HU200475B - Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU200475B
HU200475B HU875319A HU531987A HU200475B HU 200475 B HU200475 B HU 200475B HU 875319 A HU875319 A HU 875319A HU 531987 A HU531987 A HU 531987A HU 200475 B HU200475 B HU 200475B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ahcp
ile
amino
formula
acid
Prior art date
Application number
HU875319A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT48276A (en
Inventor
Guenter Hoelzemann
Peter Raddatz
Claus Schmitges
Klaus-Otto Minck
Alfred Jonczyk
Johannes Sombroek
Joachim Gante
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT48276A publication Critical patent/HUT48276A/hu
Publication of HU200475B publication Critical patent/HU200475B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás reningátló hatású, új (I) általános képletú peptidek, valamint ezek sóinak a1s*io1 11 tác ίΙΓΌ
X-Z-NH-CHR>-CO-3S,4S-AHCP-ne-W’-Y (I)
- a képletben
X jelentése H, CBZ, BOC, MC, 2-benzil-4-(2-oxo-pirrolidino)-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport,
6-amino-hexanoil-csoport vagy 4-amino-piperidino-karbonil-csoport,
Z jelentése vegyértékkötés vagy Phe, Pro, Arg-Pro-Phe csoport,
W’-Y jelentése -NH2, -DAMH-OMe, Ν-3-piridil-(1—4 szénatomos)-alkil-amid-, N-2-amino-5,6-di(l-4 szénatomos)-alkil-3-pirazinil-( 1-4 szénatomos)-alkil-amid- vagy N-4-amino-2-(l-4 szénatomos)-alkil-5-pirimidil-(l-4 szénatomos)-alkil-amid-csoport,
R1 jelentése 3-piridil-metil- vagy 3-piperidil-metilcsoport.
Hasonló vegyületek ismertek a 152 255. számú európai közzétételi iratból.
A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen olyan vegyületek előállítása, amelyeket a gyógyszerkészítményekben felhasználhatunk.
Felismertük, hogy az (I) általános képletú vegyületek és ezek savaddíciós sói értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt gátolják a emberi plazma renin aktivitást. Ezt a hatást például a következő módszerrel lehet bebizonyítani: F. Fyhrquist és munkatársai., Clin. Chem. 22,250-256 (1976). Figyelemre méltó, hogy ezek a vegyületek igen specifikus reningátló hatásúak; egyéb aszpartil-proteinázok (például pepszin és katepszin D) gátlására rendszerint ezekből a vegyületekből jóval nagyobb koncentráció szükséges.
Ezeket a vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban gyógyszer hatóanyagként felhasználhatjuk. Különösen alkalmasak szív-, vérkeringés- és érrendszeri megbetegedések, különösen hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus megelőzésére és kezelésére. Ezenkívül ezeket a vegyületeket diagnosztikai célra is alkalmazhatjuk, hogy meghatározzuk hipertóniában vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknél a patológiai állapot fenntartásához milyen mértékben járul hozzá a renin aktivitás.
A találmány szerinti leírásban az -NH-CHR'-CO(a képletben R1 minden aminosavra ismert specifikus jelentésű) csoportokra megadott aminosav maradék rövidítések a következő aminosavakat jelentik:
Arg arginin
Ile izoleucin
Phe fenil-alanin
Pia 3-(piperidil)-alanin, például 2-Pia = 3-(2-piperidil)-alanin
Pro prolin
Pya 3-(piridil)-a!anin, például 3-Pya = 3-(3-piridil)-alanin
BOC terc-butoxi-karbonil-csoport
CBZ benziloxi-karbonil-csoport
MC morfolino-karbonil-csoport
OMe metil-észter-csoport
DCCI diciklohexil-karbodiimid
HOBt 1-hidroxí-benzotriazol.
AHCP -NH-CH(ciklohexil-metil)-CHOH-CH2-CO-csoport, (a 4-amino-3-hidroxi-5-ciklohexil-pentánsavból vezethető le),
Ί
DAMH-NH-CH(izobutil)-CH(NH2)-CH2-CO-c söpört, (a 3,4-diamino-6-metil-heptánsavból vezethető le).
