JP2016520069A - ＴＧＦ‐β活性阻害を介した疾患の治療のための化合物、組成物及び方法 - Google Patents

ＴＧＦ‐β活性阻害を介した疾患の治療のための化合物、組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）の活性の阻害を介した疾患の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法は、特定の癌（例えば、多発性骨髄腫、血液学的悪性腫瘍）、及び潜在型ＴＧＦ‐βの活性型ＴＧＦ‐βへの変換を阻害することによる、線維症、皮膚瘢痕化、免疫機能障害、及び骨量の減少を含む、過剰なＴＧＦ‐β活性に関連する疾患の治療において有用である。トロンボスポンジン１（ＴＳＰ１）による、潜在型ＴＧＦ‐βの活性型ＴＧＦ‐βへの変換を阻害するのに十分な化合物の量を投与することを含む、病的状態におけるＴＧＦ‐βの活性化を阻害するための方法が、また、提供され、低減されたＴＧＦ‐β活性及び低減された副作用、例えば、線維症、骨量の減少、及び免疫機能障害、例えば、関節リウマチ及び腎移植慢性拒絶反応、をもたらす。

Description

本発明は、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ‐β）の活性の阻害を介した疾患の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法は、特定の癌（例えば、多発性骨髄腫、血液学的悪性腫瘍）、及び潜在型ＴＧＦ‐βの活性型ＴＧＦ‐βへの変換を阻害することによる、線維症、免疫機能障害、骨量の減少、及び皮膚瘢痕化を含む、過剰なＴＧＦ‐β活性に関連する疾患の治療において有用である。トロンボスポンジン１（ＴＳＰ１）による、潜在型ＴＧＦ‐βの活性型ＴＧＦ‐βへの変換を阻害するのに十分な化合物の量を投与することを含む、病的状態におけるＴＧＦ‐βの活性化を阻害するための方法が、また、提供され、低減されたＴＧＦ‐β活性及び低減された副作用、例えば、線維症、骨量の減少、及び免疫機能障害、例えば、関節リウマチ及び腎移植慢性拒絶反応、をもたらす。
Ａ．多発性骨髄腫（ＭＭ）のおけるＴＧＦ‐βの役割
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、プラズマ細胞の癌であり、そして２番目に多い一般的な血液学的悪性腫瘍である。米国にはＭＭの患者が、〜７５０００人存在し、そして２１７００例が、毎年診断されている。ＭＭは、血液学的悪性腫瘍に由来する死の２０％を占める。疾患の罹患率及び死亡率は、高い免疫グロブリンレベルによる、感染、貧血、及び腎不全を有する免疫機能障害に由来する。溶骨性骨疾患は、ＭＭの重大な合併症：生活の質の低下の原因となる骨量の減少及び骨折のみでなく、溶骨性骨環境は、また、ＭＭの細胞増殖を直接支える。ＭＭの進行は、骨髄微小環境に大いに影響を受ける（Ａｎｄｅｒｓｏｎ及びＣａｒｒａｓｃｏ、２０１１；Ｌｏｎｇｏら、２０１２）。生存における大きな進歩は、この微小環境を標的とする新規治療法によってもたらされる。それにもかかわらず、ＭＭは、最終的には、現在の治療法に抵抗性になり、新規治療法アプローチの非常に大きな重要性を示唆する。
ＴＧＦ‐βは、ＭＭ進行において複数の役割を果たす。ＴＧＦ‐βは、血小板及び骨に豊富である増殖因子であり、成長調節、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）及び細胞接着の刺激、並びに免疫細胞調節において重要な役割を果たす。ＴＧＦ‐βは、ヘテロ四量体受容体複合体を通って信号を送り、Ｓｍａｄ及び他の経路を活性化させる。ＴＧＦ‐βは、ＭＭ細胞及び骨髄間質細胞の両方によって高レベルで発現し：ＭＭ細胞は、受容体欠損のため、ＴＧＦ‐βの直接の抑制効果に耐性があるので、ＴＧＦ‐βは、ＭＭ細胞のための腫瘍抑制因子ではない（Ｕｒａｓｈｉｍａら、１９９６；Ｈａｙａｓｈｉら、２００４）。むしろ、ＴＧＦ‐βは、溶解性骨疾患の増悪、免疫応答の機能的障害、血管形成の刺激、及び造血の機能障害を介して腫瘍微細環境を変化させることにより、ＭＭに影響を与える（Ｕｒａｓｈｉｍａら、１９９６；Ｄｏｎｇ及びＢｌｏｂｅ、２００６；Ｉｓｕｆｉら、２００７；Ｔａｋｅｕｃｈｉら、２０１０；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ及びＡｂｅ、２０１１；Ｌｏｎｇｏら、２０１２）。
ＭＭに罹患する患者に関する低下した生活の質の多くの側面、例えば、溶骨性骨疾患及び免疫不全などは、ＴＧＦ‐β反応の結果であり、そしてＴＧＦ‐βを低減させる作用剤が、発病率を低下させるであろう。ＴＧＦ‐βは、ＭＭ細胞及び関連する骨髄間質細胞によって、インターロイキン６（ＩＬ‐６）を増加させる（Ｕｒａｓｈｉｍａら、１９９６）。ＴＧＦ‐βは、Ｔｈ１７Ｔ細胞成長において重要であり、ＭＭ増殖を促進し、そして正常な免疫機能を害する（Ｐｒａｂｈａｌａら、２０１０）。さらに、インターロイキン１７（ＩＬ‐１７）産生リンパ球は、ＭＭにおいて、溶骨性骨疾患を媒介する（Ｎｏｏｎａｎら、２０１０）。ＴＧＦ‐βは、ＥＣＭタンパク質及びインテグリン発現の中心的調節因子であり、特に、インテグリンα4β1（Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ‐４又はＶＬＡ‐４）の上方制御を介して、ＭＭ細胞の骨のＥＣＭ及び骨髄間質細胞への接着を増加させる。ＭＭにおいて、ＴＧＦ‐βは、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）刺激を介して、インビボでの血管新生を増加させる（Ｈａｙａｓｈｉら、２００４）。ＴＧＦ‐β受容体キナーゼ阻害剤は、ＩＬ‐６及びＶＥＧＦを下方制御し、そしてＭＭ細胞の骨髄間質細胞への接着及び成長を低減させる（Ｈａｙａｓｈｉら、２００４）。ＴＧＦ‐βは、初期の骨芽細胞の増殖を刺激する一方で、後期の骨芽細胞分化及び石灰化を阻害して骨形成を減らす。ＴＧＦ‐βは、また、核内因子カッパーβリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）の分泌、及び破骨細胞の増強によって、溶解性骨活性を増加させる。ＴＧＦ‐βは、転移性骨疾患における治療標的である（Ｌｏｎｇｏら、２０１２）。同様に、ＭＭにおいて、ＴＧＦ‐βの作用は、溶解性骨疾患に関連する（Ｍａｔｓｕｍｔｏ及びＡｂｅ、２０１１）。さらに、ＴＧＦ‐βの阻害は、末端骨芽細胞分化を回復させて、ＭＭの成長を抑制する（Ｔａｋｅｕｃｈｉら、２０１０）。ＴＧＦ‐βの遮断は、インビトロ及びインビボでのＭＭ及び骨疾患を低減する（Ｕｒａｓｉｍａら、１９９６；Ｔａｋｅｕｃｈｉら、２０１０）。腫瘍微小環境においてＴＧＦ‐β活性を遮断することは、特に、血液学的悪性腫瘍において、抗腫瘍免疫を促進させる（Ｄｏｎｇ及びＢｌｏｂｅ、２００６；Ｉｓｕｆｉら、２００７；Ｆｌａｖｅｌｌら、２０１０）。
Ｂ．ＭＭにおけるＴＧＦ‐β活性調節のための戦略
ＴＧＦ‐βは、恒常性のために重要である：ＴＧＦ‐β、その受容体、又はそのシグナル伝達メディエーターの遺伝子除去は、発生欠損、炎症、及び増加した癌をもたらす。従って、ＭＭにおいて、不都合なＴＧＦ‐β活性のみを標的とし、そして恒常性活性を残しておくことは、治療的に有利である。現在の抗ＴＧＦ‐β治療は、分子自体又は下流のシグナル伝達経路を標的とし、そして恒常性と疾患関連のＴＧＦ‐β活性とを区別するためのメカニズムを提供せず、それにより副作用の可能性を増加させる。事実、ＴＧＦ‐β受容体キナーゼ阻害剤で２週間処置したマウスにおいて、Ｓｍａｄ２耐性及び増加した乳頭腫発生率が認められ（Ｃｏｍｍｏｌｌｙら、２０１１）、そして１Ｄ１１ Ｐａｎ‐特異的抗ＴＧＦ‐β中和抗体は、いくつかのモデルにおいて、上皮過形成及び癌への進行を示す（Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ、２００７）。
ＴＧＦ‐βは、生物学的に不活性な増殖因子として選択され、そして潜在型ＴＧＦ‐βの生物学的に活性な増殖因子への変換の制御は、主要な調節ノードである。潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）の結合は、ＴＧＦ‐β受容体へのその結合を防止し、この相互作用は、引き起こされるＴＧＦ‐βシグナル伝達のために中断されなければならない。潜在型ＴＧＦ‐βは、タンパク質分解、インテグリンへの結合、機械的な力、ウイルス酵素又は活性酸素種による、又は分泌された及びＥＣＭタンパク質ＴＳＰ１への結合による、潜在型複合体の修飾を含む複数のメカニズムを介して活性型に変換され得る（Ｍｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ及びＰｏｃｚａｔｅｋ、２０００；Ｓｗｅｅｔｗｙｎｅ及びＭｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ、２０１２）。潜在型ＴＧＦ‐βの活性化を調節するメカニズムは、組織、細胞の種類、及び特定の疾患の環境に応じて変化し得る。特定の疾患における主要な活性化メカニズムの遮断は、典型的に、ＴＧＦ‐βの副作用を弱める。従って、ＭＭにおけるＴＧＦ‐β活性化の主要なメカニズムを特定することが重要である。
Ｃ．トロンボスポンジン１（ＴＳＰ１）は潜在型ＴＧＦ‐βを活性化させる
ＴＳＰ１は、血小板のα顆粒から放出される多機能タンパク質の複合体であり、フィブリン塊中に組み込まれ、そして時間的に調節された方法で、創傷治癒応答に関与する細胞の種類によって発現される（Ｍｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ及びＭｏｓｈｅｒ、１９８５；Ｒａｕｇｉら、１９８７；Ｒｅｅｄら、１９９３；ＤｉＰｉｅｔｒｏら、１９９６；Ａｇａｈら、２００２）。ＴＳＰ１は、組織修復、例えば、止血、細胞接着、遊走、増殖、ＥＣＭ発現及び組織化、並びに増殖因子活性の調節を含む、複数の細胞事象を調節する（Ａｄａｍｓ及びＬａｗｌｅｒ、２００４；Ａｄａｍｓ及びＬａｗｌｅｒ、２０１１）。生理的な修復に加えて、ＴＳＰ１は、また、線維増殖性リモデリングを受けている多くの組織において高いレベルで発現し、そしてＴＳＰ１の特定の作用の遮断又はＴＳＰ１発現の喪失は、病的な組織リモデリングを弱め得る（Ｐｏｃｚａｔｅｋら、２０００；Ｈｕｇｏ、２００３；Ｄａｎｉｅｌら、２００７）。ＴＳＰ１は、潜在型ＴＧＦ‐β活性化の主要な調節因子である（Ｍｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ及びＰｏｃｚａｔｅｋ、２０００）。ＴＳＰ１は、また、止血、細胞接着、遊走、及び増殖因子調節、例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＶＥＧＦ、及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）において、ＴＧＦ‐βに依存していない機能を有する（Ａｄａｍｓ及びＬａｗｌｅｒ、２０１１）。ＴＳＰ１は、ＶＥＧＦ及びＦＧＦシグナル伝達の阻害を介した、内因性血管新生阻害物質である。表面抗原分類４７（ＣＤ４７）及び表面抗原分類３６（ＣＤ３６）に結合するＴＳＰ１は、酸化窒素シグナル伝達を遮断する。
ＴＳＰ１は、潜在型ＴＧＦ‐βを結合し及び活性化することにより、ＴＧＦ‐β活性を制御する分泌型ＥＣＭタンパク質である（Ｍｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ及びＰｏｃｚａｔｅｋ、２０００；Ｓｗｅｅｔｗｙｎｅ及びＭｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ、２０１２）。ＴＳＰ１は、潜在型ＴＧＦ‐βに結合し、細胞表面又は細胞外環境中でＴＧＦ‐βを活性化させる（Ｓｗｅｅｔｗｙｎｅ及びＭｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ、２０１２）。活性化は、ＴＳＰ１タイプ１リピート（ＴＳＲｓ）中のＫＲＦＫ（‐リジン‐アルギニン‐フェニルアラニン‐リジン‐）配列の、潜在型複合体のＬＡＰ中のＬＳＫＬ（‐ロイシン‐セリン‐リジン‐ロイシン‐）との結合を介して起こり、そしてそれは、ＬＡＰ‐成熟ドメインの受容体結合配列を曝露するようにＬＡＰ‐成熟ドメイン相互作用を分断し、ＴＧＦ‐βがシグナル伝達し得るようにする（Ｙｏｕｎｇ及びＭｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ、２００４）。ＴＳＰ１‐ＴＧＦ‐β結合に関わる配列のペプチド模倣薬は、ＴＳＰ１‐ＴＧＦ‐β活性化を競合的に阻害し、そしてこれらのペプチドを使用した研究では、様々な疾患において、ＴＧＦ‐βの生物活性の主な調節因子として、ＴＳＰ１を定めた（Ｓｗｅｅｔｗｙｎｅ及びＭｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ、２０１２）。テトラペプチドＬＳＫＬは、競合的にＴＳＰ‐ＬＡＰ結合を遮断し、齧歯類モデルにおいて使用して、ＴＳＰ１‐ＴＧＦ‐β活性化を阻害し、そして疾患を弱める。ＬＳＫＬの用量依存性腹腔内注射（ｉ．ｐ．）は、標的組織において、ＴＧＦ‐βシグナル伝達を遮断することにより、マウスの糖尿病性腎症における末端器官機能及びラット心筋症を改善する（Ｂｅｌｍａｄａｎｉら、２００７；Ｌｕら、２０１１）。週３回のＬＳＫＬ（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で１５週処置後、動物を解剖し、すべての主要な器官において、炎症、腫瘍、及び創傷治癒の機能障害を示さなかった（Ｌｕら、２０１１）。
Ｄ．ＴＳＰ１及びＭＭ：免疫及び骨不全での役割
ＴＳＰ１は、ＭＭ患者の骨髄血漿中で増加する（Ｋｕｋｒｅｊａら、２００９；Ｐｏｕｒら、２０１０）。ＴＳＰ１は、ＭＭ進行に関連する因子、例えば、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ‐１）、ＩＬ‐６、及びＴＧＦ‐βにより、ＭＭ微小環境において増加する。ＴＳＰ１は、ＭＭ進行に関連する因子、例えば、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ‐１）、ＩＬ‐６、及びＴＧＦ‐βによって、ＭＭ微小環境において増加する。ＴＳＰ１は、シンデカン‐１（ＣＤ１３８）、ＣＤ４７、及びインテグリンに結合し、ＭＭ細胞に結合するＴＳＰ１が、局所的にＴＧＦ‐１を活性化し得ることを示唆する。
免疫細胞調節：ＴＳＰ１欠損マウスは、ＩＬ‐１７レベルの低下及びＴＧＦ‐β依存性Ｔｈ１７Ｔ細胞分化の低下に起因して、Ｔｈ１７Ｔ細胞の分化が低減され、ＭＭでのＴＧＦ‐１β免疫異常調節におけるＴＳＰ１の役割を示唆する。ＴＳＰ１‐ＴＧＦ‐β活性化は、また、尿細管間質性線維症（ｔｕｂｕｌｅ‐ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（ＵＵＯ）ＩＬ‐６は、Ｔｈ１７細胞のＴＧＦ‐β刺激における重要な因子であり、細胞型特異的態様で、ＴＳＰ１発現を調節する。刺激されたＵ９３７単球でのＣＤ３６へのＴＳＰ１への結合は、ＩＬ‐６の発現及び放出を促進し、そして単球によって放出された潜在型ＴＧＦ‐βを活性化する。
骨細胞調節：ＴＳＰ１は、長骨及び扁平骨において発現する。ＴＳＰ１は、ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１骨芽細胞前駆細胞のマトリックスの石灰化を示し、そしてそれは、早期骨形成の間、高発現する（Ｕｅｎｏら、２００６）。血小板タンパク質の混合物中のＴＳＰ１は、骨用結節（ｂｏｎｅ ｎｏｄｕｌｅ）形成を示す。ＩＧＦ‐１は、ＭＭ進行と関連があるサイトカインであり、ＭＣ３Ｔ３‐Ｅ１細胞によってＴＳＰ１合成を増加させ、そしてＴＳＰ１は、ＩＧＦ‐１及びインスリン様成長因子結合タンパク質５（ＩＧＦＢＰ５）に対するＭＣ３Ｔ３細胞の成長反応を増加させる。ＭＳＣ遺伝子（ＭＳＣ）はＴＳＰ１を発現し、そしてＴＳＰ1‐ＴＧＦ‐β活性化は、ＭＳＣの骨形成の分化を遮断する（Ｋ．Ｂａｉｌｅｙ ＤｕＢｏｓｅら、２０１２）。ＴＳＰ１は、また、破骨細胞仲介骨吸収において役割を果たす。ＴＳＰ１に対する抗体は、インビトロにおいて、破骨細胞仲介骨吸収を遮断する（Ｋｕｋｒｅｊａら、２００９）。象牙質スライスに添加されたＴＳＰ１は、ＣＤ３６への結合を介して、骨吸収を増加させた（Ｃａｒｒｏｎら、１９９５）。マクロファージへのＴＳＰ１の結合は、ブレオマイシン処理肺胞マクロファージによるＴＳＰ１‐ＴＧＦ‐β活性化に必要であり、そして同様に、破骨細胞において、活性化を調節し得る。
樹状細胞：ＭＭ細胞は、未成熟樹状細胞と融合し、骨吸収及びＭＭ細胞増殖を促進する破骨細胞様細胞を形成する（Ｋｕｋｒｅｊａら、２００９）。ＭＭ細胞でのＣＤ４７に結合するＴＳＰ１は、未成熟樹状細胞の破骨細胞様分化転換に必要である（Ｋｕｋｒｅｊａら、２００９）。これらのデータは、ＴＧＦ‐β依存性及び非依存性メカニズムを介したＭＭ異化骨疾患におけるＴＳＰ１に関与している。
Ｅ．ＴＳＰ‐１依存性ＴＧＦ‐β活性化の生物学的役割
インビトロ試験は、ＴＳＰ１が、複数の細胞型、例えば、内皮細胞、糸球体間質細胞、肝星細胞、及び皮膚、肺、及び心臓線維芽細胞、Ｔ細胞、及びマクロファージによって放出される潜在型ＴＧＦ‐βを活性化させることを示した（Ｓｃｈｕｌｔｚ‐Ｃｈｅｒｒｙ及びＭｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ、１９９３；Ｙｅｈｕａｌａｅｓｈｅｔら、１９９９；Ｍｕｒｐｈｙ‐Ｕｌｌｒｉｃｈ及びＰｏｃｚａｔｅｋ、２０００；Ｐｏｃｚａｔｅｋら、２０００；Ｙｅｖｄｏｋｉｍｏｖａら、２００１；Ｚｈｏｕら、２００４；Ｂｒｅｉｔｋｏｐｆら、２００５；Ｍｉｍｕｒａら、２００５；Ｚｈｏｕら、２００６；Ｙａｎｇら；２００９）。ペプチド、例えば、ＬＳＫＬ又はＷｘｘＷは、潜在型複合体及びＴＳＰ‐１依存性ＴＧＦ‐β活性化を遮断する抗体、例えば、モノクローナル抗体１３３（Ｍａｂ１３３）に結合するＴＳＰ１を遮断し、多くの病状及び生理学的過程でのＴＧＦ‐β活性化における内因性のＴＳＰ１の関与を立証するために使用された。以下の表１は、概要を提供する。
潜在型ＴＧＦ‐β活性化におけるＴＳＰ１のインビボでの役割に関する最初の証拠は、異常ＴＳＰ‐１欠損表現型、特に、気道上皮過形成及び膵島過形成／腺房形成不全を部分的に助けるために、周産期において、ＫＲＦＫペプチドの能力によって示された（Ｃｒａｗｆｏｒｄら、１９９８）。さらに、周産期における、野生型マウスのＬＳＫＬ遮断（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）ペプチドでの処置は、気道及び膵臓において、ＴＳＰ１ノックアウト表現型の特徴を再現した。β６インテグリン及びＴＳＰ１の両方のダブルノックアウトは、重篤な炎症、心変性、及び上皮過形成により特徴付けられるシングルノックアウトのいずれかと異なる表現型をもたらし、潜在型ＴＧＦ‐β活性化の調節での単独の及び相乗的な役割の両方を示唆する（Ｌｕｄｌｏｗら、２００５）。しかしながら、ＴＧＦ‐β活性化の制御にＴＳＰ１が果たす役割は、発生時というよりも、ストレス下での損傷時、及び病的状態においてである。ＴＳＰ１の発現は、高いグルコース、活性酸素種、及びアンジオテンシンＩＩを含む、線維性終末器官介入を伴う全身性疾患に関連する因子によって誘導される（Ｙｅｖｄｏｋｉｍｏｖａら、２００１；Ｗａｎｇら、２００２；Ｗａｎｇら、２００４；Ｚｈｏｕら、２００６）。実際、ＴＳＰ１が糖尿病における線維性終末器官合併症の発症における主要な因子であるという、ＴＳＰ１アンタゴニストペプチド及び糖尿病ＴＳＰ１ノックアウトマウスを使用する試験に由来する証拠がある（Ｂｅｌｍａｄａｎｉら、２００７；Ｄａｎｉｅｌら、２００７；Ｌｕら、２０１１）。ＬＳＡＬ（ロイシン‐セリン‐アラニン‐ロイシン）コントロールペプチドではなくＬＳＫＬのｉ．ｐ．注射を伴う処置は、心筋線維化、Ｓｍａｄリン酸化を低減し、そして左心室機能を改善した（Ｂｅｌｍａｄａｎｉら、２００７）。同様に、Ａｋｉｔａマウス（１型糖尿病モデル）のＬＳＫＬのｉ．ｐ．注射を伴う処置は、尿ＴＧＦ‐β活性及び腎臓のホスホ‐Ｓｍａｄ２／３レベルを低減し、そして尿細管間質性損傷のマーカー及び有足細胞機能を改善した（Ｌｕら、２０１１）。興味深いことに、いくつかの研究が、ＴＳＰ１が、ブレオマイシン誘導肺線維症のマウス及びラットモデルにおいて、肺胞マクロファージ依存性ＴＧＦ‐β活性化に関連し、そしてＴＳＰ１又はＣＤ３６アンタゴニストペプチドのいずれかでの処置が、肺線維症を改善し、そして活性ＴＧＦ‐βを低減し得ることを示した（Ｃｈｅｎら、２００９；Ｙｅｈｕａｌａｅｓｈｅｔら、２０００）。
Ｆ．創傷治癒におけるＴＳＰ１依存性ＴＧＦ‐β活性化
皮膚創傷治癒におけるＴＳＰ１の役割の１つは、潜在型ＴＧＦ‐βの活性化を調節すると思われる。ＴＳＰ１欠損マウスにおける切除創傷治癒の発現型は、局所ＴＧＦ‐β活性化の減少と一致しており（Ａｇａｈら、２００２）、そしてマクロファージの動員の遅延、毛細血管形成及び肉芽組織、新血管形成、及び炎症の持続によって特徴付けられる（Ｎｏｒら、２００５）。ＫＲＦＫ活性ペプチドでのＴＳＰ１欠損創傷の局所治療は、ＴＳＰ１欠損創傷発現型を大きく助けた（Ｎｏｒら、２００５）。これらの創傷におけるＴＧＦ‐βレベルは、ＫＲＦＫ処置後に増加し、そしてＫＲＦＫペプチドの効果は、ｐａｎ‐得的抗ＴＧＦ‐β抗体によって遮断された。これらのデータは、ＴＳＰ１が、創傷の間、ＴＧＦ‐βの局所活性化の一因となることを示唆する一方、Ａｇａｈらの研究は、ＴＳＰ１又はＴＳＰ１／ＴＳＰ２欠損マウスの創傷における低減された活性化及び総ＴＧＦ‐βは間接的であり、そして活性化における欠陥というよりもむしろ主に、創傷へのマクロファージの動員（創傷におけるＴＧＦ‐βの主な供給源）における欠陥に起因して、全体の低減を引き起こすと結論付けた（Ａｇａｈら、２００２）。この議論にもかかわらず、ＴＳＰ１が、創傷治癒プロセスを修飾する可能性を有していることは明確である。スポンジに浸したＴＳＰ１の皮下移植は、活性ＴＧＦ‐βのレベル、ゲル収縮及び線維芽細胞移動を増加させる（Ｓａｋａｉら、２００３）。ケロイド及び強皮症におけるＴＳＰ１の過剰発現は、増加したＴＧＦ‐β活性と関連がある（Ｃｈｉｐｅｖら、２０００；Ｍｉｍｕｒａら、２００５；Ｃｈｅｎら、２０１１）。ＫＲＦＫ配列の誘導体、ＫＦＫ（リジン‐フェニルアラニン‐リジン）を使用する他は、脂肪酸部分と結合して、局所的にＴＧＦ‐βを活性化し、そしてＴＩＭＰ‐１を増加させ、そしてそれは、皮膚線維芽細胞培養物に適用した場合、ＭＭＰ誘導エラスチン及びコラーゲン分解を減らす（Ｃａｕｃｈａｒｄら、２００４）。これらの研究は、創傷に対するＬＳＫＬ直接投与の効果に取り組んでおらず、そして全身性の腹腔内ペプチド投与後のＬＳＫＬの局所皮膚レベルが局所ＴＧＦ‐β活性化を変化させるのに十分である場合知られていないが、ＬＳＫＬ遮断ペプチドの全身投与は、糖尿病マウスにおいて、Ｓｍａｄシグナル伝達を弱めず、又は皮膚創傷治癒を損なわなかった（Ｌｕら、２０１１）。
