JPWO2019208701A1 - ジペプチドを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、肝臓水解物は、アミノ酸やペプチドを多く含むとされているが、実際の有効成分は判明していない。
従って、本発明の課題は、サイトカイン産生抑制作用に基づく、新たな抗炎症剤を提供することにある。
〔2〕有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである〔1〕記載の抗炎症剤。
〔3〕(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Glu、(D)Ile−(D)pGlu、(D)Val−(D)pGlu、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とする炎症性サイトカイン産生抑制剤。
〔4〕有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである〔3〕記載の炎症性サイトカイン産生抑制剤。
〔5〕(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とするIL−1産生抑制剤又はIL−6産生抑制剤。
〔6〕有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(L)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである〔5〕記載のIL−1産生抑制剤又はIL−6産生抑制剤。
〔7〕(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とする炎症改善用食品組成物。
〔8〕有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである〔7〕記載の食品組成物。
〔9〕(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とする炎症性サイトカイン産生抑制食品組成物。
〔10〕有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである〔9〕記載の食品組成物。
〔11〕(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Glu、(D)Ile−(D)pGlu、(D)Val−(D)pGlu、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とするIL−1産生抑制用食品組成物又はIL−6産生抑制用食品組成物。
〔12〕有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである〔11〕記載の食品組成物。
〔13〕抗炎症剤製造のための、(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドの使用。
〔14〕炎症性疾患を治療するための、(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Glu、(D)Ile−(D)pGlu、(D)Val−(D)pGlu、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチド。
〔15〕(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドの有効量を投与することを特徴とする抗炎症性疾患の治療方法。
ここで、(D)という表記は、アミノ酸がD体であることを意味する。(L)という表記は、アミノ酸がL体であることを意味する。
また、上記(D)体又は(L)体ジペプチドのα体及びβ体のうち、β体がより好ましい。
ここで、アミノ酸のアミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。カルボキシ基の保護基としては、tert−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。縮合反応は、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジシクロヘキシル尿素その他の縮合剤を用いる方法、ニトロフェノール、N−ヒドロキシスクシンイミド等の活性エステル法、混合酸無水物法等を用いることができる。
縮合反応終了後、保護基は除去されるが、固相法の場合は更にペプチドのC末端と樹脂との結合を切断する。更に、前記ペプチドは通常の方法に従い精製される。
(1)ペプチドとピログルタミルペプチドの分画
強カチオン交換樹脂(AG50)をEcono Column(2.5×20cm)に充填し、樹脂を10mM HClで平衡化した。1gの肝臓水解物(Sample A)を20mLの10mM HClに溶解した。この溶液を樹脂上に添加し、素通り画分を20mL回収した(素通り画分1)。続いて、20mLの10mM HClを樹脂上に添加し、素通り画分20mLを回収する。この操作を19回繰り返した(素通り画分2〜20)。素通り画分1〜20の吸光度(230nm)を測定し、ペプチドの溶出を確認した。
