JP2001192316A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤Info
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Abstract
活性阻害効果を有し、MMPsによる皮膚細胞外マトリ
ックス成分の分解を防止して、弾力のある、シワやたる
みのない皮膚を維持することができ、皮膚の老化を防止
し、若々しい肌の状態を維持することのできるゼラチナ
ーゼ群またはストロムライシン群に属するマトリックス
メタロプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【解決手段】 カノコソウ又はその他の近縁植物、カキ
ノキ、レンゲソウ、サンザシ、ボタン、コウチャ、ユー
カリ、トルメンチラ、シナノキ、シラカバ、マジョラ
ム、アセンヤク、クルミ殻又はその近縁植物、クララ、
ワレモコウ、オトギリソウ、チャの一種または二種以上
の抽出物を含有させる。
Description
ロプロテアーゼ阻害剤に関し、さらに詳しくは、皮膚の
老化に大きな影響を与える特定のマトリックスメタロプ
ロテアーゼ(Matrix metalloproteinases;MMPs)
の活性を阻害して皮膚の老化を防止することのできるマ
トリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。本発明
のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、基礎化粧
品をはじめ、メイクアップ化粧品、頭髪用化粧品、浴剤
などに好適に使用しうるものである。
の老化に伴う変化、即ち、シワ、くすみ、きめの消失、
弾力性の低下等に、従来より紫外線が大きく関与してい
ることが知られている。これらの変化をミクロ的に見れ
ば、コラーゲン、エラスチン等の真皮マトリックス成分
の減少、変性、さらには基底膜損傷や表皮肥厚が起こっ
ている。
として、特にマトリックスプロテアーゼの関与が指摘さ
れてきている。マトリックスプロテアーゼには多くの種
類が知られており、構造的、機能的特徴に共通点を有し
てはいるものの、それぞれの基質蛋白が異なっている
(宮崎香,生化学68巻12号,PP1791−180
7(1996))。マトリックスメタロプロテアーゼの
中でも、MMP1は、皮膚真皮マトリックスの主な構成
成分であるタイプI,IIIコラーゲンを分解し、ゼラチ
ナーゼ群に属するMMP2,9は基底膜成分であるタイ
プIVコラーゲンやラミニン、真皮マトリックス成分のエ
ラスチン等を分解し、さらにストロムライシン群に属す
るMMP3,10はプロテオグリカンやタイプIVコラー
ゲン、ラミニン等を分解する酵素として知られている
が、その発現は紫外線の照射により大きく増加し、紫外
線による細胞外マトリックスの減少変性の原因の一つと
なり、皮膚のシワの形成等の大きな要因の一つであると
考えられている(Gary J.Fisher et al. Nature,379(2
5),335(1996);Gary J.Fisher et al. The New England
Journal of Medicine,337(20),1419(1997))。このよう
にMMPs活性の阻害は種々の細胞外マトリックスを保
護し、皮膚の老化を防ぐうえで重要である。ところが、
従来の抗老化薬剤には、線維芽細胞を活性化し、コラー
ゲンの産生量を増加させる機序を持ったものは多く認め
られるが、各々のMMPs活性の阻害に着目したものは
存在していない。そこで、我々は、より効果的な抗老化
薬剤の開発をめざして、各々のMMPsの阻害作用を有
するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の開発を行
った。したがって、本発明の目的は、皮膚の老化の予防
や改善作用に優れ、かつ安全性の高いマトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤を提供することにある。
れらの問題を解決するため、広く種々の物質について各
々のMMPs阻害作用を検討した結果、カノコソウ、カ
キノキ、レンゲソウ、サンザシ、ボタン、コウチャ、ユ
ーカリ、トルメンチラ、シナノキ、シラカバ、マジョラ
ム、アセンヤク、クルミ殻、クララ、ワレモコウ、オト
ギリソウ、チャの各々の抽出物が優れたMMPs阻害活
