JP2009507917A - アミノペプチダーゼpのチオ含有インヒビター、その組成物および使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、天然の基質がブラジキニンである酵素の膜アミノペプチダーゼP(mAPPまたはAPP)を阻害する能力をもつチオ含有化合物を対象とする。本化合物は、医薬品として有用である。なぜなら、ブラジキニンの分解を阻害することによって、本化合物は、ブラジキニンが、心臓血管系に対して有益な効果(血圧低下、冠状動脈の拡張、心筋虚血/灌流傷害中の心臓に対する保護効果、および新生血管形成の促進など)を発揮し、腎機能を改善させ、また、耐糖能およびインスリン感受性を向上させることができるようにする。また、本発明は、本発明に係るmAPPインヒビターを含む薬学的組成物、および哺乳動物患者、特にヒト患者において、ブラジキニンの分解を阻害する方法も対象とする。
アプスタチンは、優れた薬理学的特性をもち、適度な効力を示し(マイクロモル)、また、良好な特異的および代謝的安定性をもつが、経口薬としての有用性を制限する化学的性質を有する。アプスタチンおよび関連化合物は、注射薬としての可能性をもつが、経口投与した後に効力をもつには、おそらく、その効力および予想される腸吸収率が低すぎる。したがって、本発明の目的は、アプスタチンよりも強い効力をもつ(すなわち、IC50がより低い)mAPPインヒビターを発見して、それらを注射薬として低用量で投与できるようにすること、および/または、それらの効力および化学構造のため、経口で許容される形態にして投与することができるようにすることである。
本出願人は、非常に促進されたmAPP阻害を示す新規化合物を発見した。したがって、第1の態様において、本発明は、以下の式III:
Aは、水素、1個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、2個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、4個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Xは、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、
Yはアミノ酸またはジペプチドであり、このジペプチドにおいて、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,3S)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、かつ、2番目(C末端)のアミノ酸が、(L)−アラニル、(L)−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ(SまたはR)N−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつD−アミノ酸であり、なおかつ、Yは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−COOR2部分をもち、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、2個から6個の炭素原子をもつアルケニルもしくは置換アルケニル、または4個から12個の炭素原子をもつシクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、もしくはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0または1から6までの整数である;
の化合物を対象とする。典型的には、aは1または2である。より典型的には、aは1である。
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、水素、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、または4個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリル、かつ、2番目(C末端)のアミノ酸が、(L)−アラニルまたはβ−アラニル、またはその1個から6個の炭素原子をもつアルキルエステルもしくはアリールエステル、または(L)−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または4個から12個の炭素原子をもつシクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、もしくはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0または1から2までの整数である;
の化合物を対象とする。
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目(すなわちN末端側)のアミノ酸が、(L)−プロリル、かつ、2番目(すなわちC末端側)のアミノ酸が、(L)−アラニルまたはβ−アラニル、または(L)−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである;
の化合物を対象とする。
本発明は多数の実施態様を有する。その第1の実施態様において、本発明は、以下の式III:
Aは、水素、1個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、2個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、3個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Xは、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、
Yはアミノ酸またはジペプチドであり、このジペプチドにおいて、1番目のN末端側アミノ酸が、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,3S)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、かつ、2番目のアミノ酸が、(L)−アラニル、(L)−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ(SまたはR)N−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつD−アミノ酸であり、なおかつ、Yは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−COOR2部分をもち、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、2個から6個の炭素原子をもつアルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、またはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0または1から6までの整数である;
