JP2000514784A - ▲上１９▼フルオロ標識アントラサイクリノンおよびアントラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＹおよびＺが有機置換基である式（Ａ）の化合物は、アミロイドーシスの診断において有用である。式（Ａ）の化合物のあるものは新規である。それらの製造方法並びにそれらを含有する製薬組成物もまた記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ¹⁹ フルオロ標識アントラサイクリノンおよびアントラサイクリン誘導体 本発明は、アミロイドーシス病を監視するためのＮＭＲ画像化プローブとして の、フルオロアントラサイクリノンおよびフルオロアントラサイクリン誘導体の 使用に関する。用語アミロイドーシスは様々な病気を指摘し、しかしてそれらの 共通の特徴は、特別の蛋白質が凝集しそして不溶性フィブリルとして細胞外空間 中に沈殿して器官および組織に構造的および機能的損傷を起こす傾向である。ア ミロイドおよびアミロイドーシスの分類は、最近「ブレティン・オブ・ザ・ワー ルド・ヘルス・オーガニゼーション(Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒ ｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ),７１(１)：１０５（１９９３ ）」において改正された。種々のタイプのアミロイドがすべて、それらが様々な 広範に相違する蛋白質サブユニットを含有する事実にもかかわらず、逆平行βシ ートにおいて同じ超微細組織を共有する［「グレナー・ジー・ジー，ニューイン グランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），１９８０，ｖｏ ｌ．３０２，ｐ．１２８３」、「ギソ・ジェイ等，モレキュラー・ニューロバイ オロジー（Ｍｏｌｅｃｕ１ａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ），１９９４，ｖｏ ｌ．８，ｐ．４９」参照］。 該病気の臨床的経過は、罹患した器官の選択性に依存する。予後は、心臓浸潤 の場合極めて不都合であり得（メジアン生存＜１２ヵ月）または腎臓が罹患した 場合比較的良性であり得る（メジアン生存おおよそ５年）。式Ａの化合物は、ア ミロイドの沈着物およびプラータと並びにアミロイドのフィブリルと相互作用す る能力がある。従って、本発明は、一般式Ａ 〔ここで、 Ｒ₁は 水素、 ヒドロキシル、 ハロゲン、 Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシル、 ベンジル、アシルまたはトリフルオロアセチルにより置換されていてもよいアミ ノ、または ＯＳＯ₂（Ｒ₄）（ここで、Ｒ₄は、各々が未置換であるかまたは１個もしくはそ れ以上のフッ素原子により置換されているアルキルもしくはアリールである） であり、 Ｒ₂は 水素または ヒドロキシ であり、 Ｒ₃は 水素、 ヒドロキシル、 Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ クロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル（未置換であるかまたは１個もしくは それ以上のフッ素原子もしくはトリフルオロメチル基により置換されている）に より 一置換または二置換されていてもよいアミノ、 Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ クロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル（未置換であるかまたは１個もしくは それ以上のフッ素原子もしくはトリフルオロメチル基により置換されている）に より置換されていてもよいモルホリノ、 トリフルオロアシルまたはトリフルオロメタンスルホニルまたはアリール（トリ フルオロメチル）により置換されていてもよいピペラジノ、 テトラヒドロピリジン、 式ＢまたはＣ （ここで、Ｒ₅は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳ Ｏ₂ＣＦ₃を表し、ｎおよびｍは同じまたは異なりそして各々１〜４の整数である ） の基、または 下記に定義される式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は 水素、 ヒドロキシル、 未置換であるかまたはアシル、トリフルオロアセチル、トリフルオロメタンスル ホニル、天然に存在するアミノ酸もしくは合成アミノ酸の残基またはジもしくは トリペプチドの残基により置換されているアミノ であり、 Ｒ₈およびＲ₉は両方共水素であるか、あるいはＲ₈またはＲ₉の一方がヒドロキシ ル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシル、テトラヒドロピラニル、ハロゲンまたは上記に定義 されたＯＳＯ₂（Ｒ₄）でありそしてＲ₈およびＲ₉の他方が水素または未置換であ るかまたはアシル、トリフルオロアセチルもしくはトリフルオロ メタンスルホニルにより置換されているアミノを表す） のサッカライド であり、 Ｙは 水素、 ヒドロキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルコキシル、 未置換でもまたはアシル、トリフルオロアセチル、Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリー ルもしくはアラルキル（未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原 子により置換されている）により置換されていてもよいアミノ、 モルホリノ、 トリフルオロアシルまたはトリフルオロメタンスルホニルにより置換されていて もよいピペラジノ、 テトラヒドロピリジン、 上記に定義された式ＢまたはＣの基、または 上記に定義された式Ｄのサッカライド であり、 Ｚは Ｃ＝Ｏ、 ＣＨＯＨ、または ＣＨ₂ であり、 しかも少なくとも１個のフッ素原子が、アントラサイクリノンもしくはアントラ サイクリン骨格に結合されているかまたは分子の種々の位置において結合された 基により担持されている〕のアントラサイクリンもしくはアントラサイクリノン 誘導体である化合物またはその製薬上受容され得る塩の、アミロイドーシスの診 断のためのまたはかかる診断用の組成物の製造における使用を提供する。 Ｒ₇が天然に存在するアミノ酸の残基またはジもしくはトリペプチドの残基で ある場合、それは好ましくはＮ−トリフルオロアセチルまたはトリフルオロメタ ンスルホニルの形態にある。 式Ａの好ましい化合物は、 Ｒ₁が 水素、 ヒドロキシル、 フッ素、 メトキシ、 アミノ、 アミノトリフルオロメタンスルホニル（ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、 アミノトリフルオロアセチル、または Ｏ−メシル［ＯＳＯ₂ＣＨ₃］ であり、 Ｒ₂がヒドロキシルであり、 Ｒ₃が 未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原子により置換されている Ｃ₁〜Ｃ₆モノまたはビスアルキルアミノ、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリニル、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジニル、 トリフルオロアセチルピペラジニル、 テトラヒドロピリジニル、 式ＢまたはＣ （ここで、 Ｒ₅は水素またはメチルもしくはエチルであり、 Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳＯ₂ＣＦ₃であり、 ｎは２または３であり、 ｍは２または３である） の基、または 式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は アミノ、 アミノトリフルオロアセチル、 アミノトリフルオロメタンスルホニル、または α−またはε−Ｎ−トリフルオロアセチル−リシン であり、 Ｒ₈は ヒドロキシル、 ヨウ素、または Ｏ−メシル であり、 Ｒ₉は水素である） のサッカライド であり、 Ｙが 水素、 ヒドロキシ、 メトキシ、 アミノ、 未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原子により置換されている Ｃ₁〜Ｃ₆モノまたはビスアルキルアミノ、ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリニル、 トリフルオロアセチルピペラジニル、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジニル、 テトラヒドロピリジニル、 式ＢまたはＣ （ここで、 Ｒ₅は水素またはメチルもしくはエチルであり、 Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳＯ₂ＣＦ₃であり、 ｎは２または３であり、 ｍは２または３である） の基、または 式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は アミノ、 アミノトリフルオロアセチル、 アミノトリフルオロメタンスルホニル、 α−またはε−（Ｎ−トリフルオロアセチル）−リシン、または α−またはε−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）−リシン であり、 Ｒ₈は ヒドロキシル、 ヨウ素、または Ｏ−メシル［ＯＳＯ₂ＣＨ₃］ であり、 Ｒ₉は水素である） のサッカライド であり、 Ｚが Ｃ＝Ｏまたは ＣＨＯＨ である ものである。 