性を有していることを見出し、本発明を完成した。
a fauriei Briquet)又はその他の近縁植物(Valeriana
ceae)、カキノキ(Diospyros kaki Thunberg (Ebenace
ae))、レンゲソウ(Astragalus sinicus Linne(Legum
inosae))、サンザシ(Crataegus cuneata Siebold et
Zuccarini(Rosaceae))、ボタン(Paeonia suffrutico
sa Andrews(Poeonia montan Sims)(Paeoniacea
e))、コウチャ(Thea sinensis Linne var. assamica
Pierre(Theaceae))、ユーカリ(Eucalyptus globul
us Labillardiere)、トルメンチラ(Potentilla torme
ntilla Schrk(Rosaceae))、シナノキ(Tilia cordata
Mill., Tilia platyphyllus Scop., Tiliaeuropaea Li
nne(Tiliaceae))、シラカバ(Betula alba Linne(Be
tulaceae))、マジョラム(Origanum majorana L.)、
アセンヤク(Uncaria gambir Roxburgh(Rubiacea
e))、クルミ殻(Juglans regia Linne var. sinensis
De Candolle)又はその近縁植物(Juglandaceae)、ク
ララ(Sophora flavescens Aiton(Leguminosae))、ワ
レモコウ(Sanguisorba officinalis Linne(Rosacea
e))、オトギリソウ(Hypericum perforatum Linne 又
はHypericum erectum Thunberg(Guttiferae))、チャ
(Thea sinensis Linne(Theaceae))の一種または二
種以上の抽出物よりなることを特徴とするゼラチナーゼ
群に属するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP
s)阻害剤、および上記植物抽出物よりなることを特徴
とするストロムライシン群に属するマトリックスメタロ
プロテアーゼ(MMPs)阻害剤が提供される。
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害剤の
応用としては、エラスチン分解抑制剤、ラミニン分解抑
制剤および基底膜分解抑制剤としての適用が可能であ
る。また、ストロムライシン群に属するマトリックスメ
タロプロテアーゼ(MMPs)阻害剤の応用としては、
プロテオグリカン分解抑制剤およびラミニン分解抑制剤
としての適用が可能である。また、これらはシワの防御
と改善を目的とした抗シワ剤としても適用が可能であ
る。
発明に用いられるカノコソウ、カキノキ、レンゲソウ、
サンザシ、ボタン、コウチャ、ユーカリ、トルメンチ
ラ、シナノキ、シラカバ、マジョラム、アセンヤク、ク
ルミ殻、クララ、ワレモコウ、オトギリソウ、チャの抽
出物については、ゼラチナーゼ群に属するMMPs活性
阻害作用およびストロムライシン群に属するMMPs活
性阻害作用を有していることは今まで知られておらず、
今回本発明者らがはじめて見い出したものである。
キ、レンゲソウ、サンザシ、ボタン、コウチャ、ユーカ
リ、トルメンチラ、シナノキ、シラカバ、マジョラム、
アセンヤク、クルミ殻、クララ、ワレモコウ、オトギリ
ソウ、チャの抽出物は、上記植物を抽出溶媒と共に浸漬
または加熱還流した後、濾過し、濃縮して得られる。本
発明に用いられる抽出溶媒は、通常抽出に用いられる溶
媒であれば何でもよく、特にメタノール、エタノール等
のアルコール類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エ
チルエステル、1,3−ブチレングリコール等の有機溶
媒を単独あるいは組み合わせて用いることができる。
阻害剤は外用剤として用いることを好適とし、その場合
の植物抽出物の配合量は、外用剤全量中、乾燥物として
0.0001〜20.0重量%、好ましくは0.000
1〜10.0重量%である。0.0001重量%未満で
あると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、20.
