NO318194B1

NO318194B1 - <O>19</O>Fluor merket antracyklinon og antracyklinderivater anvendelse av samme samt farmasoytisk sammensetning inneholdende samme

Info

Publication number: NO318194B1
Application number: NO19985928A
Authority: NO
Inventors: Antonino Suarato; Michele Caruso; Tiziano Bandiera; Jacqueline Lansen; Daniele Francelli
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date: 1996-06-26
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2005-02-14
Also published as: PL330907A1; US6103700A; KR100451685B1; HUP9903651A2; EP0910415A1; ZA975629B; PL190149B1; CN1223592A; AR008616A1; IL127465A0; UA66344C2; KR20000022236A; NZ333660A; EP0910415B1; NO985928D0; IL127465A; AU3262297A; EA002203B1; WO1997049433A1; HUP9903651A3

Description

Den foreliggende oppfinnelse omhandler bruken av fluor antracyklinon og fluorantracyklinderivater som NMR avbildningsprober for overvåkning av amyloidotiske sykdommer, samt farmasøytisk sammensetning inneholdende samme. Termen amyloidosis indikerer forskjellige sykdommer hvis felles karakteristika er tendensen hos spesielle proteiner til å aggregere og presipitere, som uløselige fibriller,

inn i det ekstracellulære området med forårsaking av strukturell og funksjonell skade på organer og vev. Klassifikasjonen av amyloid og amyloidosis har nylig blitt revidert i bulletinen fra Verdens helseorganisasjon 71(1): 105 (1993). Alle de forskjellige typene av amyloid deler den samme ultrastrukturelle organiseringen i anti-parallelle fi-plisserte plater til tross for det faktum at de inneholder et stort antall svært forskjellige proteinundergrupper [se: Glenner G.G., New England Journal of Medicine 1980, vol. 302, s. 1283; Ghiso J. et al.} Molecular Neurobiology 1994, vol. 8, s. 49].

Det kliniske forløpet av sykdommen avhenger av selektiviteten av det involverte organ; prognosene kan bli ekstremt lite fordelaktige i tilfelle av hjerteinfiltrasjon (gjennomsnittlig overlevelse < 12 måneder) eller lettere i tilfelle av nyreinvolvering (gjennomsnittlig overlevelse ca. 5 år). Forbindelsene med formel A har mulighet til å samvirke med amyloidavleiringer og plater og med Fibriller av amyloid. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen bruken av en forbindelse som er et antracyklin eller antracyklinonderivat med den generelle formelen A:

hvori:

Ri er hydrogen, hydroksyl,

halogen,

Ci-C8 alkoksyl,

amino som kan være substituert med benzyl, acyl eller trifluoracetyl, eller OS02(Rii) hvori R4 er alkyl eller aryl, og hver av disse er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer;

R2 er hydrogen eller

hydroksy;

R3 er hydrogen,

hydroksyl,

amino som kan være mono- eller di-substituert med Ci- C16 alkyl, aryl, aralkyl, C2-C8 alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, C5-Cg cykloalkenyl som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer eller trifluormetylgrupper,

morfolino som kan være substituert med Ci-C16 alkyl, aryl, aralkyl, C2-C8 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C8 cyklo-alkenyl som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer eller trifluormetylgrupper, piperazino som kan være substituert med trifluoracyl eller trifluormetansulfonyl eller aryl (trifluormetyl), tetrahydropyridin,

en gruppe med formel B eller C

hvori R5 er hydrogen eller CrC6 alkyl, R$ representerer COCF3 eller S02CF3, n og m, som er det samme eller forskjellig, er hver et helt tall fira 1 til 4, eller et sakkarid med formel D som definert nedenfor

hvori

R7 er hydrogen,

hydroksyl,

amino som er usubstituert eller substituert med acyl, trifluoracetyl, trifluormetansulfonyl, en destillasjonsrest av en naturlig forekommende aminosyre, eller en syntetisk aminosyre eller en destillasjonsrest av di- eller tri-peptid;

Rg og R9 er begge hydrogen eller en av R8 eller Rc, er hydroksyl, Cr C4 alkoksyl, tetrahydropyranyl, halogen eller OS02 (R4) som definert ovenfor og den andre av Rg og

Rg representerer hydrogen eller amino som er usubstituert eller substituert med acyl, trifluoracetyl eller trifluormetansulfonyl;

Yer

hydrogen,

hydroksy,

C|-C16 alkoksy,

amino som kan være usubstituert eller substituert med acyl, trifluoracetyl, Q-C^ alkyl, aryl eller aralkyl som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer, morfolino, piperazino som kan være substituert med trifluoracyl eller trifluormetansulfonyl, tetrahydropyridin, en gruppe med formel B eller C som definert ovenfor, eller et sakkarid med formel D som definert ovenfor;

Zer

C=0,

CHOH eller

CH2;

hvori minst ett fluoratom er bundet sammen med antracyklinon eller antracyklinskjelettet eller båret av grupper bundet sammen på forskjellige steder av molekylet; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for diagnosen av amyloidosis eller i fremstillingen av en blanding for slik diagnose.

