JPS63150254A - ペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の式Ｉで示される新規なアミノ酸誘導体お
よびその塩に関する： ｘ−ｚ−疋一３ｌ−ＣＯ−訊２−ＣＨＲ３−■４−（Ｃ
玉５）。−ＣＯ−シｗ’−ｙ　　（１）〔式中ＸはＨ、
Ｒ−０−ＣｍＨ２ｍＣＯ−Ｃ０−、Ｒ−、、ｍ’−ｏ−
ＣＯ−、Ｒ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ−ＳＯ２−、（Ｒ
−（、ｍＨ，、ｍ）−Ｌ’（Ｒ−ＣｐＨ２ｐ）−ＣｒＨ
２ｒ−ＣＯ−、Ｒ−（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｍＮＨＣＨ２
ＣＯ−またば９−フルオレニル−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−ＣＯ
−であり、２はペプチド様式で相互に結合している０〜
４個のアミノ酸残基であり、そしてこれらのアミノ酸残
基はＡｂｕ　、　Ａｄａ　１Ａｚａ　ＳＡｒｇ　１Ａｓ
ｎ　、　Ａｓｐ。

Ｂｉａ　５Ｃａｔ、　Ｄａｂ　、　Ｇｔｎ　１Ｇｚｕ　
、　Ｈｉｓ　ＳＮ（ｉｍ）−アルキ／ｌ／−Ｈ１ｓ、■
ｚｅ　、　Ｌｅ’ｕ　％’　ｔｅｒｔ、−Ｌｅｕ　、　
Ｌｙｓ　、　Ｍｅｔ　。

αＮａＬ、　βＮａｚ　、Ｎｂｇ　、Ｎｌｅ　；　　Ｏ
ｒｎ　Ｓ　Ｐｈｅ　、Ｐｒｏ　。

Ｓｅｒ　、　Ｔｈｒ　、　Ｔｉｅ　５Ｔｒｐ　、　Ｔｙ
ｒおよびＶａＬよりなる群から選ばれ、 Ｅはペプチド様式で相互に結合している０〜２個のアミ
ノ酸残基であり、これらのアミノ酸残基はＡｂｕ　、　
Ａｚａ　１Ｃａｚ　１Ｈｉｓ　、工ｔｅ　、　Ｌｅｕ　
ＳＭｅｔ　１Ｎｔｅ　、　Ｐｈｅ　、　Ｔｒｐ　、　Ｔ
ｙｒおよびＶａｌよシなる群から選ばれ、 Ｗ′は存在しないか、または−ＮＨ−ＣＨＲ’−ＣＲ’
−（ＣＨＲ８）ｎ−ＣＯ−であり、 Ｙは−Ｑ−ＣｔＨ２ｔＲ９またばＮＡ２であり、別の場
合に、ｗ’−ｙは Ｒ１１であり、 ＬはＣＨまたはＮであり、 ＱはＯまたはＮＲ１３であり、 ＤはＯまたはＳであり、 Ｒ１はピリジルメチルまたはピリジルメチルであり、 ＝　９− Ｒ，、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９およびＲＩＯはそれぞれ、Ｈ，
Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アル
キルであるか、あるいはそれぞれＣ原子３〜７個を′有
するシクロアルキル、Ｃ原子４〜１１個を有するシクロ
アルキルアルキル、Ｃ原子７〜１４個を有スるビシクロ
アルキル、Ｃ原子７〜１４個を有するトリシクロアルキ
ル、Ｃ原子８〜１８個を有するビシクロアルキルアルキ
ルまたはＣ原子８〜１８個を有するトリシクロアルキル
アルキルであり、これらの基はそれぞれ置換基を有しな
いかまたは置換基として１個または２個以上のＡ、ＡＯ
および（または）　ＨａＬを有するものであり、Ｒ２、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれＨ
またはＡであり、 Ｒ４およびＲ’ｌはそれぞれ（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＮＨ
２）　　または−〇であり、 ｍ、ｐ、ｒおよびｔはそれぞれ、０．１．２．３．４ま
たば５であり、 ｎは１または２であり、 Ａｒは非置換のまたは置換基として１個または２個以上
のＡ　、　ＡＯ、Ｈａ、４．　ＣＦ３、ＯＨおよび（ま
たは）　ＮＨ２を有するフェニル、非置換ナフチルまた
は非置換ｈ６　＋Ｊリジルあり、 Ｈｅｔは１〜４個のＮ原子、０原子および（または）Ｓ
原子を有する飽和または不飽和の５員あるいは６員の複
素環式基であり、そしてこの基はベンゼン環またはピリ
ジン環と縮合しており、そして（または）置換基として
１個または２個以上のＡ、　ＡＯ１ＨａｚＳＣＦ３、Ｈ
Ｏ１０２Ｎ、カルボニル酸素、Ｈ２Ｎ　、　ＨＡＮ　、
　Ａ２Ｎ　、　ＡｃＮＨ、Ａｓ　、　ＡＳＯ。

ＡＳＯ３、ＡＯＱＣ、ＣＮ　、　Ｈ２ＮＣ０、ＡＮＨＣ
Ｏ、Ａ２ＮＧＯ１ＡｒＮＨＣＯ５Ａｒ−アルキル−ＮＨ
ＣＯ、Ｈ２Ｎ５ｏ２、Ａ６１０２ＮＨ１Ａｒ　、　Ａｒ
−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ｃ原子１〜８個を有す
るヒドロキシアルキルおよび（または）Ｃ原子１〜８個
を有するアミノアルキルを有していてもよく、そして（
または）この基中に存在するＮヘテロ原子および（また
は）Ｓヘテロ原子は酸化されていてもよく、 ＨａｔはＦ、Ｃｔ、Ｂｒまたはｌであり、ＡｃはＨ−、
−ＣＯ−１Ａ−ＣＯ−１Ａｒ−ＣＯ−１Ａ−ＮＨ−ＣＯ
−またはＡｒ−ＮＨ−ＣＯ　　であり、そしてＡｌ１−
１．Ｃ原子１〜８個を有するアルキルであり、さらにま
た、式中１個または２個以上の−ＮＨ−Ｃ０基は１個ま
たは２個以上の−ＮＡ−ＣＯ基で置き換えられていても
よい、ただしＥ基およびＷ′基が同時に存在しないこと
はない〕。

類似化合物はＥＰ−Ａ−１５２ｍ２５５に記載されてい
る。

本発明の目的は有用力性質を有する、特に医薬品の製造
に使用できる新規化合物を見い出すことにある。

式Ｉで示される化合物およびそれらの塩が非常に有用な
性質を有することが見い出された。

中でも、これらの化合物は人間血漿レニンの活性を阻害
する。この作用は、たとえばＦ、Ｆｙｈｒ−ｑｕｉＳｔ
等の方法［：　Ｃ１１ｎ、　Ｃｈｅｍ、　２２．２５０
〜２５６頁（１９７６年）〕を使用して証明することが
できる。

これらの化合物がレニンの非常に特異的な阻害剤である
ことは注目されることである；これらの化合物は他のア
ス、ｅルチルーゾロテイナーセ（たとえばペプシンおよ
びカテゾシンＤ）を阻害するには、一般に、実質的に高
濃度であることを必要とする。

これらの化合物は人間および動物の医療における医薬品
、特に冠状血管系障害、循環系障害および血管系障害、
中でも高血圧症、心不全およびアルドステロン過剰症の
予防および処置用の医薬品の活性成分として使用できる
。さらに、これらの化合物は高血圧症またはアルドステ
ロン過剰症の患者における病的状態の持続に対してレニ
ンが関与しているかを判定するために、診断の目的に使
用することができる。

本明細書全体を通して、アミノ酸基に係る略語は下記の
アミノ酸の基−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−（式中Ｒは各アミ
ノ酸について知られている特定の意味を有する）を表わ
すものとする： Ａｂｕ　　　　２−アミノ酪酸 Ａｃ１ａ　　　　アダマンチルアラニンＡｔａ　　　　
アラニン Ａｒｇ　　　　アルギニン Ａ５ｎ　　’　　　アスパラギン Ａｓｐ　　　　アスパラギン酸 Ｂｉａ　　　　ベンズイミダゾリルアラニンＣｕｔ　　
　　シクロへキシルアラニンＤａｂ　　　　２ｍ４−ジ
アミノ酪酸 Ｇｔｎ　　　　グルタミン Ｇｔｕ　　　　グルタミン酸 Ｈｉｓ　　　　ヒスチジン Ｎ（ｉｍ）−アルキル−Ｈ１ｓイミダゾール環の１位置
がＡにより置換されているヒスチジン エｚｅ　　　　イソロイシン Ｌｅｕ　　　　ロイシン ｔｅｒｔ、−Ｌｅｕ第三ロイシン Ｌｙｅりう２ン Ｍｅｔ　　　　メチオニン αＮａｔ　　　α−ナフチルアラニン βＮａ、／、　　　β−ナフチルアラニンＮｂｇ　　　
　（２−ノルボニル）−グリシンＮ、ｌ、ｅ　　　　ノ
ルロイシン Ｎ−Ｍｅ−ＨｉｓＮ−メチル−ヒスチジンＮ−Ｍｅ−Ｐ
ｈｅＮ−メチル−フェニルアラニンＯｒｎ　　　　オル
ニチン Ｐｈｅ　　　　フェニルアラニン Ｐｉａ　　　　３　　（ピはリジル）−アラニン、たと
えば２−Ｐｉａ　＝　３−　（２−ピ滅リジル）−アラ
ニン Ｐｒｏ　　　　プロリン Ｐｙａ　　　　３（ピリジル）−アラニン、たとえば３
−　Ｐ７ａ　＝　３−　（３−ピリジル）−アラニン Ｓｅｒ　　　　セリン Ｔｈｒ　　　　スレオニン Ｔｉｅ　　　　テトラヒドロイソキノリン−１−カルボ
ン酸 Ｔｒｐ　　　　）リプトファン Ｔｙｒ　　　　チロシン Ｖａｎ　　　バリン さらにまた、下記の略語は次のとおりの意味を有する： ＢＯＣ第三ブトキシカルボニル ｉｍｉ−ＢＯＭ　　イミダゾール環の１位置に存在する
ベンジルオキシメチル ＣＢＺ　　　　ベンジルオキシカルボニルＤＮＰ　　　
　２．４−’）ニトロフェニル１ｍ１−ＤＮＰ　　イミ
ダゾール環の１位置に存在する２、４−　：）ニトロフ
ェニル ＢＴＮＣＮ−エチルカルバモイル ＥＴＯＣエトキシカルボニル ＦＭＯＣｇ−フルオレニルメトキシカルボニル ＩＰＮＣＮ−イソプロピルカルバモイルＩＰＯＣインゾ
ロボキシカルボニル ＭＣモルホリノカルボニル ＯＭｅ　　　　メチルエステル ＯＥｔ　　　　エチルエステル ＰＢＢ　　　　４−フェニル−２−ベンジルブチリル ＰＯＡ　　　　フェノキシアセチル ＤＣＣＩ　　　ジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＢ
ｔ　　　　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール。

前述のアミノ酸が数種のエナンチオマー形で存在できる
場合に、これらの全ての形の化合物およびその混合物（
たとえばＤＬ形）が、前述のあるいは後述の場合におい
て、たとえば式Ｉで示される化合物の一部として定義中
に含まれている。Ｌ形は好ましいものである。各化合物
を以下に記述する場合に、これらのアミノ酸に係る略語
は別にことわりのないかぎり、それぞれＬ形に係るもの
とする。

本明細書全体を通して、基または・Ｑラメ−ターＸ、Ｚ
、Ｅ、Ｗ’、Ｙ、Ｌ、Ｑ、ＤｌＲ，Ｒ’〜Ｒ”、ｍ、ｎ
、ｐ、ｒｌｔ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｄ、Ａｃ１Ａ。

Ｇ１、Ｇ２、Ｅｌ、Ｅ２、ｚｌ、Ｚ２、オヨｒ）：ｗｒ
ａ別ｖｃ；ｃトｂりのないかぎり、式１、式■または弐
■において定義されている意味を有する。

前記式において、Ａは炭素原子１〜８個、好ましくは１
．２．３または４個を有する。Ａは好ましくはメチルで
あり、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第ニブチルまたは第三ブチルであり
、さらにまたペンチル、１−１２−または３−メチルブ
チル、ｌ、１−１１，２−または２ｍ２−ジメチルプロ
ピル、ｌ−エチルプロピル、ヘキシル、１−１２−１３
−または４−メチルペンチル、１，１−１１．２−１１
，３−１２ｍ２−１２ｍ３−または３，３−ジメチルブ
チル、１−または２−エチルブチル、■−エチルー１−
メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１
，１．２−または１，２．２−トリメチルプロピル、ヘ
プチルあるいはオクチルであることができる。

シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルあるいはシクロ
ブチルであり、別様にはシクロアルキルはたとえば、１
−１２−または３−メチルシクロペンチル、あるいは１
−１２−１３−または４−メチルシクロヘキシルである
。

従って、シクロアルキル−アルキルは好ましくはシクロ
プロピルメチル、２−シクロゾロビルエチル、シクロブ
チルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロはメチル
メチル、２−シクロ啄ンチルエチル、シクロヘキシルエ
チルマタは、２−シクロヘキシルエチルであるが、別様
にはシクロアルキル−アルキルは、たとえば１−１２−
または３−メチルシクロ啄ンチルメチルあるいは１−１
２−１３−または４−メチルシクロヘキシルメチルであ
ることもできる。

ビシクロアルキルは好ましくは１−または２−デカリル
、２−ビシクロ［２ｍ２ｍ１］ヘプチルあるいは６．６
−’）メチル−２−ビシクロ（３，１，ｉ）ヘプチルで
ある。

トリシクロアルキルは好ましくは２−アダマンチルであ
る。

Ｈａｔは好ましくはＦ、Ｃ４またはＢｒであり、またＨ
ａｔは工であることもできる。

Ａｃは好ましくはＨ−ＣＯ−１Ａ−ＣＯ−（たとえばア
セチル、プロピオニルまたはブチリル）、Ａｒ−Ｃ０−
（タトエばベンゾイル、０−ｌｍ−またはｐ−メトキシ
ベンゾイルあるいは３．４−−）メトキシベンゾイル）
　、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−（たとえばＮ−メチル−またはＮ
−エチルカルバモイル）あるいはＡｒ−ＮＨ−ＣＯ　（
たトエばＮ−フェニルカルボニル）である。

Ａｒは好ましくはフェニルであり、さらにまた、好まし
くはＡｒは〇−１ｍ−またはｐ−）リル、ｏ−ｌｍ−ま
たはｐ−エチルフェニル、○−１ｍ−−４たはｐ−メト
キシフェニル、ｏ−１ｍ　−またはｐ−フルオロフェニ
ル、ｏ−ｌｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−１ｍ−
４＊はｐ−ブロモフェニル、ｏ−１ｍ−４＊Ｉｄ、ｐ−
ヨードフェニル、ｏ−ｌｍ−またはｐ−トリフルオロメ
チルフェニル、ｏ−１ｍ−４＊はｐ−ヒドロキシフェニ
ル、２ｍ３−１２ｍ４−１２ｍ５−１２ｍ６−１３，４
−または３，５−ジメトキシフェニル、３．４．５−ト
リメトキシフェニル、０−ｌｍ−またはｐ−アミノフェ
ニルあるいは１−または２−ナフチルである。

従って、Ａｒ−アルキルは好ましくはベンジル、ｘ−４
たは２−フェニルエチル、ｏ−１ｍ　−−４たはｐ−メ
チルベンジル、■−または２−０−ｌ−ｍ−または−ｐ
−）リルエチル、０−１ｍ−４た１ｄｐ−エチルベンジ
ル、１−または２−。

−１−ｍ−マタハーｐ−エチルフェニルエチル、０−ｌ
ｍ−またはｐ−メトキシベンジル、１−またば２−０−
ｌ−ｍ−または−ｐ−メトキシフェニルエチル、０−ｌ
ｍ−’ｉ：タハｐ−フル、ｔロペンジル、１−！！たは
２−０−ｌ−ｍ−または−ｐ−フルオロフェニルエチル
、０、ｍ−またけｐ−クロロベンジル、■−または２−
０−ｌ−ｍ−’！タハーｐ−クロロフェニルエチル、ｏ
−１ｍ−１ｆｃはｐ−ｉロモペンジル、１−または２−
０−ｌ−ｍ−または−ｐ−ブロモフェニルエチル、０−
１ｍ−４＊ハｐ　−ヨー　トヘンジル、ｌ−または２−
０−ｌ−ｍ−または−ｐ−ヨードフェニルエチル、ｏ−
ｌｍ−また１ｄｐ−トＩＪ　フルオロメチルベンジル、
ｏ−１ｍ−４たはｐ−ヒドロキシベンジル、２ｍ３−１
２ｍ４−１２．５−１２ｍ６−１３，４−または３，５
−ジメトキシベンジル、３，４．５−トリメトキシベン
ジル、０−ｌｍ−またはｐ−アミノベンジルあるいはｌ
−または２−ナフチルメチルである。

２ｌ− Ｈｅｔは好ましくは２−まだば３−フリル、２−または
３−チェニル、１−１２−または３−ピリル、１−１２
−１４−または５−イミダゾリル、■−１３−１４−ま
たは５−ピラゾリル、２−１４−４たは５−オキサシリ
ル、３−１４−または５−イソオキサシリル、２−１４
−または５−チアゾリル、３−１４−または５−インチ
アゾリル、２−１３−または４−ぎリジル、２−１４−
１５　’−４だは６−ピリミジルであり、さらにまたＨ
ｅｔは好ましくは１，２．３−トリアゾール−１−１−
４−または−５−イル、１．２’、４−トリアゾール−
１、−３−または−゛５−イル、１−または５−テトラ
ゾリル、１，２．３−オキサジアゾール−４−または−
５−イル、１，２．４−オキサジアゾール−３−または
−５−イル、】。

３．４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１．
２．４−チアジアゾール−３−または−５−イル、２．
１．５−チアジアゾール−３−または−４−イル、２−
１３−１４−１５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２
−１３−またばｌ−４Ｈ−チオピラニル、３−または４
−ピリダジニル、ピラジニル、２−１３−１４−１５−
１６−または７−ベンゾフリル、２−１３−１４−１５
−１６−または７−ベンゾチェニル、１−１２−１３−
１４−１５−１６−または７−インドリル、１−１２−
１３−１４−１５−１６−または７−イソキノリル、１
−１２−１４−または５−ベンズイミダゾリル、１−１
３−１４−１５−１６−または７−ベンゾピラゾリル、
２−１４−１５−１６−または７−ベンゾオキサゾリル
、３−１４−１５−１６−または７−ベンズイソオキサ
ゾリル、２−１４−１５−１６−または７−ベンゾチア
ゾリル、２−１４−１５−１６−または７−ベンズイソ
チアゾリル、４−１５−１６−または７−ペンズー２．
１．３−オキサジアゾリル、２−１３−１４−１５−１
６−１７−または８−キノリル、１−１３−１４−１５
−１６−１７−または８−イソキノリル、１−１２−１
３−１４−または９−力くレバゾリル、１−１２−１３
−１４−１５−１６−１７−１８−または９−アクリジ
ニル、３−１４−１５−１６−１７−または８−シンノ
リルあるいは、２−１．４−１５−１６−１７−または
８−キナゾリルであることができる。これらのへテロ環
状基はまた部分的にまたは完全に水素添加されていても
よい。従って、Ｈｅｔはまた、たとえば２．３−’）ヒ
ドロ−２−１−３−１−４＝または−５−フリル、２ｍ
５−ジヒドロ−２−１−３−１−４−または−５−フリ
ル、テトラヒドロー２−または−３−フリル、テトラヒ
ドロ−２−または−３−チェニル、２ｍ３−ジヒドロ−
１−１−２−１−３−１−４−または−５−ピリル、２
．５−：）ヒドロ−１−１−２−１−３−１−４−また
は−５−ピリル、１−１２−または３−ピロリジニル、
テトラヒドロ−１−１−２−または−４−イミダゾリル
、２ｍ３−ジヒドロ−１−１−２−１−３−１−４−ま
たは−５−ピラゾリル、２．５−：）ヒドロ−１−１−
２−１−３−１−４−または−５−ピラゾリル、テトラ
ヒドロ−１−１−３−または−４−ピラゾリル、■、４
−ジヒドロー１−１−２−１−３−または−４−ピリジ
ル、１，２ｍ３．４−テトラヒドロ−１−１−２−１−
３−１−４−１−５−または−６−ピリジル、１，２ｍ
３．６−チトラヒドロー１−１−２−１−３−１−４−
１−５−または−６−ピリジル、１−１２−１３−また
は４−ビ啄すジニル、２−１３−または４−モルホリニ
ル、テトラヒドロ−２−１−３−または。

−４−ピラニル、１．４−’）オキサニル、■、３−ジ
オキサンー２−１−４−または−５−イル、ヘキサヒド
ロー１−１−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒ
ドロ−１−１−２−１−４−または−５−ピリミジル、
１−１２−または３−ピペラジニル、１，２ｍ３．４−
テトラヒドロ−−１−７−または−８−キノリルあるい
は１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−１−２−１−３
−１＝４−１−５−１−６−１−７−または−８−イソ
キノリルであることができる。

ヘテロ環状基はまた、前述したように置換されていても
よい。従って、Ｈｅｔは好ましくはまた次の基であるこ
ともできる＝２−アミノ−４−チアゾリル、４−カルボ
キシ−２−チアゾリル、４−カルノζモイルー２−チア
ソリル、４−（２−アミノエチル）−２−チアゾリル、
２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニル、４−
カルノミモイルｔ　ｄリジン、さらにまたたとえば、３
−１４−または５−メチル−２−フリル、２−１４−ま
たは５−メチル−３−フリル、２ｍ４−ジメチル−３−
フリル、５−ニトロ−２−フリル、５−スチリル−２−
フリル、３−１４−または５−メチル−２−チェニル、
２−１４−または５−メチル−３−チェニル、３−メチ
ル−５−第三１−ｙ−ルー　２−−ｙ−エニル、５−ク
ロロ−２−チェニル、５−フェニル−２１だは−３−チ
ェニル、ｌ−１３−１４−または５−メチル−２−ピリ
ル、１−メチル−４−または−５−ニトロ−２−ピリル
、３，５−ジメチル−４−エチル−２−ピリル、４−メ
チル−５−ピラゾリル、４−または５−メチル−２−チ
アシリル、２−または５−メチル−４−チアゾリル、２
−または４−メチル−５−チアゾリル、２ｍ４−ジメチ
ル−５−チアゾリル、３−１４−１５−または６−メチ
ル−２−ピリジル、２−１４−１５−または６−メチル
−３−ピリジル、２−または３−メチル−４−ピリジル
、３−１４−１５−または６−クロロ−２−ピリジル、
２−１４−１５−または６−クロロ−３−ピリジル、２
−または３−クロロ−４−ピリジル、２ｍ６−ジクロロ
ピリジル、２−ヒドロキシ−３−１−４−１−５−また
は−６−ピリジル（−１Ｈ−２−ピリドン−３−１−４
−１−５−または−６−イル）、５−フェニル−ＩＨ−
２−ピリドン−３−イル、５−ｐ−メトキシフェニル−
ＩＨ−２−ピリドン−３−イル、２−メチル−３−ヒド
ロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−ピリジル、２−ヒ
ドロキシ−４−アミノ−６−メチル−３−ピリジル　３
　　Ｎ／−メチルウレイド−ＩＨ−４−ピリＰンー５−
イル、５−または６−メチル−４−ピリミジル、２ｍ６
−シヒドロキシー４−ピリミジル、５−クロロ−２−メ
チル−４−ピリミジル、２−メチル−４−アミノ−５−
ピリミジル、３−メチル−２−ベンゾフリル、２−エチ
ル−３−ベンゾフリル、７−メチル−２−ベンゾチェニ
ル、■−１２−１４−１５−１６−または７−メチル−
３−インドリル、■−メチルー５−または−６−ベンズ
イミダゾリル、■−エチルー５−または−６−ベンズイ
ミダゾリルあるいは３−１４−１５−１６−１７−また
は８−ヒＰロキシー２−キノリル。

Ｒは好ましくはＡであり、特にＲはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは第三
ブチルであり、さらにまたＲは好ましくはシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベン
ジルまたはモルホリノであることができる。

Ｒ１は好ましくは２−１３−または４−ピリジルメチル
であり、さらにまた、Ｒ１は１−１２−１３−または４
−ピリジルメチルである。従って、ＮＨ−ＣＨＲｌ−Ｇ
ｏ−基は好ましくは２−１３−または４−　Ｐｙａであ
り、さらにまた１−１２−１３−または４−　Ｐｉａで
ある。