0重量%を超えると製剤化が難しいので好ましくない。
また、10.0重量%以上配合してもさほど大きな効果
の向上はみられない。
アーゼ阻害剤には、上記必須成分以外に、通常化粧品や
医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白
剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界
面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水
性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合
することができる。
三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリ
ウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖
剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム
酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリ
ンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロー
ル、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等
の薬剤、ビタミンC、アスコルビン酸リン酸マグネシウ
ム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸
等の他の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノー
ス、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合する
ことができる。
阻害剤は、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、
パック、浴用剤等、従来皮膚外用剤に用いるものであれ
ばいずれでもよく、剤型は特に問わない。
明する。なお、本発明はこれにより限定されるものでは
ない。配合量は重量%である。実施例に先立ち、本発明
の植物抽出物のMMP9およびMMP3活性阻害効果に
関する試験方法とその結果について説明する。
出液を濃縮し、エタノール抽出物1.5gを得た。この
抽出物をDMSOに2%溶かし、この溶液を希釈して濃
度を調整し、これを用いて以下の実験を行った。
びその結果 測定にはヤガイ製のIV型コラゲナーゼ、ストロメリシン
−1測定キットを用いた。被験物質をジメチルスルホキ
シドに溶解し、2重量%溶液とし、測定用緩衝液(0.
4M NaCl,10mM CaCl2を含むpH7.4
の0.1Mトリス)で所定濃度に希釈した。用いた酵素
はヤガイ製のヒト細胞由来のMMP3,MMP9であ
る。被験物質を含んでいない反応系での基質分解率に対
する被験物質を含んだ系での基質分解率の割合より、被
験物質の活性阻害率を測定した。その結果を表1および
表2に示す。また参考例として、MMPs阻害作用がよ
く知られている物質であるエチレンジアミン四酢酸(E
DTA)についても、上記と同様の試験を行った。その
結果を併せて表1,表2に記す。
抽出物のMMP9およびMMP3阻害効果は、EDTA
のMMP9およびMMP3阻害効果と同等以上であっ
た。以下に、種々の剤型の本発明によるマトリックスメ
タロプロテアーゼ阻害剤の処方例を実施例として説明す
る。
ソウ抽出物(1,3−ブチレングリコール50%抽出
物)と苛性カリを加え溶解し、加熱して70℃に保つ
(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ
(油相)。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わって
からしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その
後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら
30℃まで冷却する。
加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱
融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を加え予備
乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくか
きまぜながら30℃まで冷却する。
溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱
融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相をかきまぜ
ながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサ
ーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら30℃ま
で冷却する。
ーを溶解する(A相)。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール1500とトリエタノールアミンを加
え、加熱溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混
合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を
加え予備乳化を行い、A相を加えホモミキサーで均一乳
化し、乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し、加
熱融解して70℃に保つ(油相)。油相をかきまぜなが
らこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化
する。乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
解し、一方、95%エタノールにユーカリ抽出物(50
%エタノール水溶液抽出物)、ポリオキシエチレン(5
0モル)オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に
添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソー
ダ、L−アルギニンで中和させ増粘する。
相を加えて可溶化する。次いでB相を加えたのち充填を
行う。
相にB相を加えて可溶化する。次いでこれをC相に加え
たのち充填を行う。
十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチル
の油性成分、シラカバ抽出物(エタノール抽出物)、防
腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型す
る。
を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油
相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料
を添加して室温まで冷却する。
ヤク抽出物(1,3−ブチレングリコール50%抽出
物)と苛性カリを加え溶解し、加熱して70℃に保つ
(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保つ
(油相)。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わって
からしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その
後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら
30℃まで冷却する。
加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱
融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を加え予備
乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくか
きまぜながら30℃まで冷却する。
溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し加熱
融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相をかきまぜ
ながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサ
ーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら30℃ま
で冷却する。
ーを溶解する(A相)。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール1500とトリエタノールアミンを加
え、加熱溶解して70℃に保つ(水相)。他の成分を混
合し加熱融解して70℃に保つ(油相)。水相に油相を
加え予備乳化を行い、A相を加えホモミキサーで均一乳
化し、乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
加熱して70℃に保つ(水相)。他の成分を混合し、加
熱融解して70℃に保つ(油相)。油相をかきまぜなが
らこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化
する。乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却する。
クスメタロプロテアーゼ阻害剤は、優れたMMP9活性
阻害効果およびMMP3活性阻害効果を有しており、M
MPsによる皮膚細胞外マトリックス成分の分解を防止
して、弾力のある、シワやたるみのない皮膚を維持する
ことができ、皮膚の老化を防止し、若々しい肌の状態を
維持することのできるものである。
Claims (6)
- 【請求項1】 カノコソウ(Valeriana fauriei Brique
t)又はその他の近縁植物(Valerianaceae)、カキノキ
(Diospyros kaki Thunberg (Ebenaceae))、レンゲソ
ウ(Astragalus sinicus Linne(Leguminosae))、サン
ザシ(Crataegus cuneata Siebold et Zuccarini(Rosa
ceae))、ボタン(Paeonia suffruticosa Andrews(Poe
onia montan Sims)(Paeoniaceae))、コウチャ(Thea
sinensis Linne var. assamica Pierre(Theacea
e))、ユーカリ(Eucalyptus globulus Labillardier
e)、トルメンチラ(Potentilla tormentilla Schrk(R
osaceae))、シナノキ(Tilia cordata Mill., Tilia p
latyphyllus Scop., Tilia europaea Linne(Tiliacea
e))、シラカバ(Betula alba Linne(Betulaceae))、
マジョラム(Origanum majorana L.)、アセンヤク(Un
caria gambir Roxburgh(Rubiaceae))、クルミ殻(Jug
lans regia Linne var. sinensis De Candolle)又はそ
の近縁植物(Juglandaceae)、クララ(Sophora flaves
cens Aiton(Leguminosae))、ワレモコウ(Sanguisorb
a officinalis Linne(Rosaceae))、オトギリソウ(Hy
pericum perforatum Linne 又はHypericum erectum Thu
nberg(Guttiferae))、チャ(Thea sinensis Linne(T
heaceae))の一種または二種以上の抽出物よりなるこ
とを特徴とするゼラチナーゼ群に属するマトリックスメ
タロプロテアーゼ(MMPs)阻害剤。 - 【請求項2】 請求項1記載の抽出物よりなることを特
徴とするエラスチン分解抑制剤。 - 【請求項3】 請求項1記載の抽出物よりなることを特
徴とするラミニン分解抑制剤。 - 【請求項4】 請求項1記載の抽出物よりなることを特
徴とする基底膜分解抑制剤。 - 【請求項5】 カノコソウ(Valeriana fauriei Brique
t)又はその他の近縁植物(Valerianaceae)、カキノキ
(Diospyros kaki Thunberg (Ebenaceae))、レンゲソ
ウ(Astragalus sinicus Linne(Leguminosae))、サン
ザシ(Crataegus cuneata Siebold et Zuccarini(Rosa
ceae))、ボタン(Paeonia suffruticosa Andrews(Poe
onia montan Sims)(Paeoniaceae))、コウチャ(Thea
sinensis Linne var. assamica Pierre(Theacea
e))、ユーカリ(Eucalyptus globulus Labillardier
e)、トルメンチラ(Potentilla tormentilla Schrk(R
osaceae))、シナノキ(Tilia cordata Mill., Tilia p
latyphyllus Scop., Tilia europaea Linne(Tiliacea
e))、シラカバ(Betula alba Linne(Betulaceae))、
マジョラム(Origanum majorana L.)、アセンヤク(Un
caria gambir Roxburgh(Rubiaceae))、クルミ殻(Jug
lans regia Linne var. sinensis De Candolle)又はそ
の近縁植物(Juglandaceae)、クララ(Sophora flaves
cens Aiton(Leguminosae))、ワレモコウ(Sanguisorb
a officinalis Linne(Rosaceae))、オトギリソウ(Hy
pericum perforatum Linne 又はHypericum erectum Thu
nberg(Guttiferae))、チャ(Thea sinensis Linne(T
heaceae))の一種または二種以上の抽出物よりなるこ
とを特徴とするストロムライシン群に属するマトリック
スメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害剤。 - 【請求項6】 請求項5記載の抽出物よりなることを特
徴とするプロテオグリカン分解抑制剤。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000005704A JP2001192316A (ja) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
PCT/JP2000/001260 WO2000051562A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-03-03 | Matrix metalloprotease inhibitor and utilization thereof |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000005704A JP2001192316A (ja) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001192316A true JP2001192316A (ja) | 2001-07-17 |
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ID=18534331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000005704A Pending JP2001192316A (ja) | 1999-03-03 | 2000-01-06 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2001192316A (ja) |
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