KR20000022236A - 플루오르로 표지된 안트라사이클리논 및 안트라사이클린 유도체 - Google Patents

플루오르로 표지된 안트라사이클리논 및 안트라사이클린 유도체 Download PDF

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메텔리, 라파엘라
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Abstract

하기 화학식 A의 화합물은 유전분증의 진단에 유용하다;
화학식 A
상기식에서,
R1, R2, R3, Y 및 Z는 유기 치환기이다.
화학식 A의 화합물의 일부는 신규하다. 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약 조성물이 또한 기재되어 있다.

Description

플루오르로 표지된 안트라사이클리논 및 안트라사이클린 유도체
본 발명은 플루오로 안트라사이클리논 및 플루오로 안트라사이클린 유도체를 유전분 관련질병(amyloidotic disease)을 모니터하기 위한 NMR 화상 프로브(NMR imaging probe)로 이용하는 것에 관한 것이다. 유전분증(amyloidosis)이란 용어는 특정한 단백질이 세포외의 공간내로, 불용성 섬유(fibril)로 모여서 침전되어 기관 및 조직에 구조적 손상 및 기능적 손상을 일으키는 경향을 공통적인 특징으로 하는 여러가지 질병을 가리킨다. 유전분(amyloid) 및 유전분증의 분류는 최근에 [Bulletin of the World Health Organisation 71(1):105 (1993)]에서 개정되었다. 모든 상이한 유형의 유전분은 다양한 매우 다른 단백닐 서브유닛을 포함한다는 사실에도 불구하고 앤티-패러렐 β-플리티드 쉬트(anti-parallel β-pleated sheet)라는 동일한 초미세구조 조직을 갖는다[참조: Glenner G.G., New England Journal of Medicine 1980, vol. 302, p. 1283; Ghiso J. 등, Molecular Neurobiology 1994, vol. 8, p. 49].
유전분증의 임상 경과는 기관 관련 선택성에 의존한다; 예후는 심장 침윤(heart infiltration)의 경우에 지극히 나쁠 수 있거나 (평균 여명 <12달), 신장이 관련되었을 경우에는 좀더 양성적이다(평균 여명 약 5년). 화학식 A 화합물은 유전분 침전물 및 플라크 그리고 유전분 섬유와 상호작용할 수 있다. 따라서 본 발명은 하기 화학식 A의 안트라사이클린 또는 안트라사이클리논 유도체 화합물의 용도를 제공하는데, 유전분증의 진단을 위해서 또는 이런 진단을 위한 조성물의 제조에 있어서, 하나 이상의 플루오르 원자가 안트라사이클리논, 안트라사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 골격에 결합되거나 그 분자의 상이한 위치에 결합된 기에 의해 결합되어 있다.
상기식에서,
R1은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-C8알콕실, 아미노(벤질, 아실 또는 트리플루오로아세틸로 치환될 수 있다) 또는 OSO2(R4){여기서, R4는 각각 하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬 또는 아릴이다}이고;
R2는 수소 또는 하이드록시이며;
R3는 수소, 하이드록실, 아미노{이것은 C1-C16알킬, 아릴, 아랄킬, C2-C8알케닐, C3-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로 알케닐(하나 이상의 플루오르 원자 또는 트리플루오로메틸기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 일- 또는 이-치환될 수 있다}, 모폴리노{이것은 C1-C16알킬, 아릴, 아랄킬, C2-C8알케닐, C3-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로 알케닐(하나 이상의 플루오르 원자나 트리플루오로메틸기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환될 수 있다}, 피페라지노{트리플루오로아실, 트리플루오로메탄설포닐 또는 아릴(트리플루오로메틸)에 의해 치환될 수 있다}, 테트라하이드로피리딘, 일군의 하기 화학식 B 또는 C
[상기식에서,
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R6는 COCF3또는 SO2CF3를 나타내며, n 및 m은 서로 동일하거나 상이한데, 각각 1 내지 4의 정수이다], 또는 하기와 같이 정의되는 화학식 D의 당류
[상기식에서,
R7은 수소, 하이드록실, 아미노(아실, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로메탄설포닐, 천연 아미노산 또는 합성 아미노산 잔기, 또는 디펩티드나 트리펩티드 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)
R8및 R9는 모두 수소이거나, 이중 하나는 하이드록실, C1-C4알콕실, 테트라하이드로피라닐, 할로겐 또는 위에 정의된 OSO2(R4)이고 다른 하나는 수소 또는 아미노(아실, 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메탄설포닐로 치환되거나 치환되지 않는다)를 나타낸다];
Y는 수소, 하이드록시, C1-C16알콕실, 아미노{아실, 트리플루오로아세틸, C1-C16알킬, 아릴 또는 아랄킬(하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환되거나 치환되지 않는다}, 모폴리노, 트리플루오로아실에 의해 치환될 수 있는 피페라지노, 트리플루오로메탄설포닐, 테트라하이드로피리딘, 위에 정의된 일군의 화학식 B 또는 C, 또는 위에 정의된 화학식 D의 당류이고;
Z은 C=O, CHOH 또는 CH2이고;
R7이 천연 아미노산 잔기이거나, 디- 또는 트리- 펩티드 잔기이면, R7은 바람직하게는 N-트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메탄설포닐 형태로 존재한다.
화학식 A의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
R1은 수소, 하이드록실, 플루오린, 메톡시, 아미노, 아미노트리플루오로메탄-설포닐(NHSO2CF3), 아미노트리플루오로아세틸 또는 O-메실(OSO2CH3)이고;
R2는 하이드록실이며;
R3는 C1-C6모노- 또는 비스-알킬아미노(하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리닐, 트리플루오로메탄설포닐피페라지닐, 트리플루오로아세틸피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 일군의 화학식 B 또는 C(R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6는 COCF3또는 SO2CF3이며, n은 2 또는 3이고, m은 2 또는 3이다), 또는 화학식 D의 당류(R7은 아미노, 아미노트리플루오로아세틸, 아미노트리플루오로메탄설포닐, 또는 α-나 ε-N-트리플루오로아세틸-리신이고; R8은 하이드록실, 요오드 또는 O-메실이며; R9는 수소이다)이고;
Y는 수소, 하이드록시, 메톡시, 아미노, C1-C6모노- 또는 비스- 알킬아미노(하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리닐, 트리플루오로아세틸피페라지닐, 트리플루오로메탄설포닐피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 일군의 화학식 B 또는 C(R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6는 COCF3또는 SO2CF3이며, n은 2 또는 3이고, m은 2 또는 3이다), 또는 화학식 D의 당류{R7은 아미노, 아미노트리플루오로아세틸, 아미노트리플루오로메탄설포닐, α- 또는 ε-(N-트리플루오로아세틸)-리신, 또는 α-나 ε-(N-트리플루오로메탄설포닐)-리신이고; R8은 하이드록실, 요오드 또는 O-메실(OSO2CH3)이며; R9는 수소이다}이며;
Z는 C=O 또는 CHOH이다.