ＴＧＦ‐β活性を阻害するための、テトラペプチドＬＳＫＬを含む、アミノ酸配列ＬＳＫＬを含むペプチド及び腎疾患の治療のためのこれらのペプチド及びこれらの機能性誘導体の使用は、米国特許第６，３８４，１８９号及び米国特許第６，４５８，７６７号に記載されている。小分子、例えば、ＬＳＫＬ等は、合成し易く、そしてコストがかからないので、それらを使用するのが好ましい。しかしながら、ＬＳＫＬは、２．１分の血漿安定性半減期しか有さない、すなわち、ＬＳＫＬの血漿濃度は、約２分で、半分に減ることを見出した。従って、ＴＧＦ‐βの活性化に影響を及ぼし、そしてまた、長時間の血漿安定性半減期を有する小分子の必要がある。
本明細書に開示された化合物が、ＴＧＦ‐βの活性を効果的に阻害することを驚くべきことに見出した。また、本明細書に開示された化合物の血漿安定性半減期が、ＬＳＫＬよりも顕著に長いことを見出した。従って、本明細書に開示された化合物及びそれらを含む組成物は、ＴＧＦ‐β活性を修飾するために、そしてＴＧＦ‐βの異常調節に関連する疾患を治療するために特に適している。
第１態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）：
（式中、
*は、そのようにマーク付けされた炭素原子が多くて１つの水素置換基を運ぶ場合、Ｒ又はＳ配置のキラル中心を指定し、
Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、そして水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｙ2は、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣＯＲaであり；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換されたアリールであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、水素又はＯＲbで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル；好ましくは、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成し；
Ｒ3は、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；及び
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである）
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体に関する。
第２態様では、本発明は、以下の式（ＩＩ）：
（式中、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換されたアリールである）
で表される前述の第１態様の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体に関する。
第３態様では、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）：
（式中、
Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；
Ｒcは、水素であり；及び
Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり；好ましくは、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐または６‐員の複素環を形成する）
で表される前述の態様のいずれかの化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体に関する。
第４態様では、本発明は、前述の態様のいずれかの化合物及び誘導体に関し、ここでＲ1は、ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4‐アルキルである。
第５態様では、本発明は、前述の態様のいずれかの化合物及び誘導体に関し、ここでＲ3は、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである。
第６態様では、本発明は、以下：
から選択される化合物及び誘導体；又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体に関する。
第７態様では、本発明は、前述の態様のいずれかの化合物及び誘導体、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
第８態様では、本発明は、異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害に罹患する患者を治療するための方法に関し、そして有効量の以下の式（Ｉ．ａ）：
（式中、
*は、そのようにマーク付けされた炭素原子が多くて１つの水素置換基を運ぶ場合、Ｒ又はＳ配置のキラル中心を指定し、
Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、そして水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｙ2は、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣＯＲaであり；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換されたアリールであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、水素又はＯＲbで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル；好ましくは、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成し；
Ｒ3は、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；及び
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである）
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体の少なくとも１つを患者に投与することを含む。
第９態様では、本発明は、前述の第８態様の方法に関し、ここで、
Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル、又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり；好ましくは、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する。
第１０態様では、本発明は、前述の第８態様又は第９態様のいずれかの方法に関し、ここで少なくとも１つの化合物が、以下の式（ＩＩ．ａ）：
（式中、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換されたアリールである）
で表されるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である。
第１１態様では、本発明は、前述の第８態様〜第１０態様のいずれかの方法に関し、ここで少なくとも１つの化合物が、以下の式（ＩＩＩ．ａ）：
（式中、
Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；
Ｒcは、水素であり；及び
Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり；好ましくは、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する）
で表されるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である。
第１２態様では、本発明は、前述の第８態様〜第１１態様のいずれかの方法に関し、ここでＲ1は、ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4‐アルキルである。
第１３態様では、本発明は、前述の第８態様〜第１２態様のいずれかの方法に関し、ここでＲ3は、Ｃ３〜Ｃ６‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであるか、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである。
第１４態様では、本発明は、前述の第８態様〜第１３態様のいずれかの方法に関し、ここで異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害は、癌である。
第１５態様では、本発明は、前述の第１４態様の方法に関し、ここで癌は、多発性骨髄腫又は血液悪性腫瘍である。
第１６態様では、本発明は、前述の第８態様〜第１３態様のいずれかの方法に関し、ここで異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害は、線維性状態である。
第１７態様では、本発明は、前述の第１６態様の方法に関し、ここで線維性状態は、肝臓、肺、心筋、腎臓、皮膚、又は眼に見られる。
第１８態様では、本発明は、前述の第１７態様の方法に関し、ここで線維性状態は、緑内障である。
第１９態様では、本発明は、前述の第８態様〜第１３態様のいずれかの方法に関し、ここで異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害は、免疫機能不全である。
第２０態様では、本発明は、前述の第１９態様のいずれかの方法に関し、ここで免疫機能不全は、関節リウマチ又は慢性腎同種移植片拒絶である。
第２１態様では、本発明は、前述の第９態様〜第１４態様のいずれかの方法に関し、ここで異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害は、骨量の減少である。
第２２態様では、本発明は、異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性によって悪影響を受ける患者において、ＴＧＦ‐βの活性を減少させる方法に関し、そして、患者に少なくとも１つの以下の式（Ｉ．ａ）：
（式中、
*は、そのようにマーク付けされた炭素原子が多くて１つの水素置換基を運ぶ場合、Ｒ又はＳ配置のキラル中心を指定し、
Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、そして水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｙ2は、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣＯＲaであり；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換されたアリールであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、水素又はＯＲbで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル；好ましくは、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成し；
Ｒ3は、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；及び
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである）
の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体を投与することを含み、ここで、前記少なくとも１つの化合物又は誘導体が、トロンボスポンジン１（ＴＳＰ１）によって潜在型ＴＧＦ‐βの活性化を低減し又は阻害するのに十分な量で、投与される。
第２３態様では、本発明は、前述の第２２態様の方法に関し、ここで、
Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル、又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり；好ましくは、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する。
第２４態様では、本発明は、前述の第２２態様又は第２３態様のいずれかの方法に関し、ここで少なくとも１つの化合物が、以下の式（ＩＩ．ａ）：
（式中、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換されたアリールである）
で表されるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である。
第２５態様では、本発明は、前述の第２３態様又は第２４態様のいずれかの方法に関し、ここで少なくとも１つの化合物が、以下の式（ＩＩＩ．ａ）：
（式中、
Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；
Ｒcは、水素であり；及び
Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり；好ましくは、Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する）
で表されるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である。
第２６態様では、本発明は、前述の第２２態様〜第２５態様のいずれかの方法に関し、ここでＲ1は、ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4‐アルキルである。
第２７態様では、本発明は、前述の第２２態様〜第２６態様のいずれかの方法に関し、ここでＲ3は、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであるか、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである。
第２８態様では、本発明は、前述の第８態様又は１２〜第２２態様のいずれかの方法に関し、ここで少なくとも１つの化合物又は誘導体が、以下：
からなる群から選択されるか；又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である。
図１は、ＳＣＩＤ／ＣＡＧ‐ｈｐｓｅＭＭモデルにおける脛骨量の減少を低減する、３０ｍｇ／ｋｇ用量での化合物１の有効性を示す。 図２は、血清ｋａｐｐａ ｄ２４レベルで判断される、滅菌生理食塩水と比較した、ヒトＣＡＧ‐ヘパラナーゼ骨髄腫細胞を注射したＳＣＩＤマウス（オス）に対する本願発明の化合物（化合物１）の効果を示したグラフである。
本発明の実施形態の詳細な説明は、本明細書に開示されるが、しかしながら、開示される実施形態は、本発明の単なる例示であり、そして本発明が開示される実施形態の種々の及び代替の形で具体化され得ることが理解されるべきである。従って、本明細書に開示される実施形態において対処される特定の構造及び機能の詳細は、限定するものとして解釈されるべきではなく、しかも請求項のための基礎として、及び本発明を様々に使用するために当業者を教授するための代表的基礎として単に解釈されるべきではない。
特にことわらない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語は、当業者により共通して理解される意味を有する。
アルキルとは、本明細書において使用される場合、一般式ＣnＨ2n+1（式中、ｎは正の整数である）で表される飽和炭化水素基を意味する。これに応じて、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルは、ｎが１〜４の整数であるアルキル基を表し、そしてＣ1〜Ｃ6‐アルキルは、ｎが１〜６の整数であるアルキル基を表す。当業者は、ｎが少なくとも３の整数であるアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得ることを理解するであろう。Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ6‐アルキル基の具体的例は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソ‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、1‐メチル‐ブチル、２‐メチル‐ブチル、３‐メチル‐ブチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチル‐プロピル、１‐エチルプロピル、ｎ‐ヘキシル、１‐メチル‐ペンチル、２‐メチル‐ペンチル、３‐メチル‐ペンチル、４‐メチル‐ペンチル、１，１‐ジメチルブチル、１，２‐ジメチルブチル、１，３‐ジメチルブチル、２，３‐ジメチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、１‐エチル‐ブチル、２‐エチル‐ブチル、１，１，２‐トリメチルプロピル及び１，２，２‐トリメチル‐プロピルを包含する。
シクロアルキルとは、本明細書において使用される場合、一般式ＣnＨ2n-1（式中、ｎは少なくとも３の正の整数である）で表される飽和環状炭化水素基を意味する。それに応じて、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルは、ｎが３〜６の整数であるシクロアルキル基を表す。Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル基の具体的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
アリールとは、本明細書において使用される場合、単環式又は多環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、フェナントレニル（ｐｈｅｎｙｎｔｈｒｅｎｙｌ）及び同様のものを意味する。
ヘテロシクリルとは、本明細書において使用される場合、少なくとも２つの炭素環員、及び窒素、酸素及び硫黄の群から選択された少なくとも１つの環員を有する少なくとも３個の環員の飽和、部分的不飽和、又は芳香族環状基を意味する。当業者は、複数の酸素及び／又は硫黄環員が非隣接環位置に位置していることを理解するであろう。環状基は、窒素環員の不在下で炭素環員を介して結合される。１又は２以上の窒素環員が存在する場合、前記基はまた、それらの窒素環員の１つを介して結合され得る。具体的な５‐及び６‐員の複素環は、次のものを包含する：２‐テトラヒドロフラニル、３‐テトラヒドロフラニル、２‐テトラヒドロチエニル、３‐テトラヒドロチエニル、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、３‐ピロリジニル、２‐イソオキサゾリジニル、３‐イソオキサゾリジニル、４‐イソオキサゾリジニル、５‐イソオキサゾリジニル、２‐イソチアゾリジニル、３‐イソチアゾリジニル、４‐イソチアゾリジニル、５‐イソチアゾリジニル、１(２)‐ピラゾリジニル、３‐ピラゾリジニル、４‐ピラゾリジニル、５‐ピラゾリジニル、２‐オキサゾリジニル、３‐オキサゾリジニル、４‐オキサゾリジニル、５‐オキサゾリジニル、２‐チアゾリジニル、３‐チアゾリジニル、４‐チアゾリジニル、５‐チアゾリジニル、１(３)‐イミダゾリジニル、２‐イミダゾリジニル、４‐イミダゾリジニル、１,２,４‐オキサジアゾリジン‐１‐イル、１,２,４‐オキサジアゾリジン‐３‐イル、１,２,４‐オキサジアゾリジン‐５‐イル、１,３,４‐オキサジアゾリジン‐１‐イル、１,３,４‐オキサジアゾリジン‐２‐イル、１,２,４‐チアジアゾリジン‐１‐イル、１,２,４‐チアジアゾリジン‐３‐イル、１,２,４‐チアジアゾリジン‐５‐イル、１,３,４‐チアジアゾリジン‐１‐イル、１,３,４‐チアジアゾリジン‐２‐イル、１,２,４‐トリアゾリジン‐１‐イル、１,２,４‐トリアゾリジン‐３‐イル、１,３,４‐トリアゾリジン‐１‐イル、１,３,４‐トリアゾリジン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐５‐イル、２,５‐ジヒドロフラン‐２‐イル、２,５‐ジヒドロフラン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロチエン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロチエン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロチエン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロチエン‐５‐イル、２,５‐ジヒドロチエン‐２‐イル、２,５‐ジヒドロチエン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐１‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐１‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロイソキサゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロイソキサゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロイソキサゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロイソキサゾール‐３‐イル、４,５‐ジヒドロイソキサゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロイソキサゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロイソキサゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロイソキサゾール‐３‐イル、２,５‐ジヒドロイソキサゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロキサゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロイソチアゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロイソチアゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロイソチアゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロイソチアゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロイソチアゾール‐３‐イル、４,５‐ジヒドロイソチアゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロイソチアゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロイソチアゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロイソチアゾール‐３‐イル、２,５‐ジヒドロイソチアゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロイソチアゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロピアゾール‐１‐イル、２,３‐ジヒドロピアゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロピアゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピアゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロピアゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロピアゾール‐１‐イル、４,５‐ジヒドロピアゾール‐３‐イル、４,５‐ジヒドロピアゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロピアゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロチアゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロチアゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロチアゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロチアゾール‐２‐イル、４,５‐ジヒドロチアゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロチアゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロチアゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、２‐モルホリニル、３‐モルホリニル、４‐モルホリニル、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、４‐ピペリジニル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐１‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐２‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐３‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐４‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐５‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐６‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐１‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐２‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐３‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐４−イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐５‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン−６‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐１‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐２‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐３‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐４‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐５‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐６‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,３,５‐トリアジン‐１‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,３,５‐トリアジン‐２‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,３,５‐トリアジン‐３‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,３,５‐トリアジン‐４‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,３,５‐トリアジン‐５‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,３,５‐トリアジン‐６‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,２,４‐トリアジン‐１‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,２,４‐トリアジン‐２‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,２,４‐トリアジン‐３‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,２,４‐トリアジン‐４‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ‐１,２,４‐トリアジン‐５‐イル、１,２,３,４‐テトラヒドロ−１,２,４‐トリアジン‐６‐イル、１,３‐ジチアン‐２‐イル、２‐テトラヒドロピラニル、３‐テトラヒドロピラニル、４‐テトラヒドロピラニル、２‐テトラヒドロチオピラニル、３‐テトラヒドロチオピラニル、４‐テトラヒドロチオピラニル、１,３‐ジオキソラン‐２‐イル、１,３‐ジオキソラン‐４‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐１‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐２‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐３‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐４‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐５‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐６‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐チアジン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐チアジン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐チアジン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐チアジン‐５‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐チアジン‐６‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐２‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐３‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐４‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐５‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐６‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐５‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐６‐イル、２‐フリル、３‐フリル、２‐チエニル、３‐チエニル、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、３‐イソオキサゾリル、４‐イソオキサゾリル、５‐イソオキサゾリル、３‐イソチアゾリル、４‐イソチアゾリル、５‐イソチアゾリル、１‐ピラゾリル、３‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル、５‐ピラゾリル、２−オキサゾリル、４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル、２‐チアゾリル、４‐チアゾリル、５‐チアゾリル、１‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、１,２,４‐オキサジアゾール‐３‐イル、１,２,４‐オキサジアゾール‐５‐イル、１,３,４‐オキサジアゾール‐２‐イル、１,２,４‐チアゾール‐３‐イル、１,２,４‐チアゾール‐５‐イル、１,３,４‐チアゾール‐２‐イル、１,２,４‐トリアゾール‐１‐イル、１,２,４‐トリアゾール‐３‐イル、１,３,４‐トリアゾール‐１‐イル、１,３,４‐トリアゾール‐２‐イル、テトラゾール‐５‐イル、テトラゾール‐１‐イル、２‐ピリジニル、３‐ピリジニル、４‐ピリジニル、３‐ピリダジニル、４‐ピリダジニル、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル、２‐ピラジニル、１,２,４‐トリアジン‐３‐イル、１,２,４‐トリアジン‐５‐イル、１,２,４‐トリアジン‐６‐イル、１,３,５‐トリアジン‐２‐イル、１,２,４,５‐テトラジン‐３‐イル、及び同様のもの。
用語「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、そのような特徴づけられた基が未置換又は置換されている、すなわちそのような基の１又は２以上の水素が水素とは異なる対応する数の基により置換され得ることを示すために使用される。
特にことわらない限り、アルキル基に関しての用語「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、そのような基中の１又は２以上の水素が、下記からそれぞれ独立して選択された、対応する数の基により置換され得ることを示唆する：ハロゲン（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ヒドロキシル (ＯＨ)、Ｃ1〜Ｃ6‐アルコキシ (Ｏ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)、アミノ (ＮＨ2)、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルアミノ (ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル))、ジ‐(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)アミノ [Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)2 、ここでアルキル基は、同一又は異なっている]、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ (ＮＨ‐ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル‐Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ[Ｎ(ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル) 、ここでアルキル基は、同一又は異なっている]、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルコキシ(Ｏ‐Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ(ＮＨ‐Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル‐Ｎ‐Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ(Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル))、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニル‐Ｎ‐Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ[Ｎ(ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)]、ジ‐(Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)アミノ[Ｎ(Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)2 、ここでシクロアルキル基は同一又は異なっている]、アリール、アリールオキシ (Ｏ‐アリール)、アリールアミノ (ＮＨ‐アリール)、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル‐Ｎ‐アリールアミノ[Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(アリール)]、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニル‐Ｎ‐アリールアミノ [Ｎ(ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(アリール)]、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ (Ｏ‐ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルアミノ (ＮＨ‐ヘテロシクリル)、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル‐Ｎ‐ヘテロシクリルアミノ [Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(ヘテロシクリル)]、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニル‐Ｎ‐ヘテロシクリルアミノ[Ｎ(ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(ヘテロシクリル)]、及び同様のもの。
特にことわらない限り、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基に関する用語
「任意に置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、下記からそれぞれ独立して選択された、対応する数の基により置換され得ることを示唆する：ハロゲン（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ヒドロキシル (ＯＨ)、Ｃ1〜Ｃ6‐アルコキシ (Ｏ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)、アミノ (ＮＨ2)、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルアミノ (ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル))、ジ‐(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)アミノ [Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)2 、ここでアルキル基は、同一又は異なっている]、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ (ＮＨ‐ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル‐Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ[Ｎ(ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル) 、ここでアルキル基は、同一又は異なっている]、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルコキシ(Ｏ‐Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ(ＮＨ‐Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル‐Ｎ‐Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ(Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル))、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニル‐Ｎ‐Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ[Ｎ(ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)]、ジ‐(Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)アミノ[Ｎ(Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル)2、ここでシクロアルキル基は同一又は異なっている]、アリール、アリールオキシ (Ｏ‐アリール)、アリールアミノ (ＮＨ‐アリール)、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル‐Ｎ‐アリールアミノ[Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(アリール)]、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニル‐Ｎ‐アリールアミノ [Ｎ(ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(アリール)]、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ (Ｏ‐ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルアミノ (ＮＨ‐ヘテロシクリル)、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル‐Ｎ‐ヘテロシクリルアミノ [Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(ヘテロシクリル)]、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニル‐Ｎ‐ヘテロシクリルアミノ[Ｎ(ＣＯ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル)(ヘテロシクリル)]、及び同様のもの。