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は好ま
しくはＨまたはメチルであり、さらにまだエチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。

Ｒ３およびＲ６は好ましくはシクロヘキシルメチルであ
り、さらにまた好ましくはＡ、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソゾロビル、ブチル、インブチル、第ニブチ
ル、滅ンチル、イソはメチル（３−メチルブチル）また
は２−メチルブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−クロロ
ベンジル、２−シクロヘキシルエチル、ビシクロ〔２゜
２．１〕へブチル−２−メチルあるいは６，６−シメチ
ルビシクロ［３，１，１］へ］ブチルー２−メチである
。

Ｒ′およびＲ７は好ましくは（Ｈ，ＯＨ）であり、さら
にまた、好ましくは（Ｈ，ＩＨ２）である。

Ｒ９は好ましくはＨまたはＨθｔ、特にピリジル、＝２
９− ２−アミノ−５，６−’）メチル−３−ピラジニルある
いは２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジルであり、
さらにまた、Ｒ９は０−ｌｍ−またはｐ−アミノメチル
フェニルであることができる。

Ｒ１０は好ましくはＨ、メチル、エチル、イソブチルま
たは第ニブチルであり、さらにまた好ましくはＲ１０は
プロピル、ブチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジ
ルである。

Ｌは好ましくはＣＨである。Ｑは好ましくは０またはＮ
Ｈである。Ｄは好ましくはＯである。

ｍ、ｐＳｒおよびｔは好ましくは０，１または２である
；ｎは好ましくはｌである。

Ｘは好ましくはＨｌＰＯＡ、アルコキシカルボニル（た
とえばＥＴＯＣ、工ＰＯＣまたはＢＯＣ）、ＣＢＺ　。

アルカノイル（たとえばアセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはインブチリル）、シクロアルキルカルボニル
（たとえばシクロ啄メチルカルボニルマタｉｄシクロヘ
キシルカルボニル）、アロイル（たとえばベンゾイル）
、アリ−ルアー３〇− ルカノイル（たとえばフェニルアセチル、２−４＊１ｄ
３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル、２
−ベンジル−３−フェニルプロピオニル、ＰＢＢ、２−
（２−フェニルエチル）＝４−フェニルブチリル、２＝
Ｃ２−ｆメチルメチル）−４−フェニルブチリル、２−
または３−０−ｌ−ｍ−または−ｐ−フルオロフェニル
ゾロピオニル、２−または３−０−ｌ−ｍ−’！ｆｃは
−ｐ−クロロフェニルプロピオニル）、シクロアルキル
アルカノイル（たとえばシクロヘキシルアセチル、２−
４＊は３−シクロヘキシルプロぎオニル）、Ｎ−アルキ
ルカルバモイル（たとえばＥＴＮＣまたは工ＰＮＣ）、
あるいはＭＣである。特に好適な基ＸはＢＯＣおよびＭ
Ｃ１さらにまたＥＴＯＣ、工ＰＯＣ、ＥＴＮＣ、工ＰＮ
ＣおよびＰＢＢ　。

さらにまた、ＨＳＰＯＡ、４−フェニルブチリル、２−
ベンジル−３−フェニルプロピオニル、２−（２−フェ
ニルエチル）−４−フェニルブチリル、２−（２−ナフ
チルメチル）−４−フェニルブチリルおよびＣＢＺであ
る。

２は好ましくは１個の、しかしまた０個または２個の、
さらにまた３個または４個のアミノ酸基であり、これら
のアミノ酸基はペプチド様式で相互に結合しており、特
にこれらの基の一つはＰｈｅ　、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅまた
はＨｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅであり、さらにまた、好まし
くは基 Ａｂｕ，Ａｄａ，Ａｒｇ，八ｓｎ，Ｂｊａ，ＣａＬ，Ｄ
ａｂ，ＧＬｎ，ＧＬｕ，Ｈｉｓ，ＩＬｅ，Ｎ−（ｉｍ）
一メチルー旧ｓ，Ｌｅｕ，ｔｅｒｔ．−Ｌｅｕ，Ｌｙｓ
，Ｍｅｔ，ａＮａＬ，βＮａＬ，Ｎｂｇ，ＮＬｅ，Ｏｒ
ｎ，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｔｉ
ｃ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，ＶａＬ，Ａｄａ−Ｐｈｅ，ＡＬａ
−｝１ｉｓ，八Ｌａ−Ｐｈｅ，Ｐｈｅ−Ａｂｕ，Ｐｈｅ
−Ａｄａ，Ｐｈｅ−ＡＬａ，Ｐｈｅ−Ａｒｇ，Ｐｈｅ−
Ａｓｎ，Ｐｈｅ−Ｂｉａ，Ｐｈｅ−Ｃａｌ，Ｐｈｅ−Ｄ
ａｂ，Ｐｈｅ−Ｇｌｎ，Ｐｈｅ−Ｇｌｕ，Ｐｈｅ−（Ｎ
−ｉｍ−メチルーＨｉｓ），Ｐｈｅ−Ｉ１ｅ，Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ，Ｐｈｅ−ｔｅｒｔ．−Ｌｅｕ，Ｐｈｅ−Ｌｙｓ
，Ｐｈｅ−Ｍｅｔ，Ｐｈｅ−ａ−Ｎａｌ，Ｐｈｅ−ｊ３
Ｎａｌ，Ｐｈｅ−Ｎｂｇ，Ｐｈｅ−Ｎｌｅ，Ｐｈｅ−（
Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ），Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ），
Ｐｈｅ−Ｏｒｎ，Ｐｈｅ−Ｐｈｅ，Ｐｈｅ−Ｐｒｏ，Ｐ
ｈｅ−Ｓｅｒ，Ｐｈｅ−Ｔｈｒ，Ｐｈｅ−Ｔｉｃ，Ｐｈ
ｅ−Ｔｒｐ，Ｐｈｅ−Ｔｙｒ，Ｐｈｅ−Ｖａｌ，Ｐｒｏ
−Ａｌａ，Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｈｅ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ａｌａ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａ
ｌａ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｈｅ，Ｈｉｓ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ａｌａ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
，さらにまたＰｒｏ−Ａｂｕ，Ｐｒｏ−Ａｄａ，Ｐｒｏ
−Ａｒｇ，Ｐｒｏ−Ａｓｎ，Ｐｒｏ−Ｂｉａ，Ｐｒｏ−
Ｄａｂ，Ｐｒｏ−Ｇｌｕ，Ｐｒｏ−Ｈｉｓ，Ｐｒｏ−Ｉ
１ｅ，Ｐｒ’ｏ−Ｌｅｕ，Ｐｒｏ−ｔｅｒｔ．−Ｌｅｕ
，Ｐｒｏ−Ｌｙｓ，Ｐｒｏ−Ｍｅｔ，Ｐｒｏ−Ｎｂｇ，
Ｐｒｏ−Ｎｌｅ，Ｐｒｏ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ），Ｐｒ
ｏ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ），Ｐｒｏ−Ｏｒｎ，Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ａｂｕ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｄａ，Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ，Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｂｉａ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ｇｌｎ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
（Ｎ−ｉｍ−メチル−’Ｈｉｓ），Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−１
１ｅ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｔｅ
ｒｔ−−Ｌｅｕ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ，Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｍｅｔ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ一Ｎｂｇ，Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｎｌｅ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ），
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ），Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｏｒｎ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ｓｅｒ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｔｉｅ，Ｐｒｏ−Ｐｈａ−Ｔｒｐ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔ
ｙｒ，Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ，Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉ
ｓ，Ｐｒｏ−Ｓｅｒ，Ｐｒｏ−Ｔｈｒ，Ｐｒｏ−Ｔｉｅ
，Ｐｒｏ−Ｔｒｐ，Ｐｒｏ−Ｔｙｒ，Ｐｒｏ−Ｖａｌ，
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｂｕ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｄａ，Ｈ
ｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ，Ｈｉ
ｓ−Ｐｒｏ−Ｂｉａ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｄａｂ，Ｈｉｓ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ，Ｈｉｓ−
Ｐｒｏ−Ｉ１ｅ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ，Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ−ｔｅｒｔ．−Ｌｅｕ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ，
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｎｂｇ，Ｈ
ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｎ−Ｍｅ−
Ｈｉｓ），ＨｉＳ７ＰｒＯ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ），Ｈ
ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｏｒｎ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｂ
ｕ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｄａ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
一Ｐｈｅ−Ａｒｇ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ，
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｂｉａ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｄａｂ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ，Ｈｉ
ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
（Ｎ−ｉｍ−メチノレーＨｉｓ），Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｉ１ｅ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ，Ｈｉ
ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｔｅｒｔ．−Ｌｅｕ，Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｍｅ
ｔ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎｂｇ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍ
ｅ−Ｈｉｓ），Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−
Ｐｈｅ），Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−○ｒｎ，Ｈｉｓ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ，Ｈ釦−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｓｅ
ｒ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｔｉｅ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ，
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ，Ｈｉｓ−Ｐｒ
ｏ−Ｓｅｒ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
−Ｔｉｅ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ，Ｆｆｉｓ−Ｐｒｏ
−Ｔｙｒ，Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌである。

Ｅは好ましくは存在していないか、あるいはＥは好まし
くは工ｌｅまたはＬｅｕ、であシ、さらにまた好ましく
はＥはＡｂｕ　、　Ｃａ１ｌ　、　ＭｅｔまたはＮｌｅ
である。

基Ｗおよび基Ｗ′は好ましくは−ＮＨ−ＣＨＲ”　−Ｃ
ＨｏＨ−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＨｏ
Ｈ−ＣＨ２ＣＯ−であシ、特に基ＷおよびＷ′は−ＮＨ
−ＣＨ（シクロヘキシルメチル）　−ＣＨｏＨ−ＣＨ２
−ＣＯ−（”　ＡＨＣＰ”、この基は４−アミノ−３−
ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタン酸に由来する
）、さらにまたーＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＢ２−シクロヘ
キシル）　−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＯ−（”ＡＪ討”；
この基は４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−シクロへキ
シルヘキサン酸に由来スる）、−ＮＨ−ＣＨ−（イソブ
チル）　−ＣＨｏＨ−ＣＨ２ＣＯ−（Ｓｔａ”；この基
はスタチンに由来する）または−ＮＨ−ＣＨ（ベンジル
）　−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＯ　（”　ＡＨＰＰ”；こ
の基は４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペン
タン酸に由来する）である。基Ｗおよび基Ｗ′はさらに
また、好ましくは−ＮＨ−ｃＨＲ３−ＣＨ（ＮＨ２）−
ＣＨ２−ＣＯ−または−ＮＨＣＨＲ６−ＣＨ（ＮＨ２）
　ＣＨ２ＣＯ−であり、特に基Ｗおよび基Ｖは−ＮＴ（
−ＣＨ（シクロヘキシルメチル）　−ＣＨ（ＮＨ２）−
ＣＨ２ＣＯ−（”　ＤＡＣＰ”；この基は３．４−ジア
ミノ−５−シクロヘキシルペンタン酸に由来する）、　
ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル）　−ＣＨ（
ＮＨ，）−ＣＨ，−ＣＯ−（″ＤＡＣ’Ｈ”；この基は
３，４−ジアミノ−６−シクロヘキシルヘキサン酸に由
来する）、−ＮＨ−ＣＨ（イソブチル）　−ＣＨ（ＮＨ
２）−ＣＨ２ＣＯ　（”　ＤＡＭＨ”　；この基は３，
４−ジアミノ−６−メチルへブタン酸に由来する）ある
いは−ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）　−ｃＨ（ＮＨ２）−Ｃ
Ｈ２−ＣＯ−（”　ＤＡＰＰ”；この基は３，４−ジア
ミノ−５−フェニルはンタン酸に由来する）である。