式Ａの一層好ましい化合物は、 Ｒ₁が 水素または メトキシ であり、 Ｒ₂がヒドロキシであり、 Ｒ₃が 水素、 ヒドロキシル、 ヘキサフルオロジエチルアミン、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリノ、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジン、 トリフルオロアシルピペラジノ、 テトラヒドロピリジン、 式ＢまたはＣ （ここで、 Ｒ₅は水素またはメチルであり、 Ｒ₆はＣＯＣＦ₃であり、 ｎは２または３であり、 ｍは２または３である） の基、または 式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は アミノ、 アミノトリフルオロメタンスルホニル、 アミノトリフルオロアセチル、または α−またはε−Ｎ−トリフルオロアセチル−リシンであり、 Ｒ₈はヨウ素であり、 Ｒ₉は水素である） のサッカライド であり、 Ｙが 水素、 ヒドロキシ、 ヘキサフルオロジエチルアミン、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリノ、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジン、 トリフルオロアセチルピペラジノ、または 式Ｂ （ここで、 Ｒ₅は アミノ、 アミノトリフルオロアセチル、または α−またはε−Ｎ−トリフルオロアセチル−リシン であり、 Ｒ₆はヨウ素であり、 Ｒ₇は水素である） のサッカライド であり、 ＺがＣ＝Ｏである ものである。 式Ａの更なる好ましい化合物は、 Ｒ₁がメトキシであり、 Ｒ₂がヒドロキシであり、 Ｒ₃が 水素、 ヒドロキシル、 ヘキサフルオロジエチルアミン、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリノ、 トリフルオロアシルピペラジノ、または テトラヒドロピリジン であり、 Ｙが 水素、 ヒドロキシ、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジン、 トリフルオロアセチルピペラジノ、 式ＢまたはＣ （ここで、 Ｒ₅は水素であり、 Ｒ₆はＣＯＣＦ₃であり、 ｎは３であり、 ｍは２である） の基、または 式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は アミノ、 アミノトリフルオロアセチル、または α−またはε−Ｎ−トリフルオロアセチル−リシン であり、 Ｒ₈はヨウ素であり、 Ｒ₉は水素である） のサッカライド であり、 ＺがＣ＝Ｏである ものである。 ここにおいて用いられている用語“アルキル”は、１６個までの炭素の線状お よび分枝鎖の基の両方例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オ クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖異性体 、並びにかかる基であって１個またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の ようなハロ置換基、ＣＦ₃、アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキルアリ ール置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基またはアルキルシクロ アルキル置換基を含む基を含む。 ここにおいて用いられている用語“アルケニル”は、８個までの炭素を有する 線状および分枝鎖の基の両方例えばアリル、ブテニル、ヘキセニル、オクテニル を含む。 ここにおいて用いられている用語“シクロアルキル”は、３〜８個の炭素を有 するシクロアルキル基例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチル メチル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。 ここにおいて用いられている用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、置換 フェニルまたは置換ナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルにおける置換基 は例えばＣ_{1 〜6}アルキル、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルコキシであり得る）のような、 環部において６〜１０個の炭素を含有する単環式または二環式芳香族基の両方を 含む。 ここにおいて用いられている用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素および ヨウ素を意味する。 ここにおいて用いられている用語“アラルキル”は、アリール置換基を有する 先に論じられたアルキル基例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチルおよ びトリフェニルメチルを指す。 用語“アルコキシ”は、酸素原子に結合された上記のアルキル基のいずれも含 む。 本発明はまた、Ｃ−７およびＣ−９におけるＲおよびＳ立体化学的中心並びに サッカライドのα−またはβ−グリコシド結合の可能な組合わせから生じる可能 な異性体およびそれらの混合物（ジアステレオマー混合物およびラセミ混合物を 含めて）のすべてを含む。 本発明は、塩形成基を有する式Ａの化合物の塩、特にカルボキシル基、塩基性 基（例えば、アミノ基）を有する化合物の塩を提供する。 かかる塩は、特に生理学上許容され得る塩、例えばアルカリ金属およびアルカ リ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマ グネシウム塩）、アンモニウム塩および適切な有機アミンまたはアミノ酸との塩 （例えば、アルギニン、プロカイン塩）並びに適当な有機または無機酸例えば塩 酸、硫酸、カルボン酸およびスルホン有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸 、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）でもって形成される付加塩であ る。 本発明は、可能な立体異性体並びにそれらのラセミまたは光学活性混合物のす べてを包含する。式Ａの化合物は、アントラサイクリン骨格の種々の位置におい て結合されたフッ素原子またはフッ素原子を担持する基の存在により特徴づけら れる。例えば、フッ素原子は、アグリコン部のＣ−４においてまたは糖残基のＣ −４’において結合され得る。フッ素原子を担持する基例えばアミノトリフルオ ロアセチル即ちＮＨＣＯＣＦ₃またはアミノトリフルオロメタンスルホニル即ち ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃ は、アントラサイクリンのアグリコン部のＣ−４、Ｃ−６およびＣ−１１または 糖残基のＣ−３’もしくはＣ−４’のような、分子の種々の位置において結合さ れ得る。トリフルオロアシルまたはトリフルオロメタンスルホニル基はまた、１ ４−［１−（４−トリフルオロアシル）ピペラジン］のようなアグリコンのＣ− １４においてまたはα−もしくは３’−Ｎ−［（ε−Ｎ−トリフルオロアシル） −リシン］のような糖残基のＣ−３’において結合された置換基により担持され 得る。好ましくは、アミノ糖がＮ−トリフルオロアセチルまたはＮ−トリフルオ ロメタンスルホニルのようなＮ−アシル誘導体の形態にある式Ａのアントラサイ クリンは、Ｃ−１４位置において結合されたアミノ置換基により水溶性誘導体に 転化される。アントラサイクリンの幾つかの３’−Ｎ−トリフルオロアセチル誘 導体例えば４−アルコキシ誘導体のもの（米国特許４，１６６，８４８（１９７ ９年９月４日）参照）または６−アルコキシ誘導体のもの（米国特許４，１９１ ，７５６（１９８０年３月４日）参照）または１１−アルコキシ誘導体のもの（ 米国特許４，１９１，７５５（１９８０年３月４日）参照）または４’−ヨード 誘導体のもの（米国特許４，３４５，０７０（１９８２年８月１７日）参 照）は公知であり、またあるものは「エフ・アルカモン，“ドキソルビシン”， メディシナル・ケミストリー（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖ ｏｌ．１７，アカデミック・プレス，１９８１」に報告されている。式Ａの幾つ かの化合物のアミロイドーシスの処置のための治療的使用は、我々のＰＣＴ特許 出願ＷＯ９６／０４８９５およびＷＯ９６／０７６６５において既に特許請求さ れている。 本発明はまた、上記に定義されたような式Ａの新規化合物並びにアミロイドー シスの処置における治療的使用を提供し、しかしてここで Ｒ₃は Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ クロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル（１個またはそれ以上のフッ素原子ま たはトリフルオロメチル基により置換されている）により一置換または二置換さ れているアミノ、 Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ クロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル（１個またはそれ以上のフッ素原子ま たはトリフルオロメチ ル基により置換されている）により置換されたモルホリノ、 トリフルオロアシルまたはトリフルオロメタンスルホニルにより置換されたピペ ラジノ、または テトラヒドロピリジン、または 式ＢまたはＣ （ここで、Ｒ₅は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳ Ｏ₂ＣＦ₃であり、ｎおよびｍは同じまたは異なりそして各々１〜４の整数である ） の基 である。 