表現、「医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」とは、本明細書において使用される場合、開示される化合物の誘導体を意味し、ここで親化合物はその酸又は塩基塩を製造することにより修飾されている。この開示の化合物は、広範囲の種類の有機及び無機酸による酸付加塩を形成し、そしてしばしば、薬化学に使用される生理学的に許容される塩を包含する。そのような塩を形成するために使用される典型的な無機酸は、塩酸、ヨウ化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、及び同様のものを包含する。有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルコン酸（ａｌｋｏｎｉｃ）、ヒドロキシ及びヒドロキシカルボン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸由来の塩もまた使用され得る。従って、そのような医薬的に許容される塩は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、Ｏ‐アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン‐２‐安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン‐１,４‐ジオエート、ヘキシン‐１,４‐ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタノエート、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタレート、リン酸、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ‐ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、及び同様のものを包含する。
表現「プロドラッグ」（ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、本明細書に使用される場合、例えば血液中での加水分解により、式(I)、(I.a)、(II)、(II.a)、(III) 及び (III.a)の１つにより表される親化合物を生成するために、インビボで急速に転換される開示される化合物の誘導体を意味する。その表現は特に、ヒドロキシル又はアミノ官能基が、プロドラッグ形成成分として、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ酸、モノ−又はポリホスフェート、等の基を用いて修飾される式(I)、(I.a)、(II)、(II.a)、(III) 及び (III.a)の化合物を包含する。例えば、ヒドロキシメチル位置がモノ、ジ又はトリホスフェートを形成することができ、そして再び、それらのホスフェートはプロドラッグとして作用することができる。そのようなプロドラッグの製造は、当該技術分野においては知られており、そして種々の文献情報源（例えば、Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin et al., 米国特許第２００３/０２１２０７１号、¶134）において論じられている。
表現「重水素化形態（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｆｏｒｍ）」とは、本明細書において使用される場合、１又は２以上の水素が対応する数の重水素（2Ｈ）により置換されている、開示される化合物の誘導体を意味する。
表現「放射性標識形態（ｒａｄｉｏ‐ａｃｔｉｖｅｌｙ ｌａｂｅｌｅｄ ｆｏｒｍ）」とは、本明細書において使用される場合、次の置換の少なくとも１つが行われている、その塩及びプロドラッグを包含する開示される化合物の誘導体を意味する：
ｉ）１又は２以上の水素が対応する数のトリチウム（3Ｈ）により置換され；
ii）１又は２以上の炭素‐１２（12Ｃ）が対応する数の炭素‐１１、炭素１３（13Ｃ）及び／又は炭素‐１４（14Ｃ）により置換され；
iii）１又は２以上の水素及び／又はフッ素‐１９（19Ｆ）が対応する数のフッ素‐１８（18Ｆ）により置換され；
iv）１又は２以上の水素及び／又はナトリウム‐２３（23Ｎａ）が対応する数のナトリウム‐２２（22Ｎａ）により置換され；
v）１又は２以上のリン‐３１（31Ｐ）が対応する数のリン‐３２（32Ｐ）により置換され；
vi）１又は２以上の硫黄‐３２（32Ｓ）が対応する数の硫黄‐３５（35Ｓ）により置換され；
vii）１又は２以上の水素及び／又はヨウ素‐１２７（127Ｉ）が対応する数のヨウ素‐１２５（125Ｉ）及び／又はヨウ素‐１３１（131Ｉ）により置換される。
当業者は、フッ素、ナトリウム、リン、硫黄又はヨウ素原子を用いて導入されるラベリングは化合物の適切な塩又はプロドラッグ形の選択を介して達成され得ることを理解している。
表現「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏ ｉｓｏｍｅｒ）」とは、本明細書において使用される場合、同じ二次元構造式により表される、すなわち同じ構造を有するが、しかしそれらの三次元方向で異なる化合物を意味する。特にことわらない限り、本明細書に示される二次元構造式は、分子の種々の非対称的に置換される原子でのすべての光学異性体及び立体異性体、すなわち化合物のすべての鏡像異性体形及びジアステレオマー形を表すことが意図される。当業者は、本明細書に開示される化合物のそのような鏡像異性体又はジアステレオマー形が、結晶化、クロマトグラフィー処理、又は同様のものを用いて、立体異性体混合物を分離することにより、調製され得るか、又は入手できることを理解するであろう。
表現「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」とは、本明細書において使用される場合、溶媒との相互作用により形成される化合物の付加物を意味する。溶媒和物は通常、化学量論的又は非化学量論的割合で、結晶構造内に溶媒分子を含む結晶性固体付加物である。当業者は、溶媒和物が水和物を包含することを理解するであろう。
本開示の化合物の誘導体は特にまた、上記で対処された修飾及び特定形の組合せも包含する。すなわち、化合物は、その医薬的に許容される塩の形、及び／又はプロドラッグの形、及び／又は重水素化形、及び／又は放射性標識された形、及び／又は１又は２以上の特定の光学異性体の形、及び／又は溶媒和物の形で存在することができる。
表現「化合物（Ａ）（ｃｏｍｐｏｕｎｄ (Ａ)）」及びその複数形とは、本明細書において使用される場合、式(I)、(I.a)、(II)、(II.a)、(III) 及び (III.a)の化合物及びそれらの誘導体を集合的に意味する。従って、特にことわらない限り、化合物（Ａ）の特定の実施形態の説明は、前記実施形態が上記に概略されるようなそれぞれの式及び誘導体の範囲内に入る程度まで、式(I)、(I.a)、(II)、(II.a)、(III) 及び (III.a)の化合物及びそれらの誘導体のその対応する特定の実施形態の説明として理解されるべきである。例えば、化合物（Ａ）（ここで、Ｙ1は水素又はメチルを示す）の特定の実施形態の説明は、式(I)、(I.a)、(II)、(II.a)、(III) 及び (III.a)（式中、Ｙ1は水素又はメチルを示す）の各化合物及びそれらの各誘導体が特定の実施形態を構成することを意味する。
表現「化合物（Ａ’）（ｃｏｍｐｏｕｎｄ (Ａ’)）」及びその複数形とは、本明細書において使用される場合、式(I)、(I.a)、(II)、(II.a)、(III) 及び (III.a)の化合物を集合的に意味する。従って、特にことわらない限り、化合物（Ａ’）の特定の実施形態の説明は、前記実施形態が上記に概略されるようなそれぞれの式の範囲内に入る程度まで、式(I)、(I.a)、(II)、(II.a)、(III) 及び (III.a)の化合物のその対応する特定の実施形態の説明として理解されるべきである。例えば、化合物（Ａ’）（ここで、Ｙ1は水素又はメチルを示す）の特定の実施形態の説明は、式(I)、(I.a)、(II)、(II.a)、(III) 及び (III.a)（式中、Ｙ1は水素又はメチルを示す）の各化合物が特定の実施形態を構成することを意味する。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法上の変形）とは、本明細書において使用される場合、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という包括的な意味で使用され、そして「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という包括的な意味では使用されない。用語「ａ」及び「ｔｈｅ」とは、本明細書に置いて使用される場合、複数及び単数を包含するものとして理解される。
本明細書に引用されるすべての文書（特許文献及び非特許文献）は、参照により、及び任意の及びすべての目的のためには、各個々の文書が具体的及び個々に、参照により組込まれることが示されるかのように、本明細書に組込まれる。本開示と、参照により本明細書に組込まれる文書のいずれか１つとの間の矛盾が発生した場合、本開示は自制する。
化合物（Ａ）のＹ1は一般的に、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルを表すか、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表す。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｙ1はプロドラッグ‐形成成分である。
本明細書に開示される化合物（Ａ）のいくつか実施形態によれば、Ｙ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ3‐アルキル、シクロプロピル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、フェニル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを表す。
化合物（Ａ）の特定の実施形態によれば、化合物中のＹ1は、水素又はＣ1〜Ｃ3‐アルキルを表すか、又は水素、メチル又はエチルを表す。
化合物（Ａ）の特定の実施形態によれば、化合物中のＹ1は、水素又はメチルを表す。
化合物（Ａ）のＹ2は一般的に、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣＯＲaを表し、ここでＲaは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換されたアリールである。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｙ1はプロドラッグ‐形成成分である。
本明細書に開示される化合物（Ａ）のいくつか実施形態によれば、Ｙ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ3‐アルキル、シクロプロピル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、フェニル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを表す。
化合物（Ａ）の他の実施形態によれば、化合物中のＹ2は、水素又はＣ1〜Ｃ3‐アルキルを表すか、又は水素、メチル又はエチルを表す。
化合物（Ａ）の特定の実施形態によれば、化合物中のＹ2は、水素又はメチルを表す。
本明細書に開示される化合物（Ａ）の別の実施形態によれば、Ｙ2は、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣＯＲaを表す。
特定の別の実態形態によれば、化合物（Ａ）中のＹ2は、Ｃ1〜Ｃ3‐アルキルを表すか、又はメチル、エチル又はＣＯＲaを表す。
Ｙ2がＣＯＲaを表す化合物（Ａ）の前述の実施形態によれば、基Ｒaは特に、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニルを表す。それらの実施形態の中で、フェニル基の任意の置換基は特に、１〜５個のハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、及び／又は次の群から独立して選択された１〜３個の置換基を包含する：Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル（例えば、メチル、エチル、イソ‐プロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソ‐プロピルオキシ、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシ）、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ‐プロピルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）、及びジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ、Ｎ‐イソ‐プロピル‐Ｎ‐メチルアミノ、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ（イソ‐プロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ（ｔｅｒｔ‐ブチル）アミノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、及び同様のもの）。
さらなる実施形態によれば、化合物（Ａ）のＹ2は、ＣＯＲaを表す。それらの実施形態の特定の側面のいくつかによれば、基Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は任意に置換されたフェニルを表す。Ｒaが置換されたフェニルを示す実施形態によれば、フェニル基の置換基は特に、１〜５個のハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、及び／又は下記群から独立して選択された１〜３個の置換基を包含する：一般的に及び特に上記に言及されるような、Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、Ｃ1〜Ｃ2‐アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2‐アルキルアミノ及びジ‐（Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル）アミノ。
Ｙ2がＣＯＲaを表す化合物（Ａ）の特定の実施形態によれば、基Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたフェニルを表す。それらの実施形態の中で、フェニル基の任意の置換基は特に、下記群から独立して選択された１〜３個の置換基を包含する：ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシ。それらの実施形態の特定の側面によれば、Ｙ2はＣＯＲaを表し、そして基ＲaはＣ1〜Ｃ4‐アルキルを表す。
化合物（Ａ）のＲ1は一般的に水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、ヒドロキシルにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキル又はＯＲbを表すか、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルを表し、ここでＲbはＣ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルである。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｒbはプロドラッグ形成成分である。
本明細書に開示される化合物（Ａ）の実施形態のいくつかによれば、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表す。特定の実施形態によれば、Ｒ１は水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を表す。Ｒ1が任意に置換されたシクロアルキル基を表す場合、任意の置換基は特に、１〜５個のハロゲン、及び／又は下記群から独立して選択される１〜３個の置換基を包含する：一般的に及び特に上記に言及されるような、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、及びジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ。別の実施形態によれば、シクロアルキル基の任意の置換基は特に、下記群から独立して選択される１〜３個の置換基を包含する：ハロゲン（フッ化物及び塩化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、ヒドロキシル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシ。
本明細書に開示される化合物（Ａ）のさらなる実施形態によれば、Ｒ1は一般的に及び特に上記に言及されるような任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表すか、又は任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を表す。Ｒ1が任意に置換された複素環を表す場合、任意の置換基は特に、１〜５個のハロゲン、及び／又は下記群から独立して選択される１〜３個の置換基を包含する：一般的に及び特に上記に言及されるような、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、及びジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ。別の実施形態によれば、シクロアルキル基の任意の置換基は特に、下記群から独立して選択される１〜３個の置換基を包含する：ハロゲン（フッ化物及び塩化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、ヒドロキシル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシ。
Ｒ1により表される任意に置換された５‐又は６‐員の複素環中の複素環成分は特に、３〜５個の炭素環員、及び２個の窒素原子及び１つの酸素原子の群から選択される１又は２個のヘテロ原子により形成される、飽和又は部分的不飽和の非芳香族環である。具体的な環構造は特に、次のものを包含する：２‐テトラヒドロフラニル、３‐テトラヒドロフラニル、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、３‐ピロリジニル、２‐イソキサゾリジニル、３‐イソキサゾリジニル、４‐イソキサゾリジニル、５‐イソキサゾリジニル、１(２)‐ピラゾリジニル、３‐ピラゾリジニル、４‐ピラゾリジニル、５‐ピラゾリジニル、２‐オキサゾリジニル、３‐オキサゾリジニル、４‐オキサゾリジニル、５‐オキサゾリジニル、１(３)‐イミダゾリジニル、２‐イミダゾリジニル、４‐イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロフラン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐５‐イル、２,５‐ジヒドロフラン‐２‐イル、２,５‐ジヒドロフラン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐１‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐１‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐３‐イル、４,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２,５−ジヒドロイソオキサゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロキサゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐１‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐１‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐３‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、２,３−ジヒドロオキサゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、２‐モルホリニル、３‐モルホリニル、４‐モルホリニル、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、４‐ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐１‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐２‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐３‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐４‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐５‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐６‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐１‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐２‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐３‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン−４−イル、1,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、1,２,３,４−テトラヒドロピリミジン‐６‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐１‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐２‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐３‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐４−イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐５‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐６‐イル、２‐テトラヒドロピラニル、３‐テトラヒドロピラニル、４‐テトラヒドロピラニル、２‐テトラヒドロチオピラニル、３‐テトラヒドロチオピラニル、４‐テトラヒドロチオピラニル、１,３‐ジオキソラン‐２‐イル、１,３‐ジオキソラン‐４‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐１‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐２‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐３‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐４‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐５‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐６‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐２‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐３‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐４‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐５‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐６‐イル、２,３−ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐５‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐６‐イル、及び同様のもの。