Når R7 er en destillasjonsrest av en naturlig forekommende aminosyre eller en destillasjonsrest av et di- eller tripeptid, er den foretrukne formelen N-trifluoracetyl eller trifluormetansulfonyl.

Foretrukne forbindelser med formel A er de hvori:

Ri er

hydrogen, hydroksyl,

fluor,

metoksy,

amino, aminotrifluormetansulfonyl (NHS02CF3),

aminotrifluoracetyl eller

O-mesyl [OS02CH3];

R2 er hydroksyl;

R3er

CpCg mono- eller bis-alkylamino som er usubstituert eller substituert med en eller flere fluoratomer,

benzyltrifluoretylamino,

morfolinyl,

trifluormetansulfonylpiperazinyl, trifluoracetylpiperazinyl, tetrahydropyridinyl,

en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen eller metyl eller etyl, R* er COCF3 eller S02CF3, n er 2 eller 3,

m er 2 eller 3,

eller et sakkarid med formel D hvori R7er

amino,

aminotrifluoracetyl, aminotrifluormetansulfonyl eller

a- eller e-N-trifluoarcetyl-lysin; Rg

hydroksyl,

jod, eller

O-mesyl

Rp er hydrogen;

Yer

hydrogen,

hydroksy,

metoksy,

amino,

C,-C6 mono- eller bis-alkylamino som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer,

benzyltrifluoretylamino,

morfolinyl,

trifluoracetylpiperazinyl, trifluormetansulfonylpiperazinyl, tetrahydropyridinyl,

en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen eller metyl eller etyl, Re er COCF3 eller C02CF3,

n er 2 eller 3,

mer 2 eller 3, eller et sakkarid med formel D hvori:

R7 er

amino,

aminotrifluoracetyl, aminotrifluormetansulfonyl, a- eller 8-(N-trifluoracetyl)-lysin, eller

a- eller e-(N-trilfuorometansulfonyl)-lysin; Rg er

hydroksyl,

jod, eller

O-mesyl [OS02CH3];

R9 er hydrogen;

Z er

C=0 eller

CHOH.

Mer foretrukne forbindelser med formel A er de hvori: Ri er

hydrogen eller

metoksy;

R2 er hydroksy;

R3er

hydrogen,

hydroksyl, heksafluordietylamin, benzyltrifluoretylamino morfolino, trifluormetansulfonylpiperazin, trifluoracylpiperazino, tetrahydropyridin,

en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen eller metyl, Rc er COCF3,

n er 2 eller 3

m er 2 eller 3 eller et sakkarid med formel D hvori R7 er

amino,

arrunotrifluormetansulfonyl, aminotrifluoracetyl, eller a- eller s-N-trifluoracetyl-lysin;

R8 er jod;

Rg er hydrogen; Yer

hydrogen,

hydroksy, heksafluordietylamin, benzyltrifluoretylamino morfolino, trifluormetansulfonylpiperazin, trifluoracetylpiperazino, eller et sakkarid med formel B hvori Rser

amino, aminotrifluoracetyl, eller a- eller e-N-trifluoracetyl-lysin;

Re er jod;

R7 er hydrogen; Z er C=0.

Ytterligere foretrukne forbindelser med formel A er de hvori: R, er metoksy;

R2 er hydroksy;

R3 er

hydrogen,

hydroksyl, heksafluordietylamin, benzyltrifluoretylamino, morfolino, trifluoracylpiperazino, eller

tetrahydropyridin; Yer

hydrogen,

hydroksy, trifluormetansulfonylpiperazin,

trifluoracetylpiperazin,

en gruppe med formel B eller C hvori

R5 er hydrogen,

ReerCOCFa,

ner 3

mer 2

eller et sakkarid med formel D hvori

R7 er

amino,

aminotrifluoracetyl, eller

a- eller e-N-trifluoracetyl-lysin;

R8erjod;

Rg er hydrogen;

Z er C=0.

Termen "alkyl" slik den anvendes heri inkluderer både lineære og forgrenede kjeder av radikaler av opp til 16 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, forskjellige forgrenede kjedede isomerer derav, så vel som slike grupper som inkluderer en eller flere halo-substituenter, slik som fluor, klor, brom, jod, CF3, alkoksysubstituent, en arylsubstituent, en alkyl-arylsubstituent, en haloarylsubstituent, en cykloalkylsubstituent eller en alkyl-cykloalkylsubstituent.

Termen "alkenyl" slik den er brukt heri, inkluderer både lineære og forgrenede kjeder av radikaler av opp til 8 karbonet, som f.eks. alkyl, butenyl, heksenyl, oktenyl.

Termen "cykloalkyl" slik den er brukt heri, innbefatter en cykloalkenylgruppe som har 3 til 8 karboner, som f.eks. cyklopropyl, cyklopentenyl, cyklopentylmetyl, cykloheptyl og cyklooktyl.