基Ｗおよび基Ｗ′はそれぞれ少なくとも一つのカイラル
中心を有する。従って式■で示される化合物は種々の一
光学不活性または光学活性−形で存在できる。式■はこ
れらの全ての形を包含する。Ｗが−ＮＨ−ＣＨＲ３−Ｃ
Ｒ’−ＣＨ２−ＣＯ−〔式中Ｒ′＝（Ｈ，ＣＨ）または
（Ｈｒ　ＮＨ２）である〕である場合、２ｈ　ルＩＡ　
ｉｄ　ｗ／　カーＮＨ−ＣＨＲ６−ＣＲ７ＣＨ２−ＣＯ
Ｃ式中Ｒ７＝（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ２ＮＨ２）である
〕である場合Ｋ、３Ｓ−ヒドロキシ−４８−アミノエナ
ンチオマーおよび３Ｓ、４Ｓ−ジアミノエナンチオマー
がそれぞれ好ましい。別設のことわりがないかぎり、各
物質を示す場合に、略語ＡＨＣＰ、　ＡＨＣＨｌＳｔａ
　５ＡＨＰＰ　、　　ＤＡＣＰ　１ＤＡＣＨ、ＤＡＭＨ
およびＤＡＰＰは常に、３Ｓ、４８形の化合物を指すも
のとする。

Ｙは好ましくはＣＨ、ＯＭｅ　、　ＯＥｔ　、　ＮＨ２
、ピリジル−メチル−アミノ（特に、３−ピリジル−メ
チル−アミノ）、４−アミノ−２−メチル−５−ピリミ
ジル−メチル−アミノまたは２−アミノ−５，６−：）
メチル−３−ピラジニル−メチル−アミノである。

従って、本発明は、特に式■において、あげられている
基の少なくとも一つが前述の好ましい意味の一つを有す
る相当する化合物に関する。

数群の好ましい化合物は下記の部分式ＩａｘＩｃで表わ
すことができる。これらの部分式Ｉａ〜Ｉｃは式■に相
当するが、 部分式Ｉａにおいて、ＸはＨ５ＥＴＯＣ、ＩＰＯＣ、Ｂ
ＯＣｌＣＢＺ、　　ＥＴＮＣ，ＩＰＮＯまたはＭＣであ
り、ＺはＰｈｅ　、　Ｃａｌ　、αＮａ、６またはβＮ
ａ１ｌであシ、Ｒ２およびＲ５はＨであり、 Ｒ３ハイツブチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロ
ヘキシルエチルまたはベンジルであり、 ｎは１であシ、 ＥはＩｌｅ　、　ＬｅｕまたはＮｉ１ｅであり、そして
ｗ’ｉｊ：存在Ｌナイカ、マタハＷ’ハＡＨＣＰ、　Ａ
、ＨＣＨ。

Ｓｔａ　１ＡＨＰＰ　、　　ＤＡＣＰ　、　、ＤＡＣＨ
、ＤＡＭＨ”！たはＤＡＰＰである； 部分式Ｉｂにおいて、ＸはＨ、ＥＴＯＣ、ＩＰＯＣ、Ｂ
ＣＸ：’。

ＥＴＮＣ，ＩＰＮＣまたはＭＣであり、ＺはＰｈｅ　、
　Ｃａｌ、αＮａｐまたはβＮａＡであシ、Ｒ１はＰｙ
ａであり、 Ｒ２およびＲ５はＨであり、 Ｒ３はシクロヘキシルメチルであり、 Ｒ′は（Ｈ，ＯＨ）であシ、 ｎは１であり、 Ｅはｌ１ｅ１ＬｅｕまたはＮｌｅであり、そしてＷ′は
存在しないか、またはＷ′はＤＡＭＨである；部分式Ｉ
ｃにおいて、ＸはＢＯＣであり、Ｚ　ｌｄ　Ｐｈｅであ
シ、 Ｒ１は３−Ｐｙａであシ、 Ｒ２およびＲ５はそれぞれＨであり、 Ｒ３ハシクロヘキシルメチルであり、 Ｒ′は（Ｈ，ＯＨ）であシ、 ｎは１であシ、そして Ｅは工ｌｅであシ、そしてＷ′は存在しない。

さらにまた、式ｒ′および部分式Ｉａ’〜Ｉｃ’で示さ
れる好ましい化合物は式Ｉおよび式ＩａｘＩｃにおいて
、 ＹがＯＢ　、　　○Ｍｅ　、　　ＯＥｔ　１ＮＨ２、Ｎ
ＨＣＨ２（３−ピリジル）、ＮＨＣＨ２−（４−アミノ
−２−メチル−５−ピリミジル）またはＮＨ−ＣＨ２（
２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニルうであ
る相当する化合物である。

本発明はさらにまた、式■で示されるペプチド化合物お
よびその塩の製造方法に関し、この方法はその官能性誘
導体の一種から加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処
理することにより式Ｉで示される化合物を遊離させるか
、あるいは弐■において、その分子中に存在するＨ原子
の代シに、１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合およ
び（または）Ｃ−Ｎ結合および（または）Ｃ−Ｃ結合お
よび（または）Ｏ原子を有する相当する化合物を還元す
るか、あるいは式■Ｘ−Ｇ−ＯＨ（ＩＩ） 〔式中Ｇ１は（ａ）　　−Ｚ”　−１ （ｂ）−ｚ−１ （ｃ）、　　−Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ”−ＣＯ−１（ｄ）　
　−Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲｌ−ＣＯ−Ｗ−１（ｅ）　　−Ｚ
−ＮＨ−ＣＨＲ’−ＣＯ−Ｗ−Ｅｌ−１（ｆ）　　−Ｚ
−ＮＨ−ＣＨＲ’−ＣＯ−Ｗ−Ｅ−または（ｇ）　　−
Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ”−ＣＯ−Ｗ−Ｅ−Ｗ’　−で６Ｄ、
そしてＷは−ＮＲ２＝ＣＨＲ”−ＣＲ’−（ＣＨＲ５）
ｎ−ＣＯ−である〕 で示されるカルボン酸化合物を式■ Ｈ−０２（［Ｉｒ） 〔式中０２は（ａ）　　−Ｚ２−ＮＨ−ＣＵＲｌ−ＣＯ
−Ｗ−Ｅ−Ｗ’−ｙ。

（ｂ）　　−ＮＨ−ＣＨＲｌ−ＣＯ−Ｗ−Ｅ−ｗ’−ｙ
　。

（ｃ）　　　−Ｗ−Ｅ　−Ｗ’　−Ｙ　。

（ａ）　　　−Ｅ−Ｗ’−Ｙｌ （ｅ）　　−Ｅ”−Ｗ’−Ｙ、 （ｆ）−ｗ’−ｙ、　または （ｇ）　　−Ｙ　　（ただし、ＱはＮＨである）であシ
、 Ｅ’＋Ｅ２は一緒にＥであシ、そして ｚ１＋Ｚ２は一緒にＺである〕 で示される化合物と反応させ、そして必要に応じて、式
■で示される化合物中に存在する官能性に変えられてい
るアミン基および（または）ヒドロキシ基を加溶媒分解
剤捷たは水素添加分解剤で処理することによシ遊離させ
、そして（または）式Ｉにおいて、Ｒ′および（または
）　Ｒ７が（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ＋　ＮＨ２）である
相当する化合物を製造するために、式Ｉにおいて、Ｒ４
および（または）　Ｒ７が０である相当するアミノケト
酸を還元するか、または還元的にアミン化し、そして（
または）基Ｙをエステル化剤、加溶媒分解剤またはアミ
ド化剤で処理することにより別の基Ｙに変換し、そして
（または）式■で示される化合物を酸で処理することに
よりその塩の一種に変換する、ことを特徴とする方法で
ある。

式Ｉで示される化合物およびこれらの化合物を製造する
ための原料化合物はまた、文献〔たとえばＨＯｕｂｅｎ
　−ＷｅｙユによるＭｅｔｈＯｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒ　
−ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｇｅｏｒｇ−
Ｔｈｉｅｍｅ−出版社（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ市）のよう
な標章的学術書、さらにまた、ＥＰ−ｐ、−４５，６６
５、ＢＰ−Ａ−７７，０２８、ＥＰ〜Ａ−７７，０２９
、ＥＰ−Ａ−８１，７８３およびＥＰ−Ａ　−１５２ｍ
２５５）に記載されているような、それ自体既知の方法
によシ、正確には、あげられている反応に適する既知の
反応条件下に製造することもできる。ここにはさらに詳
細に記述されていないが、それ自体既知の変法を使用す
ることもできる。

所望によシ、原料化合物はまた、これらを反攻混合物か
ら単離することなく、直ちにさらに反応させて、式Ｉで
示される化合物を生成させるように、その場で生成させ
ることもできる。

式ｒで示される化合物はそれらの官能性誘導体から加溶
媒分解、特に加水分解によシ、あるいは水素添加分解に
より、遊離させることによって得ることができる。

この加溶媒分解または水素添加分解に好適な原料化合物
は１個または２個以上の遊離アミン基および（または）
遊離ヒドロキシ基の代シに、適当に保護されているアミ
ノ基および（または）ヒドロキシ基を有する相当する化
合物、好寸しくはＮ原子に結合しているＮ原子の代シに
アミノ保護基を有する相当する化合物であシ、−例とし
て、式■においてＨｉｓ基の代シに、Ｎ（ｉｍ）−Ｒ１
′−Ｈ１ｓ基（式中Ｒ１４はアミン保護基、たとえばＲ
ＯＭまたはＤＮＰである）を有する相当する化合物、あ
るいは式ｘ−ｚ−ＣＨＲ’−ＣＯ−ＮＲ”−ＣＩ（Ｒ”
−ＣＨ（ＮＨＲ”）−（ＣＨＲ５）ｎ−ＣＯ−Ｅ−Ｗ’
−Ｙで示される化合物である。

さらにまた、好適な原料化合物はヒドロキシ基のＮ原子
の代シにヒドロキシ保護基を有する化合物、たとえば式
Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ”−ＣＯ−ＮＲ２−ＣＨＲ３−ｃ
ＨｏＲ１５−（ｃＨＲ５）ｎ−ｃ〇−Ｅ−Ｗ’−ｙ（式
中Ｒ１５はヒドロ原料化合物の分子中に、数個の同一ま
たは異なる保護アミノ基および（または）保護ヒドロキ
シ基が存在することもできる。存在する保護基が相互に
異なっている場合に、これらの基はかなシの場合に、選
択的に分離することができる。

「アミン保護基」の用語は一般に知られており、アミノ
基を化学反応に対して保護（ブロック）するに適するが
、所望の化学反応が分子中のいづれかの部位で行なわれ
た後に、容易に分離できる基を意味する。代表的なこの
ような基には、特に非置換または置換されているアシル
、アリール（たとえばＤＮＰ　）　、アラルコキシメチ
ル（たとえばＢＯＭ　）あるいはアラルキル（たとエバ
ベンジル、４−ニトロベンジルおよヒドリフェニルメチ
ル）基がある。アミノ保護基は所′望の反応（または一
連の反応）の後に分離されるので、それらの種類および
大きさに特別の限界はない。しかしながら、好適な基は
炭素原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基である。

本発明の方法に係り、「アシル基」の用語は最も広い意
味で解釈されるべきである。従って、脂肪族、芳香族−
脂肪族、芳香族またはヘテロ環状のカルボン酸またはス
ルホン酸から誘導されるアシル基特にアルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニルおよび中でも、アラル
コキシカルボニル基を包含する。このようなアシル基の
例には、アルカノイル（たとえばアセチル、プロピオニ
ルまたはブチリル）、アラルカッイル（タトエハフェニ
ルアセチル）、アロイル（りとえばベンゾイルまたはト
ルイル）、アリールオキジアルカノイル（たとえばＰＯ
Ａ）、アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボ
ニル、エトキシンノルボニル キシカルボニル、ＢＯＣまたは２−ヨードエトキシカル
ボニル）、およびアラルキルオキシカルボニル〔たとえ
ばＣＢＺ　（すなわち［カルボベンゾキシｊ）、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニルまたはＦＭＯＣ　）が
ある。好適なアミン保護基はＤＮＰおよびＲＯＭ，さら
にまたＣＢＺ　、　ＦＭＯＣ。

ベンジルおよびアセチルである。

「ヒドロキシ保護基」の用語は同様に、一般に知られて
おシ、ヒドロキシ基を化学反応に対して保護するのに適
しているが、所望の化学反応が分子内のいづれかの部位
で行なわれた後に、容易に分離できる基を意味する。代
表的なこのような基には前記の非置換のまたけ置換され
ているアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにま
たアルキル基がある。ヒドロキシ保護基は所望の化学反
応または一連の反応の後に再び分離されるので、これら
の基の種類および大きさに限界はない。好適な基は炭素
原子１〜２０個、特に１〜１０個を有する。ヒドロキシ
保護基の例には、中でも、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、ｐ−）ルエンスルホニルおよびアセチルがアシ、
ベンジルおよびアセチルが特に好適である。

