DE3803584A1 - Aminosaeurederivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der Formel I

R¹-Z-M-NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) _n -CO-E-Q-Y An⊖ (I)

worin

R¹ R⁶, R⁶-O-C _m H_2m -CO-, R⁶-C _m H_2m -O-CO-, R⁶-C _m H_2m -CO-, R⁶-SO₂-, (R⁶-C _m H_2m -(T) _x -(G) _y -C _r H_2r )-L(R⁷- C _p H_2p )-C _t H_2t -CO-, R⁶-(NHCH₂CH₂) _m -NHCH₂CO-, oder 9-Fluorenyl-C _m H_2m -O-CO-,
Z 0 bis 3 peptidartig miteinander verbundene Aminosäurereste ausgewählt aus der Gruppe beste­ hend aus Abu, Ada, Ala, β Ala, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Dab, Gln, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Ile, Leu, tert.-Leu, Lys, Met, a Nal, β Nal, Nbg, Nle, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, Thr, Tic, Trp, Tyr und Val,
M β Ala, Gly, Pia oder Pya,
E 0 bis 2 peptidartig miteinander verbundene Ami­ nosäurereste ausgewählt aus der Gruppe beste­ hend aus Abu, Ala, Cal, His, Ile, Leu, Met, Nle, Nva, Phe, Trp, Tyr und Val,
Q O oder NH,
Y eine Alkylenkette, worin auch eine CH₂-Gruppe durch eine Ar-ylengruppe oder Het-ylengruppe ersetzt sein kann, mit insgesamt 1-20 C-Atomen, welche durch eine R⁸R⁹R¹⁰N⊕-Gruppe oder eine un­ substituierte oder eine ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituierte Pyridinium­ gruppe substituiert ist, und/oder in welcher an Stelle eines N-Atoms einer Het-ylengruppe eine R⁸N⊕-Gruppe steht,
An⊖ ein Anion, das auch fehlen kann, wenn statt­ dessen eine in der Verbindung der Formel I ent­ haltene Carboxygruppe in Form eines Carboxylat­ ions vorliegt,
R³, R⁶ und R⁷ jeweils H, A, Ar, Ar-alkyl, Het, Het-alkyl, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit 4-11 C-Atomen, Bicycloalkyl oder Tricycloalkyl mit jeweils 7-14 C-Atomen, Bicycloalkylalkyl oder Tricycloalkylalkyl mit jeweils 8-18 C-Atomen,
R² und R⁵ jeweils H oder A,
R⁴ (H, OH), (H, NH₂) oder =O,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils Alkyl mit 1-18 C-Atomen oder Ar-alkyl, zwei der Reste R⁸, R⁹ und R¹⁰ zusammen auch eine Alkylengruppe mit 2-8 C-Atomen, die durch ein O-Atom oder durch eine NR¹¹-Gruppe unter­ brochen sein kann,
R¹¹ H, A, Ar oder Ar-alkyl,
L CH oder N,
T O, S, NH oder NA,
G CO, S, SO oder SO₂,
n 1 oder 2,
m, p, r und t jeweils 0, 1, 2, 3, 4 oder 5,
x und y jeweils 0 oder 1,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, AO, Hal, CF₃, OH, H₂NSO₂ und/oder NH₂ sub­ stituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naph­ thyl,
Het einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, der mit einem Benzolring kondensiert und/oder ein- oder mehrfach durch A, AO, Hal, CF₃, HO, O₂N, Carbonylsauerstoff, H₂N, HAN, A₂N, AcNH, AS, ASO, ASO₂, HOOC, AOOC, CN, H₂NCO, H₂NSO₂, ASO₂NH, Ar, Ar-alkyl, Ar­ alkenyl, Hydroxyalkyl und/oder Aminoalkyl mit jeweils 1-8 C-Atomen substituiert sein kann und/oder dessen N- und/oder S-Heteroatome auch oxydiert sein können,
Hal F, Cl, Br oder J,
Ac A-CO-, Ar-CO- oder A-NH-CO-,
-alkyl- eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen und
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen

bedeuten,
worin ferner an Stelle einer oder mehrerer -NH-CO-Gruppen auch eine oder mehrere NA-CO-Gruppen stehen können, sowie deren Salze.

Ähnliche Verbindungen sind aus der EP-A-1 63 237, der EP-A- 1 73 481 und der EP-A-2 09 897 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sehr wertvolle Eigenschaften besitzen. Vor allem hemmen sie die Aktivität des menschlichen Plasma­ renins. Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode von F. Fyhrquist et al., Clin. Chem. 22, 250-256 (1976), nach­ gewiesen werden. Bemerkenswert ist, daß diese Verbindun­ gen sehr spezifische Hemmer des Renins sind; für die Hemmung anderer Aspartylproteinasen (z. B. Pepsin und Kathepsin D) sind in der Regel wesentlich höhere Konzen­ trationen dieser Verbindungen notwendig.

Die Verbindungen können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, ins­ besondere zur Prophylaxe und zur Behandlung von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hyper­ tonie, Herzinsuffizienz und Hyperaldosteronismus. Außer­ dem können die Verbindungen zu diagnostischen Zwecken verwendet werden, um bei Patienten mit Hypertonie oder Hyperaldosteronismus den möglichen Beitrag der Renin­ aktivität zur Aufrechterhaltung des pathologischen Zu­ stands zu bestimmen.

Die vor- und nachstehend aufgeführten Abkürzungen von Aminosäureresten stehen für die Reste -NR′-R′′-CO-, in der Regel -NH-CHR-CO- (worin R, R′ und R′′ die für jede Aminosäure bekannte spezifische Bedeutung haben) fol­ gender Aminosäuren:

Abu
2-Aminobuttersäure
Ada	3-(1-Adamantyl)-alanin
Ala	Alanin
β Ala	β-Alanin
Arg	Arginin
Asn	Asparagin
Asp	Asparaginsäure
Bia	3-(2-Benzimidazolyl)-alanin
Cal	3-Cyclohexylalanin
Dab	2,4-Diaminobuttersäure
Gln	Glutamin
Glu	Glutaminsäure
Gly	Glycin
His	Histidin
N(im)-A-His	in 1- oder 3-Stellung des Imidazolrings durch A substituiertes Histidin
Ile	Isoleucin
Leu	Leucin
tert.-Leut	tert-Leucin
Lys	Lysin
Met	Methionin
α Nal	3-(α-Naphthyl)-alanin
β Nal	3-(β-Naphthyl)-alanin
Nbg	(2-Norbornyl)-glycin
Nle	Norleucin
N-Me-His	N-Methyl-histidin
N-Me-Phe	N-Methyl-phenylalanin
Nva	Norvalin
Orn	Ornithin
Phe	Phenylalanin
Pia	3-(Piperidyl)-alanin [z. B. 2-Pia 3-(2-Piperidyl)-alanin]
Pro	Prolin
Pya	3-(Pyridyl)-alanin [z. B. 3-Pya 3-(3-Pyridyl)-alanin]
Ser	Serin
Thr	Threonin
Tic	1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure
Trp	Tryptophan
Tyr	Tyrosin
Val	Valin.