화학식 A의 더욱 바람직한 화합물은 하기와 같다.
R1은 수소 또는 메톡시이고;
R2는 하이드록시이며;
R3는 수소, 하이드록실, 헥사플루오로디에틸아민, 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리노, 트리플루오로메탄설포닐피페라진, 트리플루오로아실피페라지노, 테트라하이드로피리딘, 일군의 화학식 B 또는 C(R5는 수소 또는 메틸이고, R6는 COCF3이며, n은 2 또는 3이고, m은 2 또는 3이다), 또는 화학식 D의 당류(R7은 아미노, 아미노트리플루오로메탄설포닐, 아미노트리플루오로아세틸, 또는 α-나 ε-N-트리플루오로아세틸-리신이고; R8은 요오드이며; R9은 수소이다)이고;
Y는 수소, 하이드록시, 헥사플루오로디에틸아민, 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리노, 트리플루오로메탄설포닐피페라진, 트리플루오로아세틸피페라지노, 또는 화학식 B의 당류(R5는 아미노, 아미노트리플루오로아세틸 또는 α-나 ε-N-트리플루오로아세틸-리신이고; R6는 요오드이며; R7은 수소이다)이며;
Z는 C=O이다.
화학식 A의 더욱 더 바람직한 화합물은 하기와 같다.
R1은 메톡시이고;
R2는 하이드록시이며;
R3는 수소, 하이드록실, 헥사플루오로디에틸아민, 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리노, 트리플루오로아실피페라지노 또는 테트라하이드로피리딘이고;
Y는 수소, 하이드록시, 트리플루오로메탄설포닐피페라진, 트리플루오로아세틸피페라지노, 일군의 화학식 B 또는 C(R5는 수소이고, R6는 COCF3이며, n은 3이고, m은 2이다) 또는 화학식 D의 당류(R7은 아미노, 아미노트리플루오로아세틸 또는 α-나 ε-N-트리플루오로아세틸-리신이고; R8은 요오드이며; R9은 수소이다)이며;
Z는 C=O이다.
상기식에서 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 16개까지의 선형 또는 측쇄화 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 언데실, 도데실, 및 이의 여러가지 측쇄화 이성질체, 아울러 하나 이상의 할로 치환기(예: 플루오린, 클로린, 브로민, 요오딘, CF3), 알콕시 치환기, 아릴 치환기, 알킬-아릴 치환기, 할로아릴 치환기, 사이클로알킬 치환기 또는 알킬-사이클로알킬 치환기를 포함한다.
상기식에서 사용된 "알케닐"이란 용어는 탄소수 8개까지의 선형 및 측쇄화기, 예를 들면 알릴, 부테닐, 헥세닐, 옥테닐을 포함한다.
상기식에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 8개의 탄소를 가지는 사이클로알킬기 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 의미한다.
상기식에서 사용된 "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸(페닐 또는 나프틸 치환기는 예를 들면 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시일 수 있다) 같은 환 위치에 6개 내지 10개의 탄소를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아로마틱기 모두를 포함한다.
상기식에서 사용된 "할로겐"이란 용어는 플루오린 클로린, 브로민, 및 요오딘을 의미한다.
상기식에서 사용된 "아랄킬"이란 용어는 전에 논의된 아릴 치환기를 가지는 알킬기, 예를 들면 벤질, 페네틸, 디페닐메틸 및 트리페닐메틸을 말한다.
"알콕시"란 용어는 산소 원자에 결합된 상기 알킬기중의 하나를 포함한다.
본 발명은 또한 당류의 α 또는 β 글리코시드 결합뿐만 아니라 C-7 및 C-9의 R 및 S 입체화학적 중심의 가능한 조합으로부터 생기는, 디아스테레오이성체 혼합물 및 라세미 혼합물을 포함하는, 모든 가능한 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 염형성기를 가지는 화학식 A의 화합물의 염, 특히 카복실기, 염기성기(예: 아미노기)를 가지는 화합물의 염을 제공한다.
그 염은 특히 생리적으로 허용가능한 염, 예를 들면 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘 염), 암모늄염 및 적절한 유기 아민 또는 아미노산(예: 아르기닌, 프로카인 염)을 가지는 염, 그리고 적당한 유기산 또는 무기산, 예를 들면 염산, 황산, 카복실산 및 설폰 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산)과 함께 형성된 부가염이다.
본 발명은 라세미 또는 광학 활성 혼합물뿐만 아니라 모든 가능한 입체이성체를 포함한다. 화학식 A의 화합물을 안트라사이클린 골격의 상이한 위치에 결합된 플루오르 원자 또는 플루오르 원자를 가지는 기의 존재를 특징으로 한다. 예를 들면, 플루오르 원자는 아글리콘 잔기의 C-4 또는 당 잔기의 C-4'에 결합될 수 있다. 플루오르 원자를 가지는 기, 예를 들면 아미노 트리플루오로아세틸기, NHCOCF3또는 아미노트리플루오로메탄-설포닐, NHSO2CF3는 그 분자의 상이한 위치에 결합될 수 있다(예: 안트라사이클린의 아글리콘 부위의 C-4, C-6 및 C-11, 또는 당 잔기의 C-3' 또는 C-4'에 결합 될 수 있다). 트리플루오로아실 또는 트리플루오로메탄-설포닐 기는 또한 14-[1-(4-트리플루오로아실)피페라진]같은 아글리콘의 C-14 또는 α- 또는 3'-N-[(ε-N-트리플루오로아실)-리신]같은 당 잔기의 C-3'에 붙은 치환기에 의해 결합될 수도 있다. 바람직하게는 아미노 당이 N-트리플르오로아세틸 또는 N-트리플루오로메탄-설포닐 같은 N-아실 유도체의 형태로 존재하는 식 A의 안트라사이클린은 C-14 위치에 붙은 아미노 치환기에 의해 수용성 유도체로 전환된다.