特定の実施形態によれば、Ｒ1の複素環成分は、３〜５個の炭素環員、１又は２個の窒素環員、及び任意には、１つの酸素環員により形成される飽和環である。
本明細書に開示される、さらなる特定の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ1は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルを表し、ここで各基は、ヒドロキシル又はＯＲbにより置換され、ここでＲbは、一般的に及び特に本明細書中で言及されるように、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルである。それらの実施形態によれば、Ｒ1の位置でのシクロアルキル基は、少なくとも１つのヒドロキシル又はＯＲb基により置換され、そしてさらに、１又は２以上のＣ1〜Ｃ4‐アルキル基により置換され得る。それらの実施形態の１つの側面によれば、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、各場合、１つのヒドロキシル又はＯＲb基により、少なくとも置換され、そしてＲbはＣ1−Ｃ4−アルキル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。それらの実施形態の別の側面によれば、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、各場合、１つのヒドロキシル及び任意には、１−２個のＯＲb基により、少なくとも置換される。それらの実施形態のさらなる側面によれば、Ｒ1のアルキル及びシクロアルキル成分は、１つのヒドロキシル基により置換される。
さらなる実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ1は、ヒドロキシルにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルを表す。それらの実施形態の特定の側面によれば、アルキル基は直鎖又は一度、分岐されている。具体的にアルキル構造は、メチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、ブチル、イソ‐ブチル及びｓｅｃ‐ブチルを包含する。それらの実施形態のさらなる特定の側面によれば、ヒドロキシル置換基は、Ｒ1を式の残りに連結するアルキル炭素に結合されるか、又は隣接するアルキル炭素に結合される。この側面お具体的なヒドロキシル置換されたアルキル構造は、次のものを包含する：ヒドロキシル‐メチル、１‐ヒドロキシ‐エチル、１‐ヒドロキシ‐プロピル、２‐ヒドロキシ‐プロピル、１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル、２‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル、１‐ヒドロキシ‐ブチル、２‐ヒドロキシ‐ブチル、１‐ヒドロキシ‐１‐メチルプロピル、２‐ヒドロキシ‐１‐メチルプロピル、１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル及び２‐ヒドロキシ−２−メチルプロピル。それらの実施形態の別の特定の側面によれば、ヒドロキシル置換基は、Ｒ1を式の残りに連結するアルキル炭素に結合される。この側面の具体的なヒドロキシル置換されたアルキル構造は、次のものを包含する：ヒドロキシル−メチル、１‐ヒドロキシ‐エチル、１‐ヒドロキシ‐プロピル、１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル、１‐ヒドロキシ‐ブチル、１‐ヒドロキシ‐１‐メチルプロピル及び１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル。
化合物（Ａ）のＲ2は一般的に、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルを表すか；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdにより任意に置換されるＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表し；ここでＲcは水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そしてＲdは水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又はＲc及びＲdは、それらが結合される窒素と共に、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｒc及び／又はＲdは、プロドラッグ形態成分であり得る。
化合物（Ａ）のいくつかの実施形態によれば、Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルである。それらの実施形態の特定の側面によれば、アルキル基は置換され、そしてそれぞれの置換基はそのアルキル基の末端炭素原子、又は末端酸素に隣接して連結される。それらの実施形態のさらなる特定の側面によれば、Ｒ2の位置でのアルキル基は、直鎖であり、又は多くとも２、好ましくは多くとも１つの分岐位置を含む。
アルキル基中の５‐又は６‐員のヘテロシクリル置換基は一般的に、炭素環員、及び窒素、酸素及び硫黄の群から選択された、少なくとも１つのヘテロ原子環員からなる。複素環は、飽和であるか、部分的不飽和であるか又は芳香族であり得、そして炭素又は窒素環員を介してアルキル基に結合され得る。
いくつかの特定の実施形態によれば、複素環は、５〜３個の炭素環員及び２つの窒素原子及び１つの酸素原子の群から選択された１又は２個のヘテロ原子により形成される、飽和又は部分的不飽和の非芳香族環である。具体的な環構造は特に次のものを包含する：２‐テトラヒドロフラニル、３‐テトラヒドロフラニル、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、３‐ピロリジニル、２‐イソキサゾリジニル、３‐イソキサゾリジニル、４‐イソキサゾリジニル、５‐イソキサゾリジニル、１(２)‐ピラゾリジニル、３‐ピラゾリジニル、４‐ピラゾリジニル、５‐ピラゾリジニル、２‐オキサゾリジニル、３‐オキサゾリジニル、４‐オキサゾリジニル、５‐オキサゾリジニル、１(３)‐イミダゾリジニル、２‐イミダゾリジニル、４‐イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロフラン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロフラン‐５‐イル、２,５‐ジヒドロフラン‐２‐イル、２,５‐ジヒドロフラン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐１‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロピロール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐１‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐３‐イル、４,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐３‐イル、２,５‐ジヒドロイソオキサゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロキサゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐１‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐１‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐３‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐イル、２,５‐ジヒドロオキサゾール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐２‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐４‐イル、２,５-ジヒドロイミダゾール‐５‐イル、２‐モルホリニル、３‐モルホリニル、４‐モルホリニル、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、４‐ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐１‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐２‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐３‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐４‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐５‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐６‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐１‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐２‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐３‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐４‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐５‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐６‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐１‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐２‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐３‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐４‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐５‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐６‐イル、２‐テトラヒドロピラニル、３‐テトラヒドロピラニル、４‐テトラヒドロピラニル、２‐テトラヒドロチオピラニル、３‐テトラヒドロチオピラニル、４‐テトラヒドロチオピラニル、１,３‐ジオキソラン‐２‐イル、１,３‐ジオキソラン‐４‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐１‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐２‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐３‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐４‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐５‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐６‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐２‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐３‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐４‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐５‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐６‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐５‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐６‐イル、及び同様のもの。
他の特定の実施形態によれば、複素環は、２〜５個の炭素環員、少なくとも１つの窒素環員、及び５‐員の複素環の場合、任意には、１つの酸素環員により形成される芳香族環である。具体的な環構造は特に、次のものを包含する：１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、３‐イソキサゾリル、４‐イソキサゾリル、５‐イソキサゾリル、１‐ピラゾリル、３‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル、５‐ピラゾリル、２‐オキサゾリル、４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル、１‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、１,２,４‐オキサジアゾール‐３‐イル、１,２,４‐オキサジアゾール‐５‐イル、１,３,４‐オキサジアゾール‐２‐イル、１,２,４‐トリアゾール‐１‐イル、１,２,４‐トリアゾール‐３‐イル、１,３,４‐トリアゾール‐１‐イル、１,３,４‐トリアゾール‐２‐イル、２‐ピリジニル、３‐ピリジニル、４‐ピリジニル、３‐ピリダジニル、４‐ピリダジニル、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル、２‐ピラジニル、１,２,４‐トリアジン‐３‐イル、１,２,４‐トリアジン‐５‐イル、１,２,４‐トリアジン‐６‐イル、１,３,５‐トリアジン‐２‐イル、及び同様のもの。
ＮＲcＲd置換基の基Ｒcは一般的に、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルである。化合物（Ａ）の特定のいくつかの実施形態によれば、Ｒcは水素、メチル又はエチルであるか、又は水素又はメチルである。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｒc及びＲdの１つ又は両者は、プロドラッグ形成成分であり得る。
ＮＲcＲd置換基の基Ｒdは一般的に、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又はＣ（＝０）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルである。化合物（Ａ）のいくつかの特定の実施形態によれば、Ｒdは水素、メチル又はエチルであるか、又は水素又はメチルである。他の特定の実施形態によれば、Ｒdは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであるか、又はメチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロフェニル、シクロヘキシル又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ3である。
さらなる実施形態により、ＮＲｃＲｄ置換基は、窒素を介してアルキル基に結合される、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を表す。
いくつかの実施形態によれば、ＮＲcＲdにより形成される複素環は、Ｒc及びＲdが結合される窒素原子、３〜５個の炭素環員、及び任意には、窒素及び酸素の群から選択された１または２個のさらなるヘテロ原子により形成される、飽和又は部分的不飽和の非芳香族環である。具体的な環構造は特に、次のものを包含する：１‐ピロリジニル、２‐イソキサゾリジニル、１(２)‐ピラゾリジニル、３‐オキサゾリジニル、４‐オキサゾリジニル、５‐オキサゾリジニル、１(３)‐イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロピロール‐１‐イル、２,５‐ジヒドロピロール‐１‐イル、２,３‐ジヒドロイソオキサゾール‐２‐イル、２,５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２,３−ジヒドロピラゾール−１−イル、２,３‐ジヒドロピラゾール‐２‐イル、４,５‐ジヒドロピラゾール‐１‐イル、２,３‐ジヒドロオキサゾール‐３‐イル、２,３‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、４,５‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、２,５‐ジヒドロイミダゾール‐１(３)‐イル、４‐モルホリニル、１‐ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐１‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジン‐２‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐１‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジン‐３‐イル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジン‐１(４)‐イル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐１‐イル、３,４‐ジヒドロ‐１,３‐オキサジン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１,４‐オキサジン‐３‐イル、及び同様のもの。
他の実施形態によれば、ＮＲcＲdにより形成される複素環は、Ｒc及びＲdが結合される窒素原子、２〜４個の炭素環員、及び任意には、１又は２個の追加の窒素環員により形成される芳香族５−員環である。具体的な構造は特に、１‐ピロリル、１‐ピラゾリル、１‐イミダゾリル、１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル及び１，２、４‐トリアゾール‐１‐イルを包含する。
アルキル基中の５‐又は６‐員のヘテロシクリル置換基、及びＮＲcＲd置換基により形成される複素環は任意に置換される。任意の置換基は特に、１〜５個のハロゲン、及び／又は一般的に及び特に上記に言及されるようなＣ1〜Ｃ4‐アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、及びジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ群から独立して選択された１〜３個の置換基を包含する。別の実施形態によれば、ヘテロシクリル基の任意の置換基は特に、ハロゲン（フッ化物及び塩化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、ヒドロキシル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択された１〜３個の置換基を包含する。
さらなる実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ2は、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdにより任意に置換されるＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである。それらの実施形態の１つの特定の側面によれば、シクロアルキル基は置換される。それらの実施形態の別の特定の側面によれば、シクロアルキル基は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdにより置換され、そしてさらに、１〜３個のＣ1〜Ｃ4‐アルキル基により任意に置換される。そのような任意のアルキル基は特に、メチル及び／又はエチル基であり、そしてシクロアルキル環の任意の位置に結合され得る。シクロアルキル基の５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲd置換基は好ましくは、シクロアルキル成分の少なくとも１つの炭素環員により、式の残りにＲ2を連結する炭素環員から除去される環位置に結合される。例えば、シクロアルキル成分がシクロペンチルである実施形態によれば、５‐又は６‐員のヘテロシクリル置換基又はＮＲcＲd置換基が２‐又は３‐位置に結合される。これに応じて、シクロアルキル成分がシクロヘキシルである実施形態によれば、５‐又は６‐員のヘテロシクリル置換基又はＮＲcＲd置換基は、２‐、３‐又は４‐位置に結合される。特定の実施形態によれば、５‐又は６‐員のヘテロシクリル置換基又はＮＲcＲd置換基は、Ｒ2を式の残りに連結する炭素環員から最も遠い位置に結合される。