の化合物を対象とする。典型的には、aは1または2である。より典型的には、aは1である。
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、水素、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、または4個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリル、かつ、2番目の(C末端側)アミノ酸が、(L)−アラニルまたはβ−アラニル、またはその1個から6個の炭素原子をもつアルキルエステルもしくはアリールエステル、または(L)−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、またはR2は、4個から12個の炭素原子をもつシクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、もしくはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0、または1から6までの整数である;
の化合物を対象とする。
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリル、かつ、2番目の(C末端側)アミノ酸が、(L)−アラニルまたはβ−アラニル、または(L)−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである;
の化合物を対象とする。
Aは、水素、1個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、2個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、4個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Xは、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、
Yはアミノ酸またはジペプチドであり、このジペプチドにおいて、1番目のN末端側アミノ酸が、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,3S)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、かつ、2番目のアミノ酸が、(L)−アラニル、(L)−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ(SまたはR)N−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつD−アミノ酸であり、なおかつ、Yは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−COOR2部分をもち、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、2個から6個の炭素原子をもつアルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、またはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0または1から6までの整数である;
の化合物とを合わせて含む薬学的組成物を対象とする。典型的には、aは1または2である。より典型的には、aは1である。
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状の低級アルキルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリル、かつ、2番目の(C末端側)アミノ酸が、(L)−アラニルまたはβ−アラニル、またはその1個から6個の炭素原子をもつアルキルエステルもしくはアリールエステル、または(L)−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または4個から12個の炭素原子をもつシクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、もしくはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0または1から2までの整数である;
の化合物とを合わせて含む薬学的組成物を対象とする。
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリル、かつ、2番目の(C末端側)アミノ酸が、(L)−アラニルまたはβ−アラニル、または(L)−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである;
の化合物とを組み合わせて含む薬学的組成物を対象とする。
N−メルカプトアセチル−Pro−Pro−Ala−NH2の調製
標準的な自動Nα−(9−フルオレニル)メチルオキシカルボニル(Fmoc)−固相ペプチド合成法(Chan,W.C.およびWhite,P.D.編、Fmoc固相ペプチド合成法:実践的方法(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach)、Oxford University Press,New York,New York(2000)参照)によって、Fmoc−L−Ala−Rinkアミド−4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂から出発して、メルカプトアセチル−L−プロリル−L−プロリル−L−アラニンアミド(別の実施例の用語ではN−メルカプトアセチル−Pro−Pro−Ala−NH2としても知られている)を合成する。以下の順序で実施される連続的な脱保護/カップリングサイクルによって、この樹脂に残基を付加する。Fmoc−L−Pro、Fmoc−L−Pro、S−トリチルメルカプト酢酸(Peptides International,Louisville,KY,カタログ番号:ASX−5048−PI)。この樹脂を95%のトリフルオロ酢酸/スカベンジャーで処理して、樹脂からのペプチドアミドの最終切断とトリチル基の除去とを同時に行う。得られた産物であるメルカプトアセチル−L−プロリル−L−プロリル−L−アラニンアミドをHPLCにより精製する。