Ferner bedeutet nachstehend:

BOC
tert.-Butoxycarbonyl
imi-BOM	Benzyloxymethyl in 1-Stellung des Imidazolrings
CBZ	Benzyloxycarbonyl
DNP	2,4-Dinitrophenyl
imi-DNP	2,4-Dinitrophenyl in 1-Stellung des Imidazolrings
ETNC	N-Ethylcarbamoyl
ETOC	Ethoxycarbonyl
FMOC	9-Fluorenylmethoxycarbonyl
IPNC	N-Isopropylcarbamoyl
IPOC	Isopropoxycarbonyl
MAC	Morpholinoacetyl
MC	Morpholinocarbonyl
OMe	Methylester
OEt	Ethylester
POA	Phenoxyacetyl
DCCI	Dicyclohexylcarbodiimid
HOBt	1-Hydroxybenzotriazol.

Sofern die vorstehend genannten Aminosäuren in mehreren enantiomeren Formen auftreten können, so sind vor- und nachstehend, z. B. als Bestandteil der Verbindungen der Formel I, alle diese Formen und auch ihre Gemische (z. B. die DL-Formen) eingeschlossen. Die L-Formen sind bevor­ zugt. Sofern nachstehend einzelne Verbindungen aufgeführt sind, so beziehen sich die Abkürzungen dieser Aminosäuren jeweils auf die L-Form, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I sowie von seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man es aus einem seiner funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt oder daß man eine Carbonsäure der Formel II

R¹-G¹-OH (II)

worin

G¹
(a) Z¹,
	(b) Z,
	(c) Z-M,
	(d) Z-M-W,
	(e) Z-M-W-E¹,
	(f) Z-M-W-E und
W	-NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) n -CO-

bedeuten mit einer Aminoverbindung der Formel III

H-G² (III)

worin

G²
(a) -Z²-M-W-E-Q-Y,
	(b) -M-W-E-Q-Y,
	(c) -W-E-Q-Y,
	(d) -E-Q-Y,
	(e) -E²-Q-Y,
	(f) -NH-Y,
E¹ + E²	zusammen E und
Z¹ + Z²	zusammen Z

bedeuten umsetzt,
oder daß man ein sonst der Formel I entsprechendes ter­ tiäres Amin mit einem quaternisierenden Mittel behandelt,
und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Behandeln mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, R⁴=(H, OH) oder (H, NH₂) ein Aminoketosäurederivat der Formel I, R⁴=O, reduziert oder reduktiv aminiert und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt und/oder in einer Verbin­ dung der Formel I ein Anion An⊖ gegen ein anderes Anion An⊖ austauscht.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R¹ bis R¹¹, Z, M, E, Q, Y, An⊖, L, T, G, m, n, p, r, t, x. y, Ar, Het, Hal, Ac, A, G¹, G², E¹, E², Z¹, Z² und W die bei den Formeln I, II oder III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

In den vorstehenden Formeln hat A 1-8, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpro­ pyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl­ pentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethyl­ butyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpro­ pyl, Heptyl, Octyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch z. B. 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl­ cyclohexyl.

Dementsprechend bedeutet Cycloalkyl vorzugsweise Cyclo­ propylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, 2- Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, aber auch z. B. 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentylmethyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylcyclohexylmethyl.

Bicycloalkyl bedeutet vorzugsweise 1- oder 2-Dekalyl, 2-Bicyclo[2,2,1]heptyl oder 6,6-Dimethyl-2-bicyclo- [3,1,1]heptyl.

Tricycloalkyl bedeutet vorzugsweise 1-Adamantyl. Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.

Ac bedeutet vorzugsweise A-CO-, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, Ar-CO- wie Benzoyl, o-, m- oder p-Meth­ oxybenzoyl oder 3,4-Dimethoxybenzoyl, A-NH-CO- wie N- Methyl- oder N-Ethylcarbamoyl.

Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, ferner bevorzugt o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Sulfamoylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, 1- oder 2-Naphthyl.

Dementsprechend bedeutet Ar-alkyl vorzugsweise Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl, o-, m- oder p-Methylbenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Tolylethyl, o-, m- oder p-Ethyl­ benzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Ethylphenylethyl, o-, m- oder p-Methoxybenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p- Methoxyphenylethyl, o-, m- oder p-Fluorbenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Fluorphenylethyl, o-, m- oder p-Chlor­ benzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Chlorphenylethyl, o-, m- oder p-Brombenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Brom­ phenylethyl, o-, m- oder p-Jodbenzyl, 1- oder 2-o-, -m- oder -p-Jodphenylethyl, o-, m- oder p-Trifluormethyl­ benzyl, o-, m- oder p-Hydroxybenzyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxy­ benzyl, o-, m- oder p-Aminobenzyl, 1- oder 2-Napthyl­ methyl.

Het ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrryl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxa­ diazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 2,1,5-Thiadiazol-3- oder -4-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazo­ lyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazo­ lyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinno­ lyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolyl. Die heterocyc­ lischen Reste können auch teilweise oder vollständig hy­ driert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro- 2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furly, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrryl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrryl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetra­ hydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1,2 3, 6-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro- 1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder 8-iso­ chinolyl.

Die heterocylischen Reste können auch wie angegeben sub­ stituiert sein, Het kann z. B. bevorzugt auch bedeuten: 2-Amino-4-thiazolyl, 4-Carboxy-2-thiazolyl, 4-Carbamoyl- 2-thiazolyl, 4-(2-Aminoethyl)-2-thiazolyl, 2-Amino-5,6- dimethyl-3-pyrazinyl, 4-Carbamoylpiperidino, ferner z. B. 3-, 4- oder 5-Methyl-2-furyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3- furyl, 2,4-Dimethyl-3-furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Styryl- 2-furyl, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-thienyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3-thienyl, 3-Methyl-5-tert.-butyl-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Phenyl-2- oder -3-thienyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-pyrryl, 1-Methyl-4- oder -5-nitro- 2-pyrroyl, 3,5-Dimethyl-4-ethyl-2-pyrryl, 4-Methyl-5- pyrazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxa­ zolyl, 4- oder 5-Methyl-2-thiazolyl, 2- oder 5-Methyl- 4-thiazolyl, 2- oder 4-Methyl-5-thiazolyl, 2,4-Dimethyl- 5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Methyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Methyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Chlor-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Chlor- 3-pyridyl, 2- oder 3-Chlor-4-pyridyl, 2,6-Dichlorpyridyl, 2-Hydroxy-3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl (= 1H-2-Pyridon- 3-, -4-, -5- oder -6-yl), 5-Phenyl-1H-2-pyridon-3-yl, 5-p-Methoxyphenyl-1H-2-pyridon-3-yl, 2-Methyl-3-hydroxy- 4-hydroxymethyl-5-pyridyl, 2-Hydroxy-4-amino-6-methyl-3- pyridyl, 3-N′-Methylureido-1H-4-pyridon-5-yl, 4-Methyl- 2-pyrimidyl, 4,6-Dimethyl-2-pyrimidyl, 2-, 5- oder 6- Methyl-4-pyrimidyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidyl, 2,6-Dihy­ droxy-4-pyrimidyl, 5-Chlor-2-methyl-4-pyrimidyl, 2-Methyl- 4-amino-5-pyrimidyl, 3-Methyl-2-benzofuryl, 2-Ethyl-3- benzofuryl, 7-Methyl-2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyl-3-indolyl, 1-Methyl-5- oder -6-benzimida­ zolyl, 1-Ethyl-5- oder -6-benzimidazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Hydroxy-2-chinolyl, 2-Oxo-pyrrolidino, 2-Oxo­ piperidino, 2,5-Dioxopyrrolidino, 3-Benzyl-2,5-dioxopyr­ rolidino.

L ist vorzugsweise CH. T ist vorzugsweise O oder S. G ist vorzugsweise CO. Die Parameter m, p, r und t sind vorzugs­ weise jeweils 0, 1 oder 2; n ist vorzugsweise 1; x ist vorzugsweise 0; y ist vorzugsweise 0 oder 1.