次の特定化合物はそれら自体新規である。 Ｎ−トリフルオロアセチル−４’−ヨードドキソルビシン（Ａ１）、 １４−（４−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）−ダウノマイシノン （Ａ２）、 １４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−ダウノマ イシノン（Ａ３）、 １４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−ダ ウノマイシノン（Ａ４）、 １４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）メチ ル］ダウノマイシノン（Ａ５）、 １４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］アミノ−ダ ウノマイシノン（Ａ６）および １４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４’−デオキシ −４’−ヨード−３’−トリフルオロアセチルダウノルビシン（Ａ７）。 一般式Ａのフルオロ誘導体は、アントラサイクリノンまたはアントラサイクリ ンの文献に記載されている標準的処理操作に従って、式Ｅ 〔ここで、 Ｒ_aは水素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ＯＳＯ₂（Ｒ₄） （ここで、Ｒ₄は上記に定義された通りである）であり、 Ｒ_bは水素またはヒドロキシルであり、 Ｒ_cは水素、臭素またはヒドロキシルであり、 Ｗは水素、ヒドロキシルまたは式Ｗ’ （ここで、Ｒ_dは水素、ヒドロキシルまたはアミノであり、Ｒ_eおよびＲ_fは両方 共水素であるかあるいはＲ_eまたはＲ_fの一方がヒドロキシル、アルコキシル、ハ ロゲンまたは上記に定義されたＯＳＯ₂（Ｒ₄）でありそしてＲ_eまたはＲ_fの他方 が水素またはアミノである） のサッカライドの残基である〕 の化合物から出発して製造され得る。 特に、Ｒ₃がフッ素原子を担持するアミノ含有基である式Ａの化合物は、式Ｅ （Ｒ_c＝Ｂｒ）の１４−ブロモ誘導体（Ｒ_cが 水素である式Ｅの対応する化合物から「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，３６５ ３（１９７７）」に記載されているように製造される）をメチレンクロライドま たはアセトンまたはジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非 プロトン有機溶媒中で４℃ないし４０℃の温度にて４〜４８時間−置換または二 置換アミノ化合物と反応させることにより製造され得る。好ましい条件は、１４ −ブロモ誘導体に関して２〜５倍の過剰のアミンの使用、溶媒としてメチレンク ロライドの使用、室温にて２４時間を包含する。生じた１４−アミノ誘導体は、 必要なら、所望のフルオロ担持基を導入するためにトリフルオロメタンスルホニ ルまたはトリフルオロ酢酸無水物のような適切な試薬と反応され得る。 別の例において、Ｒ₇が基ＮＨＣＯＣＦ₃であるもののようなトリフルオロアセ チル基を担持する式Ａの化合物は、Ｒ_dがアミノ基である式Ｅの対応するアント ラサイクリンを乾燥メチレンクロライドのような非プロトン有機溶媒中で０℃に て１５分ないし３時間トリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより製造され 得る。 式Ａのフルオロ誘導体の製造のための出発アントラサイクリ ノンまたはアントラサイクリンの具体例は、ダウノマイシノン（Ｅ１：Ｒ_a＝Ｏ ＣＨ₃、Ｗ＝ＯＨ、ＲＢ＝ＯＨ、Ｒ_c＝Ｈ）、４−デメトキシダウノマイシノン（Ｅ２ ：Ｒ_a＝Ｈ、Ｗ＝ＯＨ、ＲＢ＝ＯＨ、Ｒ_c＝Ｈ）並びにそれらの対応する１４ −ブロモ誘導体（それぞれＥ３およびＥ４，Ｒ_c＝Ｂｒ）、７−デオキシ誘導体 （それぞれＥ５およびＥ６，Ｗ＝Ｈ）、７−デオキシおよび１４−ブロモ誘導体 （それぞれＥ７およびＥ８，Ｗ＝ＨおよびＲ_c＝Ｂｒ）または７−ブロモ誘導体 （それぞれＥ９およびＥ１０，Ｗ＝Ｂｒ）、グリコシド４’−ヨードダウノルビ シン（Ｅ１１：Ｒ_a＝ＯＣＨ₃、ＲＢ＝ＯＨ、Ｒ_c＝Ｈ、Ｗ＝Ｗ’、Ｒ_d＝ＮＨ₂、 Ｒ_e＝Ｉ、Ｒ_f＝Ｈ）、４’−ヨードドキソルビシン（Ｅ１２：Ｒ_a＝ＯＣＨ₃、Ｒ Ｂ＝Ｒ_c＝ＯＨ、Ｗ＝Ｗ’、Ｒ_e＝ＮＨ₂、Ｒ_f＝Ｉ、Ｒ_g＝Ｈ）を含む。これらの 化合物はすべて、文献から周知である。Ａβフィブリルへのアントラサイクリノンおよびアントラサイクリンの結合 Ａβ２５−３５ペプチドからのフィブリルを、様々な濃度にて試験化合物を含 有する蒸留水中の１０％ジメチルスルホキシドの溶液中に懸濁し、そして室温に て６０分間インキュベート する。インキュベーション後、サンプルを室温にて１５０００ｇにて１０分間遠 心分離し、そして上澄みを取り去る。フィブリルのペレットを蒸留水中の１０％ ＤＭＳＯ０．３ｍｌで３回洗浄し、エタノール中に溶解し、そして結合された化 合物を蛍光検出により定量する。次いで、直角双曲線（結合等温線）方程式を用 いてＥＣ₅₀を算出し、Ａβフィブリルに対する試験化合物の親和力を表す。 本発明の化合物は、対照化合物として用いられたヨードドキソルビシン（ＩＤ ＯＸ）（ＷＯ９５／０４５３８参照）のＥＣ₅₀に匹敵するＥＣ₅₀を有する。次の データが、例として報告される。 ＩＤＯＸ ＥＣ₅₀＝５２．０４±１０．６６μＭ 化合物Ａ３ ＥＣ₅₀＝８．１６±１．３２μＭ Ａβ１−４０ペプチドモノマーをＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝剤（１００ｍＭ，ｐＨ ７．４）中に溶解し、そして３７℃にて５日間インキュベートする。沈殿したフ ィブリルを遠心分離し、蒸留水で洗浄し、再び遠心分離し、そして蒸留水中に２ ３０モノマー当量の濃度にて再懸濁する。このフィブリル懸濁液を１分間音波破 砕し、そして使用時までアリコートにて−２０℃に て凍結する。３％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドを含有する様々な濃度にお ける水中の試験化合物の溶液にＡβ１−４０フィブリルの２３０μＭ懸濁液３３ μｌを添加して１００μｌの最終容量を得ることにより、結合試験を開始する。 生じた懸濁液を、室温にて１５分間インキュベートする。インキュベーション後 、懸濁液をミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）ウルトラフリーＭＣフィルター（０ ．２２μｍ孔保留）上に装填し、そして４℃にて５分間遠心分離する。フィルタ ーを１００μｌの蒸留水で２回洗浄し、そして結合された化合物を、フィルター を０．６Ｍ塩酸／エタノール５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物１００μｌで洗浄す ることによりフィルターから回収する。結合された化合物の量を、ＨＰＬＣによ り定量する。フィルターへの化合物の非特異的結合を、化合物のサンプルをフィ ブリルの不存在下で先に記載されたように処理することにより評価する。フィル ターに結合された化合物の量を、フィブリルの存在下で得られた総結合値から差 し引く。ヒル方程式によるコンピューター化非線状回帰分析により、結合パラメ ーターを推定した。データを、ペプチドモノマー１ｍｇ当たりの結合された化合 物のナノモル数（Ｂ_max）として表す。 次のデータが、例として報告される。 ＩＤＯＸ Ｂ_max＝１２２．２ナノモル／ｍｇＡβ１−４０ 化合物Ａ５ Ｂ_max＝２２３．１ナノモル／ｍｇＡβ１−４０ 本発明の化合物はまた、抗フィブリル発生活性を有する。 Ａβペプチドが該化合物と共にインキュベートされる場合、アミロイドフィブリ ルの形成の減少が観察される。ペプチドの凝集から生じるアミロイドの量は、文 献「ナイキ等，アナリティカル・バイオケミストリーＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ)， １９８９，ｖｏｌ．１７７，ｐ．２４４」および「 エイチ・レヴィン三世，プロテイン・サイエンス（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎ ｃｅ） ，１９９３，ｖｏｌ．２，ｐ．４０４」に報告されているチオフラビンＴ （ＴｈＴ）検定を用いて評価され得る。化合物を５０μＭリン酸塩緩衝剤ｐＨ５ 中３０μＭの濃度にて２５℃にて２４時間１００μＭペプチドと共にインキュベ ートする。次いで、インキュベートされたサンプルを、４７μＭのＴｈＴを含有 するクエン酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ５で希釈する。蛍光をコントロン（Ｋｏｎｔ ｒｏｎ）蛍光分光光度計にて４２０ｎｍにおける励起および４９０ｎｍにおける 発光でもって測定し、そしてそれらの値をＴｈＴのバ ックグラウンド蛍光を差し引いた後平均化した。蛍光が少なければ少ないほど、 インキュベーション期間中形成されたアミロイドの量は一層少ない。 Ａβ２５−３５ペプチドでもって得られた次のデータが、例として報告される 。 