몇 개의 안트라사이클린의 3'-N-트리플루오로아세틸 유도체[예: 4-알콕시-유도체(참조: 미국 특허 제4,166,848호, 1979년 9월 4일) 또는 6-알콕시-유도체(참조: 미국 특허 제4,191,756호, 1980년 3월 4일) 또는 11-알콕시 유도체(참조: 미국 특허 제4,191,755호, 1980년 3월 4일), 또는 4'-요오도 유도체(참조: 미국 특허 4,345,070호 1982년 8월17일)]가 공지되어 있으며, 다른 것들은 F. Arcamone에 의해 Doxorubicin, Medicinal Chemistry, Vol 17, Academic Press(1981년)에서 보고되었다. 화학식 A의 몇몇 화합물의 유전분증의 치료 용도는 우리의 PCT 특허 출원 WO 96/04895 및 WO 96/07665에서 이미 청구되었다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 화학식 A의 신규한 화합물 및 이 화합물의 유전분증의 치료 용도를 제공한다:
화학식 A에서, R3는 하나 이상의 플루오르 원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 C1-C16알킬, 아릴, 아랄킬, C2-C8알케닐, C3-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로-알케닐에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노,
하나 이상의 플루오르 원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 C1-C16알킬, 아릴, 아랄킬, C2-C8알케닐, C3-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로-알케닐에 의해 치환된 모폴리노,
트리플루오로아실, 트리플루오로메탄설포닐, 테트라하이드로피리딘에 의해 치환된 피페라지노 또는 일군의 하기 화학식 B 또는 C이다.
화학식 B
화학식 C
상기식에서,
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R6는 COCF3또는 SO2CF3이며, n 및 m은 각각 서로 동일하거나 상이한, 1 내지 4의 정수이다.
하기의 구체적인 화합물은 본질적으로 신규한 것이다:
N-트리플루오로아세틸-4'-요도독소루비신(A1),
14-(4-트리플루오로아세틸피페라진-1-일)-다우노마이시논(A2),
14-(4-트리플루오로메탄설포닐피페라진-1-일)-다우노마이시논(A3),
14-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)-다오노마이시논(A4),
14-[N-에틸-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)메틸]-다우노마이시논(A5),
14-[N-벤질-N-(2,2,2-트리플루오로메틸)]아미노-다우노마이시논(A6) 및
14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)-4'-디옥시-4'-요도-3'-트리플루오로아세틸 다우노루비신(A7).
일반식 A의 플루오로-유도체는 하기 화학식 E의 화합물로부터 시작하여, 안트라사이클리논 또는 안트라사이클린에 관한 문헌에 기술된 표준 공정에 따라 제조될 수 있다.
상기식에서,
Ra는 수소, 하이드록실, 메톡시, 아미노, OSO2(R4)[R4는 위에 정의되어 있다]이고;
Rb는 수소 또는 하이드록실이며;
Rc는 수소, 브로민 또는 하이드록실이고;
W는 수소, 하이드록실 또는 하기 화학식 W'의 당류의 잔기이다.
상기식에서
Rd는 수소, 하이드록실 또는 아미노이고, Re및 Rf는 모두 수소이거나, 이중의 하나는 하이드록실, 알콕실, 할로겐 또는 위에 정의된 OSO2(R4)이고 다른 하나는 수소 또는 아미노이다.
특히, R3가 플루오르 원자를 가지는 기를 포함하고 있는 아미노인 화학식 A의 화합물은 화학식 E의 14-브로모 유도체(Rc=Br)를 염화메틸렌, 아세톤, 디메틸-포름아미드 또는 테트라하이드로-퓨란 같은 비양자성 유기 용매에서 일-또는 이-치환된 아미노 화합물과 4℃ 내지 40℃의 온도에서 4 내지 48시간 동안 반응시킴으로써 제조될 수 있다[Rc가 수소인 화학식 E의 상응하는 화합물로부터 J. Org. Chem. (42, 3653, 1977년)에 기재된데로 제조될 수 있다]. 바람직한 조건은 14-브로모 유도체의 2 내지 5배인 과량의 아민을 사용하고, 용매로서 염화메틸렌을 사용하며, 실온에서 24시간 동안 반응시키는 것을 포함한다. 합성된 14-아미노 유도체는, 필요하다면, 목적하는 플루오르를 가지는 기를 도입하기 위해서 트리플루오로메탄설포닐 또는 트리플루오로아데틱 언하이드라이드 같은 적당한 시약과 반응시킬 수 있다.
또다른 실시예에서 트리플루오로-아세틸기를 가지는 화학식 A의 화합물(예: R7이 NHCOCF3인 화합물)은 Rd가 아미노기인 화학식 E의 상응하는 안트라사이클린을 무수 트리플루오로아세트산 건조 염화메틸렌 같은 비양자성 유기 용매에서, 0℃에서 15분 내지 3시간 동안 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 A의 플루오르 유도체의 제조를 위한 출발물질은 안트라사이클리논 또는 안트라사이클린은 구체적으로 다음을 포함한다: 다우노마이시논(E1 : Ra=OCH3, W=OH, Rb=OH, Rc=H), 4-디메톡시다우노마이시논(E2 : Ra=H, W=OH, Rb=OH, Rc=H) 및 이들의 상응하는 14-브로모 유도체(E3 및 E4 각각 Rc=Br), 7-디옥시 유도체(E5 및 E6 각각 W=H), 7-디옥시 및 14-브로모 유도체(E7 및 E8 각각 W=H 및 Rc=Br) 또는 7-브로모 유도체(E9 및 E10 각각 W=Br); 글리코시드 4'-요도다우노루비신[E11: Ra=OCH3, Rb=OH, Rc=H, W=W' (Rd=NH2, Re=I, Rf=H)], 4'-요오도독소루비신[E12: Ra=OCH3, Rb=Rc=OH, W=W' (Re=NH2, Rf=I, Rg=H)].
모든 이런 화합물은 문헌에 널리 공지되어 있다.