原料化合物として使用する、弐Ｉで示される化合物の官
能性誘導体は、たとえば前述の標準的学術書および特許
明細書に記載されているようなアミノ酸合成およびペプ
チド合成に慣用の方法によシ製造することができる。

式■で示される化合物はそれらの官能性誘導体から、使
用されている保護基に応じて、たとえば強酸、好ましく
は三フッ化酢酸または過塩素酸を使用して、あるいは別
法として、塩酸または硫酸のような他の強無機塩、三塩
化酢酸のような強有機カルボン酸あるいはベンゼンスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン
酸を使用して、遊離させることができる。追加の不活性
溶媒を存在させることもできるが、これは常に必要では
ない。適当々不活性溶媒は、好捷しくけ有機溶媒であり
、たとえば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ　）のよりなアミド、ジクロロメタンの
ようなハロゲン化炭化水素、およびまたメタノール、エ
タノールまたはイソゾロノξノールノようなアルコール
および水がある。前記の溶媒の混合物もまた適当である
。追加の溶媒を添加することなく、三フッ化酢酸を過剰
量で使用すると好ましく、また過塩素酸は好ましくは酢
酸と７０％過塩素酸との９：１比率の混合物の形で使用
する。この開裂の反応温度は好ましくは約０〜約５σ、
特に１５〜３σ（室温）である。

ＢＯＣ基は好才しくけ、たとえば塩化メチレン中で４０
％三フッ化酢酸を使用して、またはりオキサン中で約３
〜５　Ｎ　ＨＣｌ１用いて１５〜３σで分離することが
でき、そしてＦＭＯＣ基はＤＭＦ’中のジメチルアミン
、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜２０％溶液
を１５〜３σで使用して分離することができる。ＤＭＦ
基はまた、たとえばＤＭＦ／水中の２−メルカゾトエタ
ノールの約３〜１０チ溶液を１５〜３σで用いて分離さ
れる。

水素添加分解的に分離できる保護基（たとえばＢＯＭ、
　ＣＢＺまたはベンジル）は、たとえば触媒（たとえば
好ましくは木炭のような支持体上のパラジウムのような
貴金属触媒）の存在の下で水素で処理することによ膜分
離することができる。この場合に適当な溶媒は前述の溶
媒、特にたとえばメタノールまたはエタノールのような
アルコール、あるいはＤＭＦのようなアミドである。水
素添加分解は一般に、約Ｏ〜１０σの温度および約１〜
２００パールの圧力において、好ましくは加〜ガおよび
１〜１０ノールで行なう。

ＣＢＺ基の水素添加分解は、たとえばメタノール中で５
〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で２０〜３σにおいて容易に達成で
きる。

式■で示される化合物はまた、その分子中に存在するＨ
原子の代シに１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合お
よび（または）Ｃ−Ｎ結合および（−！たけ）Ｃ−Ｃ結
合および（または）Ｏ原子を含有する相当する化合物を
還元することにより得ることができる。

従って、たとえば置換基Ａｒ−アミノフェニルを有する
式■で示されるアミン化合物は相当するニトロ化合物を
還元することにより、たとえば水素添加分解に係り前記
した条件下に接触水素添加することにより得ることがで
きる。

４８一 式Ｉで示される化合物はまた、カルボン酸成分（式■）
とアミン成分（弐■）とから直接ペプチド合成によシ得
ることもできる。適当なカルボン酸成分には、たとえば
部分式Ｘ−Ｚ−○Ｈ１Ｘ−Ｚ−ＮＵ−ＣＨＲｌ−ＣＯＯ
Ｈ、Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲＬＣＯ−Ｗ−ＯＨ、Ｘ−Ｚ−
ＮＨ−ＣＩ（Ｒ１−ＣＯ−Ｗ−Ｅ−ＯＨｔ　ｉ　ハＸ−
Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ’−ＣＯ−Ｗ−Ｅ−Ｗ′−ＯＨ１で示
される化合物で６Ｄ、そして適当なアミン成分ニハ部分
弐Ｈ２Ｎ’−ＣＨＲ”ＣＯ−Ｗ−Ｅ−Ｗ’−ｙ、Ｈ−Ｗ
−Ｅ−Ｗ’−Ｙ　、　Ｈ−＝Ｅ−ｗ’−ｙ　、　Ｈ−Ｗ
’−Ｙ　ｉ　ｆｃ　ハＨ−Ｙ（式中ＱはＮＨである、す
なわちＨ２Ｎ−ＣｔＨ２ｔ−Ｒ９）で示される化合物が
ある。しかしながら、ペプチド結合は基Ｚ内または基Ｅ
内で連結することもできる。この場合に、式ｘ−ｚ’−
○ＨまたはＸ−Ｚ−ＮＨ”ＣＨＲｌ−ＣＯ−Ｗ−Ｅ”−
ＯＲで示されるカルボン酸化合物を式Ｈ−Ｚ”−ＮＨ−
ＣＨＲ’−ＣＯ−Ｗ−Ｂ−Ｗ’−ｙまたはＨ−Ｅ”−Ｗ
’−Ｙ〔各式中ｚ１＋ｚ２＝ｚであり、そしてＥ”＋Ｅ
２＝Ｅである〕で示されるアミン化合物と反応させる。

この反応は、好ましくは、たとえば前記にあげたＨｏｕ
ｂｅｎ　−Ｗｅｙｌによる学術書第１５／■巻、１〜Ｓ
Ｏ６頁（１９７４年）に記載されているような慣用のは
プチド合成方法により行なう。

この反応は好ましくは、脱水剤、たとえばＩＸｌ？ＣＩ
またはジメチルアミノプロピルエチル力ルポジイミＰの
ようなカルボジイミド、さらにまた、プＣ１／Ｑン無水
リン酸［Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、　９２．１２９頁（１
９ＳＯ年）参照〕、ジフェニルホスホリルアジドまたは
２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−９ヒ
ドロキノリンの存在の下で、不活性溶媒、たとえばジク
ロロメタンのようなノ・ロゲン化炭化水素、ＤＭＦまた
はジメチルアセトアミドのようなアミド、あるいはアセ
トニトリルのようなニトリル中において、約−１０〜４
０、好ましくはＯ〜３σの温度で行なう。

別法として、式■で示される化合物寸たは式■で示され
る化合物の代りに、これらの化合物の適当な反応性誘導
体、たとえば反応性基が保護基によシ一時的に保護され
ている化合物全使用することができる。アミノ酸誘導体
■は、たとえばそれらの活性エステルの形で使用でき、
これらの活性エステルは好ましくは、たとえばＨＯＢｔ
またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加することに
よシその場で生成させる。

式■および式■で示される原料化合物の大部分は既知化
合物である。これらの化合物が知られていない化合物で
ある場合に、これらは既知の方法、たとえば前述のペプ
チド合成方法および保護基の分離により製造することが
できる。

所望により、式Ｉで示される化合物中に存在する官能性
に誘導されたアミン基および（または）ヒドロキシ基は
前述の方法の一つによる加溶媒分解剤たは水素添加分解
によシ遊離形にすることができる。

従って、特に、式■において、ＸがＨ以外である相当す
る化合物は、好ましくはＸがＣＢＺの場合に、水素添加
分解により、他の場合は澤択的加溶媒分解によシ式Ｉで
示される化合物（式中Ｘ＝Ｈ）に変換することができる
。ＸがＥＯＣ’である場合に、ＢＯＣ基は、たとえばジ
オキサン中でＨＣＡ　ｉ使用し、室温で分離することが
できる。

さらに、たとえば式Ｉで示されるケト化合物〔式中Ｒ４
および（または）Ｒ７＝Ｏである〕は、たとえばＮａＢ
Ｈ４のような複合金属水素化物（これはペプチドカルボ
ニル基を同時には、還元しない）全使用して、メタノー
ルのような不活性溶媒中で約−１０〜＋３σの温度にお
いて還元して、式Ｉで示される化合物〔式中Ｒ４および
（または）Ｒ７はＨ，ＯＨである〕を生成させることが
できる。

式Ｉで示されるケト化合物〔式中Ｒ４および（まｉは）
Ｒ’＝Ｏ）はまた、還元的アミノ化によシ、式Ｉで示さ
れる化合物〔式中Ｒ４および（または）Ｒ７＝　Ｈ、Ｎ
Ｂ２　：］　ｆ生成させることができる。還元的アミノ
化は一段階または数段階で行なうことができる。すなわ
ち、たとえばケト化合物はアンモニウム塩、たとえば酢
酸アンモニウム、ＮａＣＮＢＨｓ、で、好ましくは不活
性溶媒、たとえばメタノールのようなアルコール中で約
０〜５０℃、特に１５〜３σの温度において処理するこ
とができる。さらに、ケト化合物を先ずヒドロキシルア
ミンを用いる常法でオキシム化合物に変換し、次いでこ
のオキシム生成物を、たとえばラネーニッケル上での接
触水素添加によシアミン化合物に還元することができる
。

さらにまた、基Ｙはエステル化剤、加溶媒分解剤または
アミド化剤で処理することによシ別の基Ｙに変えること
もできる。従って、酸は、たとえば式Ａ　−ＯＨで示さ
れるアルコールまたはジアゾメタンのようなジアゾアル
カンを用いて、エステル化することができ、あるいはエ
ステルは、たとえば水性−ジオキサン性水酸化ナトリウ
ム溶液を使用して室温でクン化して、相当する酸を生成
させることができる。さらにまた、たとえばエステルは
アンモニアで、あるいは式Ａ−ＮＨ２またはＡ２　ＮＢ
で示されるアミンで処理することによシ相当するアミド
に変換することができる。

式Ｉで示される塩基は酸を使用して、対応する酸付加塩
に変換することができる。この反応に適する酸は、特に
生理学的に許容されうる塩を生成する酸である。従って
、無機酸、たとえば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、（
たとえば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（たとえばオ
ルトリン酸）あるーはスルファミノ酸、さらにまた有機
酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族−脂肪族、芳香族また
はへテロ環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、ス
ルホン酸あるいは硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、ピッミリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク
酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−
フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコ
ルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−また
はエタン−スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒド
ロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ナフタレン−モノーオヨヒジースル
ホン酸、およびラウリル硫酸が使用できる。生理学的に
許容されない塩、たとえばピクリン酸塩は式■で示され
る化合物の単離および（または）精製に使用できる。

式■で示される新規化合物およびそれらの生理学的に許
容されうる塩は、これらの化合物を少なくとも一種の賦
形剤または助剤とともに、そして所望により、一種また
は二種以上の活性成分とともに、適当な投与形に変える
ことにょシ医薬製剤の調製に使用することができる。こ
のようにして得られた製剤は人間医療または動物医療に
おける医薬品として使用できる。適当な賦形剤は経腸投
与（たとえば経口寸たは直腸投与）または非経腸投与、
あるいは吸入スプレィの形で投与するのに適し、そして
新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であシ
、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチ
レングリコール、グリセロールトリアセテートおよびそ
の他の脂肪酸グリセリｒ１　ゼラチン、大豆レシチン、
炭水化物、たとえば乳糖、またはデンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルクまたはセルロースである。経口
投与用には、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジ
ュースまたは滴剤が特に使用される。胃液耐性被覆また
はカプセル殻を有する被覆錠剤およびカプセルは特に重
要である。直腸投与は坐薬により行なわれ、そして非経
腸投与は溶液、好ましくは油性または水性溶液によシ、
さらにまた懸濁液、エマルジョンまたはインブラントに
よシ行なわれる。吸入スジレイとして投与するには、推
進剤気体混合物（たとえばフルオロクロロ炭化水素類）
中に溶解または懸濁されている活性成分を含有するスジ
レイが使用できる。この場合に、活性成分は微粉砕され
た形で使用すると好ましく、１種または２種以上の追加
の生理学的に許容されうる溶剤、たとえばエタノールを
存在させることができる。吸入溶液は慣用の吸入器を用
いて投与するととができる。本発明の新規化合物はまた
、凍結乾燥させることができ、得られた凍結乾燥物は、
たとえば注射製剤の調製に使用できる。前述であげた製
剤は殺菌することができ、そして（または）保存剤、安
定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用
する塩、緩衝剤、着色剤および（または）芳香剤のよう
な助剤を含有することができる。所望によシ、これらの
製剤はまた、一種または二種以上の別種の活性成分、た
とえば一種または二種以上のビタミンを含有することも
できる。