R¹ bedeutet vorzugsweise H, POA, Alkoxycarbonyl wie ETOC, IPOC oder BOC; Ar-Alkoxycarbonyl wie CBZ; Het-alkoxycar­ bonyl wie 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-ethoxycarbonyl; Alkanoyl mit vorzugsweise 2-7 C-Atomen wie Acetyl, Pro­ pionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl (Trimethylacetyl), Hexanoyl, 3,3-Dimethylbutyryl (tert.-Butylacetyl), Hep­ tanoyl, 2-Propylvaleryl (Dipropylacetyl); Amino-alkanoyl, insbesondere Dialkylamino-alkanoyl wie 4-Dimethylamino­ butyryl, 4-Diethylaminobutyryl oder 5-Dimethylaminopen­ tanoyl; Amido-alkanoyl, z. B. N-Benzoyl-N-benzyl-amino­ acetyl; Cycloalkylcarbonyl wie Cyclopentylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl; Ar-CO wie Benzoyl; Ar-alkanoyl wie Phenylacetyl, 2- oder 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl, 2-Benzyl-butyryl, 2-Benzyl-hexanoyl, 2-Benzyl-5-methyl­ hexanoyl, 2-Benzyl-heptanoyl, 2- oder 3-o-, -m- oder -p-Fluorphenylpropionyl, 2- oder 3-o-, -m- oder p-Chlor­ phenylpropionyl; Oxo-Ar-alkanoyl, insbesondere Gruppen der Formel R¹²-CO-CH₂-CH(CH₂C₆H₅)-CO-, worin R¹² A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-11 C-Atomen, z. B. Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, Heptyl, 5-Methylhexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl-ethyl bedeutet, wie 2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-6,6- dimethyl-heptanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-6-methyl-heptanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-6-cyclohexyl-hexanoyl; durch Aminogruppen, insbesondere Dialkylaminogruppen substituiertes Ar-alka­ noyl, z. B. 2-Benzyl-4-dimethylaminobutyryl, 2-Benzyl-5- dimethylaminopentanoyl; Di-Ar-alkanoyl wie 2-Benzyl-3- phenylpropionyl, 2-Benzyl-4-phenylbutyryl, 2-(2-Phenyl­ ethyl)-4-phenylbutyryl, 2-(1- oder 2-Naphthylmethyl)-4- phenylbutyryl; Het-alkanoyl wie Pyrrolidino-acetyl, 4- Pyrrolidinobutyryl, Piperidinoacetyl, MAC; Di-Het-alka­ noyl wie 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(3-indolyl)-propio­ nyl, 2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino-3-(3-indolyl)-pro­ pionyl; Cycloalkylalkanoyl wie Cyclohexylacetyl, 2- oder 3-Cyclohexylpropionyl; FMOC; heterocyclisch substituier­ tes Arylalkanoyl wie 2-Benzyl-4-(2-, -3- oder -4-pyridyl)- butyryl, 2-Benzyl-4-(2-oxopyrrolidino)-butyryl, 2-(2,5- Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl, 2-(2,5-Dioxopyrroli­ dino)-3-p-hydroxyphenyl-propionyl, 2-(2,5-Dioxopyrroli­ dino)-3-(1- oder -2-naphthyl)-propionyl, 2-(3-Benzyl-2,5- dioxopyrrolidino)-3-phenyl-propionyl, 2-(3-Benzyl-2,5- dioxopyrrolidino)-3-hydroxyphenyl-propionyl, 2-(3-Benzyl- 2,5-dioxopyrrolidino)-3-(1- oder -2-naphthyl)-propionyl; N-substituiertes Carbamoyl wie ETNC, IPNC, N-Benzylcarba­ moyl, N-(2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl)-carbamoyl; N,N-di­ substituiertes Carbamoyl wie N,N-Dibenzyl-carbamoyl, N-Benzyl-N-2-phenylethyl-carbamoyl, N-Benzyl-N-butyl­ carbamoyl, N-Benzyl-N-isopentyl-carbamoyl, N,N-Bis-2- phenylethyl-carbamoyl, N-2-Morpholinoethyl-N-1-naphthyl­ methyl-carbamoyl, MC; durch Alkoxycarbonyl substituiertes Arylalkanoyl wie 2-Benzyl-3-ethoxycarbonyl-propionyl, 2- (1-Naphthylmethyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyl; durch sub­ stituiertes Carbamoyl substituiertes Arylalkanoyl wie 2-Benzyl-3-(N-isopropyl-carbamoyl)-propionyl, 2-(1-Naph­ thylmethyl)-3-(N-isopropyl-carbamoyl)-propionyl, 2-(1- Napthylmethyl)-3-(N-2-phenylethylcarbamoyl)-propionyl, 2-Benzyl-3-piperidinocarbonyl-propionyl, 2-Benzyl-3- morpholinocarbonyl-propionyl, 2-(1-Naphthylmethyl)-3- morpholinocarbonyl-propionyl; durch Acyl substituiertes Arylalkanoyl wie 2-Benzyl-4-oxo-hexanoyl, 2-Benzyl-4- oxo-5,5-dimethylhexanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-6-methyl­ heptanoyl, 2-Benzyl-4-oxo-4-phenylbutyryl, 2-Benzyl-4- oxo-4-(2-, (3- oder (4-pyridyl)-butyryl; Alkylsulfonyl wie tert.-Butylsulfonyl; durch Alkylsulfonyl substitu­ iertes Arylalkanoyl wie 2-tert.-Butylsulfonylmethyl- 3-phenylpropionyl.

Einige besonders bevorzugte Reste R¹ sind BOC, ferner Pivaloyl, 3,3-Dimethylbutyryl, 4-Dimethylaminobutyryl, 5-Dimethylaminopentanoyl, 2-Benzyl-5-dimethylaminopenta­ noyl, MAC, 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl, 2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino-3-phenylpropionyl.

Z bedeutet vorzugsweise einen, aber auch 0 oder 2, wei­ terhin 3 peptidartig miteinander bzw. mit den Gruppen R¹ und NR² verbundene Aminosäurereste, insbesondere die Gruppe Phe, weiterhin eine der Gruppen α Nal, β Nal, Trp oder Tyr, ferner bevorzugt eine der Gruppen