N−[(R)−2−メルカプトヘキサノイル]−Pro−Pro−Ala−NH2の調製
式Vの化合物であるN−[(R)−2−メルカプトヘキサノイル−Pro−Pro−Ala−NH2を、契約合成業者であるAnaSpec社(AnaSpec Inc.,San Jose,USA)によって商業的に調製した。合成方法は後述する。
(S)−2−アミノヘキサン酸(FW 131.2、L−ノルロイシンとしても知られている)(1g、7.62mmol)は、Sigmaaldrich.comにおいて、シグマケミカル社(Sigma Chemical Co)から市販されているものを、HBr 48%(7.0mL、61mmol)とH2O(10mL)との混合液に溶解させる。0℃で、H2O(5mL)中のNaNO2(1.7g、24mmol)の溶液を30分間にわたって加える。この反応液を2時間撹拌し、反応混合液を真空下で脱気し、EtOAc(2×20mL)で抽出する。抽出物を水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(S)−2−ブロモヘキサン酸を得る。
実施例2Aの(S)−2−ブロモヘキサン酸(FW 195、1.15g、5.9mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)に溶解し、DMF(10mL)に溶かしたCH3COSK溶液(1.01g、8.85mmol)を窒素雰囲気下0℃で加える。この反応混合液を2時間撹拌してから蒸発させる。残留物をEtOAc(35mL)に再溶解させて、5%硫酸水素カリウム(15mL)および水(15mL)および1N HCl(15mL)および食塩水(15mL)で洗浄して乾燥させ、(R)−2−アセチルチオヘキサン酸を得る。
ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)と一緒に反応用容器に入れたH−Pro−Pro−Ala−Rinkアミド樹脂(2.5mmol、AnaSpec社、San Jose,USAから入手可能)に、実施例2Bの(R)−2−アセチルチオヘキサン酸(FW 190、1.06g、5.6mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(880μL、5.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(756mg、5.6mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(974μL、5.6mmol)を加える。室温にて一晩振とうした後、ニンヒドリン試験によってカップリングが完了したことを示す。樹脂をDMF(3×30mL)およびジクロロメタン(DCM)(3×30mL)で洗浄してから、トリフルオロ酢酸(TFA)(50mL)で室温にて2時間切断する。減圧下で濾過により樹脂を取り除き、TFAで洗浄する(2×10mL)。濾液を合わせて、30℃以下で回転式蒸発装置により濃縮してガラス状フィルムにする。冷ジエチルエーテル(20mL)を加えてペプチドを沈殿させる。このペプチドを濾過して回収し、冷エーテル(2×5mL)で洗浄する。乾燥後、未精製の標題のペプチドを得る。
未精製のN−[(R)−2−アセチルチオヘキサノイル]−Pro−Pro−Ala−NH2を、脱気したTHF(50mL)に溶かして、N2雰囲気下、0℃で1N NaOH(10mL)を加える。この反応混合液を室温にて4時間撹拌する。2N HClでpH4に酸性化した後、溶媒を蒸発させる。残留物を、C−18カラムによる分取逆相HPLCを用いて精製し、水(0.1%TFAを含有する)−アセトニトリル勾配により溶出させる。このとき、勾配は、60分間かけて15%〜55%アセトニトリルで行う。カラム分画を分析HPLCによって解析し、生成物(純度>95%)を含む画分をプールし凍結乾燥させて、標題のペプチドを得る。
N−[(R)−2−メルカプトヘキサノイル]−Pro−MePro−Ala−NH2の調製
上記標題の、式VIの化合物であるN−[(R)−2−メルカプトヘキサノイル]−Pro−[(2S,5RS)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル]−Ala−NH2を、契約合成業者であるAnaSpec社、San Jose,USAに商業的に調製させた。合成方法は以下の通りである。
(S)−2−アミノヘキサン酸(FW 131.2、L−ノルロイシンとしても知られている)(1g、7.62mmol)は、Sigmaaldrich.comにおいて、シグマケミカル社(Sigma Chemical Co)から市販されているものを、HBr 48%(7.0mL、61mmol)とH2O(10mL)との混合液に溶解させる。0℃で、H2O(5mL)中のNaNO2(1.7g、24mmol)の溶液を30分間にわたって加える。この反応液を2時間撹拌し、反応混合液を真空下で脱気し、EtOAc(2×20mL)で抽出する。抽出物を水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(S)−2−ブロモヘキサン酸を得る。
実施例3Aの(S)−2−ブロモヘキサン酸(FW 195、1.15g、5.9mmol)をDMF(20mL)に溶解し、DMF(10mL)に溶かしたCH3COSK溶液(1.01g、8.85mmol)を窒素雰囲気下0℃で加える。この反応混合液を2時間撹拌してから蒸発させる。残留物をEtOAc(35mL)に再溶解させて、5%硫酸水素カリウム(15mL)および水(15mL)および1N HCl(15mL)および食塩水(15mL)で洗浄してから、乾燥させ(Na2SO4)、さらに蒸発させて(R)−2−アセチルチオヘキサン酸を得る。
ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)と一緒に反応用容器に入れたH−Pro−MePro−Ala−Rinkアミド樹脂(2.5mmol、AnaSpec社、San Jose,USAから入手可能)に、実施例3Bの(R)−2−アセチルチオヘキサン酸(FW 190、1.06g、5.6mmol)、ジイソプロピルカルボジイミドDIC(880μL、5.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(756mg、5.6mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(974μL、5.6mmol)を加える。室温にて一晩振とうした後、ニンヒドリン試験によってカップリングが完了したことを示す。樹脂をDMF(3×30mL)およびジクロロメタン(3×30mL)で洗浄してから、トリフルオロ酢酸(50mL)で室温にて2時間切断する。減圧下で濾過により樹脂を取り除き、TFAで洗浄する(2×10mL)。濾液を合わせて、30℃以下で回転式蒸発装置により濃縮してガラス状フィルムにする。冷ジエチルエーテル(20mL)を加えてペプチドを沈殿させる。このペプチドを濾過して回収し、冷エーテル(2×5mL)で洗浄する。乾燥後、未精製の標題のペプチドを得る。