Termen "aryl" slik den er anvendt heri, inkluderer både monocykliske og bicykliske aromatiske grupper inneholdende fra 6 til 10 karboner i porsjonsringen, slik som fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, hvori substituenten kan være på enten fenylet eller naftylet og kan være f.eks. alkyl, halogen, alkoksy.

Termen "halogen" slik den er brukt heri, innbefatter fluor, klor, brom og jod.

Termen "aralkyl" slik den er brukt heri, refererer til alkylgrupper som har blitt omtalt tidligere og har en arylsubstituent som f.eks. benzyl, fenetyl, difenylmetyl og trifenylmetyl.

Termen "alkoksy" inkluderer en hvilken som helst av de ovenfor nevnte alkylgrupper bundet sammen med et oksygenatom.

Oppfinnelsen inkluderer også alle mulige isomerer og blandinger derav, inkluderende diastereoisomere blandinger og racemiske blandinger, som resultatet av mulige kombinasjoner av R og S stereokjemiske sentere med C-7 og C-9 såvel som a og 6 glykosidiske bindinger av sakkaridet.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer saltet av disse forbindelsene med formel A som har salt-dannende grupper, særlig saltet av forbindelsen som har en karboksylgruppe, som basisgruppe (f.eks. en aminogruppe).

Saltet er spesielt fysiologisk tolerante salter, som f.eks. alkalimetall og alkalijordmetallsalt (f.eks. natrium, kalium, litium, kalsium og magnesiumsalter), ammoniumsalter og salter med et passende organisk amin eller aminosyre (f.eks. arginin, procainsalter) og addisjonssalter dannet fra passende organiske eller uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovelsyre, karboksylsyre og sulfoniske organiske syrer (f.eks. eddik-, trifluoreddik-, metansulfon-, p-toluensulfonsyre).

Den foreliggende oppfinnelsen omslutter alle de mulige stereoisomere såvel som deres racemiske eller optisk aktive blandinger. Forbindelser med formel A er karakterisert ved tilstedeværelsen av fluoratomer eller grupper som bærer fluoratomer bundet til forskjellige posisjoner av tetracyklinskjelettet. For eksempel kan fluoratomet bli bundet til C-4 på aglykonhalvdelen eller på C-4' på sukkerresten. Grupper som bærer fluoratomer, som f.eks. aminotrifluoracetylgruppen, NHCOCF3 eller aminotrifiuormetansulfonyl, NHS02CF3, kan bli bundet til forskjellige posisjoner på molekylet slik som: C-4, C-6 og C-l 1 av aglykondelen av antracyklinet eller C-3' eller C-4' av sukkerresten. Trifluoracetyl- eller trifluormetansulfonylgruppene kan også bli båret av en substituent festet til C-l4 av aglykonet slik som 14-[l-(4-trifluoracyl)piperazinet], eller på C-3' av sukkerresten slik som a- eller 3'-N-[(e-N-trifluoracyl)-lysin]. Foretrukket er antracykliner med formel A hvori aminosukkeret er i form av N-acylderivatet, slik som N-trifluoracetyl eller N-trifluormetansulfonyl som er omdannet til vannløselige derivater ved hjelp av aminosubstituenter festet til posisjon C-14. Flere 3'-N-trifluoracetylderivater av antracykliner er kjent som f.eks. 4-alkoksy-derivater (se U.S. patent 4,166,848 4.9.1979) eller 6-alkoksy-derivatene (se U.S. patent 4,191,756 4.3.1980) eller 11-alkoksy-derivatene (se U.S. patent 4,191,755 4.3.1980) eller 4'-joddenvatene (se U.S. patent 4,345,070 17.8.1982) andre ble meddelt av F. Arcamone i Doxorubicin, Medicinal Chemistry, Vol. 17, Academic Press, 1981. Terapeutisk bruk ved behandling av amyloidosis av noen forbindelser med formel A er allerede blitt gjort krav på i vår PCT patentsøknad WO96/04895 og WO96/07665.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også nye forbindelser med formel A som definert ovenfor, og deres terapeutiske bruk ved behandling av amyloidosis, hvori: R3 er

amino som er mono- eller di-substituert med CrCl6 alkyl, aryl, aralkyl, C2-Cg alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, C5-C8 cyklo-alkenyl substituert med ett eller flere fluoratomer eller trifluormetylgrupper,

morfolino substituert med CrC1(S alkyl, aryl, aralkyl, C2-Cg alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-Cg cykloalkenyl substituert med ett eller flere fluoratomer eller trifluormetylgrupper,

piperazino substituert med trifluoracyl eller

trifluormetansulfonyl eller tetrahydropyridin, eller en gruppe med formel B eller C

hvori R5 er hydrogen eller C,-C6 alkyl, Rg er COCF3 eller S02CF3, n og m, som er like eller forskjellige og er hver et helt tall fra 1 til 4.