Amennyiben az itt felsorolt aminosavak többféle enantiomer formában előfordulhatnak, akkor az (I) általános képletú vegyületek alkotórészeiként a találmány tárgyához tartoznak az összes ilyen fonnák, és ezek elegyei is (például DL-formák). Előnyös az L-forma. A következőkben felsorolt vegyületeknél, ha kifejezetten mást nem adunk meg, akkor ezeknek az aminosavaknak a rövidítései az L-formára vonatkoznak.
Az alkanoilcsoport például acetil, propionil vagy butiril csoport.
X előnyös jelentése H, BOC, CBZ, MC.
A találmány különösen olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására vonatkozik, amelyben legalább az egyik csoport az előzőekben előnyösként megadott jelentésű. A vegyületeknek ezeket az előnyös csoportját az (la) - (Ic) jelöléssel látjuk el. Ezek olyan (I) általános képletú vegyületeknek felelnek meg, amelyeknek képletében az egyes szubsztituensek jelentése a következő:
Az (la) jelű vegyületek esetében
X jelentése H, BOC, CBZ vagy MC,
Z jelentése Phe,
W’-Y jelentése DAMH-OMe.
Az (Ib) jelű vegyületek esetében
X jelentése H, BOC vagy MC,
Z jelentése Phe,
Rl jelentése Pya,
W’-Y jelentése DAMH-OMe,
Az (Ic) jelű vegyületek esetében
X jelentése BOC,
Z jelentése Phe,
R1 jelentése 3-Pya.
Előnyösek továbbá az (Γ) jelű vegyületek, valamint az (la’) - (I’c) jelű vegyületek, amelyek az (I) általános képletú, valamint a (la) - (Ic) jelű vegyületeknek megfelelnek, azonban
W’-Y jelentése NH2-, N-(3-piridil)-metil-amid-, N-(4-amino-2-metil-5-pirimidil)-metil-amid-, vagy N-(2-amino-5,6-dimetil-3- pirazinil)-metil-amid-csoport.
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletú peptidek előállítására úgy folytatjuk le, hogy
a) egy (II) általános képletú karbonsavat — a képletben
G1 (a) -Z1-, (b) -Z-, (c) -Z-NH-CHR'-CÓ-, (d) -Z-NH-CHR'-CO-3S,4S-AHCP-, (e) -Z-NH-CHR'-CO-3S,4S-AHCP-Ile a képletekben Z és R* jelentése a már megadott
- egy (IH) általános képletú aminovegyülettel - a képletben
G2 (a) -Z2-NH-CHR'-CO-3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, (b) -NH-CHR'-COGS.ÚS-AHCO-Ile-W’-Y, (c) -3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, (d) -Ile-W’-Y, (e) -W’-Y,
- a képletben R1, W*-Y jelentése a már megadott
- és Z1 + Z2 együttesen Z-t jelentik reagáltatunk, vagy
b) egy védett (I) általános képletú vegyületből a képletben X, Z, W’-Y és R1 jelentése a megadott
HU 200475 Β
- a védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet
- a képletben X, Z, W’-Y és R1 jelentése a megadott
- savval savaddíciós sójává alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat ismert módon előállíthatjuk, így például a következkő irodalmi helyeknek leírtaknak megfelelően: Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg,-Thieme-Verlag, Stuttgart; továbbá 45 665, 77 028, 77 029, 81 783, 152 255. számú európai közzétételi iratok, amikor is a reakciókörülmények megegyeznek az adott átalakításhoz általánosan ismertekkel. Ezekben az esetekben alkalmazhatunk egyéb ismert, itt nem tárgyalt változatokat is.
Ha szükséges, a kiindulási anyagokat in situ módon is előállíthatjuk úgy, hogy ezeket az anyagokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy védett származékaikból a védőcsoporttal lehasítjuk. Ez történhet szolvalízissel vagy hidrogenolízissel.
A szolvolízishez, illetve hidrogenolízishez előnyösen kiindulási vegyületek azok, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén megfelelő védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, előnyösen olyanok, amelyek a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén egy amino-védőcsoportot tartalmaznak.
Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmaznak.