未精製のN−[(R)−2−アセチルチオヘキサノイル]−Pro−MePro−Ala−NH2を、脱気したTHF(50mL)に溶かして、N2雰囲気下、0℃で1N NaOH(10mL)を加える。この反応混合液を室温にて4時間撹拌する。2N HClでpH4に酸性化した後、溶媒を蒸発させる。残留物を、C−18カラムによる分取逆相HPLCを用いて精製し、水(0.1%TFAを含有する)−アセトニトリル勾配により溶出させる。このとき、勾配は、60分間かけて15%〜55%アセトニトリルで行う。カラム分画を分析HPLCによって解析し、生成物(純度>95%)を含む画分をプールし凍結乾燥させて、標題のペプチドを得る。
N−[(S)−2−メルカプト−2−シクロヘキシルアセチル]−Pro−Pro−β−Ala−OHの調製
式VIIの化合物であるN−[(S)−2−メルカプト−2−シクロヘキシルアセチル]−Pro−Pro−β−Ala−OHを以下のようにして調製した。
(R)−2−アミノ−2−シクロヘキシル酢酸(H−シクロヘキシル−D−Gly−OH、1g、6.36mmol)は、Bachem California社(Bachem California Inc.,Torrance, CA90505)から市販されているものを、HBr 48%(5.8mL、50.9mmol)とH2O(20mL)との混合液に溶解させた。0℃で、H2O(10mL)中のNaNO2(1.4g、20.4mmol)の溶液を30分間にわたって加えた。この反応液を2時間撹拌し、反応混合液を真空下で脱気し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。抽出物を水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、1.3g(收率92%)の(R)−2−ブロモ−2−シクロヘキシル酢酸を白色の固体として得た。
実施例4Aの(R)−2−ブロモ−2−シクロヘキシル酢酸(1.3g、5.9mmol)をDMF(20mL)に溶解し、DMF(10mL)に溶かしたCH3COSK溶液(1.01g、8.85mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この反応混合液を2時間撹拌してから蒸発させた。残留物をEtOAc(35mL)に再溶解し、5%硫酸水素カリウム(15mL)および水(15mL)および1N HCl(15mL)および食塩水(15mL)で洗浄してから、乾燥させ(Na2SO4)、さらに蒸発させて、1.2gの(S)−2−アセチルチオ−2−シクロヘキシル酢酸を黄色のオイルとして得た。
ジメチルホルムアミド(40mL)と一緒に反応用容器に入れたH−Pro−Pro−β−Ala−HMPアミド樹脂(2.5mmol、AnaSpec社、San Jose,USAから入手した)に、実施例4Bの(S)−2−アセチルチオ−2−シクロヘキシル酢酸(1.2g、5.6mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(880μL、5.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(756mg、5.6mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(974μL、5.6mmol)を加えた。室温にて一晩振とうした後、ニンヒドリン試験によってカップリングが完了したことを示した。樹脂をDMF(3×30mL)およびジクロロメタン(3×30mL)で洗浄してから、トリフルオロ酢酸(TFA)(50mL)で室温にて2時間切断した。減圧下で濾過により樹脂を取り除き、TFAで洗浄した(2×10mL)。濾液を合わせて、30℃以下で回転式蒸発装置により濃縮してガラス状フィルムにした。冷ジエチルエーテル(20mL)を加えてペプチドを沈殿させた。このペプチドを濾過して回収し、冷エーテル(2×5mL)で洗浄した。乾燥後、710mgの未精製の標題のペプチドを得た。
未精製のN−[(S)−2−アセチルチオ−2−シクロヘキシルアセチル]−Pro−Pro−β−Ala−OH(710mg)を、脱気したTHF(50mL)に溶かして、N2雰囲気下、0℃で1N NaOH(10mL)を加えた。この反応混合液を室温にて4時間撹拌した。2N HClでpH4に酸性化した後、溶媒を蒸発させた。残留物(620mg)を、C−18カラムによる分取逆相HPLCを用いて精製し、水(0.1%TFAを含有する)−アセトニトリル勾配により溶出させた。このとき、勾配は、60分間かけて15%〜55%アセトニトリルで行った。カラム分画を分析HPLCによって解析し、生成物(純度>95%)を含む画分をプールし、凍結乾燥させた後、138mgの標題のペプチドを得た。このペプチドを質量スペクトル解析したところ、440.5にM+H+のピーク、および462.7にM+Na+のピークがあることが明らかになった。
N−[(2S,3S)−2−メルカプト−3−メチルペンタノイル]−Pro−Pro−Ala−NH2の調製
式VIIIの化合物であるN−[(2S,3S)−2−メルカプト−3−メチルペンタノイル]−Pro−Pro−Ala−NH2を以下のようにして調製した。
(2R,3S)−2−アミノ−3−メチルペンタン酸(D−アロ−イソロイシン、1g、7.62mmol)を、HBr 48%(6.95mL、61mmol)とH2O(10.5mL)との混合液に溶解させた。0℃で、H2O(5mL)中のNaNO2(1.68g、24.4mmol)の溶液を30分間にわたって加えた。この反応液を2時間撹拌した。反応混合液を真空下で脱気して、EtOAc(2×20mL)で抽出した。抽出物を水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、1.3g(收率87%)の(2R,3S)−2−ブロモ−3−メチルペンタン酸を淡黄色のオイルとして得た。
