）を特定のウェルに添加した。ＮＲを２４時間毎に添加した。
ミトコンドリア活性の分析
既に培養中のマウスＨＳＣを、２００ｎＭのテトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１００ｎＭのＭｉｔｏｔｒａｃｋｅｒグリーンと共に３７℃で１時間インキュベートした。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、ＢＤ ＬＳＲ ＩＩでフローサイトメトリーにより分析した。
結果及び考察
ＵｒｏＡと、ＮＲと、ビタミンＢ１２との組み合わせは、ミトコンドリア膜電位の低下を誘導する。
ＦＡＣＳで新たに選別されたｍＨＳＣ（ＬＫＳ ＣＤ１５０＋ＣＤ４８－）を、（示されるとおり）特定のウェルにおいて、ＵｒｏＡ、ＮＲ及びＭＣを添加した基本培地（Ｓｔｅｍｌｉｎｅ＋ＳＣＦ＋ＦＬＴ３Ｌ）中で培養した。細胞を３日目に回収し、テトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ、ミトコンドリア膜電位を測定するため）及びＭｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ（ミトコンドリア質量を測定するため）により染色し、フローサイトメトリーによって分析した。
本発明者らは、ＮＲ条件及びＭＣ条件において、基準条件と比較してＴＭＲＭｌｏｗゲートにおける細胞の割合が有意に増加し、ＴＭＲＭ蛍光強度（平均蛍光強度、ＭＦＩ）が有意に減少することを見出した。ＮＲ＋ＭＣの二重組み合わせは、ＮＲ単独又はＭＣ単独と比較して有意に増加し（ＴＭＲＭｌｏｗゲートにおける細胞の割合）、減少した（ＭＦＩ ＴＭＲＭ）。興味深いことに、ＵｒｏＡ、ＮＲ及びＭＣの三重の組み合わせは、二重の組み合わせと比較して、ＴＭＲＭｌｏｗゲートにおける細胞の割合が有意に高く、ＭＦＩ ＴＭＲＭが有意に低く、最も強い効果を示した。ミトコンドリア質量（Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒによって測定される）（右パネル）は、基本培地又はＮＲのみの培養と比較して、ＮＲ＋ＭＣ及びＵｒｏＡ＋ＭＣ＋ＮＲの組み合わせで有意に減少した。
要約すると、本発明者らの知見は、おそらくマイトファジー誘導によるミトコンドリア膜電位の調節を介してＨＳＣの機能を相乗的に回復するというＵｒｏＡと、ニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせの能力を実証した。この能力は、血液悪性腫瘍の治療のためのＨＳＣ移植における該組み合わせの適用につながる。
上記明細書で言及した全ての刊行物は、参照により本明細書に援用される。本発明に開示する組成物、使用及び方法の様々な改変及び変更は、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく、当業者には明白であろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して開示されているが、特許請求される本発明は、このような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、本発明を実施するために開示された様式の種々の改変は、当業者には自明であり、以下の特許請求の範囲の範囲内であることを意図している。

Claims (19)

  1. 造血幹細胞及び／又は前駆細胞（ＨＳＰＣ）の集団における幹細胞機能を向上させるための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組合せを含む組成物の使用。
  2. 前記ウロリチンが、ウロリチンＡである、請求項１に記載の使用。
  3. 前記ＮＡＤ＋前駆体が、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸リボシド、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 前記組み合わせが、ウロリチン、ニコチンアミドリボシド及びビタミンＢ１２である、請求項１又は２に記載の使用。
  5. 造血幹細胞機能の向上に使用するための、ウロリチン、ＮＡＤ＋前駆体及びビタミンＢ１２。
  6. 前記造血幹細胞機能が、生着、自己複製、及び分化のうちの１つ以上を含む、請求項５に記載の使用のための組み合わせ。
  7. 前記使用が、対象における血球レベルを増加させる、請求項５又は６に記載の使用のための組み合わせ。
  8. （ａ）貧血、白血球減少症及び／又は血小板減少症、（ｂ）感染症、及び／又は（ｃ）がんの治療又は予防に使用するための、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物。
  9. 前記ウロリチンが、ウロリチンＡである、請求項５～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  10. 前記ＮＡＤ＋前駆体が、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、還元型ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸リボシド、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項５～９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  11. 前記組み合わせが、ウロリチン、ニコチンアミドリボシド及びビタミンＢ１２である、請求項５～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  12. 前記組成物が、医薬組成物又は栄養組成物の形態であり、任意選択で食品製品、栄養補助食品、ニュートラシューティカル、特定医療目的用食品（ＦＳＭＰ）、栄養補給剤、乳飲料、小容量液体栄養補給剤、又は食事代替飲料の形態である、請求項５～１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  13. 対象が、正常量に満たない造血細胞を有する、又はそのリスクがあり、場合により前記造血細胞が赤血球、白血球、及び／又は血小板である、請求項５～１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  14. 対象が、貧血、白血球減少症、及び／又は血小板減少症を有する、又はそのリスクがある、請求項５～１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  15. 対象が、造血幹細胞移植、骨髄移植、骨髄破壊的前処置、化学療法、放射線療法、及び外科手術からなる群から選択される介入を受けたことがある、請求項５～１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  16. 前記ウロリチン、ＮＡＤ＋前駆体、及びビタミンＢ１２が、Ｇ－ＣＳＦ類似体、ＴＰＯ受容体類似体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤との同時の使用、別々の使用、又は順次使用のための、組み合わせ製剤中に存在する、請求項５～１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  17. 造血幹細胞及び／又は前駆細胞（ＨＳＰＣ）の単離された集団を増殖させる方法であって、前記集団を、ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体と、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物と接触させることを含む、方法。
  18. 請求項１７に記載の方法であって、
    （ａ）ＨＳＰＣの細胞集団を用意する工程と、
    （ｂ）任意選択で、ＨＳＰＣの細胞集団を、好ましくはＨＳＰＣ増殖培地又は維持培地中で培養する工程と；
    （ｃ）任意選択で、ミトコンドリア膜電位が低いことを特徴とするＨＳＰＣの細胞亜集団を単離する工程と、
    （ｄ）（ａ）もしくは（ｂ）の集団、又は（ｃ）の亜集団を、ウロリチン、ＮＡＤ＋前駆体、好ましくはニコチンアミドリボシド及びビタミンＢ１２の組み合わせを含む組成物と接触させる工程と、を含む、方法。
  19. ウロリチンと、ＮＡＤ＋前駆体、好ましくはニコチンアミドリボシドと、ビタミンＢ１２との組み合わせを含む組成物を含む細胞培養培地。
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