De følgende spesielle forbindelser er nye i seg selv. N-trifluoracetyl-4'-jododoksorubicin (Al),

14-(4-trifluoracetylpiperazin-l-yl)-daunomycinon(A2),

14-(4-trifluormetansulfonylpiperazin-l -yl)-daunomycinon (A3), 14-[4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl]-daunomycinon(A4), 14-|N-etyl-N-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metyl]daunomycinon (A5), 14-]N-ben2yl-N-(2,2,2-Mfluoretyl)]arnino-daunomycinon (A6) og

14-(l,2,3,6-tetrahydropyirdin-l-yl)-4'-deoksy-4'-jodo-3'-1rifluora (A7).

Fluorderivater med generell formel A kan bli fremstilt ved å følge standard fremgangsmåte beskrevet i litteraturen av antracyklinoner eller antracykliner, som starter fra forbindelser med formel E

hvori:

Ra er hydrogen, hydroksyl, metoksy, amino, OS02 (R4)

hvori R4 er som definert ovenfor;

Rb er hydrogen eller hydroksyl;

R,, er hydrogen, bromin eller hydroksyl.

W er hydrogen, hydroksyl eller en rest av et sakkarid med formel W

hvori Rj er hydrogen, hydroksyl eller amino, R,, og Rf er begge hydrogen eller en av R,, eller Rf er hydroksyl alkoksyl halogen eller OS02 (R4) som definert ovenfor og det andre av Rg eller Rf er hydrogen eller amino.

Spesielt kan forbindelser med formel A, hvori R3 er en aminoinneholdende gruppe som bærer fluoratomer, blir fremstilt ved å reagere 14-bromo derivater med formel E (R,. = Br), fremstilt som beskrevet i J. Org. Chem., 42,3653 (1977) fra den korresponderende forbindelsen med formel E hvori Rc er hydrogen, med en mono- eller di-substituert aminoforbindelse i aprotisk organisk løsemiddel, slik som metylenklorid eller aceton eller dimetylformamid eller tetrahydrofuran, ved temperatur fra 4°C til 40°C og fra 4 til 48 timer. Foretrukne betingelser omfatter bruken av et overskudd av amin fra 2 til 5 ganger i forhold til 14-bromo derivatet, bruk av metylenklorid som løsemiddel, ved romtemperatur i 24 timer. Det resulterende 14-aminoderivåtet kan hvis nødvendig bli reagert med et passende reagens slik som trifluormetansulfonyl eller trifluoreddiksyreanhydrid, for å introdusere den ønskede fluorbærende gruppen. I et annet eksempel: forbindelser med formel A bærende en trifluoracetylgruppe, slik som de gruppene hvor R7 er gruppen NHCOCF3, kan bli fremstilt ved å reagere det korresponderende antracyklinet med formel E hvori Rj er en aminogruppe med trifluoreddiksyreanhydrid, i aprotiske organiske løsemidler, slik som tørr metylenklorid, ved 0°C fra 15 minutter til 3 timer.

Et uttrykk for start-antracyklinonene eller antracyklinene for fremstillingen av fluorderivatene med formel A innbefatter: daunomycinon (El: Ra=OCH3, W=OH, Rb=OH, Rc=H), 4-demetoksydaunomycinon (E2: R„=H, W=OH, Rb=OH, R^H), og deres korresponderende 14-bromoderivater (E3 og E4 respektivt hvori R,. = Br), 7-deoksyderivater (E5 og E6 respektivt hvori W=H), 7-deoksy og 14-bromoderi vater (E7 og E8 respektivt hvori W=H og Rc = Br) eller 7-bromoderivater (E9 og E10 respektivt hvori W=Br); glykosidene 4'-jododaunorubicin (El 1: R^OCF^, Rb-OH, R^H, W=W hvori Rj = HN2, R^I, Rf=H), 4'-jododoksorubicin (E12: R=OCH3, Rb=Rc=OH, W=W hvori Re=NH2, Rf=I, Rg=H).

Alle disse forbindelsene er godt kjent fra litteraturen.

Binding av antracyklinoner og antracykliner til AB fibriller

Fibriller fra AB25-35 peptid ble suspendert i en løsning av 10% dimetylsulfoksyd i destillert vann inneholdende testforbindelsen ved forskjellige konsentrasjoner og inkubert ved romtemperatur i 60 minutter. Etter inkubering ble prøvene sentrifugert ved 15.000 g i 10 minutter ved romtemperatur og det som flyter oppå ble tatt bort. Fibrill-pelletsene ble vasket tre ganger med 0,3 ml 10% DMSO i destillert vann, oppløst i etanol og den bundede forbindelsen ble kvantifisert ved hjelp av fluorescerende deteksjon. EC50 ble deretter utregnet ved bruk av rektangulær hyperbolsk ligning (bindingsisoterm) og representerer affiniteten til testforbindelsen for AB fibrillene.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har EC50 sammenlignbart med den som gjelder for jododoksorubicin (IDOX), som ble brukt som referanseforbindelse (se WO95/04538). Følgende data ble rapportert som eksempel.