本発明による化合物は一般に、他の既知の市販されてい
るペプチド化合物と同様に、特にＥＰ−Ａ　−７７，０
２８に記載されている化合物と同様に、好ましくは１投
与単位当り約１００■〜３０　ｆｔ、特に５００　ｍｇ
〜５グの投与量で投与する。−日薬用量は好ましくは約
２〜６ｏｏｍｙ／体重に９である。

しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は非
常に広く種々の因子、たとえば使用される特定の化合物
の活性、年令、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投
与の時機および投与方法、排泄速度、医薬の組合せおよ
び治療を適用する各障害の重篤度に応じて変わる。非経
腸投与が好適である。

本明細書全体を通して、温度は℃で示す。次側において
、「通常の方法で仕上げる」の用語は次の意味を表わす
：必要に応じて、混合物に水を加え、中和し、エーテル
またはジクロロメタンで抽出し、相を分離させ、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発さ
せ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィおよび（
寸たは）結晶化により精製する。

例　　Ｉ Ｎ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４８−’（Ｎ−第三フトキシ
ーカルボニルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ　−（Ｎ−］
、］ｍ１−２．４−’ニトロフェニル−ヒスチジル）−
Ｌ−（３−ピリジル）−アラニル−アミノ）−５−シク
ロヘキシル−ペンタノイルシーイソロイシン１グ〔’　
ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（ｉｍｉ　＝ＤＮＰ−Ｈｉｓ　）　
−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−ＯＨ”；この化
合物はＢＯＣ−（３−Ｐｙａ）−ＯＨｆ　Ｈ−ＡＨＣＰ
−Ｉｃｅ−ＯＭｅとＮ−メチルモルホリン／ＨＯＢｔ／
ＤＣＣＩの存在の下で反応させて、ＢＯＣ−（３−Ｐｙ
ａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−ＯＭｅ　ｆ生成させ、ＢＯＣ
基を分離し、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（ｉｍｉ−ＤＮＰ−Ｈｉ
ｓ）−ＯＨと反応させて、ＥＯＣ−Ｐｈｅ−（ｉｍｉ−
ＤＮＰ−Ｈｉｓ）−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−■ｌｅ
−ＯＭｅ　ｆ生成させ、次いでケン化することによシ得
られる〕、２−メルカプ斗エタノール２グ、ＤＭＦ　２
０　ｍｌおよび水２０　ｙｒｔｌの混合物をＮａ、ＣＯ
３水溶液を用いて、２σで攪拌しながらｐＨ１３に調整
し、次いで２σで２時間攪拌する。

通常の方法で仕上げた後に、Ｎ−［３ｓ−ヒドロキシ−
４ｓ−（Ｎ−第三ブトキシカルポニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−（３−ピリジル）−アラ
ニル−アミノ）−５−シクロヘキシルペンタノイルヨー
インロイシン（”　：５ｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（３−
ｐｙａ）　−ＡＨＣＰ−工ｔ　ｅＯＨＩ＋　）が得られ
る。

同様にして、相当する（　１ｍ１−ＤＮＰ−ＨｉＳ）誘
導体の開裂によシ下記の化合物が得られる：ＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉ　ｓ　−（２−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−１１
ｅ　−０ＨＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ　−（４−Ｐｙａ
　）−ＡＨＣＰ−Ｉｃｅ−ＯＨＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　
ｓ　−（２−Ｐｉａ　）−ＡＨＣＰ−■ｔｅ−ＯＲＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−（３−Ｐ　ｉａ　）−ＡＨＣＰ
−工ｔｅ−ＯＨＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−（４−Ｐｉ
ａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−ＯＨ０例　　２ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（ｉｍｉ−ＢＯＭ−Ｈｉ８）−（３−
Ｐ７ａ）−ＡＨＣＰ−■ｔｅ−〇Ｍｅ　１　Ｖ　にの化
合物はＢＯＣ−Ｐｈｅ−（ｉｍｉ−ＢＯＭ−Ｈｉｓ）−
ＯＨおよびＨ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−Ｏ
Ｍｅから得られる〕をメタノ−／ｌ／　１０　ｍｌに溶
解し、１０％Ｐｄ／ＣＯ，５ｆｆ上で、２０°および１
パールにおいて３時間水素添加し、濾過し、蒸発させ、
通常の方法で仕上げ処理した後にＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
ｓ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｌｅ−ＯＭｅ　
　が得られる。

例　　３ メチル３　Ｓ　−ＣＢＺ−アミノ−４Ｓ　（ＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−アミノクー
６−メチルヘプタノエート１　ｉｉ’　Ｃ”ＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−（ＣＢＺ−
ＤＡＭＨ）−ＯＭｅ”　；融点２１０−２１４°：この
化合物はＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−
ＯＨｆメチル３Ｓ−ＣＢＺ−アミノ−４８−（Ｈ−ＩＡ
ｅ−アミノ）−６−メチルヘゾタノエート塩酸塩と反応
させることにより得られる〕全エタノールｌ□ｍＪに溶
解し、１０％Ｐｄ／ＣＯ，５グ上で、２σおよび１バー
ルにおいて、水素吸収が止むまで水素添加し、次いで蒸
発させ、クロマトグラフィによる精製の後に、ＢＯＣ−
Ｐｈ　ｅ　−（３−Ｐｙａ　）　−ＡＨＣＰ−Ｉ　１１
　ｅ−ＤＡＭＨ−ＯＭｅが得られる；融点２０３−２０
り。

同様にして、相当するＣＢＺ誘導体の開裂により下記の
化合物が得られる： ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ
−ＤＡＣＰ−ＯＭｅＥＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）
−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−ＤＡＣＨ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ
−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣ’Ｐ−Ｉｌｅ　−ＤＡＰＰ−
ＯＭｅ　０例　　４ 例３と同様にして、３Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ−［２−Ｂ
ＯＣ−Ｐｈｅ−アミノ−３−（１−ＣＥＺ−３−ピペリ
ジル）−プロピオニルアミノコ−５−シクロヘキシル被
ンタノイルーイソロイシンメチルエステル（”　ＢＯＣ
−Ｐｈｅ−（３−ＣＢＺ−Ｐｉａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ
−ＯＭｅ”；この化合物はＢＯＣ−（３−Ｐｙａ）−Ｏ
Ｈｆ水素添加して、ＢＯＣ−（３−Ｐｊ、ａ）−ＯＨを
生成させ、ＣＢＺ　−０７と反応させて、ＢＯＣ−（３
−ＣＢＺ−Ｐｊ、ａ）−ＯＨ”ｆ生成させ、Ｈ−ＡＨＣ
Ｐ−Ｉｌｅ−ＯＭｅと反応させてＢＯＣ−（３−ＣＢＺ
−Ｐｉａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ　−ＯＭｅ　ｆ生成さ
せ、ＢＯＣ基を分離して、Ｈ−（３−ＣＢＺ−Ｐｉａ）
−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−ＯＭｅ　ｆ生成させ、次いでＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ　−ＯＨと反応させることにより得られる〕
を水素添加分解して、ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｉａ
）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−ＯＭｅ　ｆ生成させる。

同様にして、下記の化合物が得られる：ＢＯＣ−Ｐｈｅ
−（２−Ｐｉａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−ＯＭｅＢＯＣ−
Ｐｈｅ＝（３−Ｐｉａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡ’ｅ−ＯＭｅ
　０例　　５ 例３と同様にして、メチル３　ｓ−（ＣＢＺ−アミン）
　−４Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−ＣＢＺ−Ｐｉａ
）−ＡＨＣＰ−Ｉｃｅ−アミノクー６−メチルヘプタノ
エート〔この化合物はＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−ＣＢＺ−
Ｐｉａ）−ＡＨＣＰ−ＯＭｅ　ｆケン化して、相当する
遊離酸を生成し、次いでメチル３　Ｓ　−（ＣＢＺ−ア
ミノ）−４８−■ｌｅ−ｌミー−６−メチルヘプタノエ
ートと反応させることにより得られる〕を水素添加分解
して、ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｉａ）−ＡＨＣＰ−
ＩＡｅ−ＤＡＭＨ−○Ｍｅｆ生成する。

例　　６ メタノ−／Ｉ／　５０　ｍｌ中のＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３
−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−（Ｎ−２ｐ−ニトロフ
ェニル−エチル−アミド）１グ〔この化合物はＢＯＣ−
Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉｃｅ−ＯＨ
およびｐ−ニトロベンジルアミンから得られる〕の溶液
を５％Ｐｄ／Ｃ１グ上でガおよび１パールにおいて、計
算量の水素が吸収されるまで水素添加する。反応混合物
ｋ濾過し、次いで蒸発させＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙ
ａ）−ＡＨＣＰ−ｘｌｅ−（Ｎ−２−ｐ−アミノフェニ
ル−エチル−アミド）を得る。

例　　７ Ｎ−メチルモルホリン１．０１１をジクロロメタ７６０
　ｍｌ中のＮ−（３８−ヒドロキン−４ｓ（２Ｓ−アミ
ノ−３−（３−ピリジル）−ゾロピオニルアミノ）−５
−シクロへキシルペンタノイルクーイソロイシン−（Ｎ
−４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル
−アミ）′）５．９６グ［”　Ｈ−（３−Ｐｙａ）−Ａ
ＨＣＰ−Ｉｌｅ　−（Ｎ　−４−アミノ−２−メチル−
５−ピリミジニル−メチル−アミド）”；この化合物は
ＢＯＣ−ＡＨＣＰ−ＩＩ！ｅ　−（Ｎ　−４−アミノ−
２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド（融点
：　２２５’から分解）からＨＣＪ／ジオキサンを用い
てＢＯＣ基を分離し、ＥＯＣ−（３−Ｐｙａ　）−ＯＨ
と反応させて、ＢＯＣ−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣ’Ｐ
−Ｉｃｅ−（Ｎ−４−アミノ−２−メチル−５−ピリミ
ジニル−メチル−アミド（融点：　１６５−１７’ｌ’
　）を生成させ、次いでＢＯＣ基を再び分離することに
よシ得られる〕の溶液に加える。ＥＯＣ−Ｐｈｅ　−０
Ｈ２ｍ６５ｆ１ＨＯＥｔ　ｉ、３５グおよびジクロロメ
タン５０ゴ中のＤＣＣＩ　２．０６７の溶液を攪拌しな
がら加え、混合物を２〜６′で１４時間攪拌し、沈殿し
たジシクロヘキシル尿素ヲ沢別し、次いでｐｓｉ蒸発さ
せる。通常の方法で仕上げ処理した後に、ＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ　−（３−Ｐｙ’ａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ　−（Ｎ　
−４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル
−アミド）、（融点：　１８５−１９３°）が得られる
。

同様に、ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ
−ＩＡｅ−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３
−ピラジニル−メチル−アミド（融点＝１９２−１９９
°）がＨ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ　−（Ｎ
　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニル−
メチル−アミド）〔この化合物はＢＯＣ−ＡＨＣＰ−■
ｌｅ−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピ
ラジニル−メチル−アミド（融点：１７５６）からＥＯ
Ｃ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｃｅ　−（Ｎ−２−
アミノ−５，６−シメチルー３−ビラジニルーメチルー
アミド（融点：　１７５−１８５”　）を経て得られる
〕から得られる。

例　　８ 例７と同様にして、ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ　−（３−
Ｐｙａ）　−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−ＯＭｅがＢＯＣ”Ｐｒ
ｏ−ＯＨおよびＨ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ
−Ｉｌｅ−ＯＭｅから得られる。

例　　９ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ
−（Ｎ　−４−アミン−２−メチル−５−ピリミジニル
−メチル−アミド）（融点：　１８５−１９３°）は例
７と同様にして、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−Ｏ
ＨおよびＨ−ＡＨＣＰ−ＩＡ！ｅ−（Ｎ−４−アミノ−
２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド）から
得られる。