(2R,3S)−2−ブロモ−3−メチルペンタン酸(650mg、3.33mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)に溶解し、DMF(5mL)に溶かしたCH3COSK溶液(571mg、5mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この反応混合液を2時間撹拌してから蒸発させた。残留物をEtOAc(25mL)に再溶解し、5%硫酸水素カリウム(10mL)および水(10mL)および1N HCl(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄してから、乾燥させ(Na2SO4)、さらに蒸発させて、600mgの(2S,3S)−2−アセチルチオ−3−メチルペンタン酸をオイルとして得た。
DMF(20mL)と一緒に反応用容器に入れたH−Pro−Pro−Ala−Rinkアミド樹脂(1.5mmol、AnaSpec社、San Jose,USAから入手した)に、(2S,3S)−2−アセチルチオ−3−メチルペンタン酸(600mg、3.3mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(518μL、3.3mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(443mg、3.3mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(574μL、3.3mmol)を加えた。室温にて一晩振とうした後、ニンヒドリン試験によってカップリングが完了したことを示した。樹脂をDMF(3×20mL)およびジクロロメタン(3×20mL)で洗浄してから、TFA(30mL)で室温にて2時間切断した。減圧下で濾過により樹脂を取り除き、TFAで洗浄した(2×10mL)。濾液を合わせて、30℃以下で回転式蒸発装置により濃縮してガラス状フィルムにした。冷エーテル(20mL)を加えてペプチドを沈殿させた。このペプチドを濾過して回収し、冷エーテル(2×5mL)で洗浄した。乾燥後、未精製の標題のペプチド(450mg)を得た。
未精製のN−[(2S,3S)−2−アセチルチオ−3−メチルペンタノイル]−Pro−Pro−Ala−NH2(450mg、約1mmol)を、脱気したTHFに溶かして、N2雰囲気下、0℃で1N NaOH(7mL)を加えた。この反応混合液を室温にて4時間撹拌した。2N HClでpH4に酸性化した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、C−18カラムによる分取逆相HPLCを用いて精製し、水(0.1%TFAを含有する)−アセトニトリル勾配により溶出させた。このとき、勾配は、60分間かけて10%〜35%アセトニトリルで行った。カラム分画を分析HPLCによって解析し、生成物(純度>95%)を含む画分をプールし、凍結乾燥させた後、133mgの標題のペプチドを得た。このペプチドを質量スペクトル解析したところ、413.5にM+H+のピーク、および435.6にM+Na+のピークがあることが明らかになった。
Claims (29)
- 式III:
C1は、S体またはR体の立体配置をもち、
R1は、水素、メチル、または
Aは、水素、1個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、2個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、4個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Xは、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、
Yはアミノ酸またはジペプチドであり、該ジペプチドにおいて、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,3S)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、かつ、2番目の(C末端側)アミノ酸が、(L)−アラニル、(L)−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ(SまたはR)N−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつD−アミノ酸であり、なおかつ、Yは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−COOR2部分をもち、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または4個から12個の炭素原子をもつシクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、もしくはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0または1から6までの整数である;
化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、
式中、
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、または4個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリルであり、かつ、2番目の(C末端側)アミノ酸が、(L)−アラニルまたはβ−アラニル、またはその1個から6個の炭素のアルキルエステルもしくはアリールエステル、または(L)−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または4個から12個の炭素原子をもつシクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、もしくはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0または1から6までの整数である化合物。 - 請求項2記載の化合物であって、
式中、
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目(すなわちN末端側)のアミノ酸が、(L)−プロリルであり、かつ、2番目(すなわちC末端側)のアミノ酸が、(L)−アラニルまたはβ−アラニル、または(L)−アラニルアミドまたはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである、化合物。 - 式VIIIの化合物である、請求項4記載の化合物。
- 治療上有効な量の式III:
式中、
C1は、S体またはR体の立体配置をもち、
R1は、水素、メチル、または