ABl-40 peptidmonomer ble oppløst i Tris.HCl buffer 100 mM pH 7,4 og inkubert i 5 dager ved 37°C. De presipiterte fibrillene ble sentrifugert, vasket med destillert vann, sentrifugert en gang til og resuspendert i destillert vann ved en konsentrasjon på 230 monomer-ekvivalent. Fibrillsuspensjonen ble behandlet med ultralyd i 1 minutt og nedfrosset til -20°C i alikot inntil de skulle brukes. Bindingsstudier ble initiert ved tilsetting av 33 ul av en 230 uM suspensjon av ABl-40 fibriller til en løsning av testforbindelsen i vann, inneholdende 3 volum-% av dimetylsulfoksid, ved forskjellige konsentrasjoner slik at det ble oppnådd et sluttvolum på 100 ul. Den resulterende suspensjonen ble inkubert ved romtemperatur i 15 minutter. Etter inkubasjon ble suspensjonen lastet over til et Millipore ultrafritt MC filter (0,22 um poreretensjon) og sentrifugert i 5 minutter ved 4°C. Filteret ble vasket to ganger med 10 fil destillert vann og det bundede produktet ble utvunnet fira filteret ved vasking av filteret med 100 ul av en blanding av 0,6 M saltsyre/etanol 50:50 volum-%. Mengden av bundet forbindelse ble kvantifisert ved hjelp av HPLC. Den uspesifiserte bindingen av forbindelsene til filteret ble evaluert ved å behandle prøver av forbindelsene, som beskrevet tidligere, under fravær av fibriller. Mengden av forbindelse bundet til filteret ble trukket fra den totale bindingsverdien oppnådd under tilstedeværelse av fibriller. Bindingsparametre ble estimert ved databehandlet ikke-lineær regressjonsanalyse i henhold til Hill-ligningen. Dataene ble uttrykt som nanomol av forbindelse bundet pr. mg peptidmonomer (B^).

Følgende data er rapportert som eksempel.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse ble også undersøkt med hensyn til antifibrillogenisk aktivitet. Når AB peptider blir inkubert med forbindelsene, blir det observert en reduksjon i dannelsen av amyloidfibriller. Mengden av amyloid som resulterer fra peptidaggregering kan bli evaluert ved bruk av tioflavin T (ThT) undersøkelsen som rapportert i litteraturen ved Naiki et al., Analytical Biochemistry 1989, vol. 177, s. 244 og ved H. LeVine III, Protein Science 1993, vol. 2, s. 404. Forbindelser ble inkubert ved en konsentrasjon på 30 uM, i 50 uM fosfatbuffer ved pH 5 ved 25°C i løpet av 24 timer, med 100 uM peptid. De inkuberte prøvene ble deretter fortynnet med natriumcitratbuffer ved pH 5 inneholdende 47 uM ThT. Fluorescensen ble målt ved eksitasjon ved 420 nm og emisjonen ved 490 nm i et Kontron fluorescens spektrofotometer og verdiene ble beregnet gjennomsnittlig etter fråtrekk av bakgrunnsfluorescensen av ThT. Desto mindre fluorescens desto mindre er mengden av amyloid dannet i løpet av inkubasjonsperioden.

Følgende data oppnådd med AJJ25-35 peptid ble rapportert som eksempler.

Som fastslått ovenfor er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen i stand til å binde seg til fibriller og amyloidavleiringer og plater fra amyloidogene peptider. I tilfellet Alzheimers sykdom er amyloidavleiringene av typen Afl1-40 eller AB 1-42(3), se Gravina S.A. et al., Journal of Biological Chemistry, 1995, vol. 270, s. 7013. 19F atomene som er en bestanddel i forbindelsene, kan bli detektert ved Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spektroskopi: derfor kan de nevnte forbindelser finne anvendelse i in vivo deteksjonen av amyloidavleiringer og plater og derigjennom tillate å diagnostisere og å overvåke progresjonen av sykdommen tilknyttet dannelsen og avleiringen i forskjellige organer og vev av amyloidproteiner slik det er i tilfellet primære og sekundære perifere, systemiske og sentrale amyloidoser, slik som f.eks. Alzheimers sykdom, Down syndrom, spongiforme encephalopaty. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også finne anvendelse i overvåking av effekter ved terapi for alle amyloidogene sykdommer.

Den foreliggende oppfinnelsen omhandler også metoder for bruk av de beskrevne forbindelser til ,<9>F magnetisk resonansavbildning (MRI). Slike metoder innbefatter administrering av en effektiv mengde av en <I9>F-merket forbindelse på et levende subjekt og deretter detektering av <19>F NMR signalet som derved blir produsert.

Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også, innen dets ramme, farmasøytiske sammensetninger innbefattende en eller flere, ny eller kjent, forbindelse med formel A som aktive ingredienser, tilknyttet farmasøytisk akseptable bærere, tilsetninger eller additiver hvis nødvendig, for bruk i en diagnostisk metode eller ved behandling av amyloidosi. I diagnosen eller behandlingen av amylodosi ble en forbindelse med formel A eller et farmasøytisk akseptabel salt derav vanligvis administrert til en pasient i en mengde av fra 0,1 - 50 mg/kg kroppsvekt.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.

Eksempel 1:

N-trifluoracetvl-4,-jododoksorubicin (A 1 ^

4'-jododoksorubicin hydroklorid (El2: 0,7 g, 1 mmol) ble suspendert i vannfri metylenklorid (50 ml), kjølt ved 0°C og tilført dråpevis, i løpet av 5 minutter under røring, med en løsning av trifluoreddiksyreanhydrid (0,26 ml, 0,2 mmol) i tørr metylenklorid (5 ml). Blandingen ble rørt i 30 minutter, deretter ble vandig natriumhydrogenkarbonat (20 ml av en 5% løsning) tilsatt. Etter 15 minutter ble den organiske fasen separert, vasket med vann (50 ml), tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til et lite volum under redusert trykk. Tittelforbindelsen Al (0,7 g) ble gjenvunnet ved addisjon av etyleter/heksan (1:1 volumdeler).

TLC på Kieselgel F254 (Merck), elueringssystem metylenklorid: aceton (95:5 i forhold til volum) Rf =0,53.

FD-MS: m/e 748 [M]<+> 'HNMR (200 MHz, CDC13) 8: 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H, £H.3-5'); 1,84 (dd, J=4,6,13,4 Hz, 1H, H-2' eq); 2,05 (m, 1H, H-2'ax); 2,24 (dd, J=4,2,14,9 Hz, H-8ax); 2,36 (ddd, J=l,5,2,2,14,9 Hz, IH, H-8eq); 2,99 (s, J=5,0 Hz, 1H, CH.OHV. 3,05 (d, J=l,5,18,9 Hz, 1H, H-10eq); 3,42 (dq, J=l,5, 6,1 Hz, 1H, H-5'); 3,60 (m, 1H, H-3'); 4,09 (s, 1H, 4-0£H3); 4,28 (s, lH_QH-9); 4,61 (m, 1H, H-4'); 4,77 (d, J=5,0 Hz, 2H, CH2-14); 5,30 (dd, J=2,2,4,2 Hz, 1H, H-7); 5,52 (d, J=8,3 Hz, 1H, NH-CO); 7,40 (dd, J=l,l, 8,6 Hz, H-3); 7,79 (dd, J=7,7,8,6Hz, H-2); 8,04 (d, J=l,l, 7,7 Hz, 1H, H-l); 13,24 (s, 1H, QH-11); 14,00 (s, 1H, QH-6).

Eksempel 2:

14- f4- trifluoracetvlpiperazin-1 -vlVdaunomvcinon ( A2)

14-bromodaunomycinon (E3,3,2 g, 6,9 mmol) fremstilt som beskrevet i J. Org. Chem., 42, 3653 (1977), ble oppløst i tørr metylenklorid (200 ml), behandlet med vannfri piperazin (1,19 g, 13,8 mmol) og holdt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemiddelet blir deretter fjernet under redusert trykk og det rene produktet blir flashkromatografert på silikagel eluert med en blanding av metylenklorid-metanol-eddiksyre (90:10:0,3 i forhold til volum) som gir 14-(N-piperazinyl)daunomycinon (0,9 g, utbytte 27%).

FAB-MS:m/z483 [M+H]+; m/z 447 [M+H-2H20]<+> 'H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 2,14 (dd, J=5,0,14,8 Hz, 1H, H-8ax); 2,36 (ddd, J=2,0,2,2,14,8 Hz, 1H, H-8eq); 2,59, 2,98 (to multipler, 8H, NtCHjCH^NH); 2,97 (d, J=18,7 Hz, 1H, H-10ax); 3,16 (dd, J=2,0,18,7 Hz, 1H, H-10eq); 3,58,3,69 (to dubletter, J=16,5 Hz, 2H, £H2-14); 4,08 (s, 3H, 0£H3); 5,26 (dd, J=2,2, 5,0 Hz, 1H, H-7); 7,38 (dd, J=0,9,8,6 Hz, 1H, H-3); 7,77 (dd, J=7,7, 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,01 (dd, J=l,l, 7,7 Hz, 1H, H-l).

En løsning av 14-(N-piperazinyl)daunomycinon (0,35 g, 0,7 mmol) og trietylamin (0,2 g, 1,4 mmol) i 30 ml metylenklorid ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (0,1 g, 0,7 mmol) og rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med vann og tørket på vannfri natriumsulfat. Løsemiddelet blir deretter fjernet under redusert trykk og resten blir flashkromatografert på silikagel, eluert med en blanding av metylenklorid og metanol (8:2 i forhold til volum), som gir tittelforbindelsen A2 som blir konvertert til det korresponderende hydrokloridet (0,23 g, utbytte 50%) ved addisjon av den støkiometriske mengden av metanolsk hydrogenklorid fulgt av presipitasjon med etyleter.

TLC på Kieselgel F2S4 (Merck), elueringssystem metylerMoridVmetanol/eddiksyre/vann (60:8:2:1 i forhold til volum), Rf = 0,57.