同様にして、Ｈ−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−ＯＭｅ　　ｆ使用
し、下記の化合物が得られる： ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−（２−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ７Ｉ
　ｌｅ　−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−
ＡＨＣＰ−Ｉｌ！ｅ　−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−（４−
Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−○ＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−
（２−Ｐ：Ｌａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉ　１３　ｅ　−ＯＭ
ｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｉａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ
’−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−（４−Ｐｉａ）−ＡＨＣＰ
−Ｉｌｅ−ＯＭｅＥＴＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−
ＡＨＣＰ−Ｉｌ）ｅ−ＯＭｅＩＰＯＣ−Ｐｈｅ−（３−
Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ　−ＩＩＪｅ−ＯＭｅＣＢＺ−Ｐｈ
ｅ−（３＝Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−■Ａ！ｅ−ＯＭｅＥＴ
ＮＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−○
ＭｅＩＰＮＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨｃｐ−■
ｌｅ−○ＭｅＭＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ
−ＩＡｅ−○ＭｅＰＯＡ−Ｐｈｅ７（３−Ｐｙａ）−Ａ
ＨＣＰ−Ｉｃｅ−ＯＭｅＦＭＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙ
ａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−○Ｍｅ０相当するエチルエス
テル化合物は同様に、Ｈ−ＡＨＣＰ−ＩＡ！ｅ−ＯＥｔ
　ｆ使用して得られる。

例１０ 例７と同様にして、４．　Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（
３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−アミノクー５８−イ
ソブチル−ピロリドンがＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ
）−ＡＨＣＰ−ＯＨおよび４Ｓ（Ｈ−ｌ１ｅ−アミン）
−５８−イソブチル−ピロリドン（この化合物はＨ−Ｉ
ＩＪｅ−ＯＨおよび４Ｓ−アミノ−５Ｓ−インブチル−
ピロリドンから生成できる）が得られる。

同様にして、下記の化合物が得られる：ＢＯＣ−Ｐｈｅ
−（３−Ｐｙａ）　−ＡＨＣＰ−Ｉ　１ｅ−ＮＨ２、ｍ
、　ｐ、　：　２２１−２２グ ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ
　−（Ｎ　−３−ピリジル−メチル−アミド）、ｍ、ｐ
、：　１６４−１７４ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ
）−ＡＨＣＰ−ＩＪｅ　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６
−：）メチル−３−ピラジニル−メチル−アミＰ）、ｍ
、ｐ、：１９２−１９９゜ ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉ　
ｌｅ　−（Ｎ　−４−アミノ−２−メチル−５−ピリミ
ジニル−メチル−アミＰ）、ｍ、ｐ、：１８３−１９３
゜ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ　−ＩＡ’
ｅ　−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４，６−シメチルー３−
ピリジル−メチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−
Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉ　ｌｅ　−（Ｎ　−５−テトラ
ゾリル−メチル−アミド） ＩＰＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）　−ＡＨＣＰ−Ｉ
ｌｅ−ＮＨ２ＩＰＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨ
ＣＰ−ＩＪｅ　−（Ｎ　−３−ピリジル−メチル−アミ
ド） ＩＰＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｃ
ｅ　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピ
ラジニル−メチル−アミド）ＩＰＯＣ−Ｐｈｅ　−（３
−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−工１ｅ−（Ｎ　−４−アミン−
２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド）ＩＰ
ＮＣＰｈｅ　　（３Ｐｙａ）　ＡＨＣＰ　Ｉｌｅ　ＮＨ
２ＩＰＮＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）　−ＡＨＣＰ−Ｉ
ｌｅ　−（Ｎ−３−ピリジル−メチル−アミド） ＩＰＮＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉ
Ａｅ　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−
ピラジニル−メチル−アミド）ＩＰＮＣ−Ｐｈｅ　−（
３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ　＝　（Ｎ　−４−ア
ミノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド
）ＭＣ−Ｐｈ　ｅ　−（３−Ｐｙａ　）　−ＡＨＣＰ−
Ｉ　ｌｅ−ＮＨ２ＭＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−
ＡＨＣＰ−Ｉ　Ａ！ｅ　＝（Ｎ　−３−ピリジル−メチ
ル−アミド） ＭＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉ　ｌ
ｅ　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−−）メチル−３−
ピラジニル−メチル−アミド）ＭＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐ
ｙａ）−ＡＨＣＰ−（ｌｅ　−（Ｎ　−４−アミノ−２
−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ
−Ｃａｂ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ　−
ＮＨ２ＢＯＣ−Ｃａｌ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉ
ｃｅ　−（Ｎ−３−ピリジル−メチル−アミド） ＢＯＣ−Ｃａｌ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−
（Ｎ、　７２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジ
ニル−メチル−アミド）＝６８− ＥＯＣ−Ｃａｌ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ　
−（Ｎ　−４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル
−メチル−アミド）ＢＯＣ−αＮａ１−（３−Ｐｙａ）
−ＡＨＣＰ−ＩＩＪｅ　−ＮＨ２ＢＯＣ−αＨａｌｌ−
（３−Ｐｙａ）　−ＡＨＣＰ　−Ｔ、ｌｅ　−（Ｎ　−
３−ピリジル−メチル−アミド） ＢＯＣ−αＮａ／　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡ
！ｅ　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−
ピラジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ−αＮａ／　−（
３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉ７Ｉｅ　−（Ｎ　−４−ア
ミノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド
）ＢＯＣ−βＮａｐ−（３−Ｐｙａ）　−ＡＨＣＰ（ｌ
ｅ　−ＮＨ２ＢＯＣ−βＮａ１ｌ−（３−Ｐｙａ）−Ａ
ＨＣＰ−工１ｅ　−（Ｎ　−３−ピリジル−メチル−ア
ミド） ＥＯＣ−１？Ｎａ１ｌ　−（３−Ｐｙａ）　−ＡＨＣＰ
−■１ｅ−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３
−ピラジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ−βＮａｐ−（
３−ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ　−（Ｎ　−４−アミ
ノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド）
ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｌｅｕ
−ＮＨ２ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−
Ｌｅｕ　−（Ｎ　−３−ピリジル−メチル−アミド） ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ、）−ＡＨＣＰ−Ｌｅ
Ｌ＋、　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３
−ピラジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（
３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｌｅｕ　−（Ｎ　−４−アミ
ノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド）
ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３＝Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＮＡｅ
−ＮＨ２ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣ
Ｐ−Ｎｌｅ　−（Ｎ　−３−ピリジル−メチル−アミド
） ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｎｉ
ｄｅ　−（Ｎ−’２−アミノー５．６−シメチルー３−
ピラジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３
−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＮＡｅ−（Ｎ　−４−アミノ−
２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド）ＢＯ
ＣＰｈｅ　　（３Ｐｙａ）　−ＡＨＣＨ−Ｉｌ！ｅ　−
ＮＨ２ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＨ−Ｉ
ｌｅ　−（Ｎ　−３−ピリジル−メチル−アミド） ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＨ−Ｉｃｅ
　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラ
ジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐ
ｙａ）−ＡＨＣＨ−ＩＡｅ　−（Ｎ　−４−アミノ−２
−メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ
−Ｐｈｅ　−（３Ｐｙａ）−８ｔａ−Ｉｌｅ　−ＮＨ２
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−８ｔａ−Ｉｌｅ−（
Ｎ−３−ピリジル−メチル−アミド） ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−８ｔａ−Ｉｌｅ　
−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジ
ニル−メチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙ
ａ）−８ｔａ−Ｉｃｅ　−（Ｎ　−４−アミノ−２−メ
チル−５−ピリミジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ　　（３−Ｐｙａ）　ＡＨＰＰ−Ｉｌｅ　−ＮＨ２
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）　−ＡＨＰＰ−Ｉｌｅ
　−（Ｎ−３−ピリジル−メチル−アミド） ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（’３−Ｐｙａ）−ＡＩ（ＰＰ−Ｉ
ｌｅ　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−
ピラジニル−メチル−アミド）ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（，
３−Ｐｙａ）−ＡＨＰＰ−Ｉｌｅ　−（Ｎ　−４−アミ
ノ−２−メチル−５−一りミジニルーメチルーアミＰ）
。

例１１ 例７と同様にして、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３’−Ｐｙａ）
−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−ＯＭｅがＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−
Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｃｅ−ＯＨおよびＨ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅから得られる。

例　　１２ 例７と同様にして、４　Ｒ−［ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３
−Ｐｙａ）−Ａ、ＨＣＰ−ｉｃｅ−アミンクー５８−イ
ソブチルピロリドンがＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）
−ＡＨＣＰ−工１ｅ−ＯＨおよび４Ｒ−アミノ−５Ｓ−
インブチルピロリドンから得られる。

同様に、２−チオキソ−４８−〔ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３
−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−アミノクー５８−イソ
ブチルピロリドンは２−チオキソ−４８−アミノ−５Ｓ
−イソブチルピロリドンを用いて得られる。

同様に、ｍ−ビス（アミノメチル）−ベンゼンを使用し
て下記の化合物が得られる：ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−
Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉ　１ｅ−（Ｎ　−ｍ−アミノ
メチル−ベンジル−アミド） ＩＰＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌ
！ｅ　−（Ｎ　−ｍ−アミノメチル−ベンジル−アミド
） ＩＰＮＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−ＩＡ
ｅ　−（Ｎ’　−ｍ−アミノメチル−ベンジル−アミド
） ＭＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ　
−（Ｎ−ｍ−アミノメチル−ベンジル−アミド） ＢＯＣ−Ｃａｌ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ
−工Ａｅ−（Ｎ−ｍ−アミノメチル−ベンジル−アミド
） ＥＯＣ−αＮａ１−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨ
ＣＰ−Ｉｌｅ−（Ｎ　−ｍ−アミノメチル−ベンジル−
アミド〕 ＢＯＣ−βＮａｐ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ
−Ｉｌｅ−（Ｎ　−ｍ−アミノメチル−ベンジル−アミ
ド） ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｌｅ
ｕ　−（Ｎ　−ｍ−アミノメチル−ベンジル−アミド） ＥＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｎｌｅ
　−（Ｎ　−ｍ−アミノメチル−ベンジル−アミド）。

例１３ 例７と同様にして、ＥＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−
ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−３ｔａ　−（Ｎ　−２−アミノ−５
，６−シメチルー３−ピラジニル−メチル−アミド）が
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ−
８ｔａ−ＯＨおよび２−アミノ−３−アミノメチル−５
，６−’）メチル−ビシシンから得られる。

例１４ ジオキサン中４　Ｎ　ＨＣｌ２０　ｖｒｌ中のＢＯＣ−
Ｐｈ　ｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｃｅ　−ＯＨ
１グの溶液を２σで３０分間攪拌し、次いで蒸発させる
。Ｈ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｃｅ−
ＯＨが得られる。

同様に、相当するＮ−ＢＯＣ誘導体の開裂により下記の
化合物が得られる： Ｈ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉ　ｌｅ−
ＤＡＭＨ−ＯＭｅＨ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−ＡＨ
ＣＰ−Ｉｌｅ　−（Ｎ−３−ピリジル−メチル−アミド
） Ｈ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ　−Ｉ　ｌｅ
　−（Ｎ　−４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニ
ル−メチル−アミド）Ｔ−１−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）
−ＡＨＣＰ−工ｌｅ　−（Ｎ　−２−アミノ−５，６−
シメチルー３−ピラジニル−メチル−アミド）。

例　　１５ ＣＥＺ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−ＩＡｅ　
−ＯＨ１ｆをエタノ−ルＩＱ　ｍｌに溶解し、１０％ｐ
ｄ／ｃ　Ｏ，５Ｓ’上で２σおよび１バールで３時間水
素添加し、濾過し、次いで蒸発させＨ−Ｐｈｅ　−（３
−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−ＯＢがクロマトグラフ
ィによる精製後に得られる。

例　　１６ Ｎ−［３−ｏｘｏ　−４Ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３
−Ｐｙａ）−アミ／）−５−シクロへキシル−ペンタノ
イル〕−Ｉ／＋ｅ−ＯＨ１，ｆｉ’の溶液を１０％Ｐｄ
／ＣＯ，ｌ　ｆ上で２σおよび１バールにおいて計算量
の水素が吸収される才で水素添加する。濾過し、次いで
蒸発させた後に、Ｎ−〔３Ｒ−およびＮ−（３Ｓ−ヒド
ロキシ−４Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−
アミノ）−５−シクロへキシル−ペンタノイル〕−■１
ｅ−ＯＨ（”　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨ
ＣＰ−Ｉｌｅ−ＯＨ”〕の混合物が得られる。この混合
物はクロマトグラフィによシ分割することができる。