化合物 ＴｈＴ蛍光（対照に対する％） ヨードドキソルビシン ４０．９５ Ａ１ ２０．５８ Ａ２ ２２．２４ Ａ３ ２３．００ Ａ４ ２２．２７ Ａ５ ２３．０５ Ａ６ ３４．９９ Ａ７ ３３．２４ 上記に述べられたように、本発明の化合物は、アミロイド発生性ペプチドから のフィブリル並びにアミロイドの沈着物およびプラークに結合する能力がある。 アルツハイマー病の場合、アミロイド沈着物はＡβ１−４０またはＡβ１−４２ （３）のものである。「グラヴィナ・エス・エイ等，ジャーナル・ オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉ ｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９９５，ｖｏｌ．２７０，ｐ．７０１３」参 照。該化合物中に含有されている¹⁹Ｆ原子は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光学によ り検出され得る。それ故、該化合物はアミロイドの沈着物およびプラークの生体 内検出の際の用途を有し得、かくして例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、 海綿状脳症のような原発性および続発性の末梢性、全身性および中枢性アミロイ ドーシスにおける場合のように、アミロイド蛋白質の種々の器官および組織にお ける形成および沈着と関連した病気を診断するおよび進行を監視することを可能 にする。本発明の化合物はまた、あらゆるアミロイド発生病に対する治療の効果 を監視する際の用途を有し得る。 本発明はまた、記載された化合物を¹⁹Ｆ磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）のために用 いる方法に関する。かかる方法は、生体被験者に有効量の¹⁹Ｆ標識化合物を投与 しそして次いでそれにより生じた¹⁹Ｆ−ＮＭＲ信号を検出することからなる。 本発明はまた、その範囲内に、アミロイドーシスの診断方法または処置におい て用いるための、活性成分として１種または それ以上の式Ａの新規または公知の化合物を必要なら製薬上受容され得る担体、 賦形剤または他の添加剤と共に含む製薬組成物を含む。アミロイドーシスの診断 または処置において、式Ａの化合物またはその製薬上受容され得る塩は、典型的 には、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の量にて患者に投与される。 次の実施例は、本発明を制限することなく本発明を例示する。実施例１ ：Ｎ−トリフルオロアセチル−４’−ヨードドキソルビシン （Ａ１） ４’−ヨードドキソルビシン塩酸塩（Ｅ１２：０．７ｇ，１ミリモル）を無水 メチレンクロライド（５０ｍｌ）中に懸濁し、０℃にて冷却し、そして乾燥メチ レンクロライド（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸無水物（０．２６ｍｌ，０．２ ミリモル）の溶液を撹拌下で５分で滴加する。この混合物を撹拌下に３０ 分間保ち、次いで水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌの５％溶液）を添加する。 １５分後、有機相を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウクム上 で乾燥し、そして減圧下で少容量に濃縮する。標題化合物Ａ１（０．７ｇ）を、 エチルエーテル／ヘキサン（１：１（ｖ／ｖ））を添加することにより回収する 。 キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）Ｆ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣ，溶離系メ チレンクロライド：アセトン（容量により９５：５），Ｒ_f＝０．５３。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ７４８［Ｍ］⁺。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ ，３Ｈ，ＣＨ₃ −５’）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１３．４Ｈｚ，¹Ｈ，Ｈ −２’ｅｑ）、２．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’ａｘ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝４ ．２、１４．９Ｈｚ，Ｈ−８ａｘ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５、２．２、 １４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ｅｑ）、２．９９（ｓ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ Ｈ₂ ＯＨ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１．５、１８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０ｅｑ） 、３．４２（ｄｑ，Ｊ＝１．５、６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’）、３．６０（ｍ ，１Ｈ，Ｈ−３’）、 ４．０９（ｓ，１Ｈ，４−ＯＣＨ₃ ）、４．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−９）、４． ６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、４．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ − １４）、５．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２、４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．５２ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＯ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．１、８ ．６Ｈｚ，Ｈ−３）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７、８．６Ｈｚ，Ｈ−２）、８ ．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１、７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）、１３．２４（ｓ，１ Ｈ，ＯＨ−１１）、１４．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）。実施例２ ：１４−（４−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）−ダウノマイシノン （Ａ２） 「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，３６５３（１９７７）」に記載されている ように製造された１４−ブロモダウノマイシノン（Ｅ３，３．２ｇ，６．９ミリ モル）を乾燥メチレンク ロライド（２００ｍｌ）中に溶解し、無水ピペラジン（１．１９ｇ，１３．８ミ リモル）で処理し、そして室温に１８時間保つ。次いで、溶媒を減圧下で除去し 、そしてメチレンクロライド−メタノール−酢酸（容量により９０：１０：０． ３）の混合物で溶離するシリカゲルにてこの粗製生成物をフラッシュクロマトグ ラフィーにかけると、１４−（Ｎ−ピペラジニル）ダウノマイシノン（０．９ｇ ，収率２７％）が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ４８３［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ₂Ｏ ］⁺。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０、 １４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ａｘ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０、２．２、 １４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ｅｑ）、２．５９、２．９８（２本の多重線，８Ｈ ，Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ ）₂ＮＨ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１ ０ａｘ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０、１８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０ｅｑ） 、３．５８、３．６９（２本の二重線，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ −１４ ）、４．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ）、５．