FAB-MS: m/z 579 [M+H]<+>; m/z 562 [M+H-H20]<+.>

'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) 8: 2,03 (dd, J=4,0,14,3 Hz, lH,_H-8ax); 2,30 (m, 1H, H-8eq); 2,90, 3,14 (to dubletter, J=18,0 Hz, 2H, Cifc-lO); 3,0 - 4,0 (m, 8H, NCCH^^N); 3,98 (s, 3H, 0£H3); 4,77 (m, 2H, CH2-14); 5,12 (m, 1H, H-7); 6,30 (bredt signal, 1H, OH-9); 7,64 (m, 1H, H-3); 7,90 (m, 2H, H-l + H-2); 10,60 (bredt signal, 1H, NH<+>); 13,26 (s, 1H, OH-H); 13,97 (s, 1H, OH-6).

Eksempel 3

14- f4- trifluoirnetansulfony1piperazin-l -vn-daunomvcinon (A3^

En løsning av 14-(N-piperazinyl)daunomycinon (0,35 g, 0,7 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, og trietylamin (0,2 g, 1,4 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble behandlet med trifluormetansulfonyl anhydrid (0,1 g, 0,7 mmol) og rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med vann og tørket på vannfri natriumsulfat. Løsemiddelet blir deretter fjernet under redusert trykk og resten blir flashkromatografert på silikagel, eluert med en blanding av metylenklorid og metanol (8:2 i forhold til volum) som gir tittelforbindelsen A3 som er konvertert til det korresponderende hydrogenkloridet (0,11 g, utbytte 23%) ved addisjon av den støkiometriske mengden av metanolsk hydrogenklorid fulgt av presipitasjon med etyleter.

TLC på Kieselgel F254 (Merck), elueringssystem metylenklorid/metanol/eddiksyre/vann (60:8:2:1 i forhold til volum), Rf = 0,62.

FAB-MS: m/z 615 [M+H]<+>; m/z 597 [M+H-H20]<+>

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 2,02 (dd, J=4,0,14,3 Hz, 1H, H-8ax); 2,27 (m, 1H, H-8eq); 2,93, 3,11 (to dubletter, J=18,5 Hz, 2H, Cifc-lO); 3,2 - 4,0 (m, 8H,

NCCHaCH^N); 3,99 (s, 3H, 0£H3); 4,60 (m, 2H, Cife-14); 5,13 (m, 1H, H-7); 7,66 (m, 1H, H-3); 7,93 (m, 2H, H-l + H-2); 13,28 (s, 1H, OH-11); 13,98 (s, 1H, OH-6).

Eksempel 4:

14-[4-r3-trifluormetylfenynpiperazin-l -yl]-daurtom<y>cinon (A41

14-bromodaunomycinon (E3,1 g, 2,1 mmol) fremstilt som beskrevet i J. Org. Chem., 42, 3653 (1977), ble oppløst i tørr metylenklorid (125 ml), behandlet med l-(3-trifluormetyl-fenyl) piperazin (1 g, 4,4 mmol) og holdt ved romtemperatur i 42 timer. Løsemiddelet ble deretter fjernet under redusert trykk og det rene produktet ble flashkromatografert på silikagel eluert med en blanding av kloroform-metanol (98:2 i forhold til volum) som gir tittelforbindelsen A4 (1,02 g, utbytte 78%) som ble konvertert til det korresponderende hydroklorid ved addisjon av en støkiometrisk mengde med metanolsk hydrogenklorid fulgt av presipitasjon med etyleter.

FAB-MS: m/z 627 [M+H]<+>; m/z 619 [M+H-H20]<+.>

<l>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) 8: 2,06 (dd, J=4,0,14,3 Hz, 1H, H-8ax); 2,28 (m, 1H, H-8eq); 2,96,3,14 (to dubletter, J=18,7 Hz, 2H, £H2-10); 3,2-4,0 (m, 8H, N(CH2CiI2)2N); 3,99 (s, 3H, OCJI3); 4,90 (m, 2H, CH2-14); 5,17 (m, 1H, H-7); 5,70 (bredt signal, 1H, OH-7); 6,28 (s, 1H, OH-9); 7,1 - 7,5 (m, 4H, m.CF3-C6H4); 7,67 (m, 1H, H-3); 7,92 (m, 2H, H-l + H-2); 10,2 (bredt signal, 1H, NH<*>); 13,29 (s, 1H, OH-11); 14,00 (s, lH,OH-6).