안트라사이클리디논 및 안트라사이클린의 Aβ25-35 펩티드의 섬유를 여러가지 농도의 시험 화합물을 포함하는 증류수 10% 디메틸설폭시드 용액에 부유시켜 실온에서 60분간 배양시킨다. 배양후에 시료를 실온에서 15000g에서 10분간 원심분리한 후 상층액을 버린다. 섬유 펠렛(pellet)을 증류수에 녹인 10% DMSO 0.3ml로 3번 세척한 다음에 에탄올에 녹여 결합된 화합물을 형광검출에 의해 그 양을 잰다. 직각 쌍곡선(결합 등온선) 방정식을 이용하여 EC50을 계산하는데, EC50은 Aβ 섬유에 대한 시험 화합물의 친화력을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 대조 화합물(참조 WO95/04538)로 사용된 요오도독소루비신의 EC50에 필적하는 EC50을 갖는다.
하기의 데이타를 예로서 보고한다.
IDOX EC50= 52.04 ± 10.66μM
A3 화합물 EC50= 8.16 ± 1.32μM
Aβ1-40 펩티드 단량체를 Tris-HCl 완충액 100mM (pH 7.4)에 녹인후 37℃에서 5일간 배양한다. 침전된 섬유를 원심분리시킨 후, 증류수로 세척한 후, 다시 원심분리시킨 다음에 230 단량체 상당 농도가 되도록 증류수에 재부유시킨다. 섬유 현탁액을 1분간 초음파 처리한 다음에 사용할때까지 소량씩 -20℃에서 얼린다. Aβ1-40 섬유의 230μM 현탁액 33μl를 3%(v/v) 디메틸설폭시드를 포함하는 물에 녹인 시험 화합물 용액(최종 용량이 100μl가 되도록 여러가지 농도에서 시행)에 가함으로써 결합 연구를 시작한다. 결과로서 생기는 현탁액을 실온에서 15분간 배양한다. 배양후에, 현탁액을 밀리포어(Millipore) 울트라프리 MC 여과지(0.22μM 구멍 보유) 위에 놓고 4℃에서 5분간 원심분리한다. 여과지를 증류수 100μl의 증류수도 두번 세척한 후 여과지를 0.6M 염산/에탄올 50:50 (v/v) 혼합물 100μl로 씻어서 결합된 화합물을 여과지로부터 회수한다. HPLC에 의해 결합된 화합물의 양을 정량한다. 그 화합물의 여과지에의 특정한 결합은, 전에 기술된 대로 섬유가 없는 상태에서, 그 화합물의 가공 시료에 의해 측정한다. 섬유의 존재하에 얻은 총 결합치에서 여과지에 결합한 화합물의 양을 뺀다. 힐 방정식(Hill equction)에 따라 컴퓨터에 의한 비선형 회귀 분석(non-linear regression analysis)에 의해 결합 변수(binding parameter)를 계산한다. 데이타를 펩티드 mg당 결합한 화합물 나노몰(nanomole)로 표현한다.
하기의 데이타를 예로서 보고한다.
IDOX Bmax = 122.2 nmoles/mg Aβ1-40
화합물 A5 Bmax = 223.1 nmoles/mg Aβ1-40
본 발명의 화합물은 또한 항섬유성 활성(antifibrillogenic activity)을 가진다. Aβ 펩티드를 그 화합물과 배양하면, 유전분 섬유의 형성이 감소됨이 관찰된다. 문헌(Naiki 등, Analytical Biochemistry 1989, 제177권, p. 244 및 H. Levine III, Protein Science 1993, 제2권, p. 404)에 보고된 티오플라빈 티(ThT) 분석을 이용하여 펩티드 집성물(peptide aggregation)로부터 생기는 유전분의 양의 값을 구할 수 있다. 화합물을 300μM 농도로 50μM 인산염 완충액(pH 5)에서, 25℃에서, 24시간 동안 100μM 펩티드와 배양한다. 그후에 배양된 시료를 47μM ThT를 포함하는 구연산나트륨 완충액(pH 5)으로 희석한다. 콘트론 형광 분광 광도계(Kontron fluorescence spectrophotometer)로 420nm에서의 여기 (excitation) 및 490nm에서의 방사(emission)에 의해 형광을 측정한 후에 ThT의 자연 형광(backgronnd fluorescence)을 뺀 후에 평균값을 구했다. 형광이 적을수록 배양기간 동안에 형성된 유전분의 양이 적다.
Aβ25-35 펩티드에 대해 얻은 하기의 데이타를 예로서 보고한다.
화합물 ThT 형광(대조군에 대한%)
요오도독소루비신 40.95
A1 20.58
A2 22.24
A3 23.00
A4 22.27
A5 23.05
A6 34.99
A7 33.24
전술한대로, 본 발명의 화합물은 섬유, 유전분 침전물 및 유전분성 펩티드(amyloidogenic peptide)로부터 생긴 플라크에 결합할 수 있다.
알츠하이머병(Alzheimer disease)의 경우에, 유전분 침전물은 Aβ1-40 또는 Aβ1-42(3)이다[참조; Gravina S.A. 등, Journal of Biological Chemistry, 1995, vol. 270, p. 7013]. 본 화합물에 포함된19F 원자는 핵자기공명(NMR) 분광기의 사용에 의해 검출될 수 있다: 그러므로, 전술한 화합물은 유전분 침전물 및 플라크의 생체내 검출에 응용하여 유전분 단백질의 상이한 기관 및 조직에서의 형성 및 침전과 관련있는 질병의 진행을 진단하고 모니터할 수 있는데, 1차 및 2차의 말초성, 전신성 그리고 중추신경계의 amyloidose (예: 알츠하이머병, 다운증후군, 해면상 뇌장애)에 있어서는 응용된다. 본 발명의 화합물은 또한 모든 유전분성질병(amyloidogenic disease)에 대한 치료 효과를 모니터하는데 응용할 수도 있다.
본 발명은 또한19F 자기공명 단층촬영(MRI)을 위해 전술한 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 이런 방법들은 살아있는 피실험자에게 유효량의19F로 표지된 화합물을 투여한 후에, 이에 의해 생긴19F NMR 신호를 탐지하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 그의 범위내에, 필요하다면 진단법 또는 유전분증의 치료에 이용하기 위해서 제약적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 다른 첨가제와 함께 하나 이상의 신규하거나 공지된 화학식 A의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 의약 조성물을 포함한다. 유전분증의 진단이나 치료에 있어서, 화학식 A의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염은 전형적으로 환자에게 0.1-50mg/kg 체중의 양으로 투여된다.
하기의 실시예는 제한없이 본 발명을 설명한다.