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２、５．０Ｈ ｚ，１Ｈ，Ｈ−７）、７．３８ （ｄｄ，Ｊ＝０．９、８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７． ７、８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．１、７．７Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ−１）。 ３０ｍｌのメチレンクロライド中の１４−（Ｎ−ピペラジニル）ダウノマイシ ノン（０．３５ｇ，０．７ミリモル）およびトリメチルアミン（０．２ｇ，１． ４ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸無水物（０．１ｇ，０．７ミリモル）で 処理し、そして室温にて１時間撹拌する。この反応混合物をメチレンクロライド で希釈し、水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。次いで、溶媒 を減圧下で除去し、そしてメチレンクロライドおよびメタノール（容量により８ ：２）の混合物で溶離するシリカゲルにて残渣をフラッシュクロマトグラフィー にかけると標題化合物Ａ２が得られ、しかしてこの化合物を化学量論量のメタノ ール性塩化水素の添加により対応する塩酸塩（０．２３ｇ，収率５０％）に転化 しそしてその後エチルエーテルで沈殿させる。 キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）Ｆ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣ,溶離系メチ レンクロライド／メタノール／酢酸／水（容量により６０：８：２：１），Ｒ_f ＝０．５７。 ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ５７９［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺ 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０３（ｄｄ，Ｊ＝４ ．０、１４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ａｘ）、２．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８ｅｑ） 、２．９０、３．１４（２本の二重線，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ −１０ ）、３．０〜４．０（ｍ，８Ｈ，Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ ）₂Ｎ）、３．９８（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ₃ ）、４．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ −１４）、５．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ− ７）、６．３０（幅広の信号，１Ｈ，ＯＨ−９）、７．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ ）、７．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２）、１０．６０（幅広の信号，１Ｈ， ＮＨ＋）、１３．２６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）、１３．９７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ −６）。実施例３ ：１４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−ダウノマ イシノン （Ａ３） メチレンクロライド（３０ｍｌ）中の実施例２に記載されたように製造された １４−（Ｎ−ピペラジニル）ダウノマイシノン（０．３５ｇ，０．７ミリモル） およびトリエチルアミン（０．２ｇ，１．４ミリモル）の溶液をトリフルオロメ タンスルホニル無水物（０．１ｇ，０．７ミリモル）で処理し、そして室温にて １時間撹拌する。この反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄し、 そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そし てメチレンクロライドおよびメタノール（容量により８：２）の混合物で溶離す るシリカゲルにて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけると標題化合物Ａ ３ が得られ、しかしてこの化合物を化学量論量のメタノール性塩化水素の添加に より対応する塩酸塩（０．１１ｇ，収率２３％）に転化しそしてその後エチルエ ーテルで沈殿させる。 キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）Ｆ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣ,溶離系メチ レンクロライド／メタノール／酢酸／水（容量により６０：８：２：１），Ｒ_f ＝０．６２。 ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ６１５［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｍ／ｚ５９７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺ 。¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（ｄｄ，Ｊ＝４ ．０、１４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ａｘ）、２．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８ｅｑ） 、２．９３、３．１１（２本の二重線，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ −１０ ）、３．２〜４．０（ｍ，８Ｈ，Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ ）₂Ｎ）、３．９９（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ₃ ）、４．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ −１４）、５．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ− ７）、７．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、７．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２） 、１３．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）、１３．９８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）。実施例４ ：１４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−ダ ウノマイシノン （Ａ４） 「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，３６５３（１９７７）」に記載されている ように製造された１４−ブロモダウノマイシノン（Ｅ３，１ｇ，２．１ミリモル ）を乾燥メチレンクロラ イド（１２５ｍｌ）中に溶解し、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ ラジン（１ｇ，４．４ミリモル）で処理し、そして室温に４２時間保つ。次いで 、溶媒を減圧下で除去し、そしてクロロホルム−メタノール（容量により９８： ２）の混合物で溶離するシリカゲルにてこの粗製生成物をフラッシュクロマトグ ラフィーにかけると標題化合物Ａ４（１．０２ｇ，収率７８％）が得られ、しか してこの化合物を化学量論量のメタノール性塩化水素の添加により対応する塩酸 塩に転化しそしてその後エチルエーテルで沈殿させる。 ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ６２７［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｍ／ｚ６１９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺ 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０６（ｄｄ，Ｊ＝４ ．０、１４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ａｘ）、２．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８ｅｑ） 、２．９６、３．１４（２本の二重線，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ −１０ ）、３．２〜４．