例１７ ヒトロキシ７ミン塩酸塩７０けメタノール５ｍｌ　オよ
び水５ｍｌ中のＮ−〔３−オキソ−４８−（２Ｓ−（Ｎ
−第三プトキシ力ルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−ア
ミン）−３−（３−ピリジル）−フロピオニルアミノ）
−５−シクロヘキシル硬ンタノイル〕−イソロイシン７
２１７ｎ？およびＮａ２ＣＯ３、１０１（２０１、４３
グの溶液に加え混命物を２σで１４時間攪拌する。沈殿
したオキシムｋＷ別し、乾燥させ、メタノール１０　ｒ
ｎｌ中に溶解し、次いでラネーＮｉ０．５ｆ上で２σお
よび５バールにおいて水素添加する。触媒ｅＦ別し、Ｆ
液を蒸発させ、残留する混合物をシリカゲル上で分割し
て、Ｎ−［３Ｓ−アミノ−４，８−（２８−（Ｎ−第三
］）キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニルアミン）−
３−（３−ピリジル）−プロピオニルアミノ）−５−シ
クロヘキシルはンタメイル〕−イソロイシン［”　ＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ　）　−ＤＡＣＰ−Ｉｌｅ−
ＯＨ”　）　ｉ得る：さらにまた、３Ｒ−アミノエピマ
ーが得られる。

例　　】８ ジオキサン５０　ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５　ｍ／ｊ中のＢＯＣ−Ｐｈｅ　−（３−Ｐｙａ）−
ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−○Ｍｅ１７の溶液を２σで５時間攪
拌し、蒸発させ、水中に取り入れ、ＩＮ塩酸で中和し、
次いで通常の方法で仕上げ処理しく酢酸エチルを使用）
、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ
　−ＯＨｆ得る。　　　□例１９ 例７と同様にして、ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐ’ｈｅ−（’３
−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（ｍ、ｐ、：　
１５８−１６２°）がＢＯＣ−Ｐｒ、ｏ　　′−○Ｈお
よびＨ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉ　１
ｌｅ−ＮＨ２から得られる。

同様にして、下記の化合物が得られる：ＣＢＺ−Ａｒ　
ｇ−Ｐ　ｒ　ｏ　−Ｐｈ　ｅ−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨ
ＣＰ−Ｉ　１１　ｅ−ＮＨ２、ｍ、ｐ、：１２８゜ （２Ｒ−ベンジル−４−（２−オキソピロリ７ロー ジノ）−ブチリル）　　（３Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−Ｉ
ｌｅ−ＮＨ２、ｍ、　ｐ、　：　９０−１０２″ 〔２Ｓ−ベンジル−４−（２−オキソピロリジノ）−ブ
チリル）　−（３−Ｐｙａ　）−ＡＨＣＰ−工１ｅ−Ｎ
Ｈ２、ｍ、ｐ、　：　ＳＯ−９り ｔｖｃ−ｐｈｅ−（３−Ｐｉａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−
（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニ
ル−メチル−アミド）、ｍ、ｐ、　：　１４６−１５σ
。

次側は医薬製剤に関するものである。

例　Ａ：注射用バイアル 二重蒸留水３１中（７）　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙ
ａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−（Ｎ−アミノ−２−メチル−
５−ピリミジニル−メチル−アミド）　１００Ｊおよび
リン酸水素ジナトリウム５２の溶液ｉ２Ｎ塩酸を用いて
ｐＨ６，５に調整し、無菌条件下に濾過し、注射用バイ
アルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条
件下に密封する。各注射用・バイアルは活性成分５００
ｆ’ｅ含有する。

例　Ｂ：坐　薬 Ｂｏａ−Ｐｈｅ−（３−Ｐｙａ）−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−
ＤＡＭＨ−〇Ｍｅ　５００　ｆ／ト大豆レシチンＺｏｏ
　ｆおよびカカオ脂１４００　ｆ？の混合物を溶融し、
型中に注入し、次いで冷却させる。各生薬は活性成分５
００Ｐ’！ｉ含有する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−ＮＲ＾２−ＣＨＲ＾
   ３−ＣＲ＾４−（ＣＨＲ＾５）＿ｎ−ＣＯ−Ｅ−Ｗ′−
   Ｙ（ I ）〔式中、ＸはＨ、Ｒ−Ｏ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ
   −ＣＯ−、Ｒ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ−Ｃ
   ＿ｍＨ＿２＿ｍ−ＣＯ−、Ｒ−ＳＯ＿２−、（Ｒ−Ｃ＿
   ｍＨ＿２＿ｍ）−Ｌ（Ｒ−Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ）−Ｃ＿ｒ
   Ｈ＿２＿ｒ−ＣＯ−、Ｒ−（ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿
   ｍＮＨＣＨ＿２ＣＯ−または９−フルオレニル−Ｃ＿ｍ
   Ｈ＿２＿ｍ−Ｏ−ＣＯ−であり、Ｚはペプチド様式で相
   互に結合している０〜４個のアミノ酸残基であり、そし
   てこれらのアミノ酸残基はＡｂｕ、Ａｄａ、Ａｌａ、Ａ
   ｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｂｉａ、Ｃａｌ、Ｄａｂ、Ｇｌ
   ｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｎ（ｉｍ）−アルキル−Ｈｉｓ、
   Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｔｅｒｔ．−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ
   、αＮａｌ、βＮａｌ、Ｎｂｇ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈ
   ｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ
   およびＶａｌよりなる群から選ばれ、 Ｅはペプチド様式で相互に結合している０〜２個のアミ
   ノ酸残基であり、そしてこれらのアミノ酸残基はＡｂｕ
   、Ａｌａ、Ｃａｌ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、
   Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌよりなる
   群から選ばれ、 Ｗ′は存在しないかまたは−ＮＨ−ＣＨＲ＾６−ＣＲ＾
   ７−（ＣＨＲ＾８）＿ｎ−ＣＯ−であり、 Ｙは−Ｑ−Ｃ＿ｔＨ＿２＿ｔ−Ｒ＾９またはＮＡ＿２で
   あり、別の場合に、Ｗ′−Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ＬはＣＨまたはＮであり、 ＱはＯまたはＮＲ＾１＾３であり、 ＤはＯまたはＳであり、 Ｒ＾１はピリジルメチルまたはピペリジルメチルであり
   、 Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞ
   れ、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅ
   ｔ−アルキルであるか、あるいはそれぞれＣ原子３〜７
   個を有するシクロアルキル、Ｃ原子４〜１１個を有する
   シクロアルキルアルキル、Ｃ原子７〜１４個を有するビ
   シクロアルキル、Ｃ原子７〜１４個を有するトリシクロ
   アルキル、Ｃ原子８〜１８個を有するビシクロアルキル
   アルキルまたはＣ原子８〜１８個を有するトリシクロア
   ルキルアルキル基であり、これらの基はそれぞれ置換基
   を有しないか、または置換基として１個または２個以上
   のＡ、ＡＯおよび（または）Ｈａｌを有するものであり
   、 Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２およ
   びＲ＾１＾３はそれぞれＨまたはＡであり、 Ｒ＾４およびＲ＾７はそれぞれ（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、Ｎ
   Ｈ＿２）または＝０であり、 ｍ、ｐ、ｒおよびｔはそれぞれ、０、１、２、３、４ま
   たは５であり、 ｎは１または２であり、 Ａｒは非置換のまたは置換基として１個または２個以上
   のＡ、ＡＯ、Ｈａｌ、ＣＦ＿３、ＯＨおよび（または）
   ＮＨ＿２を有するフェニル、非置換ナフチルあるいは非
   置換ピリジルであり、 Ｈｅｔは１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および（または）Ｓ
   原子を有する飽和または不飽和の５員あるいは６員の複
   素環式基でこの基はベンゼン環またはピリジン環と縮合
   されており、そして（または）置換基として１個または
   ２個以上のＡ、ＡＯ、Ｈａｌ、ＣＦ＿３、ＨＯ、Ｏ＿２
   Ｎ、カルボニル酸素、Ｈ＿２Ｎ、ＨＡＮ、Ａ＿２Ｎ、Ａ
   ｃＮＨ、ＡＳ、ＡＳＯ、ＡＳＯ＿２、ＡＯＯＣ、ＣＮ、
   Ｈ＿２ＮＣＯ、ＡＮＨＣＯ、Ａ＿２ＮＣＯ、ＡｒＮＨＣ
   Ｏ、Ａｒ−アルキル−ＮＨＣＯ、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２、Ａ
   ＳＯ＿２ＮＨ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニ
   ル、ヒドロキシアルキルおよび（または）アミノアルキ
   ル（これらの基はそれぞれ、Ｃ原子１〜８個を有する）
   を有していてもよく、そして（または）この基中に存在
   するＮヘテロ原子および（または）Ｓヘテロ原子は酸化
   されていてもよく、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ＡｃはＨ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａ−Ｎ
   Ｈ−ＣＯ−またはＡｒ−ＮＨ−ＣＯであり、そして ＡはＣ原子１〜８個を有するアルキル基であり、 さらにまた、式中、−ＮＡ−ＣＯ基の１個または２個以
   上は−ＮＨ−ＣＯ基の１個または２個以上で置き換えら
   れていてもよい、ただし式中ＥおよびＷ′が同時に存在
   しないことはない〕 で示されるペプチド化合物およびその塩。
2. （２）メチル３Ｓ−アミノ−４５−〔４Ｓ−（ＢＯＣ−
   Ｐｈｅ−（Ｌ−（３−ピリジル）−アラニル）−アミノ
   ）−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−ペンタノ
   イルアミノ−Ｉｌｅ−アミノ〕−６−メチルヘプタノエ
   ートである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）式 I で示されるペプチド化合物およびその塩の
   製造方法であつて、その官能性誘導体の一種から加溶媒
   分解剤または水素添加分解剤で処理することにより式
   I で示されるペプチド化合物を遊離させるか、あるいは
   式 I において、その分子中に存在するＨ原子の代りに
   、１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合および（また
   は）Ｃ−Ｎ結合および（または）Ｃ−Ｏ結合および（ま
   たは）Ｏ原子を有する相当する化合物を還元するか、あ
   るいは式II Ｘ−Ｇ＾１−ＯＨ　II 〔式中Ｇ＾１は（ａ）−Ｚ＾１−、 （ｂ）−Ｚ−、 （ｃ）−Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−、 （ｄ）−Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−Ｗ−、（ｅ）−
   Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−Ｗ−Ｅ＾１−、（ｆ）−
   Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−Ｗ−Ｅ−または（ｇ）−
   Ｚ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−ＣＯ−Ｗ−Ｅ−Ｗ′−であり、
   そして Ｗは−ＮＲ＾２−ＣＨＲ＾３−ＣＲ＾４−（ＣＨＲ＾５
   ）＿ｎ−ＣＯ−である〕で示されるカルボン酸化合物を
   式III Ｈ−Ｇ＾２　III 〔式中Ｇ＾２は（ａ）−Ｚ＾２−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−Ｃ
   Ｏ−Ｗ−Ｅ−Ｗ′−Ｙ、（ｂ）−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−Ｃ
   Ｏ−Ｗ−Ｅ−Ｗ′−Ｙ、（ｃ）−Ｗ−Ｅ−Ｗ′−Ｙ、 （ｄ）−Ｅ−Ｗ′−Ｙ、 （ｅ）−Ｅ＾２−Ｗ′−Ｙ、 （ｆ）−Ｗ′−Ｙ、または （ｇ）−Ｙ（この場合に、ＱはＮＨであ る）であり、 Ｅ＾１とＥ＾２とは一緒になつてＥを表わし、そしてＺ
   ＾１とＺ＾２とは一緒になつてＺを表わす〕で示される
   アミノ化合物と反応させ、そして必要に応じて、式 I
   の化合物中の官能性に誘導されているアミノ基および（
   または）ヒドロキシ基を加溶媒分解剤または水素添加分
   解剤で処理することにより遊離させ、そして（または）
   式 I において、Ｒ＾４および（または）Ｒ＾７が（Ｈ
   、ＯＨ）または（Ｈ、ＮＨ＿２）である相当する化合物
   を製造するために、式 I において、Ｒ＾４および（ま
   たは）Ｒ＾７がＯである相当する化合物を還元するか、
   または還元的にアミノ化し、そして（または）基Ｙをエ
   ステル化剤、加溶媒分解剤、アシル化剤またはアミド化
   剤で処理することにより別の基Ｙに変換し、そして（ま
   たは）式 I で示される化合物を酸で処理することによ
   りその塩の一種に変換する、ことを特徴とする製造方法
   。
4. （４）式 I で示される化合物の少なくとも一種および
   （または）その生理学的に許容されうる塩の一種を含有
   することを特徴とする医薬組成物。
5. （５）前記の医薬組成物がレニン依存性高血圧症または
   アルドステロン過剰症の処置に使用されるものである特
   許請求の範囲第４項記載の組成物。