실시예 1:
N-트리플루오로아세틸-4'-요오도독소루비신(Al)
4'-요오도독소루비신 염산염(E12: 0.7g, 1mmol)을 무수 염화메틸렌(50ml)에 부유시키고, 0℃에서 차게한 후 5분내에 한방울씩 가해 무수 염화메틸렌(5ml)에 녹인 무수 트리플루오로아세트산 용액(0.26ml, 2.0mmol)과 뒤섞는다. 혼합물을 30분간 휘저은 다음에 수용성 탄산수소나트륨(5% 용액 20ml)을 가한다. 15분 후에, 유기상(organic phage)을 분리하여 물(50ml)로 씻은 다음에 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 적은 부피로 농축시킨다. 에틸 에테르/헥산(1:1 v/v)을 가함으로써 주제 화합물인 Al(0.7g)을 회수한다.
키젤겔(Kieselgel) F254(Merck)에서, TLC, 용리계(eluting system) 염화메틸렌:아세톤(95:5 용적비) Rf=0.53이다.
FD-MS : m/e 748 [M]+
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ :
1.30 (d, J=6.1Hz, 3H, CH3-5'); 1.84 (dd, J=4.6, 13.4Hz, 1H, H-2'eq); 2.05 (m, 1H, H-2'ax); 2.24 (dd, J=4.2, 14.9Hz, H-8ax); 2.36 (ddd, J=1.5, 2.2, 14.9Hz, 1H, H-8eq); 2.99 (s, J=5.0Hz, 1H, CH2OH); 3.05 (d, J=1.5, 18.9Hz, 1H, H-10eq); 3.42 (dq, J=1.5, 6.1Hz, 1H, H-5'); 3.60 (m, 1H, H-3'); 4.09 (s, 1H, 4-OCH3); 4.28 (s, 1H, OH-9); 4.61 (m, 1H, H-4'); 4.77 (d, J=5.0Hz, 2H, CH2-14); 5.30 (dd, J=2.2, 4.2Hz, 1H, H-7); 5.52 (d, J=8.3Hz, 1H, NH-CO); 7.40 (dd, J=1.1, 8.6Hz, H-3); 7.79 (dd, J=7.7, 8.6Hz, H-2); 8.04 (dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.24 (s, 1H, OH-11); 14.00 (s, 1H, OH-6).
실시예 2
14-(4-트리플루오로아세틸피페라진-1-일)-다우노마이시논(A2)
J. Org, Chem., 42, 3653 (1977)에 기술된 대로 제조된 14-브로모다우노마이시논(E3, 3.2g, 6.9mmol)을 무수 염화메틸렌(200ml)에 녹인 후, 무수 피페라진(1.19g, 13.8mmol)을 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 놓아둔다.
그 다음에 용매를 감압하에서 제거한 후, 조생성물을 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하는데 염화메틸렌-메탄올-아세트산(90:10:0.3 용적비)으로 용리시켜 14-(N-피페라지닐)다우노마이시논(0.9g, 수득률 27%)을 분리한다.
FAB-MS : m/z 483 [M+H]+; m/z 447 [M+H-2H2O]+
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ :
2.14 (dd, J=5.0, 14.8Hz, 1H, H-8ax); 2.36 (ddd, J=2.0, 2.2, 14.8Hz, 1H, H-8eq); 2.59, 2.98 (2개의 다중선, 8H, N(CH2CH2)2NH); 2.97 (d, J=18.7Hz, 1H, H-10ax); 3.16 (dd, J=2.0, 18.7Hz, 1H, H-10eq); 3.58, 3.69 (2개의 이중선, J=16.5Hz, 2H, CH2-14); 4.08 (s, 3H, OCH3); 5.26 (dd, J=2.2, 5.0Hz, 1H, H-7); 7.38 (dd, J=0.9, 8.6Hz, H-3); 7.77 (dd, J=7.7, 8.6Hz, H-2); 8.01 (dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H, H-1).
30ml의 염화메틸렌에 녹인 14-(N-피페라지닐)다우노마이시논(0.35g, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(0.2g, 1.4mmol)에 무수 트리플루오로아세트산(0.1g, 0.7mmol)을 처리한 후, 실온에서 1시간 동안 휘젓는다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석한 후, 물로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 그런 다음에 용매를 감압하에서 제거한 후 잔류물을 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하는데 염화메틸렌 및 메탄올(8:2 용적비)의 혼합물로 용리시켜 주제 화합물인 A2를 분리시킨다. 이 A2에 화학양론적인 양의 메탄올성 염화수소를 가한 후 에틸 에테르로 침전시키면 상응하는 염산(0.23g, 수득률 50%)으로 전환된다
키젤겔(kieselgel) F254(Merck)에서 TLC를 하는데, 용리계는 염화메틸렌/메탄올/아세트산/물(60:8:2:1 용적비), Rf=0.57이다.
FAB-MS : m/z 579 [M+H]+; m/z 562 [M+H-H2O]+
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ :
2.03 (dd, J=4.0, 14.3Hz, 1H, H-8ax); 2.30 (m, 1H, H-8eq); 2.90, 3.14 (2개의 이중선, J=18.0Hz, 2H, CH2-10); 3.0-4.0 (m, 8H, N(CH2CH2)2N); 3.98 (s, 3H, OCH3); 4.77 (m, 2H, CH2-14); 5.12 (m, 1H, H-7); 6.30 (넓은 범위, 1H, OH-9); 7.64 (m, 1H, H-3); 7.90 (m, 2H, H-1 + H-2); 10.60 (넓은 범위, 1H, NH+); 13.26 (s, 1H, OH-11); 13.97 (s, 1H, OH-6).
실시예 3
14-(4-트리플루오로메탄설포닐피페라진-1-일)-다우노마이시논(A3)
실시예 2에서 기술된대로 제조된 14-(N-피페라지닐)다우노마이시논(0.35g, 0.7mmol) 용액 및 염화메틸렌에 녹인 트리에틸아민(0.2g, 1.4mmol)에 무수 트리플루오로메탄설포닐(0.1g, 0.7mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 휘젓는다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석한 후, 물로 씻은 다음에 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 그런 다음에 용매를 감압하에서 제거하고 남은 것은 실리카겔로 크로마토그래피하는데, 염화메틸렌 및 메탄올(8:2 용적비)의 혼합물로 용리시켜 주제 화합물 A3를 분리시킨다. 이 A3에 화학양론적인 양의 메탄올성 염화수소를 가한 후 에틸 에테르로 침전시키면 상응하는 염산염(0.11g, 수득율 23%)으로 전환된다.
키젤겔 F254(Merck) 위에서 TLC를 하는데, 용리계는 염화메틸렌/메탄올/아세트산/물(60:8:2:1 용적비)이며, Rf는 0.62이다.
FAB-MS : m/z 615 [M+H]+; m/z 597 [M+H-H2O]+
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ :
2.02 (dd, J=4.0, 14.3Hz, 1H, H-8ax); 2.27 (m, 1H, H-8eq); 2.93, 3.11 (2개의 이중선, J=18.5Hz, 2H, CH2-10); 3.2-4.0 (m, 8H, N(CH2CH2)2N); 3.99 (s, 3H, OCH3); 4.60 (m, 2H, CH2-14); 5.13 (m, 1H, H-7); 7.66 (m, 1H, H-3); 7.93 (m, 2H, H-1 + H-2); 13.28 (s, 1H, OH-11); 13.98 (s, 1H, OH-6).
실시예 4
14-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]-다우노마이시논(A4)
J. Org, Chem., 42, 3653 (1977)에 기술된 대로 제조된 14-브로모다우노마이시논(E3, 1g, 2.1mmol)을 무수 염화메틸렌(125ml)에 용해시킨 후, 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페라진(1g, 4.4mmol)을 가한 다음에 실온에서 42시간 동안 놓아둔다. 그런 다음에 용매를 감압하에서 제거하고 조 생성물을 실리카 겔로 크로마토그래피를 하는데, 클로로포름-메탄올(98:2 용적비)의 혼합물로 용리시켜 주제 화합물 A4(1.02g, 수득률 78%)를 분리시킨다. 이 A4에 화학양론적인 양의 메탄올성 염화수소를 가한 후 에틸에테르로 침전시키면 상응하는 염산염으로 전환된다.
FAB-MS: m/z 627 [M+H]+; m/z 619 [M+H-H2O]+
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ:
2.06 (dd, J=4.0, 14.3Hz, 1H, H-8ax); 2.28 (m, 1H, H-8eq); 2.96, 3.14 (2개의 이중선, J=18.7Hz, 2H, CH2-10); 3.2-4.0 (m, 8H, N(CH2CH2)2N); 3.99 (s, 3H, OCH3); 4.90 (m, 2H, CH2-14); 5.17 (m, 1H, H-7); 5.70 (넓은 범위, 1H, OH-7); 6.28 (s, 1H, OH-9); 7.1-7.5 (m, 4H, m.CF3-C6H4); 7.67 (m, 1H, H-3); 7.92 (m, 2H, H-1 + H-2); 10.2 (넓은 범위, 1H, NH+); 13.29 (s, 1H, OH-11); 14.00 (s, 1H, OH-6).
실시예 5
14-[N-에틸-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)메틸]다우노마이시논(A5)
14-브로모다우노마이시논(E3, 0.5g, 1.05mmoles)을 75분에 걸쳐 N-에틸-N-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)메틸아민(0.34g, 1.25mmoles) 및 디-이소프로필에틸아민(0.215ml, 1.26mmoles)[무수 N,N-디메틸-아세타미드(3ml)에 녹인다] 용액에 60℃에서 가한다.
반응 혼합물을 30분간 더 60℃에 놓아둔다. 그런후에 용매를 감압하에서 제거하고 나머지를 소금물과 함께 취한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 씻고나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증발시킨다. 원료 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)[클로로포름/메틸 알콜 98:2]에 의해 정제하면 주제 화합물 A5가 붉은색 분말(0.21g, 수득률 30%)로 분리되는데, 이것은 화학양론적인 양의 메탄올성 염화수소를 가하고 에틸 에테르로 침전시키면 상응하는 염산염으로 전환된다.
FAB-MS: m/z 668 [M+H]+; m/z 650 [M+H-H2O]+; m/z 632 [M-2H2O + H]+
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ:
1.07 (t, J=7.3Hz, 3H, CH2CH3); 1.6-3.6 (m, 6H, CH2CH3+ CH2-8 + CH2-10); 3.99 (s, 3H, OCH3); 4.60 (m, 2H, NCH2Ph), 4.83 (m, 2H, CH2-14); 5.07 (m, 1H, H-7); 5.5, 6.3 (넓은 범위, 2H, OH-7 + OH-9); 7.65 (m, 1H, H-3); 7.92 (m, 2H, H-1 + H-2); 8.24, 8.36 (2개의 단선, 3H, 방향족 수소); 10.14 (넓은 범위, 1H, NH+); 13.24 (s, 1H, OH-11); 13.96 (s, 1H, OH-6).
실시예 6
14-[N-벤질-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노-다우노마이시논(A6)
14-브로모-다우노마이시논(0.70g, 1.47mmoles)을 75분에 걸쳐 벤질-(2,2,2-트리플루오로에틸)아민(0.554g, 2.93mmoles) 및 디이소프로필에틸마민(0.25ml, 1.46mmoles)[무수 N,N-디메틸아세타미드(3ml)에 녹인다]을 60℃에서 가한다. 반응 혼합물을 30분간 더 60℃로 유지시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 나머지는 소금물과 함께 취해 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 씻고, 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 증발시켜 0.46g의 원료 물질을 남기는데, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메틸 알코올 99:1)에 의해 정제하면 주제 화합물이 붉은색 분말(60mg)로 분리된다. 이것에 화학양론적인 양의 메탄올성 염화수소를 가하고 에틸 에테르로 침전시키면 상응하는 염산염으로 전환된다.
FAB-MS: m/z 586 [M+H]+; m/z 568 [M+H=H2O]+; m/z 550 [M-2H2O]+; m/z 516 [M-CF3]+
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ:
1.8-2.2 (m, 2H, CH2-8); 2.83-2.99 (2개의 이중선, J=18.7Hz, 2H, CH2-10); 3.52 (q, J=10.1Hz, 2H, NCH2CF3); 3.98 (s, 3H, OCH3); 3.8-4.2 (m, 4H, NCH2Ph + CH2-13); 5.04 (m, 1H, H-7); 5.39 (d, J=6.8Hz, 1H, OH-7); 7.1-7.4 (m, 5H, Ph); 7.6-7.8 (m, 3H, H-1 + H-2 + H-3); 13.2-13.9 (2개의 넓은 범위, 2H, OH-6 + OH-11).
실시예 7
14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)-4'-디옥시-4'-요오도-3'-N-트리플루오로아세틸 다우노루비신(A7)
4'-디옥시-4'-요오다우노루비신(E11: 500mg, 0.742mmol)을 표준 공정(미국 특허 제3,803,124호, 1974년 4월 9일)에 따라 상응하는 14-브로모 유도체로 전환시킨다. 이 화합물을 아세톤(10ml)에 녹이고, 1,2,3,6-테트라 하이드로피리딘(0.5ml, 5mmol)을 가한 후, 반응물을 35℃에서 1시간 동안 휘젓는다. 반응 혼합물에 염화메틸렌 및 물을 처리하여, 유기상(organic phase)을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 헥산을 가해 조 생성물을 침전시킨다. 침전된 생성물을 실리카 겔에서 염화메틸렌/메탄올/아세트산(30:4:1) 혼합액을 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography) 정제하여 순수 화합물을 분리키는데, 이것에 메탄올성 염산을 처리하여 염화수소 염으로 전환시킨다(160mg, 수득률 28%).
TLC(키젤겔 F254판): 용리계 염화메틸렌/메탄올/아세트산/몰 60:8:2:1 (v/v), Rf= 0.25이다.
14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)-4'-디옥시-4'-요도다우노루비신(70mg, 0.1mmol)에 표준 공정(참조: F. Arcamone 등, chim. Ind. (Milan), 1969, vol. 51, p. 834)에 따라 0℃에서 1시간 동안 무수 트리플루오로아세트산(0.2ml, 1.4mmol)을 처리하여 상응하는 3'-N-트리플루오로아세틸 유도체로 전환시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌/아세톤(9:1 용적비)의 혼합액을 사용하여 실리카 겔로 플래시 크로마토그래피를 한다. 정제된 생성물에 메탄올성 염화수소를 처리하면 염화수소 염으로 전환되어 46mg(수득률 58%)의 목적으로 하는 산물이 생긴다.
TLC(키젤겔 F254판): 용리계 염화메틸렌/아세톤 80:20 (v/v), Rf= 0.50이다.
FAB-MS: m/z 815 [MH]+; 462 [MH-sugar-H2O]+; 444 [MH-sugar-2H2O]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ:
1.15 (d, J=6.0Hz, 3H, CH3-5'); 1.56 (dd, J=3.8, 14.1Hz, 1H, H-2'eq); 2.06 (m, 1H, H-2' ax); 2.23 (m, 2H, CH2-8); 2.40 (m, 2H, N-CH2CH2-CH=CH); 2.95, 3.14 (2개의 이중선, J=18.0Hz, 2H, CH2-10); 3.30 (m, 2H, N-CH2CH2-CH=CH); 3.50 (m, 1H, H-3'); 3.60 (m, 1H, H-5'); 3.70 (m, 2H, N-CH2-CH=CH); 3.99 (s, 3H, OCH3); 4.59, 4.72 (2개의 이중선, J=18.8Hz, 2H, CH2-14); 4.79 (s, 1H, H-4'); 5.04 (m, 1H, H-7); 5.29 (d, J=3.4Hz, 1H, H1'); 5.69, 5.90 (2개의 이중선, J=10.7Hz, 1H, CH=CH); 5.98 (s, 1H, OH-9); 7.64, 7.91 (2개의 다중선, 3H, H-1, H-2, H-3); 9.51 (d, J=5.6Hz, 1H, NHCOCF3); 9.96 (넓은 범위, 1H, NH+); 13.28 (s, 1H, OH-11); 14.05 (s, 1H, OH-6).

Claims (10)

  1. 유전분증의 진단에 있어서, 하나 이상의 플루오르 원자가 안트라사이클리논, 안트라사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 골격에 결합되거나 그 분자의 상이한 위치에 결합된 기에 의해 결합되어 있는 화학식 A의 안트라사이클린 또는 안트라사이클리논 유도체 화합물의 용도:
    화학식 A
    상기식에서,
    R1은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-C8알콕실, 아미노(벤질, 아실 또는 트리플루오로아세틸로 치환될 수 있다) 또는 OSO2(R4){여기서, R4는 각각 하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬 또는 아릴이다}이고;
    R2는 수소 또는 하이드록시이며;
    R3는 수소, 하이드록실, 아미노{이것은 C1-C16알킬, 아릴, 아랄킬, C2-C8알케닐, C3-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로 알케닐(하나 이상의 플루오르 원자 또는 트리플루오로메틸기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 일- 또는 이-치환될 수 있다}, 모폴리노{이것은 C1-C16알킬, 아릴, 아랄킬, C2-C8알케닐, C3-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로 알케닐(하나 이상의 플루오르 원자나 트리플루오로메틸기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환될 수 있다}, 피페라지노{트리플루오로아실, 트리플루오로메탄설포닐 또는 아릴(트리플루오로메틸)에 의해 치환될 수 있다}, 테트라하이드로피리딘, 일군의 하기 화학식 B 또는 C
    화학식 B
    화학식 C
    [상기식에서,
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R6는 COCF3또는 SO2CF3를 나타내며, n 및 m은 서로 동일하거나 상이한데, 각각 1 내지 4의 정수이다], 또는 하기와 같이 정의되는 화학식 D의 당류
    화학식 D
    [상기식에서,
    R7은 수소, 하이드록실, 아미노(아실, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로메탄설포닐, 천연 아미노산 또는 합성 아미노산 잔기, 또는 디펩티드나 트리펩티드 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)
    R8및 R9는 모두 수소이거나, 이중 하나는 하이드록실, C1-C4알콕실, 테트라하이드로피라닐, 할로겐 또는 상기에 정의된 OSO2(R4)이고 다른 하나는 수소 또는 아미노(아실, 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메탄설포닐로 치환되거나 치환되지 않는다)이다];
    Y는 수소, 하이드록시, C1-C16알콕실, 아미노{아실, 트리플루오로아세틸, C1-C16알킬, 아릴 또는 아랄킬(하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환되거나 치환되지 않는다}, 모폴리노, 트리플루오로아실, 트리플루오로메탄설포닐에 의해 치환될 수 있는 피페라지노, 테트라하이드로피리딘, 위에 정의된 일군의 화학식 B 또는 C 또는 위에 정의된 화학식 D의 당류이고;
    Z은 C=O, CHOH 또는 CH2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 하이드록실, 플루오린, 메톡시, 아미노, 아미노트리플루오로메탄-설포닐(NHSO2CF3), 아미노트리플루오로아세틸 또는 O-메실(OSO2CH3)이고;
    R2는 하이드록실이며;
    R3는 C1-C6모노- 또는 비스-알킬아미노(하나 이상의 플루오르 원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리닐, 트리플루오로메탄설포닐피페라지닐, 트리플루오로아세틸피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 일군의 화학식 B 또는 C(R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6는 COCF3또는 SO2CF3이며, n은 2 또는 3이고, m은 2 또는 3이다), 또는 화학식 D의 당류(R7은 아미노, 아미노트리플루오로아세틸, 아미노트리플루오로메탄설포닐, 또는 α-나 ε-N-트리플루오로아세틸-리신이고; R8은 하이드록실, 요오드 또는 O-메실이며; R9는 수소이다)이고;