シクロアルキル基の５‐又は６‐員のヘテロシクリル及びＮＲcＲd置換基は、一般的に及び特に、上記で論じられたアルキル基の置換基と同じである。
化合物（Ａ）のＲ3は一般的に、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表す。
いくつかの実施形態によれば、Ｒ3により表されるアルキル基は、未置換であり、そしてシクロアルキル基は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、及び臭化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択された１〜３個の基により任意に置換される。
他の実施形態によれば、Ｒ3の位置でのアルキル基は、分枝され、そして／又は置換される。具体的な置換基は、次のものを包含する：ハロゲン（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一でも、異なっても良い）、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル‐Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ（アルキル基は同一でも、異なっても良い）、Ｃ3〜Ｃ4‐シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル。それらの実施形態の１つの特定の側面によれば、アルキル基は、分枝されるか、又は前述の置換基の１つにより置換される。それらの実施形態のさらなる特定の側面によれば、アルキル基は、非分枝状であり、そしてハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一でも、異なっても良い）、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル及びアリールからの群から独立して選択される１〜３個の置換基を担持する。それらの実施形態のさらなる特定の側面によれば、アルキル基は非分枝であり、そしてアルキル基の未端炭素で又はその近くでアリール又はヘテロシクリル置換基を担持する。この側面におけるアルキル基のアリール置換基は特に、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択された、任意に置換されるフェニル基である。この側面によれば、アルキル基のヘテロシクリル置換基は特に、５‐又は６‐員の複素環、又はＲ2により表されるアルキル基の置換基として、一般的に及び特に上記に言及されるように、ＮＲcＲdに対応する複素環成分である。それぞれの複素環又は複素環成分は任意には、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択された１〜３個の基により置換される。
別の実施形態によれば、Ｒ3の位置でのシクロアルキル基が置換される。具体的な置換基は次のものを包含する：ハロゲン（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一でも、異なっても良い）、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ、Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル‐Ｎ‐Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ（アルキル基は同一でも、異なっても良い）、Ｃ3〜Ｃ4‐シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル。それらの実施形態の１つの特定の側面によれば、シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一でも、異なっても良い）、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキルカルボニルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル及びアリールからの群から独立して選択される１〜３個の置換基を担持する。それらの実施形態のさらなる特定の側面によれば、シクロアルキル基は、Ｒ3を式の残りに連結する炭素員から除去される位置でアリール又はヘテロシクリル置換基を担持する。この側面によれば、シクロアルキル基のアリール置換基は特に、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択された１〜３個の基により任意に置換されるフェニル基である。この側面によれば、シクロアルキル基のヘテロシクリル置換基は特に、５‐又は６‐員の複素環、又はＲ2により表れるアルキル基の置換基として、一般的に及び特に上記に言及されるように、ＮＲcＲdに対応する複素環成分である。それぞれの複素環又は複素環成分は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択される１〜３個の基により任意に置換される。
さらなる実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ3は、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表す。
それらの実施形態の１つの側面によれば、Ｒ3は、未置換の直鎖又は分枝Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、特に分枝Ｃ3〜Ｃ6‐アルキル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
それらの実施形態の別の側面によれば、Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ6―シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、又はアリール（特に、フェニル）により置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルである。
それらの実施形態によれば、アルキル基のシクロアルキル又はアリール置換基は、任意に置換され、そして好ましくはアルキル基の末端炭素、又は末端炭素に隣接する炭素に結合される。それらの実施形態の特定の側面によれば、アルキル基のシクロアルキル又はアリール置換基は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から選択された１〜３個の基により任意に置換される。
化合物（Ａ）のＲ4は一般的に、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表す。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｒ4はプロドラッグ形成成分であり得る。
本明細書に開示される化合物（Ａ）のいくつかの実施形態によれば、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ3‐アルキル、シクロプロピル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、フェニル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
他の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ4は、水素又はＣ1〜Ｃ3‐アルキルを表すが、又は水素、メチル又はエチルを表す。
特定の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ4は、水素又はメチルを表す。
化合物（Ａ）のＲ5は一般的に、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表す。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｒ5はプロドラッグ形成成分であり得る。
本明細書に開示される化合物（Ａ）のいくつかの実施形態によれば、Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ3‐アルキル、シクロプロピル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、フェニル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
他の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ5は、水素又はＣ1〜Ｃ3‐アルキルを表すが、又は水素、メチル又はエチルを表す。
特定の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ5は、水素又はメチルを表す。
化合物（Ａ）のＲ6は一般的に、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表す。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｒ6はプロドラッグ形成成分であり得る。
本明細書に開示される化合物（Ａ）のいくつかの実施形態によれば、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ3‐アルキル、シクロプロピル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、フェニル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
他の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ6は、水素又はＣ1〜Ｃ3‐アルキルを表すが、又は水素、メチル又はエチルを表す。
特定の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ6は、水素又はメチルを表す。
化合物（Ａ）のＲ7は一般的に、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルを表す。さらに、化合物（Ａ）がプロドラッグである場合、Ｒ7はプロドラッグ形成成分であり得る。
本明細書に開示される化合物（Ａ）のいくつかの実施形態によれば、Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ3‐アルキル、シクロプロピル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、フェニル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
他の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ6は、水素又はＣ1〜Ｃ3‐アルキルを表すが、又は水素、メチル又はエチルを表す。
特定の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ6は、水素又はメチルを表す。
本明細書に開示される化合物（Ａ）のいくつかの実施形態によれば、Ｒ7は水素又は未置換のＣ1〜Ｃ6‐アルキルである。それらの実施形態の特定の側面によれば、Ｒ7は、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであるか、又は水素、メチル又はエチルである。
さらなる実施形態によれば、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ3‐アルキル、シクロプロピル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、フェニル‐Ｃ1〜Ｃ2‐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
他の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ7は、水素又はＣ1〜Ｃ3‐アルキルを表すが、又は水素、メチル又はエチルを表す。
特定の実施形態によれば、化合物（Ａ）のＲ7は、水素又はメチルを表す。
当業者は、いずれか複数の基Ｙ1‐Ｙ2及びＲ2‐Ｒ7、又はすべての基Ｙ1‐Ｙ2及びＲ1‐Ｒ7が、一般的に及び特に上記に記載される実施形態を反映する化合物（Ａ）はまた、化合物（Ａ）の特定の実施形態も構成し、そして本開示内であることを理解するであろう。
従って、化合物（Ｉ）及び（Ｉ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)‐(vi)を満たす構造を包含する：
ｉ）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても、又は異なっていても良く、そして水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
ii）Ｙ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル又はＣＯＲaであり；そして／又は
iii）Ｒ1は、ヒドロキシル又はＯＲbにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iv）Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；そして／又は
v）Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ6‐アルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであるか、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；そして／又は
vi）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、又はアリールにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルである。
さらに、化合物（Ｉ）及び（Ｉ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)‐(vi)を満たす構造を包含する：
i）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、メチル又はエチルであり；そして／又は
ii）Ｙ2は、ＣＯＲaであり、そしてＲaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又はハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から選択独立して選択される１〜３個の基により任意に置換されるフェニルであり；そして／又は
iii）Ｒ1は、ヒドロキシルにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iv）Ｒ2は、アミノにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一であっても又は異なっていても良い）、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ、又はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロフラニル、２,５‐ジヒドロフラニル、２,３‐ジヒドロピロリル、２,５‐ジヒドロピロリル、２,３‐ジヒドロイソキサゾリル、４,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,３‐ジヒドロピラゾリル、４,５‐ジヒドロピラゾリル、２,３‐ジヒドロオキサゾリル、４,５‐ジヒドロオキサゾリル、 ２,５−ジヒドロオキサゾリル、 ２,３−ジヒドロイミダゾリル、 ４,５−ジヒドロイミダゾリル、２,５‐ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピラニル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジニル、３,４‐ジヒドロ‐1、３‐オキサジニル、２,３‐ジヒドロ‐1、４‐オキサジニル、及び２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニルの群から選択される任意に置換された複素環であり、そして前記任意の置換基は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして／又は
v）Ｒ3は、シクロプロピル、シクロペンチル又はフェニルにより任意に置換されるＣ1−Ｃ6−アルキルであり；そして／又は
vi）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル又はベンジルである。
さらに、化合物（Ｉ）及び（Ｉ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)‐(vi)を満たす構造を包含する：
i）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、又はメチルであり；そして／又は
ii）Ｙ2は、ＣＯＲaであり、そしてＲaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から選択独立して選択される１〜３個の基により任意に置換されるフェニルであり；そして／又は
iii）Ｒ1は、ヒドロキシルにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iv）Ｒ2は、アミノにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一であっても又は異なっていても良い）、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ、又はピロリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロピロリル、２,５‐ジヒドロピロリル、２,３‐ジヒドロイソキサゾリル、４,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,３‐ジヒドロピラゾリル、４,５‐ジヒドロピラゾリル、２,３‐ジヒドロオキサゾリル、４,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,３‐ジヒドロイミダゾリル、４,５‐ジヒドロイミダゾリル、２,５‐ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジリル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジニル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジニル、３,４‐ジヒドロ‐1,３‐オキサジニル、２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニル、及び２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニルの群から選択される任意に置換された複素環であり、そして前記任意の置換基は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして／又は
v）Ｒ3は、シクロプロピル、シクロペンチル又はフェニルにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；そして／又は
vi）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル又はベンジルである。
従って、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)‐(v)を満たす構造を包含する：
ｉ）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても、又は異なっていても良く、そして水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
ii）Ｒ1は、ヒドロキシル又はＯＲbにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iii）Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；そして／又は
iv）Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ6‐アルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであるか、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；そして／又は
v）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、又はアリールにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルである。
さらに、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)‐(v)を満たす構造を包含する：
i）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、メチル又はエチルであり；そして／又は