A kiindulási vegyületben több - azonos vagy eltérő - védő amino- és/vagy hidroxilcsoport lehet. Ha a jelenlévő védőcsoportok egymástól eltérnek, akkor ezeket sok esetben szelektíven lehasíthatjuk.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek megfelelőek, hogy egy aminocsoportot kémiai reakcióban védjenek (blokkoljanak), amelyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egyéb helyein végbement. Ilyen csoportokra tipikus példa különösen a helyettesítetlen vagy helyettesített acil-, aril- aralkoxi-metil- vagy aralkilcsoportok (például benzil, 4-nitro-benzil, trifenil-metil-csoport). Mivel a kívánt reakció után (vagy reakciólépések után) az amino-védőcsoportokat eltávolítjuk, ezek fajtája és nagysága nem kritikus. Az „acilcsoport” kifejezés magában foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Ilyen acilcsoportokra példaként megnevezzük az alkanoil-csoportot, így az acetil-, propionil-, butiril-csoportot; aralkanoil-csoportot, így a fenil-acetil-csoportot, aroil-csoportot, így a benzoil- vagy toluil-csoportot, aril-oxi-alkanoil-csoportot, alkoxi-karbonil-csoportot, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-,
2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC-, 2-jód-etoxi-karbonil-csoportot; aralkil-oxi-karbonil-csoportot, így a CBZ-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoportot. Előnyös amino-védőcsoport a CBZ—csoport.
A „hidroxil-védőcsoport” kifejezés ugyancsak általánosan ismert, és azokra a csoportokra vonatkozik, amelyek megfelelőek, hogy egy hidroxilcsoportot kémiai reakcióban védjenek, azonban könnyen eltávolíthatók, miután a molekula egyéb helyein a kívánt vegyi reakció lezajlik. Ezekre a csoportokra tipikus példák a korábban említem helyettesítetlen vagy helyettesített aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok. A hidroxil-védőcsoportok fajtája és nagysága nem kritikus, mivel ezeket a kívánt vegyi reakció vagy reakciók után eltávolítjuk. HidroxÚ-védőcsoportra példák a következők: benzil, p-nitro-benzoil, p-toluol-szulfonil és acetil-csoport, különösen előnyös a benzil és acetil-csoport.
A kiindulási anyagként alkalmazható (I) általános képletű vegyület védett származékait szokásos módon aminosav- és peptidszintézissel állítjuk elő, amely ismert standard művekben és szabadalmi bejelentésekben megtalálható.
Az (I) általános képletű vegyületeknek védett származékaikból történő felszabadítása - az alkalmazott védőcsoport szerint - például erős savakkal, célszerűen ciklo-ecetsavval vagy perklórsavval, azonban egyéb erős szervetlen savakkal, így például sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavakkal, így például triklór-ecetsavval vagy szulfonsavval, így például benzol- vagy p-toluol-szulfonsavval történik. Pótlólagosan alkalmazhatunk közömbös oldószert, azonban ez nem feltétlenül szükséges. Közömbös oldószerként megfelelőek előnyösen a szerves, például karbonsavak, így például ecetsav, éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán, amid, így például dimetil-formamid (DMF), halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, továbbá alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol, valamint víz. Alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyeit is. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben egyéb oldószer alkalmazása nélkül használjuk. A perklórsavat esetsavból és 70 %-os perklórsavból készített 9:1 arányú elegyként alkalmazzuk. A hasításnál a reakció hőmérséklete célszerűen 0-50 ’C, előnyösen 15-30 *C (szobahőmérséklet).