Abu, Ada, Asn, Bia, Cal, Gln, Gly, His, N(im)-Methyl-His, Leu, Nle, Pia, Pya, Abu-His, Ada-His, Ala-His, Ala-Phe, Asn- His, Bia-His, Cal-His, Dab-His, Glu-His, Gly-His, His- His, Ile-His, Leu-His, tert.-Leu-His, Lys-His, Met-His, α Nal-His, β Nal-His, Nbg-His, Nle-His, (N-Me-His)-His, (N-Me-Phe)-His, Orn-His, Phe-Abu, Phe-Ada, Phe-Ala, Phe- Arg, Phe-Asn, Phe-Bia, Phe-Cal, Phe-Dab, Phe-Gln, Phe- Glu, Phe-Gly, Phe-(N-im-Methyl-His), Phe-Ile, Phe-Leu, Phe-tert.-Leu, Phe-Lys, Phe-Met, Phe-α-Nal, Phe-β Nal, Phe-Nbg, Phe-Nle, Phe-(N-Me-His), Phe-(N-Me-Phe), Phe- Orn, Phe-Phe, Phe-Pro, Phe-Ser, Phe-Thr, Phe-Tic, Phe- Trp, Phe-Tyr, Phe-Val, Pro-His, Ser-His, Thr-His, Tic -His, Trp-His, Tyr-His, Val-His, ferner Ada-Phe-His, Pro- Ala-His, Pro-Ala-Phe, Pro-Phe-Ala, Pro-Phe-Phe, weiterhin Pro-Abu-His, Pro-Ada-His, Pro-Arg-His, Pro-Asn-His, Pro- Bia-His, Pro-Dab-His, Pro-Glu-His, Pro-His-His, Pro-Ile- His, Pro-Leu-His, Pro-tert.-Leu-His, Pro-Lys-His, Pro-Met- His, Pro-Nbg-His, Pro-Nle-His, Pro-(N-Me-His)-His, Pro- (N-Me-Phe)-His, Pro-Orn-His, Pro-Phe-Abu, Pro-Phe-Ada, Pro-Phe-Arg, Pro-Phe-Asn, Pro-Phe-Bia, Pro-Phe-Dab, Pro- Phe-Gln, Pro-Phe-Glu, Pro-Phe-His, Pro-Phe-(N-im-Methyl- His), Pro-Phe-Ile, Pro-Phe-Leu, Pro-Phe-tert.-Leu, Pro- Phe-Lys, Pro-Phe-Met, Pro-Phe-Nbg, Pro-Phe-Nle, Pro-Phe- (N-Me-His), Pro-Phe-(N-Me-Phe), Pro-Phe-Orn, Pro-Phe-Pro, Pro-Phe-Ser, Pro-Phe-Thr, Pro-Phe-Tic, Pro-Phe-Trp, Pro- Phe-Tyr, Pro-Phe-Val, Pro-Phe-His, Pro-Ser-His, Pro-Thr- His, Pro-Tic-His, Pro-Trp-His, Pro-Tyr-His, Pro-Val-His.

Falls R¹ eine der Gruppen R⁰-CH(CH₂C₆H₅)-CO- bedeutet, worin R⁰=R⁶-C _m H_2m -(T) _x -(G) _y -C _r H_2r ist, vorzugsweise je­ doch Pyrrolidino, 2-Oxo-pyrrolidino, 2,5-Dioxopyrrolidino, 3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils 1-8 C-Atomen oder A₂N-C _r H_2r bedeutet, ist Z vorzugsweise abwesend.

M ist vorzugsweise Gly, ferner bevorzugt β Ala oder 3-Pya.

E ist vorzugsweise abwesend oder bedeutet vorzugsweise Ile oder Leu, ferner bevorzugt Abu, Cal, Met, Nle, Phe oder Val.

Q ist vorzugsweise NH.

R² und R⁵ bedeuten vorzugsweise H oder Methyl, ferner Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl. Falls n=2 ist, können die beiden Reste R⁵ gleich oder von­ einander verschieden sein; vorzugsweise ist in diesem Fall der eine Rest R⁵ H, der andere A, insbesondere Iso­ propyl.

R³ bedeutet vorzugsweise Cyclohexylmethyl, ferner bevor­ zugt A, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl (3-Methyl­ butyl) oder 2-Methylbutyl, Phenyl, Benzyl, p-Chlorbenzyl, 2-Cyclohexylethyl, Bicyclo[2,2,1]heptyl-2-methyl oder 6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]heptyl-2-methyl.

R⁴ ist vorzugsweise (H, OH).

R⁶ und R⁷ bedeuten vorzugsweise A, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.- Butyl, weiterhin vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino.

R⁸, R⁹, R¹⁰ bedeuten vorzugsweise jeweils A, bevorzugt sind sie gleich und bedeuten jeweils Methyl oder Ethyl, einer dieser Reste bevorzugt auch höheres Alkyl mit vor­ zugsweise 6-18 C-Atomen oder Benzyl, zwei dieser Reste bevorzugt auch Tetramethylen, Pentamethylen, 3-Oxapenta­ methylen oder 3-NR¹¹-pentamethylen.

R¹¹ ist vorzugsweise H, A, Phenyl oder Benzyl.

Die Gruppe R⁸R⁹R¹⁰N⊕, nachstehend kurz als "Am" bezeich­ net, bedeutet dementsprechend vorzugsweise Trialkylammo­ nium, insbesondere Trimethyl- oder Triethylammonium, fer­ ner bevorzugt Dimethyl-butyl-, -pentyl-, -hexyl-, -heptyl-, -octyl-, nonyl-, -decyl-, -undecyl-, -dodecyl-, -tetra­ decyl-, -hexadecyl- oder -octadecylammonium, N-Alkylpyr­ rolidinium, N-Alkyl-piperidinium, N-Alkylmorpholinium.

Die Gruppe Y ist bevorzugt, -Alkylen-Am, insbesondere -CH₂CH₂-Am oder -CH₂CH₂CH₂-Am, ferner bevorzugt -CH₂-p- C₆H₄-CH₂-Am; -Alkylen-(1-Pyridinium), insbesondere -CH₂CH₂-(1-Pyridinium) oder -CH₂CH₂CH₂-(1-Pyridinium); -Alkylen-(2-, -(3 oder -(4-N-alkyl-pyridinium; N,N-Dial­ kyl-2-, -3- oder -4-piperidinium; N-Alkyl-N-Ar-alkyl-2-, -2- oder -4-piperidinium; Alkylen-2-, -3- oder -4-N,N- dialkyl-piperidinium; Alkylen-2-, -3- oder -4-N-alkyl- N-Ar-alkyl-piperidinium.

Die Gruppe W bedeutet vorzugsweise

-NH-CHR³-CHOH-CH₂-CO-, insbesondere -NH-CH(Cyclohexylmethyl)-CHOH-CH₂-CO-

("AHCP"; abgeleitet von 4-Amino-3-hydroxy-5-cyclohexyl- pentansäure), ferner

-NH-CH(CH₂CH₂-Cyclohexyl)-CHOH-CH₂-CO-

("AHCH"; abgeleitet von 4-Amino-3-hydroxy-6-cyclohexyl-hexansäure)

-NH-CH(Isobutyl)-CHOH-CH₂-CO-

("Sta"; abgeleitet von Statin) oder

-NH-CH(Benzyl)-CHOH-CH₂-CO

("AHPP"; abgeleitet von 4-Amino-3-hydroxy-5-phenylpentansäure). Die Gruppe W bedeutet ferner bevorzugt

-NH-CHR³-CH(NH₂)-CH₂-CO-, insbesondere -NH-CH(Cyclohexylmethyl)-CH(NH₂)-CH₂-CO-

("DACP"; abgeleitet von 3,4-Diamino-5-cyclohexylpentansäure),

-NH-CH(CH₂CH₂-Cyclohexyl)-CH(NH₂)-CH₂-CO-

("DACH"; abgeleitet von 3,4-Diamino-6-cyclohexyl-hexansäure),

-NH-CH(Isobutyl)-CH(NH₂)-CH₂-CO-

("DAMH"; abgeleitet von 3,4-Diamino-6-methylheptansäure) oder

-NH-CH(Benzyl)-CH(NH₂)-CH₂-CO-

("DAPP"; abgeleitet von 3,4-Diamino-5-phenylpentansäure.