ii）Ｒ1は、ヒドロキシルにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iii）Ｒ2は、アミノにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一であっても又は異なっていても良い）、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ、又はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロフラニル、２,５‐ジヒドロフラニル、２,３‐ジヒドロピロリル、２,５‐ジヒドロピロリル、２,３‐ジヒドロイソキサゾリル、４,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,３‐ジヒドロピラゾリル、４,５‐ジヒドロピラゾリル、２,３‐ジヒドロオキサゾリル、４,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,３‐ジヒドロイミダゾリル、４,５‐ジヒドロイミダゾリル、２,５‐ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピラニル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジニル、３,４‐ジヒドロ‐1,３‐オキサジニル、２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニル、及び２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニルの群から選択される任意に置換された複素環であり、そして前記任意の置換基は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして／又は
iv）Ｒ3は、シクロプロピル、シクロペンチル又はフェニルにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；そして／又は
v）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル又はベンジルである。
さらに、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)‐(v)を満たす構造を包含する：
i）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、又はメチルであり；そして／又は
ii）Ｒ1は、ヒドロキシルにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iii）Ｒ2は、アミノにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一であっても又は異なっていても良い）、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ、又はピロリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロピロリル、２,５‐ジヒドロピロリル、２,３‐ジヒドロイソキサゾリル、４,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,３‐ジヒドロピラゾリル、４,５‐ジヒドロピラゾリル、２,３‐ジヒドロオキサゾリル、４,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,３‐ジヒドロイミダゾリル、４,５‐ジヒドロイミダゾリル、２,５‐ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジリル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジニル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジニル、３,４‐ジヒドロ‐1,３‐オキサジニル、２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニル、及び２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニルの群から選択される任意に置換された複素環であり、そして前記任意の置換基は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして／又は
iv）Ｒ3は、シクロプロピル、シクロペンチル又はフェニルにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；そして／又は
v）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル又はベンジルである。
同様に、化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)‐(v)を満たす構造を包含する：
ｉ）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても、又は異なっていても良く、そして水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
ii）Ｒ1は、ヒドロキシル又はＯＲbにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iii）Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；そして／又は
iv）Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ6‐アルキル又はアリールにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであるか、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；そして／又は
v）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、又はアリールにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルである。
さらに、化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)−(v)を満たす構造を包含する：
i）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、メチル又はエチルであり；そして／又は
ii）Ｒ1は、ヒドロキシルにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iii）Ｒ2は、アミノにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一であっても又は異なっていても良い）、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ、又はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロフラニル、２,５‐ジヒドロフラニル、２,３‐ジヒドロピロリル、２,５‐ジヒドロピロリル、２,３‐ジヒドロイソキサゾリル、４,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,３‐ジヒドロピラゾリル、４,５‐ジヒドロピラゾリル、２,３‐ジヒドロオキサゾリル、４,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,３‐ジヒドロイミダゾリル、４,５‐ジヒドロイミダゾリル、２,５‐ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピラニル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジニル、３,４‐ジヒドロ‐1,３‐オキサジニル、２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニル、及び２,３‐ジヒドロ‐1,４−オキサジニルの群から選択される任意に置換された複素環であり、そして前記任意の置換基は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして／又は
iv）Ｒ3は、シクロプロピル、シクロペンチル又はフェニルにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；そして／又は
v）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル又はベンジルである。
さらに、化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ．ａ）、及びそれらの対応する誘導体の特定の実施形態は、１又は２以上の次の条件(ｉ)‐(v)を満たす構造を包含する：
i）Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一であっても又は異なっていても良く、そして水素、又はメチルであり；そして／又は
ii）Ｒ1は、ヒドロキシルにより置換されるＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；そして／又は
iii）Ｒ2は、アミノにより置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル）アミノ（アルキル基は同一であっても又は異なっていても良い）、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキルアミノ、又はピロリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、２,３‐ジヒドロピロリル、２,５‐ジヒドロピロリル、２,３‐ジヒドロイソキサゾリル、４,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,５‐ジヒドロイソキサゾリル、２,３‐ジヒドロピラゾリル、４,５‐ジヒドロピラゾリル、２,３‐ジヒドロオキサゾリル、４,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,５‐ジヒドロオキサゾリル、２,３‐ジヒドロイミダゾリル、４,５‐ジヒドロイミダゾリル、２,５‐ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリダジリル、1,２,３,４‐テトラヒドロピリミジニル、1,２,３,４‐テトラヒドロピラジニル、３,４,５,６‐テトラヒドロピリジニル、３,４‐ジヒドロ‐1,３‐オキサジニル、２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニル、及び２,３‐ジヒドロ‐1,４‐オキサジニルの群から選択される任意に置換された複素環であり、そして前記任意の置換基は、ハロゲン（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル及びＣ1〜Ｃ4‐アルコキシの群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして／又は
iv）Ｒ3は、シクロプロピル、シクロペンチル又はフェニルにより任意に置換されるＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；そして／又は
v）Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル又はベンジルである。
化合物（Ａ’）は、従来のペプチド合成に類似する手段で調製され得る。化合物（Ａ’）は典型的には、下記スキーム１に概略されるような固相合成方法を用いて調製される
スキーム１：
スキーム１においては、Ｐｒは従来の保護基であり、ＡＧは活性化基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹ2は上記の意味を有し、そしてＺはＯ又はＮＨである。
適切な保護基は、当該技術分野において知られており、そしてカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ；水素化分解により除去される）、ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ；水素化分解により除去される）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ；強濃酸（例えば、ＨＣｌ又はＣＦ3ＣＯＯＨ）又は±８０℃への加熱により除去される）、９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ；塩基、例えばピペリジンにより除去される）、アセチル（Ａｃ；塩基、ほとんどの場合、水性又は気体アンモニア、又はメチルアミンによる処理により除去される）、ベンゾイル（Ｂｚ；ほとんどの場合、水性又は気体アンモニア、又はメチルアミンによる処理により除去される）、ベンジル（Ｂｎ；水素化分解により除去される）、カルバメート（酸及び軽度の加熱により除去される）、ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ；水素化分解により除去される）、３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ；水素化分解により除去される）、ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ；アンモニウムセリウム（ＩＶ）硝酸塩（ＣＡＮ）により除去される）、トシル（Ｔｓ；濃酸（ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4）及び他のスルホンアミド（Ｎｏｓｙｌ及びＮｐｓ；ヨウ化サマリウム、水素化トリブチル錫により除去される）を包含する。特定の実施形態によれば、保護基は、ジ‐ｔ‐ブチルジカルボネート（ＢＯＣ）、フルオレニルメチルオキシカルボネート（ＦＭ）、４‐メトキシ‐２，３，６‐トリメチルベンゼンスルホネート（Ｍｔｒ）、トリチル及び２，４，６‐トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）である。
適切な活性化基もまた、当該技術分野において知られており、そしてカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、及びトリアゾール、例えばヒドロキシ‐ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１‐ヒドロキシ‐７‐アザ‐ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を包含する。他方では、活性エステルが、非求核性アニオン（テトラフルオロボレート又はヘキサフルオロホスフェート）の次のウロニウム又はホスホニウム塩として導入され得る：ＨＢＴＵ（２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１,１,３,３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＡＴＵ（Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐N，N，N'，N'‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＣＴＵ（１Ｈ‐ベンゾトリアゾリウム１‐[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]‐５‐クロロヘキサフルオロホスフェート（1‐）,３‐オキシド）、ＢＴＵ（Ｏ‐（ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐N，N，N'，N'‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）及びＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリ‐ピロリヘキサフルオロホスフェート）。
反応性基、例えば‐ＯＨ又はＮＨ2を担持する任意の固形合成ポリマーが使用され得、そしてそのようなポリマーは、ペプチド合成界の当業者に知られている。ＯＨ又はＮＨ2反応基は、それらがＮ‐α‐保護されたアミノ酸のカルボキシル基と容易に反応するので、便利である。便利で且つ市販のポリマーは、下記に図示される、いわゆるＲｉｎｋ樹脂である：
初期Ｎ‐α‐保護されたアミノ酸がポリマーの反応性基に結合されると、そのアミノ保護基は除去され得、そして第２のＮ‐α‐保護されたアミノ酸が、その結合されるアミノ酸にカップリングされ得る。それらの工程が、所望する化合物が得られるまで、反復される。合成の最後で、所望する化合物が、典型的には、あるタイプの自動化されたシステム、例えばＨＰＬＣを用いることにより、樹脂から切断され、分離され、そして精製される。
一般的に、中心炭素原子（α‐炭素と呼ばれる）で異なった置換基からなる異なったアミノ酸が使用される。異なったアミン保護基、例えばＢＯＣ又はＦｍｏｃ誘導体が使用され得る。保護基の選択は、α‐炭素での置換基に依存して、変化することができる。例えば、基Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が、アミド結合の形成を妨げる官能基を含む場合、そのような官能基は、保護される必要があり、そして合成を通して保護されたまま存続する必要がある。従って、アミノ酸側鎖の官能基をマスキングすることが重要である。
化合物（Ａ）は、ＴＧＦ‐β活性を調節するために、及びＴＧＦ‐βの異常調節に関連する疾患、特に異常及び高められたＴＧＦ‐β活性に関連するそのような疾患を治療するために、特に好適である。そのような疾患は特に、器官、例えば肝臓、心筋、腎臓、皮膚（例えば、皮膚瘢痕化）、及び眼（例えば、緑内障）の線維形成状態、癌、例えば多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍、骨量減少及び免疫機能障害、例えば慢性関節リュウマチ及び慢性腎同種移植片拒絶反応を包含する。
従って、１つの実施形態によれば、本開示は、有効量の少なくとも１つの化合物（Ａ）を患者に投与することを含んでなる、異常及び高められたＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は機能不全を罹患している患者の治療方法に関する。別の実施形態によれば、本開示は、トロンボスポンジン１（ＴＳＰ１）による潜在型ＴＧＦ‐βの活性化を低めるか又は阻害するために十分な量の少なくとも１つの化合物（Ａ）を、患者に投与することを含んで成る、異常及び高められたＴＧＦ‐β活性により悪影響を受ける患者におけるＴＧＦ‐βの活性化を低める方法に関連する。
それらの方法においては、化合物（Ａ）は一般的に、前記化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を単独で、又はその一部として患者に投与され得る。多くの場合、担体の性質は、所望する投与方法及び／又は治療されるべき疾患の性質に依存するであろう。
組成物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的に（粉末、軟膏、又はドロップ）、又は口腔内又は鼻腔スプレーとして、患者に投与され得る。
非経口注射のための適切な組成物は、生理学的に許容される無菌水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注射溶液又は分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール及び同様のもの）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル、例えばエチルオレエートを包含する。適切な流動性は、例えば被膜、例えばレシチンの使用により、分散液の場合、必要とされる粒度の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持され得る。
それらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含むことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及び同様のものにより確保され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム及び同様のものを含むこともまた所望される。注射用医薬形の持続的吸収は、吸収を遅延する剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によりもたらされ得る。
当業者は、非経口注射のために適切な組成物がまた、インプラント及びモジュールへの使用のためにも適切であることを理解しているであろう。本発明において有用な良く知られているインプラント及びモジュールの例は、次のものを包含する：
‐制御された速度で薬物を分配するため移植可能な微量注入ポンプ（米国特許第４，４８７，６０３号）；
‐皮膚を通して薬物を投与するための治療用装置（米国特許第４，４８６，１９４号）；
‐正確な注入速度で薬物送達するための薬物注入ポンプ（米国特許第４，４４７，２３３号）；
‐連続薬剤送達のための可変流量移植可能注入装置（米国特許第４，４４７，２２４号）；
‐マルチチャンバー区画を有する浸透薬剤送達システム（米国特許第４，４３９，１９６号）；及び
‐浸透薬剤送達システム（米国特許第４，４７５，１９６号）。多くの他のそのようなインプラント、送達システム及びモジュールは、当業者に良く知られている。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒を包含する。そのような固体剤形においては、活性化合物は、少なくとも１つの不活性慣用賦形剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は(a) 充填剤又は増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、(b) 結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、(c) 湿潤剤、例えば、グリセロール、(d) 崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、(e) 溶解遅延剤、例えば、パラフィン、(f) 吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、(g) 湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、(h) 吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、及び(i) 潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、その剤形はまた、緩衝剤も含むことができる。