A BOC-csoportot például előnyösen 40 %-os trifluor-ecetsav metilén-kloridban készített elegyével vagy 3-5 n sósav dioxánban készített elegyével 15-30 ’C hőmérsékleten hasítjuk le.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat (például CBZ) például katalizátor jelenlétében (például nemesfém katalizátor, így palládium, - célszerűen hordozóra -, így fémre felvitt palládium) jelenlétében hidrogénnel hasítjuk le. Oldószerként alkalmazhatjuk a már korábban felsorolt vegyületeket, különösen az alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, így DMF-t. A hidrogenolízist rendszerint 0-100 ’C hőmérsékleten és 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 ’C hőmérsékleten, és 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ csoportok hidrogenolízisét például 20-30 ’C hőmérsékleten metanolban 5-10 %-os palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket karbonsavból (II) általános képletű vegyületek és aminokomponensekből [(III) általános képletű vegyület] közvetlen peptidszintézissel is előállíthatjuk. Karbonsav komponensként megfelelőek például a következő részformák:
X-Z-OH, X-Z-NH-CHR *-COOH, X-Z-NH-CHR >-CO-3S.4S-AHCP-OH, X-Z-NH-CHR1 -CO-3S.4S-AHCP-üe-E-OH, aminokomponensként pedig a kö3
HU 200475 Β veik szformák: H2N-OHR>-CO-3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, H-3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, H-üe-W’-Y, H-V” Y. A peptidkötés lehet a Z csoporton belül is; ekkor egy X-Z*-OH képletű karbonsav egy H-Z2-NH-CHR’-CO-SS^S-AHCP-Ile-W’-Y képletű amino vegyülettel reagál, amikor is a képletekben Z* + Z2 = Z. A reakcióban célszerűen a peptidszintézis szokásos módszerrel járunk el, így például a Houben-Weyl,
1. c., 15/Π. kötet, 1-806. oldal (1974) irodalmi helyen leírtaknak megfelelően.
A reakciót előnyösen dehidratálószer jelenlétében, így például karbodiimid, így DCCI vagy dimetil-amino-propil-etil-karbodiimid, továbbá propánfoszfonsav-anhidrid [Angew. Chem. 92,129 (1980)] jelenlétében vagy difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin jelenlétében, közömbös oldószerben, így például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metánban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, így például DMF-ben vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, így acetonitrilben -10 +40, előnyösen 0-30 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
A (II) illetve (ΙΠ) képletű vegyület helyett ezeknek a vegyületeknek reakcióképes származékait is alkalmazhatjuk, így például olyan vegyületeket, amelyekben a reaktív csoportok átmenetileg védőcsoportokkal blokkoltak. A (III) általános képletű aminosavszármazékokat aktivált észter formájában is alkalmazhatjuk, amelyek célszerűen in situ képződnek, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid adagolással.
A (II) és (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületek nagy részben ismertek. Ha ezek a vegyületek nem ismertek, akkor ismert módon, például a peptidszintézisnél és a védőcsoportok lehasításánál megadott módszerekkel előállíthatjuk.
Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A reakcióban különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. így felhasználhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, halogén-hidrogénsavat, így sósavat, vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, így ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egyvagy több bázisú karbonsavakat, szulfonsavakat vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbínsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal alkotott sókat, így a nitrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit gyógyászati készítmények előállításához alkalmazhatjuk, amelyben ezeket a hatóanyagokat legalább egy vivő- vagy segédanyaggal, és ha szükséges, egy vagy több egyéb hatóanyaggal megfelelő adagolási formájú készítménnyé alakítjuk. Az így kapott készítményeket humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként fel4 használhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális alkalmazásra vagy inhaláló spray-ben történő felhasználására megfelelőek, és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-triacetát és egyéb zsírsav gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális alkalmazásra szolgálnak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek. Különösen érdekesek a speciális fényezett tabletták és kapszulák, amelyeket gyomorsavval szemben ellenálló bevonattal, illetve kapszula burokkal látunk el. Rektális alkalmazásra szolgálnak a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Inhaláló spray-nek történő alkalmazásnál olyan spray-ket alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot vagy feloldva vagy szuszpenzióként vivő elegyben (például fluor-klór-szénhidrogén) tartalmaznak. Célszerűen a hatóanyagot mikronagyságú formában alkalmazzuk, amelyhez egy vagy több fiziológiailag elfogadható oldószert adunk, például etanolt. Az inhaláló oldatokat szokásos inhaláló berendezésekkel használjuk. Az új vegyületeket alkalmazhatjuk injekciókészítmények előállításához. Ilyenkor a vegyületeket liofilizáljuk, és az így kapott liofilizátumból állítjuk elő a gyógyszerkészítményt.