続いて、20mLの50%アンモニア溶液を樹脂上に添加し、吸着画分20mLを回収した。この操作を20回繰り返した(吸着画分1〜20)。吸着画分1〜20の吸光度(230nm)を測定し、ペプチドの溶出を確認した。
素通り画分(ピログルタミルペプチド画分)および吸着画分(ペプチド画分)をエバポレーターで減圧濃縮した。
固相抽出カラム(Sep−Pak)を10mM HClで平衡化した。ピログルタミルペプチド画分をカラムにパスさせ、素通り画分を溶出・回収した(親水性ピログルタミルペプチド画分)。続いて、10mM HClを含む60%アセトニトリル溶液をカラムにパスさせて、吸着画分を溶出・回収した(疎水性ピログルタミルペプチド画分)。
ペプチド画分についてもこれらの操作を行った。
得られた4画分を凍結乾燥した。
(1)肝臓水解物中の難消化性ペプチドの定量実験
1)2.5mgの肝臓水解物を1mLの50mM Tris−HClに溶解した。
2)1)にパンクレアチン(0.1mg)、ロイシンアミノペプチダーゼ(2.45unit)、カルボキシペプチダーゼ(7.7unit)を添加し、酵素反応させた(37℃、24h)。
3)限外ろ過(10K)により酵素を除した。
4)3)をスピンカラムに充填した強カチオン交換樹脂(AG50)にパスさせ、素通り画分を回収した(ピログルタミルペプチド画分)。
5)200μLの3)(ペプチド画分)および4)(ピログルタミルペプチド画分)をサイズ排除HPLCで分画・分取した(SEC Fr.35−44)。
6)ペプチド画分については、SEC Fr.35−44を乾固してAccQ化した。ピログルタミルペプチド画分については、SEC Fr.35−44をそのまま用いた。
7)LC−MS/MS分析により、難消化性ペプチドの構造を決定した。
カラム:Inertsil ODS−3
溶離液:0.1%ギ酸および0.1%ギ酸を含む80%アセトニトリル
分析方法:ペプチド画分については、AccQのフラグメント(m/z=171.1)を特異的に検出(Precursor ion scan分析)した後、MS/MS分析で構造を推定し、標準を合成してMRM分析で同定・定量を行う。
ピログルタミルペプチド画分については、Total scan ion分析によりピークを検出した後、MS/MS分析で構造を推定し、標準を合成してMRMで同定・定量を行う。
1)Wister rat(6週齢、雄)に肝臓水解物水溶液を単回投与した(10g/60kg)。
2)投与30分および60分後、イソフルラン麻酔下で腹部大静脈より採血し、血漿を得た。更に、消化管(十二指腸〜回腸)を摘出し、生理食塩水10mLで管腔内容物を溶出する。血漿および消化管内容物に3倍量のエタノールを加えた(分析まで−20℃で保存)。
3)血漿および消化管内容物のエタノール上を乾固し、AccQ化を行った。
4)MRM分析により、(1)で同定された難消化性ペプチドの同定・定量を行った。
血中のジペプチド濃度を表1に示す。
1)以下の順でナス型フラスコに試薬を加え、撹拌しながら反応させる(4℃,over night)。
(i)H−Leu−OtBu・HCl
(ii)DMF
(iii)TEA
(iv)Boc−Asp(OtBu)−OH(Lα体)
(v)HOBt
(vi)EDL・HCl
その他の異性体の場合には、次の保護アミノ酸を使用する。
Boc−D−Asp(OtBu)−OH(Dα体)
Boc−Asp−OtBu(Lβ体)
Boc−D−Asp−OtBu(Dβ体)
2)エバポレーターでDMFを除去する。
3)酢酸エチルに溶解し、分液漏斗に移す。
4)5%炭酸水素ナトリウムを加えて撹拌し、水層を除く。(×2)
5)10%クエン酸を加えて撹拌し、水層を除く。(×2)
6)飽和食塩水を加えて撹拌し、水層を除く。
7)酢酸エチル層を回収し、硫酸水素ナトリウムを加えて脱水する。
8)酢酸エチル層をろ過回収し、エバポレーターで濃縮する。
9)石油エーテルを加え、生じた沈殿を乾燥させる。(生じない場合は10)に進む)
10)乾燥物に4M HCl/dioxaneを加え、撹拌しながら反応させる。(4℃,24〜48h)
11)エバポレーターで4M HCl/dioxaneを除く。
12)ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿を超音波で破砕・洗浄し、エーテル上清をデカンで除く。(×3)
13)ジエチルエーテルを加えて放置(4℃,over night)。
14)ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿を超音波で破砕・洗浄し、エーテル上清をデカンで除く。(×3)
15)沈殿物を乾燥する。
RAW264.7細胞の細胞数を1.5×106cells/dishに調整して播種し一晩培養した。分画前サンプル又は濾液分画を共にEMEM培地で20倍希釈した(終濃度約0.6mg/mL)。コントロールにはサンプルの代わりにPBSをEMEM培地で20倍希釈した。培地で希釈した上記の各サンプル(コントロール・分画前・濾液分画)を各dish群に添加した。24時間培養後、リポポリサッカライド(LPS)が終濃度1.0μg/mLとなるように添加した。3時間静置し、RNAを回収し、逆転写反応によるcDNA合成を行った。次いで、RT−RCRによるEEF1A1、IL−6の測定を行った。
LPS刺激したRAW細胞において、ジペプチド群とジペプチドのかわりにPBSを添加したCont群間で炎症関連遺伝子のmRNA発現量を比較したところ、IL−6は疎水性ペプチド分画、疎水性ピログルタミルペプチド画分において有意に低下し、ジペプチドの炎症抑制効果が示唆された。
RAW264.7細胞の細胞数を1.5×106cells/dishに調整して播種し一晩培養した。分画前サンプル又は濾液分画を共にEMEM培地で20倍希釈した(終濃度約0.6mg/mL)。コントロールにはサンプルの代わりにPBSをEMEM培地で20倍希釈した。培地で希釈した上記の各サンプル(コントロール・分画前・濾液分画)を各dish群に添加した。24時間培養後、リポポリサッカライド(LPS)が終濃度1.0μg/mLとなるように添加した。3時間静置し、RNAを回収し、逆転写反応によるcDNA合成を行った。次いで、RT−RCRによるEEF1A1、IL−1βの測定を行った。
LPS刺激したRAW細胞において、ジペプチド群とジペプチドのかわりにPBSを添加したCont群間で炎症関連遺伝子のmRNA発現量を比較したところ、IL−1βは疎水性ペプチド分画において有意に低下し、ジペプチドの炎症抑制効果が示唆された。
Claims (15)
- (D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とする抗炎症剤。
- 有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである請求項1記載の抗炎症剤。
- (D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とする炎症性サイトカイン産生抑制剤。
- 有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである請求項3記載の炎症性サイトカイン産生抑制剤。
- (D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とするIL−1産生抑制剤又はIL−6産生抑制剤。
- 有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである請求項5記載のIL−1産生抑制剤又はIL−6産生抑制剤。
- (D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とする炎症改善用食品組成物。
- 有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである請求項7記載の食品組成物。
- (D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とする炎症性サイトカイン産生抑制食品組成物。
- 有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである請求項9記載の食品組成物。
- (D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Glu、(D)Ile−(D)pGlu、(D)Val−(D)pGlu、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドを有効成分とするIL−1産生抑制用食品組成物又はIL−6産生抑制用食品組成物。
- 有効成分が、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるものである請求項11記載の食品組成物。
- 抗炎症剤製造のための、(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドの使用。
- 炎症性疾患を治療するための、(D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Glu、(D)Ile−(D)pGlu、(D)Val−(D)pGlu、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチド。
- (D)Ile−(D)Pro、(D)Leu−(D)Pro、(D)Pro−(D)Ile、(D)Pro−(D)Leu、(D)Val−(D)−Pro、(D)Pro−(D)Val、(D)Leu−(D)Hyp、(D)Ile−(D)Hyp、(D)Val−(D)Hyp、(D)Asp−(D)Ile、(D)Asp−(D)Val、(D)Asp−(D)Leu、(D)Asp−(D)Phe、(D)Ile−(L)Pro、(D)Leu−(L)Pro、(D)Pro−(L)Ile、(D)Pro−(L)Leu、(D)Val−(L)−Pro、(D)Pro−(L)Val、(D)Leu−(L)Hyp、(D)Ile−(L)Hyp、(D)Val−(L)Hyp、(D)Asp−(L)Ile、(D)Asp−(L)Val、(D)Asp−(L)Leu、及び(D)Asp−(L)Pheから選ばれるジペプチドの有効量を投与することを特徴とする抗炎症性疾患の治療方法。
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