Die Gruppe W besitzt mindestens ein chirales Zentrum. In den Gruppen R¹, Z, M, E und Y können weitere chirale Zen­ tren vorhanden sein. Die Verbindungen der Formel I können daher in verschiedenen - optisch-inaktiven oder optisch- aktiven - Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Falls W -NH-CHR³-CR⁴-CH₂-CO- mit R⁴=(H, OH) oder (H, NH₂) bedeutet, sind die 3S-Hydroxy-4S-amino- Enantiomeren bzw. 3S,4S-Diamino-Enantiomeren bevorzugt. Wenn bei der Bezeichnung von Einzelsubstanzen nichts an­ deres angegeben ist, beziehen sich die Abkürzungen AHCP, AHCH, Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH und DAPP immer auf die 3S,4S-Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entspre­ chen, worin jedoch

in Ia
R¹ A-O-CO-, A-CO-, A₂N-C t H2t -CO- oder R⁰-CH(CH₂CH₆H₅)-CO- bedeutet;
in Ib	R¹ BOC bedeutet;
in Ic	Z Phe bedeutet;
in Id	M β Ala, Gly oder 3-Pya bedeutet;
in Ie	-NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) n -CO- (= W) AHCP bedeutet;
in If	E Ile oder Leu bedeutet;
in Ig	R¹-Z A-O-CO-Phe, A-CO-Phe, -A-CO-CH₂-CH(CH₂-C₆H₅)-CO- oder 2,5-Dioxopyrrolidino-CH-(CH₂-C₆H₅)-CO-,
	M β-Ala, Gly oder 3-Pya,
	W AHCP oder 2-Isopropyl-3-hydroxy-4-amino-5-cyclohexyl-pentanoyl und
	E Ile oder Leu bedeuten;
in Ih	R¹-Z BOC-Phe,
	M β-Ala, Gly oder 3-Pya,
	W AHCP und
	E Ile oder Leu bedeuten.

Insbesondere sind bevorzugt Verbindungen der Teilformeln:

I* sowie Ia* bis Ih*, die den Formeln I sowie Ia bis Ih entsprechen, worin jedoch

Q-Y
-NH-(CH₂) z -Am, -NH-CH₂-p-C₆H₄-CH₂Am, -NH-(CH₂) z -(1-pyridinium) oder -NH-(CH₂) z -(2-, -3- oder -4-N-A-pyridinium),
Z	1, 2, 3, 4 oder 5 und
Am	Tris-C1-18-alkyl-ammonium, 1-A-pyrrolidinium, 1-A-piperidinium oder 1-A-morpholinium

bedeuten;

I′ sowie Ia′ bis Ih′, die den Formeln I sowie Ia bis Ih entsprechen, worin jedoch

Q-Y
-NH-(CH₂) z -NA₃⊕ und
z	2 oder 3

bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich be­ kannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; ferner EP-A-45 665, EP-A-77 028, EP-A-77 029, EP-A-81 783) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogeno­ lyse in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydro­ genolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber an Stelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an Stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche die der For­ mel I entsprechen, aber an Stelle einer His-Gruppe eine N(im)-R′-His-Gruppe (worin R′ eine Aminoschutzgruppe be­ deutet, z. B. BOM oder DNP) enthalten, oder solche der Formel

R¹-Z-M-NR²-CHR³-CH(NHR′)-(CHR⁵) _n -CO-E-Q-Y.

Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die an Stelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche der Formel

R¹-Z-M-NR²-CHR³-CHOR′′-(CHR⁵) _n -CO-E-Q-Y,

worin R′′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substi­ tuierte Acyl-, Aryl- (z. B. DNP), Aralkoxymethyl- (z. B. BOM) oder Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt wer­ den, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammen­ hang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, aralipha­ tischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbeson­ dere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acyl­ gruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder To­ luyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Meth­ oxycarbonyl, ETOC, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Jodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo­ benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, FMOC, Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allge­ mein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Grup­ pen sind die oben genannten unsubstituierten oder substi­ tuierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgrup­ pen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten che­ mischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. tert.-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl und Acetyl, wobei Benzyl und Acetyl besonders bevorzugt sind.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der Verbindungen der Formel I können nach übli­ chen Methoden der Aminosäure- und Peptidsynthese herge­ stellt werden, wie sie z. B. in den genannten Standard­ werken und Patentanmeldungen beschrieben sind, z. B. auch nach der Festphasenmethode nach Merrifield.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der be­ nutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweck­ mäßig mit Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salz­ säure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäu­ ren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätz­ lichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlenwasser­ stoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Ferner kom­ men Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. Trifluoressigsäure wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor­ säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstempera­ turen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 bis etway 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die BOC-Gruppe kann z. B. bevorzugt mit 40%iger Trifluor­ essigsäure in Methylenchlorid oder mit etwa 3 bis 5 n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-20%igen Lösung von Dimethylamin, Diethyl­ amin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Eine Abspaltung der DNP-Gruppe gelingt z. B. auch mit einer etwa 3-10%igen Lö­ sung von 2-Mercaptoethanol und DMF/Wasser bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. BOM, CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetall­ katalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alko­ hole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5-10%igem Pd-C in Methanol bei 20-30°.

Verbindungen der Formel I können auch durch direkte Pep­ tidsynthese aus einer Carbonsäure- (Formel II) und einer Aminkomponente (Formel III) erhalten werden. Als Carbon­ säurekomponenten eignen sich z. B. solche der Teilformeln R¹-Z-OH, R¹-Z-M-OH, R¹-Z-M-W-OH oder R¹-Z-M-W-E-OH, als Aminkomponenten solche der Teilformeln H-M-W-E-A-Y, H-W-E-Q-Y, H-E-Q-Y oder H₂N-Y. Die Peptidbindung kann aber auch innerhalb der Gruppe Z bzw. E geknüpft werden; dabei wird eine Carbonsäure der Formel R¹-Z¹-OH bzw. R¹-Z-M- W-E¹-OH mit einer Aminoverbindung der Formel H-Z²-M-W- E-Q-Y bzw. H-E²-Q-Y umgesetzt, wobei Z¹+Z²=Z bzw. E¹+E²=E ist. Dabei arbeitet man zweckmäßig nach üb­ lichen Methoden der Peptid-Synthese, wie sie z. B. in Houben-Weyl, l. c., Band 15/II, Seiten 1-806 (1974) be­ schrieben sind.

Die Reaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. eines Carbodiimids wie DCCI oder Dimethylaminopropylethyl-carbodiimid, ferner Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 92, 129 [1980]), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxy­ carbonyl-1,2-dihydrochinolin, in einem inerten Lösungs­ mittel z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30°.

An Stelle von II bzw. III können auch geeignete reak­ tionsfähige Derivate dieser Stoffe in die Reaktion ein­ gesetzt werden, z. B. solche, in denen reaktive Gruppen intermediär durch Schutzgruppen blockiert sind. Die Aminosäurederivate III können z. B. in Form ihrer akti­ vierten Ester verwendet werden, die zweckmäßig in situ gebildet werden, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind großen­ teils bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach bekannten Methoden, z. B. den oben angegebenen Metho­ den der Peptidsynthese und der Abspaltung von Schutz­ gruppen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich, in­ dem man ein tertiäres Amin, das sonst der Formel I ent­ spricht, mit einem quaternisierenden Mittel behandelt.

Als tertiäre Amine eignen sich z. B. (a) Verbindungen, die der Formel I entsprechen, aber an Stelle des Restes Y eine Alkylenkette enthalten, worin auch eine CH₂-Gruppe durch eine Ar-ylengruppe oder Het-ylengruppe ersetzt sein kann, mit insgesamt 1-20 C-Atomen, welche durch eine R⁹R¹⁰N-Gruppe oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituierte Pyridyl­ gruppe substituiert ist. Ferner eignen sich (b) Pyridin oder Amine der Formel R⁸R⁹R¹⁰N. Als quaternisierende Mittel eignen sich im Fall (a) Halogenide der Formel R⁸X (X=Cl, Br oder J), z. B. Alkylhalogenide wie Methyljodid oder Ethylbromid, oder Ar-alkylhalogenide wie Benzylchlorid, im Fall (b) dagegen z. B. Halogenide der Formel R¹-Z-M-W- E-Q-alkylen-X, z. B. BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-(2-bromethyl)- amid oder 2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-Gly- AHCP-Ile-N-(3-chlorpropyl)-amid.

Man quaternisiert zweckmäßig in Gegenwart eines der oben angegebenen inerten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +40°.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxy­ gruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach einer der oben beschriebenen Methoden in Freiheit gesetzt werden.

So kann insbesondere eine Verbindung der Formel I, worin R¹ von H verschieden ist, in eine Verbindung der Formel I (R¹=H) umgewandelt werden, zweckmäßig durch Hydrogeno­ lyse, falls R¹=CBZ ist, sonst durch selektive Solvolyse. Falls R¹=BOC ist, kann man z. B. mit HCl in Dioxan bei Raumtemperatur die BOC-Gruppe abspalten.

Weiterhin können z. B. Ketoverbindungen der Formel I (R⁴=0) zu Verbindungen der Formel I (R⁴=(H, OH)) reduziert werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie NaBH₄, das nicht gleichzeitig die Peptid-Carbonyl­ gruppen reduziert, in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol bei Temperaturen zwischen etwa -10 und +30°. Ketoverbindungen der Formel I (R⁴=0) können auch durch reduktive Aminierung in Verbindungen der Formel I (R⁴=H, NH₂) übergeführt werden. Man kann ein- oder mehrstufig reduktiv aminieren. So kann man z. B. die Ketoverbindung mit Ammoniumsalzen, z. B. Ammoniumacetat, und NaCNBH₃ behan­ deln, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie Methanol, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°, insbesondere zwischen 15 und 30°. Weiterhin ist es möglich, die Ketoverbindung zunächst mit Hydroxylamin in üblicher Weise in das Oxim zu überführen und dieses, z. B. durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel, zum Amin zu reduzieren.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zuge­ hörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die phy­ siologisch unbedenkliche Salze liefern, so können anor­ ganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasser­ stoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säu­ ren, insbesondere aliphatische, alicyclische, aralipha­ tische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehr­ basige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisen­ säure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethyles­ sigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar­ säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandi­ sulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbe­ denklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I ver­ wendet werden.

Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I ein Anion An⊖ gegen ein anderes Anion An⊖ auszutauschen. Als Anionen An⊖ eignen sich die Anionen der vorstehend genannten Säuren; bevorzugt sind die Chloride, Bromide, Methansulfonate, Acetate, Citrate, Fumarate, Maleate und Succinate. Zum Anionenaustausch kann man z. B. den Aus­ gangsstoff einer Gelchromatographie unterziehen, wobei man als Eluens ein Lösungsmittelgemisch verwendet, das das gewünschte Anion im Überschuß enthält. Als Träger eignet sich vorzugsweise ein vernetztes Polydextran. Will man ein Acetat erhalten, so arbeitet man z. B. mit Essig­ säure/Wasser oder Methanol/Essigsäure/Wasser als Eluens.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiolo­ gisch unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharma­ zeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zu­ sammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen mit einem oder mehreren weite­ ren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalations-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispiels­ weise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Poly­ ethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäure­ glyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie Lac­ tose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresisten­ ten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösun­ gen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die Appli­ kation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet wer­ den, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasser­ stoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirk­ stoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder meh­ rere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injek­ tionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zube­ reitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Peptiden, insbesondere aber in Analogie zu den in der EP-A-1 63 227, der EP-A-1 73 481 und der EP-A-2 09 897 be­ schriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 100 mg und 30 g, insbesondere zwischen 500 mg und 5 g pro Dosierungseinheit. Die täg­ liche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 2 und 600 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschieden­ sten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindunge, vom Alter, Körper­ gewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankungen, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C ange­ geben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hin­ zu, stellt je nach Konstitution des Endprodukts auf pH- Werte zwischen 2 und 8 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein, unterzieht das in der Regel ölige Rohprodukt einer Gelfiltration an ver­ netztem Polydextran mit Methanol/Wasser oder Essigsäure/Wasser als Eluens, dampft erneut ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder Kristallisation. Wenn bei der Gelfiltration das Eluens Essigsäure enthält, erhält man die quartären Acetate der Formel I, An=CH₃COO. Die Rf-Werte sind dünnschichtchromatographisch an Kieselgel erhalten; Eluens Methanol/Essigsäure/Wasser 7 : 2 : 1, wenn nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 1,079 g N-2-[3S-Hydroxy-4S-(N-tert.-bu­ toxycarbonyl-L-phenylalanyl-N(imi)-(2,4-dinitrophenyl)- L-histidyl-glycyl-amino)-5-cyclohexyl-pentanoyl-L-iso­ leucyl-amino]-ethyl-N,N,N-trimethyl-ammoniumacetat ["N-2- (BOC-Phe-(imi-DNP-His)-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N- trimethylammoniumacetat"; erhältlich durch Reaktion von BOC-Ile-N-2-dimethylaminoethyl-amid (F. 100-105°) mit CH₃I zu N-2-(BOC-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammo­ niumiodid (Öl; Rf 0,45, Trichlorethan/Methanol/Essig­ säure 6 : 3 : 1), Abspaltung der BOC-Gruppe mit HCl/Dioxan zu N-2-(H-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlo­ rid-hydrochlorid (F. 89-120°) und Kondensation mit BOC- Phe-(imi-DNP-His)-Gly-AHCP-OH], 2 g 2-Mercaptoethanol, 20 ml DMF und 20 ml Wasser wird unter Rühren bei 20°C mit wässeriger Na₂CO₃-Lösung auf pH 8 eingestellt und 2 Std. bei 20° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man N-2-[3S-Hydroxy-4S-(N-tert.-butoxycarbonyl-L-phenylala­ nyl-L-histidyl-glycyl-amino)-5-cyclohexyl-pentanoyl-L- isoleucyl-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat ["N-2-(BOC-Phe-His-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat"].

Beispiel 2

Man löst 1g N-2-[BOC-Phe-(CBZ-3-Pia)-AHCP-Ile-amino]- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat [erhältlich durch Hydrierung von BOC-Phe-3-Pya-AHCP-OH zu BOC-3-Pia-AHCP-OH, Reaktion mit CBZ-Cl zu BOC-(CBZ-3-Pia)-AHCP-OH, Kon­ densation mit N-(2-H-Ile-aminoethyl)-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid-hydrochlorid und HPLC mit Ammoniumace­ tat] ist 15 ml Ethanol, hydriert 3 Std. an 0,5 g 10%ig. Pd-C bei 20° und 1 bar, filtriert, dampft ein und erhält nach chromatographischer Reinigung N-2-(BOC-Phe-3-Pia- AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat.

Analog erhält man durch Hydrogenolyse der entsprechenden CBZ-Derivate:

N-2-(BOC-Phe-2-Pia-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-4-Pia-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-2-Pia-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-3-Pia-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-4-Pia-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-DACP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-DACH-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-DAMH-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-DAPP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,88 g N-2-(H-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-tri­ methylammoniumchlorid-hydrochlorid [F. 89-120°, erhält­ lich durch Reaktion von BOC-Ile-N-2-dimethylaminoethyl­ amid (F. 100-105°) mit CH₃I zu N-(2-BOC-Ile-aminoethyl)- N,N,N-trimethylammoniumiodid (Öl) und Abspaltung der BOC- Gruppe mit HCl in Dioxan] in 160 ml DMF wird mit 1,01 g N-Methylmorpholin versetzt. Unter Rühren gibt man 5,19 g BOC-Phe-Gly-AHCP-OH, 1,35 g HOBt und eine Lösung von 2,06 g DCCI in 50 ml CH₂Cl₂ hinzu, rührt 14 Std. bei 4°, filtriert den ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab und dampft das Filtrat ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N- trimethylammonium-acetat ("A"), F. 55-67°, Rf 0,68.

Analog erhält man:

N-2-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat

N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat, F. 61-72°, Rf 0,63
N-3-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat

N-4-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-butyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-4-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-4-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-butyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat

N-5-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Pro-OH und N-2-(H- Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-triethylammoniumchlo­ rid das N-2-(BOC-Pro-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N- triethylammoniumchlorid.

Beispiel 5

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Phe-OH und N-2-(H- Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid "A", F. 55-67°C.

Analog erhält man:

N-2-(BOC-α Nal-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-β Nal-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Trp-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(BOC-Tyr-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat

N-2-(Pivaloyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat

N-2-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat, Rf 0,70
N-2-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat,
N-2-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat,
N-3-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat,
N-3-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-propyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat,
N-3-(3,3-Dimethylbutyryl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat,

N-2-(MAC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(MAC-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat
N-2-(MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat

N-3-(MAC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-3-(MAC-Phe-b Ala-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat
N-3-(MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat

N-2-(MAC-Phe-Gly-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-2-(MAC-Phe-β Ala-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat
N-2-(MAC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat

N-2-(3-Dimethylaminopropionyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(3-Dimethylaminopropionyl-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(3-Dimethylaminopropionyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-(4-Dimethylaminobutyryl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-(5-Dimethylaminopentanoyl-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(5-Dimethylaminopentanoyl-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(5-Dimethylaminopentanoyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe-β Ala-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-3-dimethylaminopropionyl-Phe-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-(2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl-β Ala-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-5-dimethylaminopentanoyl-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-Gly- AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-β Ala- AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-3-Pya- AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-Gly- AHCP-Leu-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-β Ala- AHCP-Leu-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-3-Pya- AHCP-Leu-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-[2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl- Gly-AHCO-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-3-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-Gly-AHCP- Ile-amino]-propyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat, Rf 0,55
N-3-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-β Ala-AHCP- Ile-amino]-propyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-3-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-phenylpropionyl-3-Pya-AHCP- Ile-amino]-propyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-(CBZ-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat.

Beispiel 6

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Phe-3-Pya-OH und N-2-(H-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammonium­ chlorid das N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumchlorid, F. 225-230°.

Analog erhält man:

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid, F. 141-142°
N-2-(BOC-Phe-bAla-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid
N-2-(BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-4-Pya-AHCP-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,

N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-3-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-3-(BOC-Phe-2-Pya-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-3-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Leu-amino)-propyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Nle-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-b Ala-AHCP-Nle-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Nle-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Phe-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Phe-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Phe-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Val-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Val-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Val-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,

N-2-(BOC-Phe-Gly-Sta-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCH-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHPP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,

N-2-(2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat, Rf 0,68

N-2-(2-Isopropyl-4S-hydroxy-5S-BOC-Phe-β Ala-amino-6-cyclo­ hexyl-hexanoyl-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid, F. 129-130°

N-2-(N-Benzoyl-N-benzyl-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-pyri­ diniumbromid

N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(p-hydroxyphenyl)-pro­ pionyl-Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammo­ nium-methansulfonat
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(3-indolyl)-propionyl- Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-tripropylammoniumchlorid
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(1-naphthyl)-propionyl- Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-tributylammoniumchlorid
N-2-[2-(2,5-Dioxopyrrolidino)-3-(2-naphthyl)-propionyl- Gly-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N-2-phenylethyl-morpholinium­ chlorid

N-2-[(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-acetyl-AHCP-Ile- amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-propionyl-AHCP- Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-[2-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidino)-3-(4-imidazolyl)- propionyl-AHCP-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-(2-Benzyl-4-dimethylamino-4-oxobutyryl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-dimethylamino-4-oxobutyryl-β Ala-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-dimethylamino-4-oxobutyryl-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-(2-Benzyl-4-(3-dimethylaminopropyl)-4-oxobutyryl-Gly- AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-(3-dimethylaminopropyl)-4-oxobutyryl-β Ala- AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-(3-dimethylaminopropyl)-4-oxobutyryl-3-Pya- AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-(2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-β Ala-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Benzyl-4-oxo-5,5-dimethyl-hexanoyl-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

N-2-(2-Dimethylamino-3-phenyl-propionyl-Gly-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Dimethylamino-3-phenyl-propionyl-β Ala-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat
N-2-(2-Dimethylamino-3-phenyl-propionyl-3-Pya-AHCP-Ile- amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat

Beispiel 7

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH und N-2-Aminoethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid "A", F. 55-67°.

Analog erhält man:

N-4-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-butyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-6-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-hexyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-7-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-heptyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-8-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-octyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-9-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-nonyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat
N-10-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-decyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumacetat

N-p-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-aminomethyl)-benzyl-N,N,N-tri­ methylammoniumacetat

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- hexyl-ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-3-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-propyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-β Ala-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-5-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)-pentyl-N,N-dimethyl-N- octyl-ammoniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N-dimethyl-N- decyl-ammoniumacetat

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N-methyl-pyrroli­ diniumacetat
N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N-methyl-pyrroli­ diniumacetat
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N-methyl-piperi­ diniumacetat
N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N-methyl-piperi­ diniumacetat

N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N-methyl-morpho­ liniumacetat
N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-propyl-N-methyl-morpho­ liniumacetat

N-Benzyl-4-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-N-methyl-piperi­ diniumacetat

3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-aminomethyl)-N-methyl-pyridinium­ chlorid, F. 138°
N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-pyridiniumacetat.

Beispiel 8

Analog Beispiel 3 erhält man aus BOC-Phe-Gly-AHCP-Ala-OH und N-2-(H-Leu-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlo­ rid das N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ala-Leu-amino)-ethyl-N,N,N- trimethylammoniumchlorid.

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 1 g BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-(2- dimethylaminoethyl)-amid in 12 ml Acetonitril tropft man bei 0° unter Rühren einer Lösung von 0,4 g CH₃I in 2 ml Acetonitril, rührt noch 4 Std. bei 20°, dampft ein, wäscht das Rohprodukt mehrfach mit Ether, arbeitet wie üblich auf und erhält "A", F. 55-67°.

Das gleiche Produkt wird analog aus äquimolekularen Men­ gen BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-N-(2-chlorethyl)-amid und Tri­ methylamin erhalten.

Analog erhält man aus IPOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-(3-brompropyl­ ester) und N-Methyl-morpholin das N-3-(IPOC-Phe-Gly-AHCP- Ile-oxy)-propyl-N-methyl-morpholiniumbromid.

Beispiel 10

Eine Lösung von 1 g N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat in 20 ml 4 n HCl in Dioxan wird 30 Min. bei 20° gerührt und dann eingedampft. Man erhält N-2-(H-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N- trimethylammoniumchlorid-hydrochlorid.

Beispiel 11

Analog Beispiel 2 erhält man aus N-2-(CBZ-Phe-Gly-AHCP- Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat durch Hydrogenolyse das N-2-(H-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)-ethyl- N,N,N-trimethylammoniumacetat.

Beispiel 12

Eine Lösung von 751 mg N-2-[N-(3-Oxo-4S-BOC-Phe-Gly-amino- 5-cyclohexylpentanoyl)-Ile-amino]-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid und 1,43 g Na₂CO₃·10 H₂O in 5 ml Metha­ nol und 5 ml Wasser wird mit 70 mg Hydroxylaminhydrochlo­ rid versetzt und 14 Std. bei 20° gerührt. Das ausgefal­ lene Oxim wird abfiltriert, getrocknet, in 10 ml Methanol gelöst und an 0,5 g Raney-Ni bei 20° und 5 bar hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, trennt das erhaltene Gemisch an Kieselgel und erhält N-2- [N-(3S-Amino-4S-BOC-Phe-Gly-amino)-5-cyclohexylpentanoyl)- Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid ["N-2- (BOC-Phe-Gly-DACP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammo­ niumchlorid"]; daneben erhält man das 3R-Amino-Epimere.

Analog erhält man aus den entsprechenden Oxoverbindungen:

N-2-(BOC-Phe-Gly-DACH-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-Gly-DAMH-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,
N-2-(BOC-Phe-Gly-DAPP-Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethyl­ ammoniumchlorid,

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen.

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumacetat und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat in 4 l zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert und in Injektionsgläser abgefüllt. Man lyo­ philisiert unter sterilen Bedingungen und verschließt steril. Jedes Injektionsglas enthält 500 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 50 g N-2-(BOC-Phe-Gly-ACHP- Ile-amino)-ethyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid mit 10 g Sojalecithin und 140 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 250 mg Wirk­ stoff.

Claims (7)

1. Aminosäurederivate der Formel I R¹-Z-M-NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) _n -CO-E-Q-Y An⊖ (I)worinR¹ R⁶, R⁶-O-C _m H_2m -CO-, R⁶-C _m H_2m -O-CO-, R⁶-C _m H_2m -CO-, R⁶-SO₂-, (R⁶-C _m H_2m -(T) _x -(G) _y -C _r H_2r )-L(R⁷- C _p H_2p )-C _t H_2t -CO-, R⁶-(NHCH₂CH₂) _m - NHCH₂CO-, oder 9-Fluorenyl-C _m H_2m -O-CO-,
Z 0 bis 3 peptidartig miteinander verbundene Aminosäurereste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Abu, Ada, Ala, β Ala, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Dab, Gln, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Ile, Leu, tert.-Leu, Lys, Met, α Nal, b Nal, Nbg, Nle, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, Thr, Tic, Trp, Tyr und Val,
M β Ala, Gly, Pia oder Pya,
E 0 bis 2 peptidartig miteinander verbundene Aminosäurereste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Abu, Ala, Cal, His, Ile, Leu, Met, Nle, Nva, Phe, Trp, Tyr und Val,
Q O oder NH,
Y eine Alkylenkette, worin auch eine CH₂-Gruppe durch eine Ar-ylengruppe oder Het-ylengruppe ersetzt sein kann, mit ins­ gesamt 1-20 C-Atomen, welche durch eine R⁸R⁹R¹⁰N⊕-Gruppe oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituierte Pyridinium­ gruppe substituiert ist, und/oder in welcher an Stelle eines N-Atoms einer Het-ylengruppe eine R⁸N⊕-Gruppe steht,
An⊖ ein Anion, das auch fehlen kann, wenn stattdessen eine in der Verbindung der Formel I enthaltene Carboxygruppe in Form eines Carboxylations vorliegt,
R³, R⁶ und R⁷ jeweils H, A, Ar, Ar-alkyl, Het, Het-alkyl, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, AO und/oder Hal substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit 4-11 C-Atomen, Bicycloalkyl oder Tricycloalkyl mit jeweils 7-14 C-Atomen, Bicycloalkylalkyl oder Tricycloalkylalkyl mit jeweils 8-18 C-Atomen,
R² und R⁵ jeweils H oder A,
R⁴ (H, OH), (H, NH₂) oder =O,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils Alkyl mit 1-18 C-Atomen oder Ar-alkyl, zwei der Reste R⁸, R⁹ und R¹⁰ zusammen auch eine Alkylengruppe mit 2-8 C-Atomen, die durch ein O-Atom oder durch eine NR¹¹-Gruppe unterbrochen sein kann,
R¹¹ H, A, Ar oder Ar-alkyl,
L CH oder N,
T O, S, NH oder NA,
G CO, S, SO oder SO₂,
n 1 oder 2,
m, p, r und t jeweils 0, 1, 2, 3, 4 oder 5,
x und y jeweils 0 oder 1,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, AO, Hal, CF₃, OH, H₂NSO₂ und/oder NH₂ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl,
Het einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, der mit einem Benzolring kondensiert und/oder ein- oder mehrfach durch A, AO, Hal, CF₃, HO, O₂N, Carbonylsauerstoff, H₂N, HAN, A₂N, AcNH, AS, ASO, ASO₂, HOOC, AOOC, CN, H₂NCO, H₂NSO₂, ASO₂NH, Ar, Ar-alkyl, Ar-alkenyl, Hydroxyalkyl und/oder Aminoalkyl mit jeweils 1-8 C-Atomen substituiert sein kann und/oder dessen N- und/oder S-Heteroatome auch oxydiert sein können,
Hal F, Cl, Br oder J,
Ac A-CO-, Ar-CO- oder A-NH-CO-,
-alkyl- eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen und
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten,worin ferner an Stelle einer oder mehrerer -NH-CO-Gruppen auch eine oder mehrere NA-CO-Gruppen stehen können,
sowie deren Salze.

2. a) Salze des N-2-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumhydroxids.
b) Salze des N-3-(BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-amino)- propyl-N,N,N-trimethylammoniumhydroxids.
c) Salze des N-2-(BOC-Phe-3-Pya-AHCP-Ile-amino)- ethyl-N,N,N-trimethylammoniumhydroxids.

3. Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivats der Formel I sowie von seinen Salzen, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man es aus einem seiner funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt oder daß man eine Carbonsäure der Formel II R¹-G¹-OH (II)worin G¹ (a) Z¹, (b) Z, (c) Z-M, (d) Z-M-W, (e) Z-M-W-E¹, (f) Z-M-W-E und W -NR²-CHR³-CR⁴-(CHR⁵) _n -CO- bedeuten mit einer Aminoverbindung der Formel IIIH-G² (III)worin G² (a) -Z²-M-W-E-Q-Y, (b) -M-W-E-Q-Y, (c) -W-E-Q-Y, (d) -E-Q-Y, (e) -E²-Q-Y, (f) -NH-Y, E¹ + E² zusammen E und Z¹ + Z² zusammen Z bedeuten umsetzt,
oder daß man ein sonst der Formel I entsprechendes tertiäres Amin mit einem quaternisierenden Mittel behandelt,
und daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Behandeln mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, R⁴=(H, OH) oder (H, NH₂) ein Aminoketo­ säurederivat der Formel I, R⁴=O, reduziert oder re­ duktiv aminiert und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt und/oder in einer Verbindung der Formel I ein Anion An⊖ gegen ein anderes Anion An⊖ austauscht.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zuberei­ tungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver­ bindung der Formel I und/oder ihres physiolo­ gisch unbedenklichen Salzes zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbe­ denklichen Salze.

6. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Her­ stellung eines Arzneimittels.

7. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen bei der Bekämpfung der reninabhängigen Hypertension oder des Hyperaldosteronismus.