Az így elkészített készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyaggal, például konzerválószerrel, stabilizálószerrel és/vagy nedvesítőszerrel, emulgeátorral, ozmózis nyomás befolyásolására sóval, pufferanyaggal, színanyaggal és/vagy aromaanyaggal keverhetjük. A készítmények a szükséges egy vagy több hatóanyagot is tartalmazhatnak, például többféle vitamint.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint egyéb ismert, kereskedelemben kapható peptidek analógiájára, különösen a 77 028. számú európai közzétételi iratban ismertetett analógiának megfelelően adagoljuk, előnyösen dózisegységenként 100 mg és 30 mg, különösen 500 mg és 5 g dózisban. A napi dózis 1 kg testtömegre vonatkoztatva előnyösen 2-600 mg. Minden betegnél az adott dózis függ például az alkalmazott speciális vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, az elfogyasztott tápláléktól, adagolás időközöktől, adagolási úttól, kiválasztási sebességtől, gyógyszerkombinációtól, az adott betegség súlyosságától. Előnyös a parenterális alkalmazás.
A következő példákban a hőmérsékletet ’C-ban adtuk meg. A szokásos feldolgozás jelentése: ha szükséges, vizet adunk a reakcióelegyhez, semlegesítjük, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, szerves fázist nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, bepároljuk és szilikagélen kromtográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
/. példa ml etanolban feloldunk 1 g 3S-CBZ-amino-4S-[BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-amino]-6-metil-heptánsav-metilészter [„BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(CBZ-DAMH)-OMe” (op.: 210-214 ’C); előállítás: BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-OH-ból és 3S-CBZ-amino-4S-(H-Ile-amino)-6-metil-heptánsav-metil-észter-hid
HU 200475 Β
-rokloridból), 0,5 g 10 %-os palládium/szén katalizátorral 20 ’C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson nyugalmi állapot beálltáig hidrogénezzük, bepároljuk, és ily módon kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-DAMH-OMe-t.
Kitermelés 0,63 g (72 %). Op.: 203-205 ’C.
2. példa ml diklór-metánban feloldunk 5,96 g N-[3S-hidroxi-4S-(2S-amino-3-(3-piridil)-propionil-amino)-5-ciklohexil-pentanoil]-izoleucin-(N-4- amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-ot [,,H-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)”], előállítás: a BOC-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil- metil-amid (op.: 225 °C-nál nagyobb, bomlik) sósav/dioxánnal reagáltatjuk, lehasítjuk a BOC csoportot, majd BOC-(3-Pya)-OH-val reagáltatjuk, és így megkapjuk a BOC-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amidot (op.: 165-172 ’C), és ismét lehasítjuk a BOC csoportot). A reakcióelegyhez adunk 1,01 g N-metil-morfolint. A reakcióelegyet állandóan keverjük, és hozzáadunk 2,65 g BOC-Phe-OH-t, 1,35 g HOBt-t és 2,06 g DCCI-t és 50 ml diklór-metán oldatát, majd a reakcióelegyet 14 órán keresztül 2-6 ’C hőmérsékleten keverjük, a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Szokásos feldolgozással megkapjuk a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amidot.
Op.: 185-193 ’C. Kitermelés: 5,4 g.
H-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pi razinil-metil-amid)-ból (előállítás: BOC-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid (op.: 175 ’C) BOC-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amidon keresztül (op.: 175-185 ’C) analóg módon megkapjuk a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid)-ot.
Op.: 192-199 ’C.
3. példa
BOC-Phe-(3-Pya)-OH-ból és H-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5- pirimidinil-metil-amid)-ból a 2. példa analógiájára előállítjuk a BOC-Phe-(3-Pya)-ACHP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-ot.
Op.: 185-193 ’C.
4. példa
BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-OH-ból és 4S-(H-Ile-amino)-5S-izobutil-pirrolidon-ból (előállítás: H-Ile-OH-ból és 4S-amino-5S-izobutil-pirrolidonból) a 2. példa analógiájára állítjuk elő a 4S-[BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-amino]-5S-izobutil-pirrolidont.
Analóg módon állítjuk elő a következő peptideket:
BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-NH2.
Op.: 221-222 ’C.
BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid).
Op.: 164-174 ’C.
BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid).
Op.: 192-199 ’C.
BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid).
Op.: 185-193 ’C.
5. példa
BOC-Pro-OH-ból és H-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-NH2-ből a 2. példa analógiájára BOC-Pro-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-NH2-t kapunk.
Op.: 158-162 ’C.
Analóg módon állítjuk elő a következő peptideket:
CBZ-Arg-Pro-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-NH2-bis (trifluor-acetát)-só.
Op.: 128 ’C.
[2R-benzil-4-(2-oxo-pirrolidino)-butiril]-(3-Pya)-AHCP-Be-NH2-szeszkvi-(trifluor-acetát)-só.
Op.: 90-102 ’C.
(2S-benzil-4-(2-oxo-pirrolidino)-butiril]-(3-Pya)-AHCP-Ile-NH2-szeszkvi-(trifluor-acetát)-só.
Op.: 80-95 ’C.
MC-Phe-(3-Pia)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid).
Op.: 146-150 ’C.
6. példa
A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
6-amino-hexanoil-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-ammo-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-trihidroklorid.
Op.: 70-85 ’C (bomlás).
4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-trihidroklorid.
Op.: 150 ’C (bomlás).
MC-Phe-(3-Pia)-AHCP-Ile-DAMH-OMe-trihidroklorid.
Op.: 199-200 ’C.
MC-Phe-(3-Pia)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil- amid)-trihidroklorid.
Op.: 65-75 ’C.
7. példa
A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-OH-ból és 3-amino-metil-piridinből a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid)-ot.
Op.: 164-174 ’C.
Gyógyszerkészítmények előállítása
A példa
Injekciós ampullák előállítása
100 g BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-ot és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot feloldunk 3 1 bidesztillált vízben, majd az oldat pH-ját 6,5-re állítjuk 2 n sósavoldattal, sterilen szűrjük, injekciós ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa
Kúp előállítása
500 g BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-DAMH-OMe-t összekeverünk 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal, az így kapott elegyet megolvasztjuk, formává öntjük és hagyjuk megszilárdulni. Minden egyes kúp 500 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű peptidek és ezek savaddiciós sóinak előállítására
    X-Z-NH-CHR'-CO-SSAS-AHCP-Ile-W’-Y (I)
    - a képletben
    X jelentése H, CBZ, BOC, MC, 2-benzil-4-(2-oxo-pirrolidino)-( 1-4 szénatomos)-alkanoil-csoport, 6-amino-hexanoil-csoport vagy 4-amino-piperidino-karbonil-csoport,
    Z jelentése vegyértékkötés vagy Phe, Pro, Arg-Pro-Phe csoport,
    W’-Y jelentése -NH2, -DAMH-OMe, Ν-3-piridil-(1-4 szénatomos)-alkil-amid-, N-2-amino-5,6-di(l—4 szénatomos)-alkil-3-pirazinil-( 1-4 szénatomos)-alkil-amid- vagy N4-amino-2-(l-4 szénatomos)-alkil-5-pirimidil-( 1-4 szénatomos)-alkil-amid-csoport,
    R1 jelentése 3-piridil-metil- vagy 3-piperidil-metil-csoport azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű karbonsavat - a képletben
    G1 i, -Z1-, ü, -Z-, iii, -Z-NH-CHR’-CO-, iv, -Z-NH-CHR*-CO-3S,4S-AHCP-, v, -Z-NH-CHR’-CO-3S,4S-AHCP-Ile - a képletekben Z és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (ΙΠ) általános képletű aminovegyülettel - a képletben
    G2 i, -Z-NH-CHR'-COGS/lS-AHCP-Ile-W’-Y, ii, NHCHR’-CO-SS.dS-AHCP-Ile-W’-Y, iii, -3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, iv, -Ile-W’-Y, v, -W’-Y,
    - a képletekben Rl, W’-Y jelentése a tárgyi körben megadott - és Z1 + Z2 együttesen Z-t jelentik reagáltatunk, vagy
    b) egy védett (I) általános képletű vegyületböl a képletben X, Z, W’-Y és R* jelentése a tárgyi körben megadott - a védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, Z, W’-Y és R1 jelentése a tárgyi közben megadott - savval savaddiciós sójává alakítunk.