類似するタイプの固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
固体剤形、例えば錠剤、糖衣剤、カプセル、ピル及び顆粒は、被膜及びシェル、例えば腸溶被膜及び当該技術分野において良く知られている他のものにより調製され得る。それらは、不透明化剤を含むことができ、そしてまた、それらが遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であっても良い。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、１又は２以上の上記賦形剤と共に、マイクロカプセル化形でもあり得る。
経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。活性化合物の他に、液体剤形は、当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル又はそれらの物質の混合物、及び同様のものを含むことができる。
そのような不活性希釈剤の他に、組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤も含むことができる。
活性化合物の他に、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はそれらの物質の混合物、及び同様のものを含むことができる。
直腸投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物と、適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬用ワックスとを混合することにより調製される座薬であり、それらは常温で固体であるが、しかし体温で液体であり、そして従って、直腸又は膣腔内で融解し、そして活性成分を放出する。
本発明の化合物の局所投与のための剤形は、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤を含む。活性成分は、生理学的に許容される担体及び任意の保存剤、緩衝液、又は必要とされる場合、噴射剤と共に、無菌条件下で混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉末、及び溶液もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
化合物（Ａ）は典型的には、治療滴有効量、すなわち患者に投与される場合、疾患の症状を改善する、１又は２以上の化合物（Ａ）の合計量で患者に投与される。
化合物（Ａ）は、１日当たり約３５ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲の用量レベルで患者又は対象に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人に関しては、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の用量が好ましい。しかしながら、使用される特定用量は、変化することができる。例えば、用量は、多くの要因、例えば患者の必要条件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物の薬理学的活性に依存する。特定患者のための最適用量の決定は、当業者に良く知られている。
Ａ．一般的な合成
具体的な実施例の化合物を、予備形成された（予備活性化された）種、又は現場活性化された(予備活性化なしで)アミノ酸のいずれかを用いて、スキーム１に概略されるような固相ペプチド合成に類似して調製した。通常使用される活性化されたエステルは、ペンタフルオロフェニル（ＯＰｆｐ）エステル及び３‐ヒドロキシ‐２，３‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐ベンゾ‐トリアゾン（ＯＤｈｂｔ）エステルである（５‐７）。ヒドロキシベンゾにトリル（ＨＯＢｔ）の存在下で、反応速度は非常に急速であった。さらに、カップリング反応を、活性化試薬、例えばＯ‐ベンゾトリアゾール‐N,N,N',N'‐テトラメチル‐ウロニウム‐ヘキサフルオロ‐ホスフェート(ＨＢＴＵ)、ベンゾトリアゾール‐1‐イルオキシ‐トリス（ジメチルアミノ）‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はＢＯＰ‐Ｃｌを用いて、現場実施するか、又は活性化剤として、カルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミドを用いて、カップリング反応を行った。固形ポリマーは、Ｒｉｎｋ樹脂であった。
Ｂ．具体的化合物
次の表に列挙される具体的化合物を調製し、又は類似する態様で、調製され得る。
化合物構造の次の非制限的例が、本開示の理解を促進するために提供される。
下記表１は、本発明のいくつかの選択された化合物についての活性を示す。表１におけるＩＣ５０（活性）データについてのアッセイは、次の通りであった：組換え潜在型ＴＧＦ−β（５００ｐＭ）を、上昇する濃度の同定された化合物（１‐１００ｐＭ）の不在又は存在下でＴＳＰ１(４８ｎＭ)と共にインキュベートした。サンプルにおけるＴＧＦ−βを、活性ＴＧＦ‐βに対して特異的名ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて測定した。ＩＣ５０値を、その曲線から計算した。
下記表２は、上昇する用量の本発明の化合物番号１により処理された全身性ＳＣＩＤ‐ＣＡＧ‐へパラナーゼモデルの分析を提供する。
表２：上昇する用量の化合物番号１により処理された全身性ＳＣＩＤ‐ＣＡＧ‐へパラナーゼモデルの分析：雄ＳＣＩＤマウスの尾静脈に、１．７×１０6個のＣＡＧ‐ｈｐｓｅ細胞を注入し、そして腫瘍を２週間にわたって確立した。グループを、血清ヒトκレベルに従ってランダム化した(ｎ＝１５／グループ)。処置は２週で開始され、そして４週間、続いた。マウスを、浸透圧ポンプにより送達される、生理食塩水、又は０．３、３．０又は３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物番号１ペプチドのいずれかにより処置した。ポンプを、２週間後、取り換え、そして新鮮なペプチド及びポンプを備えた。＊ｐ＜０．０５vs生理食塩水。
下記表３は、雄Ｓwiss Albinoマウスへの１回の静脈内（用量：１ｍｇ／ｋｇ）及び経口（用量：３ｍｇ／ｋｇ）投与に続いて、血漿中の化合物１の薬物動態パラメーターを示す。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年５月１０に提供された米国特許仮出願第６１／８２２，００８号に対する優先権を主張し、上記全開示は、参照により本明細書に組込まれる。
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Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    （式中、
    *は、そのようにマーク付けされた炭素原子が多くて１つの水素置換基を運ぶ場合、Ｒ又はＳ配置のキラル中心を指定し、
    Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、そして水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｙ2は、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣＯＲaであり；
    Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換されたアリールであり；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、水素又はＯＲbで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
    Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
    Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
    Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル；又は
    Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成し；
    Ｒ3は、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；及び
    Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである）
    の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体。
  2. 式（ＩＩ）：
    （式中、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換されたアリールである）
    で表される請求項１に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    （式中、
    Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；
    Ｒcは、水素であり；及び
    Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する）
    で表される請求項１に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体。
  4. Ｒ1が、ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4‐アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は誘導体。
  5. Ｒ3が、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は誘導体。
  6. 以下：
    から選択される化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体。
  7. 請求項１〜３又は６に記載の化合物又は誘導体、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害に罹患する患者を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ．ａ）：
    （式中、
    *は、そのようにマーク付けされた炭素原子が多くて１つの水素置換基を運ぶ場合、Ｒ又はＳ配置のキラル中心を指定し、
    Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、そして水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｙ2は、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣＯＲaであり；
    Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換されたアリールであり；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、水素又はＯＲbで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
    Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
    Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
    Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル；又は
    Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成し；
    Ｒ3は、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；及び
    Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである）
    の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体の少なくとも１つを患者に投与することを含む、方法。
  9. Ｒ2が、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル、又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｒcが、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
    Ｒdが、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
    Ｒc及びＲdが、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する、請求項８に記載の方法。
  10. 前記少なくとも１つの化合物が、式（ＩＩ．ａ）：
    （式中、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換されたアリールである）
    で表される化合物であるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 前記少なくとも１つの化合物が、式（ＩＩＩ．ａ）：
    （式中、
    Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；
    Ｒcは、水素であり；及び
    Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
    Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する）
    で表される化合物であるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である、請求項８又は９に記載の方法。
  12. Ｒ1が、ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4‐アルキルである、請求項８又は９に記載の方法。
  13. Ｒ3が、Ｃ３〜Ｃ６‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであるか、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである、請求項８又は９に記載の方法。
  14. 前記少なくとも１つの化合物が、以下：
    からなる群から選択されるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体から選択される、請求項８に記載の方法。
  15. 前記異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害が、癌である、請求項８、９又は１４に記載の方法。
  16. 前記癌が、多発性骨髄腫又は血液悪性腫瘍である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害が、線維性状態である、請求項８、９又は１４に記載の方法。
  18. 前記線維性状態が、肝臓、肺、心筋、腎臓、皮膚、又は眼に見られる、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記線維性状態が、緑内障である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害が、免疫機能不全である、請求項８、９又は１４に記載の方法。
  21. 前記免疫機能不全が、関節リウマチ又は慢性腎同種移植片拒絶である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性に関連する疾患又は障害が、骨量の減少である、請求項８、９又は１４に記載の方法。
  23. 異常な及び増加したＴＧＦ‐β活性によって悪影響を受ける患者において、ＴＧＦ‐βの活性を減少させる方法であって、前記患者に少なくとも１つの式（Ｉ．ａ）：
    （式中、
    *は、そのようにマーク付けされた炭素原子が多くて１つの水素置換基を運ぶ場合、Ｒ又はＳ配置のキラル中心を指定し、
    Ｙ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同じか又は異なり、そして水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｙ2は、水素、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣＯＲaであり；
    Ｒaは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換されたアリールであり；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、水素又はＯＲbで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
    Ｒbは、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル、又は任意に置換された５‐又は６‐員のヘテロシクリルであり；
    Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
    Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4‐アルキルであり；又は
    Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成し；
    Ｒ3は、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；及び
    Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで置換された、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである）
    の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体を投与することを含み、ここで、前記少なくとも１つの化合物又は誘導体が、トロンボスポンジン１（ＴＳＰ１）によって潜在型ＴＧＦ‐βの活性化を低減し又は阻害するのに十分な量で、投与される、方法。
  24. Ｒ2が、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；又はＣ1〜Ｃ4‐アルキル、５‐又は６‐員のヘテロシクリル、又はＮＲcＲdで任意に置換されたＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；
    Ｒcは、水素又はＣ1〜Ｃ4‐アルキルであり；及び
    Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
    Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記少なくとも１つの化合物が、式（ＩＩ．ａ）：
    （式中、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又は任意に置換されたアリールである）
    で表される化合物であるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である、請求項２３又は２４に記載の方法。
  26. 前記少なくとも１つの化合物が、式（ＩＩＩ．ａ）：
    （式中、
    Ｒ2は、５‐又は６‐員のヘテロシクリル又はＮＲcＲdで置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであり；
    Ｒcは、水素であり；及び
    Ｒdは、水素、Ｃ1〜Ｃ4‐アルキル、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルであり；又は
    Ｒc及びＲdは、それらが結合される窒素と一緒になって、任意に置換された５‐又は６‐員の複素環を形成する）
    で表される化合物であるか、又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である、方法。
  27. Ｒ1が、ヒドロキシルで置換されたＣ1〜Ｃ4‐アルキルである、請求項２３又は２４に記載の方法。
  28. Ｒ3が、Ｃ3〜Ｃ6‐シクロアルキル又はアリールで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6‐アルキルであるか、又はＣ3〜Ｃ6‐シクロアルキルである、請求項２３又は２４に記載の方法。
  29. 前記少なくとも１つの化合物が、以下：
    からなる群から選択されるか；又はそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射性標識形態、立体異性体、溶媒和物及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるそれらの誘導体である、請求項２３に記載の方法。
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