０（ｍ，８Ｈ，Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ ）₂Ｎ）、３．９９（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ₃）、４．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ −１４）、５．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ− ７）、５．７０（幅広の信号，１Ｈ，ＯＨ−７）、６．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ− ９）、７．１〜７．５（ｍ， ４Ｈ，ｍ．ＣＦ₃−Ｃ₆ Ｈ ₄）、７．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、７．９２（ｍ， ２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２）、１０．２（幅広の信号，１Ｈ，ＮＨ ⁺）、１３．２９ （ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）、１４．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）。実施例５ ：１４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）メチ ル］ダウノマイシノン （Ａ５） １４−ブロモダウノマイシノン（Ｅ３，０．５ｇ，１．０５ミリモル）を、乾 燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−（３，５−ジ トリフルオロメチルフェニル）メチルアミン（０．３４ｇ，１．２５ミリモル） およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１５ｍｌ，１．２６ミリモル）の溶 液に６０℃にて７５分かけて少しずつ添加する。この反応混合物を、６０℃に更 に３０分間保つ。次いで、溶媒を減 圧下で除去し、そして残渣をブラインでもって採取しそしてエチルアセテートで 抽出する。これらの抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし て溶媒を蒸発させる。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ ロホルム／メチルアルコール９８：２）により精製すると標題化合物Ａ５が赤色 粉末（０．２１ｇ，収率３０％）として得られ、しかしてこの化合物を化学量論 量のメタノール性塩化水素の添加により対応する塩酸塩に転化しそしてその後エ チルエーテルで沈殿させる。 ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ６６８［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｍ／ｚ６５０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺ 、ｍ／ｚ６３２［Ｍ−２Ｈ₂Ｏ＋Ｈ］⁺。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７（ｔ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、１．６〜３．６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃＋ＣＨ₂ −８＋ＣＨ₂ −１０）、３．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ）、４．６０（ｍ，２Ｈ， ＮＣＨ₂ Ｐｈ）、４．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ −１４）、５．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ −７）、５．５、６．３（幅広の信号，２Ｈ，ＯＨ−７＋ＯＨ−９）、７．６５ （ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、７．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２）、８．２４、８ ．３６（２本の単一線，３Ｈ，芳香 族水素）、１０．１４（幅広の信号，１Ｈ，ＮＨ⁺）、１３．２４（ｓ，１Ｈ， ＯＨ−１１）、１３．９６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）。実施例６ １４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］アミノ−ダ ウノマイシノン （Ａ６） １４−ブロモダウノマイシノン（０．７０ｇ，１．４７ミリモル）を、乾燥Ｎ ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中のベンジル−（２，２，２−トリフル オロエチル）アミン（０．５５４ｇ，２．９３ミリモル）およびジイソプロピル エチルアミン（０．２５ｍｌ，１．４６ミリモル）の溶液に６０℃にて７５分か けて少しずつ添加する。この反応混合物を、６０℃に更に３０分間維持する。溶 媒を減圧下で除去し、そして残渣をブラインでもって採取しそしてエチルアセテ ートで抽出する。これらの抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ して溶媒を蒸発 させると０．４６ｇの粗物質が残され、しかしてこの粗物質をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロロホルム／メチルアルコール９９：１）により精製す ると標題化合物が赤色粉末（６０ｍｇ）として得られ、しかしてこの化合物を化 学量論量のメタノール性塩化水素の添加により対応する塩酸塩に転化しそしてそ の後エチルエーテルで沈殿させる。 ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ５８６［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｍ／ｚ５６８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺ 、ｍ／ｚ５５０［Ｍ−２Ｈ₂Ｏ］⁺、ｍ／ｚ５１６［Ｍ−ＣＦ₃］⁺。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８〜２．２（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ₂ −８）、２．８３〜２．９９（２本の二重線，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２ Ｈ，ＣＨ₂−１０）、３．５２（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ₂ ＣＦ₃） 、３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ）、３．８〜４．２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ₂ Ｐｈ＋ＣＨ₂ −１３）、５．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ ｚ，１Ｈ，ＯＨ−７）、７．１〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、７．６〜７．８（ ｍ，３Ｈ，Ｈ−１＋Ｈ−２＋Ｈ−３）、１３．２〜１３．９（２本ｂｓ，２Ｈ， ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例７ １４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４’−デオキシ −４’−ヨード−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン（Ａ７） ４’−デオキシ−４’−ヨードダウノルビシン（Ｅ１１，５００ｍｇ，０．７ ４２ミリモル）を、標準的処理操作（米国特許３，８０３，１２４（１９７４年 ４月９日）に記載されている）に従って対応する１４−ブロモ誘導体に転化する 。この化合物をアセトン（１０ｍｌ）中に溶解し、１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン（０．５ｍｌ，５ミリモル）を添加し、そしてこの反応を３５℃にて １時間中撹拌する。この反応混合物をメチレンクロライドおよび水でもって採取 し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてヘキサンを添加す ると粗製生成物が沈殿する。溶離剤としてメチレンクロライ ド／メタノール／酢酸（４０：４：１）の混合物を用いてこの沈殿した生成物を シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると純粋な化合物が 得られ、しかしてこの化合物をメタノール性塩酸での処理によりその塩酸塩（１ ６０ｍｇ，２８％の収率）に転化する。 ＴＬＣ（キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）Ｆ₂₅₄板）：溶離系メチレンクロ ライド／メタノール／酢酸／水（６０：８：２：１（ｖ／ｖ）），Ｒ_f＝０．２ ５。 １４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４’−デオキ シ−４’−ヨードダウノルビシン（７０ｍｇ，０．１ミリモル）を、標準的処理 操作（「エフ・アルカモン等，Ｃｈｉｍ．Ｉｎｄ．（ミラノ），１９６９，ｖｏ ｌ．５１，ｐ．８３４」参照）に従ってトリフルオロ酢酸無水物（０．２ｍｌ， １．４ミリモル）で０℃にて１時間処理することにより対応する３’−Ｎ−トリ フルオロアセチル誘導体に転化する。この反応混合物を、メチレンクロライド／ アセトン（容量により９：１）の混合物を用いてシリカゲルにてフラッシュクロ マトグラフィーにかける。この精製された生成物をメタノール性塩化水素での処 理により塩酸塩に転化すると、４６ｍｇ（５８％の収 率）の所望生成物が得られる。 ＴＬＣ（キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）Ｆ₂₅₄板）：溶離系メチレンクロ ライド／アセトン（８０：２０（ｖ／ｖ）），Ｒ_f＝０．５０。 ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ８１５［ＭＨ］⁺、４６２［ＭＨ−糖−Ｈ₂Ｏ］⁺、４４ ４［ＭＨ−糖−２Ｈ₂Ｏ］⁺。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃−５’）、１．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．８、１４．１Ｈｚ，１ Ｈ，Ｈ−２’ｅｑ）、２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’ａｘ）、２．２３（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ₂−８）、２．４０（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ）、２． ９５、３．１４（２本のｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂−１０）、３．３ ０（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ）、３．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ ）、３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’）、３．７０（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ −ＣＨ ＝ＣＨ）、３．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、４．５９、４．７２（２本のｄ， Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂−１４）、４．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４’）、 ５．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．２９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’ ）、５．６９、５．９０ （２本のｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、５．９８（ｓ，１Ｈ，Ｏ Ｈ−９）、７．６４、７．９１（２本のｍ，３Ｈ，Ｈ−１，Ｈ−２，Ｈ−３）、 ９．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＦ₃）、９．９６（幅広の信 号，１Ｈ，ＮＨ⁺）、１３．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）、１４．０５（ｓ， １Ｈ，ＯＨ−６）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年５月１９日（１９９８．５．１９） 【補正内容】 （ここで、Ｒ₅は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳ Ｏ₂ＣＦ₃であり、ｎおよびｍは同じまたは異なりそして各々１〜４の整数である ） の基 である、請求の範囲第１項に定義された化合物。 ６． Ｎ−トリフルオロアセチル−４’−ヨードドキソルビシン、 １４−（４−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）−ダウノマイシノン 、 １４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−ダウノマ イシノン、 １４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−ダ ウノマイシノン、 １４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）メチ ル］ダウノマイシノン、 １４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］アミノ−ダ ウノマイシノンまたは １４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４’−デオキシ −４’−ヨード−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン である、請求の範囲第１項に定義された化合物。 ７． アミロイドーシスの処置のための、請求の範囲第５項または第６項に定義 された化合物の使用。 ８． アミロイドーシスの診断用組成物の製造における、請求の範囲第１項に定 義された化合物の使用。 ９． 活性成分としての請求の範囲第５項または第６項に定義された化合物およ び製薬上受容され得る希釈剤または担体からなる製薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ 295/22 295/22 Ａ 309/14 309/14 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＳＧ，ＳＩ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 カルーソ，ミケーレ イタリー国、イ―20131・ミラン、ビア・ デシデリオ、３ (72)発明者 ランセン，ジヤクリーヌ イタリー国、イ―20028・サン・ビツトー レ・オローナ、ビア・ジ・ウンガレツテ イ、17 (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、イ―20158・ミラン、ビア・ デツリ・インブリアーニ、39

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ａ 〔ここで、 Ｒ₁は 水素、 ヒドロキシル、 ハロゲン、 Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシル、 ベンジル、アシルまたはトリフルオロアセチルにより置換されていてもよいアミ ノ、または ＯＳＯ₂（Ｒ₄）（ここで、Ｒ₄は、各々が未置換であるかまたは１個もしくはそ れ以上のフッ素原子により置換されているアルキルもしくはアリールである） であり、 Ｒ₂は 水素または ヒドロキシ であり、 Ｒ₃は 水素、または ヒドロキシル、 Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ クロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル（未置換であるかまたは１個もしくは それ以上のフッ素原子もしくはトリフルオロメチル基により置換されている）に より一置換または二置換されていてもよいアミノ、 Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ クロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル（未置換であるかまたは１個もしくは それ以上のフッ素原子もしくはトリフルオロメチル基により置換されている）に より置換されていてもよいモルホリノ、 トリフルオロアシルまたはトリフルオロメタンスルホニルまたはアリール（トリ フルオロメチル）により置換されていてもよ いピペラジノ、 テトラヒドロピリジン、 式ＢまたはＣ （ここで、Ｒ₅は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳ Ｏ₂ＣＦ₃を表し、ｎおよびｍは同じまたは異なりそして各々１〜４の整数である ） の基、または 下記に定義される式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は 水素、 ヒドロキシル、 未置換であるかまたはアシル、トリフルオロアセチル、トリフルオロメタンスル ホニル、天然に存在するアミノ酸もしくは合成アミノ酸の残基またはジもしくは トリペプチドの残基により置換されているアミノ であり、 Ｒ₈およびＲ₉は両方共水素であるか、あるいはＲ₈またはＲ₉の一方がヒドロキシ ル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシル、テトラヒドロピラニル、ハロゲンまたは上記に定義 されたＯＳＯ₂（Ｒ₄）でありそしてＲ₈およびＲ₉の他方か水素または未置換であ るかまたはアシル、トリフルオロアセチルもしくはトリフルオロメタンスルホニ ルにより置換されているアミノである） のサッカライド であり、 Ｙは 水素、 ヒドロキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルコキシル、 未置換でもまたはアシル、トリフルオロアセチル、Ｃ₁〜Ｃ₁₆ アルキル、アリールもしくはアラルキル（未置換であるかまたは１個もしくはそ れ以上のフッ素原子により置換されている）により置換されていてもよいアミノ 、 モルホリノ、 トリフルオロアシルまたはトリフルオロメタンスルホニルにより置換されていて もよいピペラジノ、 テトラヒドロピリジン、 上記に定義された式ＢまたはＣの基、または 上記に定義された式Ｄのサッカライド であり、そして Ｚは Ｃ＝Ｏ、 ＣＨＯＨ、または ＣＨ₂ であり、 しかも少なくとも１個のフッ素原子が、アントラサイクリノンもしくはアントラ サイクリン骨格に結合されているかまたは分子の種々の位置において結合された 基により担持されている〕のアントラサイクリンもしくはアントラサイクリノン 誘導体で ある化合物またはその製薬上受容され得る塩の、アミロイドーシスの診断におけ る使用。 ２． Ｒ₁が 水素、 ヒドロキシル、 フッ素、 メトキシ、 アミノ、 アミノトリフルオロメタンスルホニル（ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、 アミノトリフルオロアセチル、または Ｏ−メシル［ＯＳＯ₂ＣＨ₃］ であり、 Ｒ₂がヒドロキシルであり、 Ｒ₃が 未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原子もしくはトリフルオロ メチル基により置換されているＣ₁〜Ｃ₆モノまたはビスアルキルアミノ、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリニル、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジニル、 トリフルオロアセチルピペラジニル、 テトラヒドロピリジニル、 式ＢまたはＣ （ここで、 Ｒ₅は水素またはメチルもしくはエチルであり、 Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳＯ₂ＣＦ₃であり、 ｎは２または３であり、 ｍは２または３である） の基、または 式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は アミノ、 アミノトリフルオロアセチル、 アミノトリフルオロメタンスルホニル、または α−またはε−Ｎ−トリフルオロアセチル−リシン であり、 Ｒ₈は ヒドロキシル、 ヨウ素、または Ｏ−メシル であり、 Ｒ₉は水素である） のサッカライド であり、 Ｙが 水素、 ヒドロキシ、 メトキシ、 アミノ、 未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のフッ素原子により置換されている Ｃ₁〜Ｃ₆モノまたはビスアルキルアミノ、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリニル、 トリフルオロアセチルピペラジニル、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジニル、 テトラヒドロピリジニル、 式ＢまたはＣ （ここで、 Ｒ₅は水素またはメチルもしくはエチルであり、 Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳＯ₂ＣＦ₃であり、 ｎは２または３であり、 ｍは２または３である） の基、または 式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は アミノ、 アミノトリフルオロアセチル、 アミノトリフルオロメタンスルホニル、 α−またはε−（Ｎ−トリフルオロアセチル）−リシン、または α−またはε−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）−リシン であり、 Ｒ₈は ヒドロキシル、 ヨウ素、または Ｏ−メシル［ＯＳＯ₂ＣＨ₃］ であり、 Ｒ₉は水素である） のサッカライド であり、そして Ｚが Ｃ＝Ｏまたは ＣＨＯＨ である、 請求の範囲第１項に記載の使用。 ３． Ｒ₁が 水素または メトキシ であり、 Ｒ₂がヒドロキシであり、 Ｒ₃が 水素、 ヒドロキシル、 ヘキサフルオロジエチルアミン、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリノ、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジン、 トリフルオロアシルピペラジノ、 テトラヒドロピリジン、 式ＢまたはＣ （ここで、 Ｒ₅は水素またはメチルであり、 Ｒ₆はＣＯＣＦ₃であり、 ｎは２または３であり、 ｍは２または３である） の基、または 式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は アミノ、 アミノトリフルオロメタンスルホニル、 アミノトリフルオロアセチル、 α−またはε−Ｎ−トリフルオロアセチル−リシン から成る群から選択され、 Ｒ₈はヨウ素であり、 Ｒ₉は水素である） のサッカライド であり、 Ｙが 水素、 ヒドロキシ、 ヘキサフルオロジエチルアミン、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリノ、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジン、 トリフルオロアセチルピペラジノ、または 式Ｂ （ここで、 Ｒ₅は アミノ、 アミノトリフルオロアセチル、または α−またはε−Ｎ−トリフルオロアセチル−リシン であり、 Ｒ₆はヨウ素であり、 Ｒ₇は水素である） のサッカライド であり、そして ＺがＣ＝Ｏである、 請求の範囲第１項に記載の使用。 ４． Ｒ₁がメトキシであり、 Ｒ₂がヒドロキシであり、 Ｒ₃が 水素、 ヒドロキシル、 ヘキサフルオロジエチルアミン、 ベンジルトリフルオロエチルアミノ、 モルホリノ、 トリフルオロアシルピペラジノ、または テトラヒドロピリジン であり、 Ｙが 水素、 ヒドロキシ、 トリフルオロメタンスルホニルピペラジン、 トリフルオロアセチルピペラジノ、 式ＢまたはＣ （ここで、 Ｒ₅は水素であり、 Ｒ₆はＣＯＣＦ₃であり、 ｎは３であり、 ｍは２である） の基、または 式Ｄ （ここで、 Ｒ₇は アミノ、 アミノトリフルオロアセチル、または α−またはε−Ｎ−トリフルオロアセチル−リシン であり、 Ｒ₈はヨウ素であり、 Ｒ₉は水素である） のサッカライド であり、そして ＺがＣ＝Ｏである、 請求の範囲第１項に記載の使用。 ５． Ｒ₃が Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ クロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル（１個またはそれ以上のフッ素原子ま たはトリフルオロメチル基により置換されている）により一置換または二置換さ れているアミノ、 Ｃ₁〜Ｃ₁₆アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ クロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル（１個またはそれ以上のフッ素原子ま たはトリフルオロメチル基により置換されている）により置換されたモルホリノ 、トリフルオロアシルまたはトリフルオロメタンスルホニルにより置換されたピ ペラジノ、または テトラヒドロピリジン、または 式ＢまたはＣ （ここで、Ｒ₅は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₆はＣＯＣＦ₃またはＳ Ｏ₂ＣＦ₃であり、ｎおよびｍは同じまたは異なりそして各々１〜４の整数である ） の基 である、請求の範囲第１項に定義された化合物。 ６． Ｎ−トリフルオロアセチル−４’−ヨードドキソルビシン、 １４−（４−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）−ダウノマイシノン 、 １４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−ダウノマ イシノン、 １４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−ダ ウノマイシノン、 １４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）メチ ル］ダウノマイシノン、 １４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）］アミノ−ダ ウノマイシノンまたは １４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４’−デオキシ −４’−ヨード−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン である、請求の範囲第１項に定義された化合物。 ７． 公知のアントラサイクリンまたはアントラサイクリノンから出発して適切 な化学変性により、請求の範囲第５項または第６項に定義された化合物を製造す る方法。 ８． アミロイドーシスの治療のための、請求の範囲第５項または第６項に定義 された化合物の使用。 ９． アミロイドーシスの診断用組成物の製造における、請求の範囲第１項に定 義された化合物の使用。 １０． 活性成分としての請求の範囲第５項または第６項に定義された化合物お よび製薬上受容され得る希釈剤または担体からなる製薬組成物。