  2. 2. Eljárás reningátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, Z, R1, W’-Y jelentése az
    1. igénypontban megadott - vagy ennek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU875319A 1986-11-27 1987-11-26 Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU200475B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863640535 DE3640535A1 (de) 1986-11-27 1986-11-27 Peptide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48276A HUT48276A (en) 1989-05-29
HU200475B true HU200475B (en) 1990-06-28

Family

ID=6314902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875319A HU200475B (en) 1986-11-27 1987-11-26 Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5215966A (hu)
EP (1) EP0272444A3 (hu)
JP (1) JPS63150254A (hu)
KR (1) KR880006262A (hu)
AU (1) AU605210B2 (hu)
DE (1) DE3640535A1 (hu)
HU (1) HU200475B (hu)
IE (1) IE873214L (hu)
ZA (1) ZA878945B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU595309B2 (en) * 1986-05-09 1990-03-29 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Tripeptide derivatives
WO1990005531A1 (en) * 1988-11-21 1990-05-31 Abbott Laboratories Method for treating vascular diseases
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1258748A (en) * 1981-10-08 1989-08-22 Daniel F. Veber Renin inhibitory peptides
CA1245217A (en) * 1981-12-10 1988-11-22 Joshua S. Boger Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion
EP0316965A3 (en) * 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
JPS60163899A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Sankyo Co Ltd レニン阻害ペプチド類
FR2577268B1 (fr) * 1985-02-08 1989-05-12 Initial Sarl Serrure perfectionnee a cylindre, a combinaison sans cle et outil de changement de combinaison
CA1286846C (en) * 1985-02-12 1991-07-23 Catherine Cazaubon Peptide derivatives which inhibit renin and acid proteases
DE3512128A1 (de) * 1985-04-03 1986-10-09 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Peptide
IT1201421B (it) * 1985-06-17 1989-02-02 Snam Progetti Metodo per la preparazione di un catalizzatore per la deidrogenazione delle paraffine c3-c5
DE3626130A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US4748104A (en) * 1986-11-10 1988-05-31 Macdermid, Incorporated Selective metallization process and additive method for manufactured printed circuit boards
DE3721855A1 (de) * 1987-03-12 1988-09-22 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR880006262A (ko) 1988-07-22
AU605210B2 (en) 1991-01-10
US5215966A (en) 1993-06-01
EP0272444A2 (de) 1988-06-29
EP0272444A3 (de) 1990-12-27
JPS63150254A (ja) 1988-06-22
IE873214L (en) 1988-05-27
HUT48276A (en) 1989-05-29
AU8184087A (en) 1988-06-02
ZA878945B (en) 1988-05-25
DE3640535A1 (de) 1988-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0384362B1 (de) Glycinderivate
JP3912798B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
US4666888A (en) Diamino acid derivatives
EP0216539A2 (en) Novel amino acid derivatives
HU199875B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
DE3508251A1 (de) Dipeptide
US4812555A (en) Peptides possessing renin inhibitory activity
HU216795B (hu) Ciklopeptidek, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HUT61582A (en) Process for producing cyclopeptides and pharmaceutical compositions comprising same
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4316892A (en) 2,6-C-Dimethyltyrosine1 -D-amino acid2 -ε-amino caproic and γ aminobutyric acid5 derivatives of methionine enkephalin
US4721776A (en) Amino acid derivatives
HU201776B (en) Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same
HU208427B (en) Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU615216B2 (en) Amino acid derivatives
AU618335B2 (en) Amino acid derivatives
JPH0688968B2 (ja) トリペプチド及び医薬組成物
HU200475B (en) Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4746649A (en) Diamino acid derivatives
AU721261B2 (en) Peptide inhibitors of hematopoietic cell proliferation
HU205951B (en) Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU200473B (en) Process for producing polypeptides containing difluorocyclostatine and pharmaceutical compositions comprising same
HU205769B (en) Process for producing renin inhibiting tri- and tetrapeptides and pharmaceutical compositions comprising same
AU626835B2 (en) Amino acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee