JP3103363B2 - 新規トリペプチド及び血圧降下剤 - Google Patents
新規トリペプチド及び血圧降下剤Info
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- JP3103363B2 JP3103363B2 JP02080885A JP8088590A JP3103363B2 JP 3103363 B2 JP3103363 B2 JP 3103363B2 JP 02080885 A JP02080885 A JP 02080885A JP 8088590 A JP8088590 A JP 8088590A JP 3103363 B2 JP3103363 B2 JP 3103363B2
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- JP
- Japan
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- pro
- leu
- tripeptide
- blood pressure
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規トリペプチド及びそれを有効成分として
含有する血圧降下剤に関する。
含有する血圧降下剤に関する。
〔従来の技術〕 高血圧症の発症にはレニン−アンジオテンシン系が深
いかかわりを有していることがよく知られているが、こ
のレニン−アンジオテンシン系にはアンジオテンシン変
換酵素（EC3.4.15.1,以下ACEとも言う）が重要な役割を
果たしている。この場合ACEは、肝で分泌されるアンジ
オテンシノーゲンが腎で産生される酵素レニンにより分
解されたアンジオテンシンＩ（Asp−Arg−Val−Tyr−Il
e−His−Pro−Phe−His−Leu）に対して作用し、このも
のをアンジオテンシンII（Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−H
is−Pro−Phe）に変換させる。そして、このアンジオテ
ンシンIIは血管壁平滑筋を収縮させて血圧を高め、さら
に副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を促進させ
るなどの作用を有する。また、血漿に存在する酵素カリ
クレインはキニノーゲンと呼ばれる蛋白質を分解し、血
管を拡張させ降圧させるブラジキニンを産生するが、こ
のブラジキニンはACEの作用により分解され、不活性化
されてしまう。このように、ACEは一方で昇圧性ペプチ
ド（アンジオテンシンII）を生じさせるとともに、他方
で降圧性ペプチド（ブラジキニン）を分解し、結果とし
て、血圧を上昇の方向に進める。したがってこの酵素活
性を抑制することによって血圧上昇を防ぐこと（降圧）
が可能である。
いかかわりを有していることがよく知られているが、こ
のレニン−アンジオテンシン系にはアンジオテンシン変
換酵素（EC3.4.15.1,以下ACEとも言う）が重要な役割を
果たしている。この場合ACEは、肝で分泌されるアンジ
オテンシノーゲンが腎で産生される酵素レニンにより分
解されたアンジオテンシンＩ（Asp−Arg−Val−Tyr−Il
e−His−Pro−Phe−His−Leu）に対して作用し、このも
のをアンジオテンシンII（Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−H
is−Pro−Phe）に変換させる。そして、このアンジオテ
ンシンIIは血管壁平滑筋を収縮させて血圧を高め、さら
に副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を促進させ
るなどの作用を有する。また、血漿に存在する酵素カリ
クレインはキニノーゲンと呼ばれる蛋白質を分解し、血
管を拡張させ降圧させるブラジキニンを産生するが、こ
のブラジキニンはACEの作用により分解され、不活性化
されてしまう。このように、ACEは一方で昇圧性ペプチ
ド（アンジオテンシンII）を生じさせるとともに、他方
で降圧性ペプチド（ブラジキニン）を分解し、結果とし
て、血圧を上昇の方向に進める。したがってこの酵素活
性を抑制することによって血圧上昇を防ぐこと（降圧）
が可能である。
ACEの活性阻害物質としては蛇毒より得られた数種の
ペプチド性阻害剤を初めとして、カプトプリル（Ｄ−２
−メチル−３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリ
ン）などの合成物質が多数知られており、このうちカプ
トプリルは経口降圧剤として既に実用に供されている。
ペプチド性阻害剤を初めとして、カプトプリル（Ｄ−２
−メチル−３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリ
ン）などの合成物質が多数知られており、このうちカプ
トプリルは経口降圧剤として既に実用に供されている。
また、近年、微生物あるいは種々の食品中にもACE阻
害物質が見い出され、降圧剤としての実用化が検討され
ている（末網邦男、発酵と工業 46（No.3）、179〜182
（1988））。さらに食品タンパク質、特にカゼイン、ト
ウモロコシ種子タンパク質由来のACE阻害物質について
丸山進、バイオサイエンスとインダストリー47（No.1
1）、38−42（1989）に報告がなされている。またトウ
モロコシ種子タンパク質由来のACE阻害物質については
丸山進ら、昭和63年度日本醗酵工学会大会講演要旨集23
頁（1988）、丸山進ら、平成１年度日本農芸化学会講演
要旨集８頁（1989）、三吉新介ら、平成１年度日本栄養
食糧学会要旨集113頁（1989）、及び石川博巳ら、日本
農芸化学会誌 64（３）、1990年度大会講演要旨集555
頁にも報告がなされている。
害物質が見い出され、降圧剤としての実用化が検討され
ている（末網邦男、発酵と工業 46（No.3）、179〜182
（1988））。さらに食品タンパク質、特にカゼイン、ト
ウモロコシ種子タンパク質由来のACE阻害物質について
丸山進、バイオサイエンスとインダストリー47（No.1
1）、38−42（1989）に報告がなされている。またトウ
モロコシ種子タンパク質由来のACE阻害物質については
丸山進ら、昭和63年度日本醗酵工学会大会講演要旨集23
頁（1988）、丸山進ら、平成１年度日本農芸化学会講演
要旨集８頁（1989）、三吉新介ら、平成１年度日本栄養
食糧学会要旨集113頁（1989）、及び石川博巳ら、日本
農芸化学会誌 64（３）、1990年度大会講演要旨集555
頁にも報告がなされている。
本発明者らは主としてトウモロコシ種子タンパク質由
来の血圧降下性ペプチドについて研究を行っている段階
で、特定のトリペプチドが良好な血圧降下作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。
来の血圧降下性ペプチドについて研究を行っている段階
で、特定のトリペプチドが良好な血圧降下作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。
新規有用な血圧降下剤は常に求められており、技術の
豊富化をもたらすものである。
豊富化をもたらすものである。
本発明は優れた血圧降下作用を有する新規トリペプチ
ド、及びかかるトリペプチドを有効成分とする安全性が
高い血圧降下剤を提供することを目的とする。
ド、及びかかるトリペプチドを有効成分とする安全性が
高い血圧降下剤を提供することを目的とする。
本発明の上記課題は新規トリペプチド、及び該トリペ
プチドを有効成分とする血圧降下剤に係る以下の発明に
よって達成された。
プチドを有効成分とする血圧降下剤に係る以下の発明に
よって達成された。
1.L−Leu−Ｌ−Ala−Ｌ−Pro、Ｌ−Leu−Ｌ−Lys−Ｌ−
Pro、Ｌ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−ProまたはＬ−Leu−Ｌ−L
ys−Ｌ−ProもしくはＬ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−Proの酸付
加塩。
Pro、Ｌ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−ProまたはＬ−Leu−Ｌ−L
ys−Ｌ−ProもしくはＬ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−Proの酸付
加塩。
2.L−Leu−Ｌ−Ala−Ｌ−Pro、Ｌ−Leu−Ｌ−Lys−Ｌ−
Pro、Ｌ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−ProまたはＬ−Leu−Ｌ−L
ys−Ｌ−ProもしくはＬ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−Proの酸付
加塩を有効成分として含有する血圧降下剤。
Pro、Ｌ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−ProまたはＬ−Leu−Ｌ−L
ys−Ｌ−ProもしくはＬ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−Proの酸付
加塩を有効成分として含有する血圧降下剤。
また、上記で酸付加塩は、製薬上許容される酸（無機
酸及び有機酸）付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等を包含する。
酸及び有機酸）付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等を包含する。
本発明で用いるトリペプチドは有機化学的な合成方法
によりアミノ酸を段階的に導入する方法、加水分解酵素
の逆反応を利用したペプチド合成法、遺伝子工学的方法
等によって製造することができる。
によりアミノ酸を段階的に導入する方法、加水分解酵素
の逆反応を利用したペプチド合成法、遺伝子工学的方法
等によって製造することができる。
有機化学的合成法としては液相法、固相法の２種があ
り、前者ではBoc（ターシャリーブチルオキシカルボニ
ル）基などで保護したアミノ酸をDMF（ジメチルホルム
アミド）に溶解し、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド）及びHOBt（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）
の存在下で一昼夜反応させ、カルボキシ末端側から順次
結合させる。また、後者ではアプライド・バイオシステ
ムズ社製ペプチド合成装置（430A型）などで、PAM（フ
ェニルアセタミドメチル）樹脂にアミノ酸を順次伸長さ
せ、フッ化水素などにより樹脂及び各種保護基を切断
し、目的とするトリペプチドを得る。
り、前者ではBoc（ターシャリーブチルオキシカルボニ
ル）基などで保護したアミノ酸をDMF（ジメチルホルム
アミド）に溶解し、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド）及びHOBt（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）
の存在下で一昼夜反応させ、カルボキシ末端側から順次
結合させる。また、後者ではアプライド・バイオシステ
ムズ社製ペプチド合成装置（430A型）などで、PAM（フ
ェニルアセタミドメチル）樹脂にアミノ酸を順次伸長さ
せ、フッ化水素などにより樹脂及び各種保護基を切断
し、目的とするトリペプチドを得る。
本トリペプチドの酸付加塩は常法により製造すること
ができる。
ができる。
本トリペプチド及びその酸付加塩は血圧降下作用を有
し、ヒトをはじめとする哺乳動物の高血圧症の治療、予
防に有効であると期待される。
し、ヒトをはじめとする哺乳動物の高血圧症の治療、予
防に有効であると期待される。
本トリペプチドまたはその酸付加塩はそのまま、また
は通常少なくとも１つの製薬補助剤と製薬組成物にして
使用する。
は通常少なくとも１つの製薬補助剤と製薬組成物にして
使用する。
本トリペプチドまたはその酸付加塩は非経口的（すな
わち、静脈注射、直腸投与等）または経口的に投与し、
各投与方法に適した形態に製剤することができる。
わち、静脈注射、直腸投与等）または経口的に投与し、
各投与方法に適した形態に製剤することができる。
注射剤としての製剤形態は、通常滅菌水水溶液を包含
する。上記形態の製剤はまた緩衝剤pH調節剤（リン酸水
素ナトリウム、クエン酸等）、等張化剤（塩化ナトリウ
ム、グルコース等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メチ
ル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）等の水以外の
他の製薬補助剤を含有することができる。該製剤は細菌
保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の混入、
組成物の照射や加熱によって滅菌することができる。該
製剤はまた殺菌固体組成物として製造し、用時滅菌水等
に溶解して使用することもできる。
する。上記形態の製剤はまた緩衝剤pH調節剤（リン酸水
素ナトリウム、クエン酸等）、等張化剤（塩化ナトリウ
ム、グルコース等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メチ
ル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等）等の水以外の
他の製薬補助剤を含有することができる。該製剤は細菌
保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の混入、
組成物の照射や加熱によって滅菌することができる。該
製剤はまた殺菌固体組成物として製造し、用時滅菌水等
に溶解して使用することもできる。
経口投与剤は胃腸器官による吸収に適した形に製剤す
る。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常用
の製薬補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形
剤（ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシ
メチルセルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を包含することができる。錠剤は常法によりコー
ティングすることができる。経口液剤は水溶液等にした
り、ドライプロダクトにすることができる。そのような
経口液剤は常用の添加剤例えば保存剤（ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸等）を包
含していてもよい。
る。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常用
の製薬補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形
剤（ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシ
メチルセルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を包含することができる。錠剤は常法によりコー
ティングすることができる。経口液剤は水溶液等にした
り、ドライプロダクトにすることができる。そのような
経口液剤は常用の添加剤例えば保存剤（ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸等）を包
含していてもよい。
本血圧降下剤中の本トリペプチドまたはその酸付加塩
の量は種々変化させることができるが、通常５〜100％
（w/w）、特に10〜60％（w/w）が適当である。本血圧降
下剤の投与量は有効成分として10〜200mg/kg/dayが適当
である。なお、本トリペプチドの急性毒性はいずれもLD
50（ICR系マウス、経口投与）＞3g/kgである。
の量は種々変化させることができるが、通常５〜100％
（w/w）、特に10〜60％（w/w）が適当である。本血圧降
下剤の投与量は有効成分として10〜200mg/kg/dayが適当
である。なお、本トリペプチドの急性毒性はいずれもLD
50（ICR系マウス、経口投与）＞3g/kgである。
また、本トリペプチド、及びその酸付加塩は多量に摂
取しても生体に悪影響を与えない利点を有することか
ら、そのまま、または種々の栄養分等を加えて、もしく
は飲食品中に含有せしめて血圧降下作用、高血圧予防の
機能をもたせた機能性食品、健康食品として食してもよ
い。すなわち、例えば各種ビタミン類、ミネラル類等の
栄養分を加えて、例えば栄養ドリンク、豆乳、スープ等
の液状の食品や各種形状の固形食品、さらには粉末状と
してそのままあるいは各種食品へ添加して用いることも
できる。かかる機能性食品、健康食品としての本血圧降
下剤中の有効成分の含有量、摂取量はそれぞれ上記製薬
における含有量、投与量と同様でよい。
取しても生体に悪影響を与えない利点を有することか
ら、そのまま、または種々の栄養分等を加えて、もしく
は飲食品中に含有せしめて血圧降下作用、高血圧予防の
機能をもたせた機能性食品、健康食品として食してもよ
い。すなわち、例えば各種ビタミン類、ミネラル類等の
栄養分を加えて、例えば栄養ドリンク、豆乳、スープ等
の液状の食品や各種形状の固形食品、さらには粉末状と
してそのままあるいは各種食品へ添加して用いることも
できる。かかる機能性食品、健康食品としての本血圧降
下剤中の有効成分の含有量、摂取量はそれぞれ上記製薬
における含有量、投与量と同様でよい。
次に本発明を実施例により説明する。
実施例１ Ｌ−Leu−Ｌ−Ala−Ｌ−Proの合成 アプライド・バイオシステムズ社製ペプチド合成装置
（430A型）に0.5ミリモルのBoc−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PA
M樹脂及び各２ミリモルのBoc−Ｌ−Ala及びBoc−Ｌ−Le
uを装填し、DCCによる無水対称法により、Ｌ−Leu−Ｌ
−Ala−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PAMを合成した。
（430A型）に0.5ミリモルのBoc−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PA
M樹脂及び各２ミリモルのBoc−Ｌ−Ala及びBoc−Ｌ−Le
uを装填し、DCCによる無水対称法により、Ｌ−Leu−Ｌ
−Ala−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PAMを合成した。
次に、ペプチド研究所製フッ化水素処理装置に上記合
成ペプチド樹脂を導入し、アニソール1.5mlを添加後、
液体フッ化水素10mlを導入した。−20℃30分、０℃30分
の反応後、フッ化水素を減圧下に除去した。
成ペプチド樹脂を導入し、アニソール1.5mlを添加後、
液体フッ化水素10mlを導入した。−20℃30分、０℃30分
の反応後、フッ化水素を減圧下に除去した。
得られたペプチドを無水エーテル、クロロホルムで交
互に３回洗浄後、蒸留水に溶解し、日本ミリポアリミテ
ッド社のセミ分取用高速液クロ装置で精製した。溶出条
件は下記による。
互に３回洗浄後、蒸留水に溶解し、日本ミリポアリミテ
ッド社のセミ分取用高速液クロ装置で精製した。溶出条
件は下記による。
カラム：資生堂社製CAPCELL PAK C18 溶出溶媒:0.1％トリフルオロ酢酸存在下、５から80％
のアセトニトリルグラジエント（所用時間45分） 流 速:8ml/min 検 出:UV 210nm 上記検出でメインのピークを含む溶出画分を減圧下濃
縮乾固後、２規定酢酸水溶液に再溶解し、ついで凍結乾
燥した。
のアセトニトリルグラジエント（所用時間45分） 流 速:8ml/min 検 出:UV 210nm 上記検出でメインのピークを含む溶出画分を減圧下濃
縮乾固後、２規定酢酸水溶液に再溶解し、ついで凍結乾
燥した。
この方法により、Ｌ−Leu−Ｌ−Ala−Ｌ−Proの粉末6
0mgを得た（各種分析の結果は後の表１に示す、以下同
様）。
0mgを得た（各種分析の結果は後の表１に示す、以下同
様）。
実施例２ Ｌ−Leu−Ｌ−Lys−Ｌ−Proの合成 アプライド・バイオシステムズ社製ペプチド合成装置
（430A型）に0.5ミリモルのBoc−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PA
M樹脂及び各２ミリモルのBoc−Ｌ−Lys（Ｚ）及びBoc−
Ｌ−Leuを装填し、DCCによる無水対称法により、Ｌ−Le
u−Ｌ−Lys（Ｚ）−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PAMを合成し
た。なお、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。
（430A型）に0.5ミリモルのBoc−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PA
M樹脂及び各２ミリモルのBoc−Ｌ−Lys（Ｚ）及びBoc−
Ｌ−Leuを装填し、DCCによる無水対称法により、Ｌ−Le
u−Ｌ−Lys（Ｚ）−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PAMを合成し
た。なお、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。
以下、実施例１と同様の操作を行い、Ｌ−Leu−Ｌ−L
ys−Ｌ−Proの粉末65mgを得た。
ys−Ｌ−Proの粉末65mgを得た。
実施例３ Ｌ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−Proの合成 アプライド・バイオシステムズ社製ペプチド合成装置
（430A型）に0.5ミリモルのBoc−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PA
M樹脂及び各２ミリモルのBoc−Ｌ−His（TOS）及びBoc
−Ｌ−Leuを装填し、DCCによる無水対称法により、Ｌ−
Leu−Ｌ−His（TOS）−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PAMを合成し
た。なお、TOSはトシル基を示す。
（430A型）に0.5ミリモルのBoc−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PA
M樹脂及び各２ミリモルのBoc−Ｌ−His（TOS）及びBoc
−Ｌ−Leuを装填し、DCCによる無水対称法により、Ｌ−
Leu−Ｌ−His（TOS）−Ｌ−Pro−Ｏ−CH2−PAMを合成し
た。なお、TOSはトシル基を示す。
以下、実施例１と同様の操作を行い、Ｌ−Leu−Ｌ−H
is−Ｌ−Proの粉末73mgを得た。
is−Ｌ−Proの粉末73mgを得た。
実施例４ 血圧降下作用 動物は10週令自然発症高血圧ラット（SHR）（日本ラ
ット（株）、♂、体重240〜280g、１群４〜６匹）を用
いた。試料を生理食塩水に溶解し、有効成分として100m
gを腹腔内に投与した。対照として生理食塩水を腹腔内
に投与した。血圧はラット・マウス用非観血血圧計TK−
350（ユニコム社製）を用い、投与前及び投与後経時的
にTail−Cuff法で測定した。
ット（株）、♂、体重240〜280g、１群４〜６匹）を用
いた。試料を生理食塩水に溶解し、有効成分として100m
gを腹腔内に投与した。対照として生理食塩水を腹腔内
に投与した。血圧はラット・マウス用非観血血圧計TK−
350（ユニコム社製）を用い、投与前及び投与後経時的
にTail−Cuff法で測定した。
結果を（投与前最高血圧値−投与後最高血圧値）±S.
E.で表２に示した。
E.で表２に示した。
実施例５ 静脈注射剤 本トリペプチドまたはその酸付加塩を20〜100倍（容
積／重量）の滅菌生理食塩水に溶解し、無菌的にフィル
ター（孔径0.45μｍ）で濾過した濾液を注射剤とする。
積／重量）の滅菌生理食塩水に溶解し、無菌的にフィル
ター（孔径0.45μｍ）で濾過した濾液を注射剤とする。
実施例６ 錠剤 本トリペプチドまたはその酸付加塩 ７ 部 ヒドロキシプロピルセルロース １ 部 ラクトース 10.9部 ポテトスターチ １ 部 ステアリン酸マグネシウム 0.1部 ヒドロキシプロピルセルロース１部を含む60％エタノ
ール水溶液20部を調製し、本トリペプチドまたはその酸
付加塩７部およびラクトース10.9部を加えて十分に混練
した後、減圧下で乾燥し、得られた乾燥物にポテトスタ
ーチ１部及びステアリン酸マグネシウム0.1部を加えて
混和して、打錠機により製錠する。
ール水溶液20部を調製し、本トリペプチドまたはその酸
付加塩７部およびラクトース10.9部を加えて十分に混練
した後、減圧下で乾燥し、得られた乾燥物にポテトスタ
ーチ１部及びステアリン酸マグネシウム0.1部を加えて
混和して、打錠機により製錠する。
血圧降下作用を有する新規トリペプチド及びそれを含
有する血圧降下剤が提供される。
有する血圧降下剤が提供される。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−36127（ＪＰ，Ａ) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏ ｌ．146，Ｎｏ．２，（1985）ｐ429− 435 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ 254，Ｎｏ21，（1979）ｐ10936−10943 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ. 18，Ｎｏ23，（1979），ｐ5037〜5043 Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏ ｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，566（1979) 128〜137 日本農芸化学会誌、ｖｏｌ．64，Ｎ ｏ．３，（1990）ｐ556，アブストラク ト番号 ２Ｇ２ａ６ Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖ ｏｌ．54，Ｎｏ３，ｐ835〜836, （1990) Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖ ｏｌ．53，Ｎｏ８，（1989）ｐ2107〜 2114 Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖ ｏｌ．53，Ｎｏ４，（1989）ｐ1077〜 1081 日本農芸化学会誌 ｖｏｌ．63，Ｎｏ ３（1989）ｐ328 日本農芸化学会誌 ｖｏｌ．64，Ｎｏ ３（1990）Ｐ555 Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖ ｏｌ．53，Ｎｏ．10，（1989）ｐ2763〜 2767 Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖ ｏｌ．51，Ｎｏ．６，Ｐ1581〜1586, （1987) Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖ ｏｌ．51，Ｎｏ．９，Ｐ2557〜2561, （1987) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/08 A61K 37/64 A61P 9/12
Claims (2)
- 【請求項１】Ｌ−Leu−Ｌ−Ala−Ｌ−Pro、Ｌ−Leu−Ｌ
−Lys−Ｌ−Pro、Ｌ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−ProまたはＬ
−Leu−Ｌ−Lys−Ｌ−ProもしくはＬ−Leu−Ｌ−His−
Ｌ−Proの酸付加塩。 - 【請求項２】Ｌ−Leu−Ｌ−Ala−Ｌ−Pro、Ｌ−Leu−Ｌ
−Lys−Ｌ−Pro、Ｌ−Leu−Ｌ−His−Ｌ−ProまたはＬ
−Leu−Ｌ−Lys−Ｌ−ProもしくはＬ−Leu−Ｌ−His−
Ｌ−Proの酸付加塩を有効成分として含有する血圧降下
剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．６，Ｐ１５８１〜１５８６，（１９８７） |
| Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．９，Ｐ２５５７〜２５６１，（１９８７） |
| Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．１０，（１９８９）ｐ２７６３〜２７６７ |
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| Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，５６６（１９７９）１２８〜１３７ |
| Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１４６，Ｎｏ．２，（１９８５）ｐ４２９−４３５ |
| Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ２５４，Ｎｏ２１，（１９７９）ｐ１０９３６−１０９４３ |
| 日本農芸化学会誌 ｖｏｌ．６３，Ｎｏ３（１９８９）ｐ３２８ |
| 日本農芸化学会誌 ｖｏｌ．６４，Ｎｏ３（１９９０）Ｐ５５５ |
| 日本農芸化学会誌、ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．３，（１９９０）ｐ５５６，アブストラクト番号 ２Ｇ２ａ６ |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPH0557054U (ja) * | 1992-01-13 | 1993-07-30 | 三菱油化産資株式会社 | 二重配管構造 |
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