Aは、水素、1個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル、2個から8個の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルケニルもしくは低級アルキニル、4個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニル、フェニル、またはベンジルであり、
Xは、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、
Yはアミノ酸またはジペプチドであり、該ジペプチドにおいて、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリル、3,4−デヒドロ−(L)−プロリル、(2S,3R)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,3S)−3−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,5R)−5−メチルピロリジン−2−カルボニル、(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル、(S)−ピペリジン−2−カルボニル、または(R)−チアゾリジン−4−カルボニルであり、かつ、2番目の(C末端側)アミノ酸が、(L)−アラニル、(L)−プロリル、サルコシル、疎水性側鎖をもつ(SまたはR)N−メチルアミノ酸、β−アラニン、もしくは疎水性側鎖をもつ他のβ−アミノ酸、または疎水性側鎖をもつD−アミノ酸であり、なおかつ、Yは、さらに、そのカルボキシル末端にカルボキシル部分、カルボキシアミド部分、または−COOR2部分をもち、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または4個から12個の炭素原子をもつシクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、もしくはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0または1から6までの整数である;
薬学的組成物。 - 請求項6記載の薬学的組成物であって、
式中、
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキル、または4個から8個の炭素原子をもつ環状アルキルもしくは環状アルケニルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目の(N末端側)アミノ酸が、(L)−プロリルであり、かつ、2番目の(C末端側)アミノ酸が、(L)−アラニルもしくはβ−アラニル、または1個から6個の炭素のそのアルキルエステルもしくはアリールエステル、または(L)−アラニルアミドもしくはβ−アラニルアミドであり、
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキル、または4個から12個の炭素原子をもつシクロアルキル−(CH2)a−、アリール−(CH2)a−、置換アリール−(CH2)a−、もしくはヘテロアリール−(CH2)a−であり、かつ、
aは、0から6までの整数である、組成物。 - 請求項7記載の薬学的組成物であって、
式中、
C1は、S体またはR体の立体配置であり、
R1は、水素、またはR2CO−であり、
Aは、1個から6個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、
Xは、(L)プロリルであり、
Yはジペプチドであって、1番目(すなわちN末端側)のアミノ酸が、(L)−プロリルであり、かつ、2番目(すなわちC末端側)のアミノ酸が、(L)−アラニルもしくはβ−アラニル、または(L)−アラニルアミドもしくはβ−アラニルアミドであり、かつ
R2は、1個から6個の炭素原子をもつアルキルもしくは置換アルキルである、組成物。 - 前記化合物が式VIIIのものである、請求項9記載の薬学的組成物。
- 錠剤の形態である、請求項6記載の薬学的組成物。
- 前記錠剤がソフトゲル錠剤である、請求項11記載の薬学的組成物。
- 錠剤の形態である、請求項8記載の薬学的組成物。
- 前記錠剤がソフトゲル錠剤である、請求項13記載の薬学的組成物。
- 錠剤の形態である、請求項10記載の薬学的組成物。
- 前記錠剤がソフトゲル錠剤である、請求項15記載の薬学的組成物。
- 静脈内溶液の形態である、請求項6記載の薬学的組成物。
- 静脈内溶液の形態である、請求項8記載の薬学的組成物。
- 静脈内溶液の形態である、請求項10記載の薬学的組成物。
- さらに、治療上有効な量のアンジオテンシン変換酵素(ACE)のインヒビターを含む、請求項6記載の薬学的組成物。
- さらに、治療上有効な量のアンジオテンシン変換酵素(ACE)のインヒビターを含む、請求項8記載の薬学的組成物。
- 前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターが、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、およびラミプリラトからなる群から選択されたメンバーである、請求項21記載の薬学的組成物。
- 前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがカプトプリルである、請求項22記載の薬学的組成物。
- 前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがエナラプリルである、請求項22記載の薬学的組成物。
- 前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがエナラプリラトである、請求項22記載の薬学的組成物。
- 前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターがリシノプリルである、請求項22記載の薬学的組成物。
- 前記アンジオテンシン変換酵素のインヒビターが、ラミプリルおよびラミプリラトからなる群から選択されたメンバーである、請求項22記載の薬学的組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物患者において、ブラジキニンの分解を阻害する方法であって、第1の薬学的に有効な担体中の、治療上有効な量の請求項1記載のAPPインヒビターを該患者に投与することを含む方法。
- 治療を必要とする哺乳動物患者において、心筋虚血/再灌流傷害を治療する方法であって、第1の薬学的に許容される担体中の、治療上有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
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