    Y는 수소, 하이드록시, 메톡시, 아미노, C1-C6모노- 또는 비스- 알킬아미노(하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리닐, 트리플루오로아세틸피페라지닐, 트리플루오로메탄설포닐피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 일군의 화학식 B 또는 C(R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R6는 COCF3또는 SO2CF3이며, n은 2 또는 3이고, m은 2 또는 3이다), 또는 화학식 D의 당류{R7은 아미노, 아미노트리플루오로아세틸, 아미노트리플루오로메탄설포닐, α- 또는 ε-(N-트리플루오로아세틸)-리신, 또는 α-나 ε-(N-트리플루오로메탄설포닐)-리신이고; R8은 하이드록실, 요오드 또는 O-메실(OSO2CH3)이며; R9는 수소이다}이며;
    Z는 C=O 또는 CHOH인 용도.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메톡시이고;
    R2는 하이드록시이며;
    R3는 수소, 하이드록실, 헥사플루오로디에틸아민, 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리노, 트리플루오로메탄설포닐피페라진, 트리플루오로아실피페라지노, 테트라하이드로피리딘, 일군의 화학식 B 또는 C(R5는 수소 또는 메틸이고, R6는 COCF3이며, n은 2 또는 3이고, m은 2 또는 3이다), 또는 화학식 D의 당류(R7은 아미노, 아미노트리플루오로메탄설포닐, 아미노트리플루오로아세틸, 또는 α-나 ε-N-트리플루오로아세틸-리신이고; R8은 요오드이며; R9은 수소이다)이고;
    Y는 수소, 하이드록시, 헥사플루오로디에틸아민, 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리노, 트리플루오로메탄설포닐피페라진, 트리플루오로아세틸피페라지노, 또는 화학식 B의 당류(R5는 아미노, 아미노트리플루오로아세틸 또는 α-나 ε-N-트리플루오로아세틸-리신이고; R6는 요오드이며; R7은 수소이다)이며;
    Z는 C=O인 용도.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 메톡시이고;
    R2는 하이드록시이며;
    R3는 수소, 하이드록실, 헥사플루오로디에틸아민, 벤질트리플루오로에틸아미노, 모폴리노, 트리플루오로아실피페라지노 또는 테트라하이드로피리딘이고;
    Y는 수소, 하이드록시, 트리플루오로메탄설포닐피페라진, 트리플루오로아세틸피페라지노, 일군의 화학식 B 또는 C(R5는 수소이고, R6는 COCF3이며, n은 3이고, m은 2이다) 또는 화학식 D의 당류(R7은 아미노, 아미노트리플루오로아세틸 또는 α-나 ε-N-트리플루오로아세틸-리신이고; R8은 요오드이며; R9은 수소이다)이며;
    Z는 C=O인 용도.
  5. 제1항에 정의된 화합물:
    화학식 A에서, R3는 하나 이상의 플루오르 원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 C1-C16알킬, 아릴, 아랄킬, C2-C8알케닐, C3-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로-알케닐에 의해 일- 또는 이-치환된 아미노,
    하나 이상의 플루오르 원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 C1-C16알킬, 아릴, 아랄킬, C2-C8알케닐, C3-C8사이클로알킬, C5-C8사이클로-알케닐에 의해 치환된 모폴리노,
    트리플루오로아실, 트리플루오로메탄설포닐, 테트라하이드로피리딘에 의해 치환된 피페라지노 또는 일군의 하기의 화학식 B 또는 C이다.
    화학식 B
    화학식 C
    상기식에서,
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R6는 COCF3또는 SO2CF3이며, n 및 m은 각각 서로 동일하거나 상이한, 1 내지 4의 정수이다.
  6. N-트리플루오로아세틸-4'-요도독소루비신,
    14-(4-트리플루오로아세틸피페라진-1-일)-다우노마이시논,
    14-(4-트리플루오로메탄설포닐피페라진-1-일)-다우노마이시논,
    14-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)-다우노마이시논,
    14-[N-에틸-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)메틸]-다우노마이시논,
    14-[N-벤질-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)]아미노-다우노마이시논 및
    14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)-4'-디옥시-4'-요도-3'-트리플루오로아세틸 다우노루비신인 제1항에 정의된 화합물.
  7. 적당한 화학적 변형에 의해 공지된 안트라사이클린 또는 안트라사이클리논으로부터 제5항 또는 제6항에 정의된 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 정의된 화합물의 유전분증의 치료를 위한 용도.
  9. 유전분증의 진단을 위한 조성물의 제조에 있어서 제1항에 정의된 화합물의 용도.
  10. 제5항 또는 제6항에 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 유효 성분으로 포함하는 의약 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9805082D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Heterocyclyl anthracyclinone derivatives
GB9805080D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Amino anthracyclinone derivatives
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EP2584369A1 (en) * 2011-10-17 2013-04-24 Koninklijke Philips Electronics N.V. Magnetic field probe for MRI with a fluoroelastomer or a solution of a fluorine-containing compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573037A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
GB1573036A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
US4345070A (en) * 1980-09-29 1982-08-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin
GB9114549D0 (en) * 1991-07-05 1991-08-21 Erba Carlo Spa Mono and bis alkylamino-anthracyclines
GB9416007D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
WO1997016191A1 (en) * 1995-11-02 1997-05-09 Warner-Lambert Company Inhibition of amyloidosis by 9-acridinones

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