Eksempel 5:

14-|>J-etvl-N-(3.5-bis-trifluormetvlfenvn metvl]daunomvcinon ( A5°\ 14-bromodaunomycinon (E3,0,5 g, 1,05 mmol) ble tilført porsjonsvis, i løpet av 75 minutter, til en løsning av N-etyl-N-(3,5-diMfluormetylfenyl)metylamin (0,34 g, 1,25 mmol) og di-isopropyletylamin (0,215 ml, 1,26 mmol) i tørr N,N-dimetylacetamid (3 ml) ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 60°C i ytterligere 30 minutter. Løsemiddelet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble tatt over i en saltoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og løsemiddelet ble dampet av. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagel kolonnekromatografi (kloroform/metylalkohol 98:2) som ga tittelforbindelsen A5 som et rødt pulver (0,21 g, utbytte 30%) som ble konvertert til det korresponderende hydrokloridet ved addisjon av en støkiometrisk mengde av metanolsk hydrogenklorid fulgt av presipitasjon med etyleter. FAB-MS: m/z 668 [M+H]<+>; m/z 650 [M+H-H20]<+>; m/z 632 [M-2H20 + H]<+ >'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,07 (t, J=7,3 Hz, 3H, CHjCJla); 1,6 - 3,6 (m, 6H, CifeCHa + £Hr8 + Cifc -10); 3,99 (s, 3H, OCH3); 4,60 (m, 2H, NCJ&Ph); 4,83 (m, 2H, CJJ2-14); 5,07 (m, 1H, H-7); 5,5, 6,3 (bredt signal, 2H, OH-7 + OH-9); 7,65 (m, 1H, H-3); 7,92 (m, 2H, H-l + H-2); 8,24, 8,36 (to singletter, 3H,aromatiske hydrogener); 10,14 (bredt signal, 1H.NH<+>); 13,24 (s, 1H, OH-H); 13,96 (s, 1H, OH-6). Eksempel 6 14-| N- benzvl-N^2.2.2-trifluoretvn]amino-daunomvcinon ( A6)

14-bromo-daunomycinori (0,70 g, 1,47 mmol) ble tilført porsjonsvis i løpet av 75 min. til en løsning av benzyl-(2,2,2-tirfluoretyl)amin (0,554 g, 2,93 mmol) og diisopropyletylamin (0,25 ml, 1,46 mmol) i tørr N,N-dimetylacetamid (3 ml) ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble værende ved 60°C i ytterligere 30 min. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble tatt over i en saltløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og løsemiddelet ble avdampet som gir 0,46 g råmateriale som deretter blir renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform/metylalkohol 99:1) som gir tittelforbindelsen som et rødt pulver (60 mg), som ble konvertert til det korresponderende hydrogenkloridet ved addisjon av en støkiometrisk mengde metanolsk hydrogenklorid fulgt av presipitasjon med etyleter.

FAB-MS: m/z 586 [M+H]<+>; m/z 568 [M+H-H20]<+>; m/z 550 [M-2H20]<+>; m/z 516 [M-CF3f.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6: 1,8 - 2,2 (m, 2H, £1^-8); 2,83 - 2,99 (to dubletter, J = 18,7 Hz, 2H, £H.2-10); 3,52 (q, J = 10,1 Hz, 2H, N£H2CF3); 3,98 (s, 3H, OCifc); 3,8 - 4,2 (m, 4H, N£H2Ph + CH2-13); 5,04 (m, 1H, H-7); 5,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H, OH-7); 7,1

- 7,4 (m, 5H, Ph); 7,6 - 7,8 (m, 3H, H-l + H-2 + H-3); 13,2 -13,9 (to bs, 2H, OH-6 +

OH-11).

Eksempel 7

14-n.2.3.6-tetrahvdropvridm^^ daunombicin cm

4'-deoksy-4'-jododaunorubicin (Ell: 550 mg, 0,742 mmol) ble omdannet til det korresponderende 14-bromoderi våtet ved å følge standard prosedyrer (beskrevet i US patent 3,803,124, 9. april 1974). Forbindelsen ble oppløst i aceton (10 ml), 1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,5 ml, 5 mmol) ble tilført og reaksjonen ble rørt ved 35°C i 1 time. Reaksjonsblandingen blir deretter tatt opp med metylenklorid og vann, den organiske fasen blir separert, tørket over vannfri natriumsulfat og heksan blir tilført for å presipitere det rene produktet. Flashkromatografi-rensning på silikagel av det presipiterte produktet, ved å bruke en blanding av metylenklorid/metanol/eddiksyre (30:4:1) som eluent, gir en ren forbindelse som blir konvertert til dets hydrogenkloridsalt ved behandling med metanolsk hydrogenklorid (160 mg, 28% utbytte). TLC (Kieselgel F254 plater): elueringssystem

metylenklorid/metanol/eddiksyre/vann 60:8:2:1 (i forhold til volum), Rf = 0,25.

14-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)-4,-deoksy-4,-jododaunorubicin (70 mg, 0,1 mmol) ble konvertert til det korresponderende 3'-N-trifluoracetyl derivat ved behandling med trifluoreddiksyreanhydrid (0,2 ml, 1,4 mmol) ved 0°C i 1 time ved hjelp av standard prosedyrer (se: F. Arcamone et al., Chim. Ind. (Milan), 1969, vol. 51, s. 834). Reaksjonsblandingen ble flashkromatografert på silikagel ved bruk av en blanding av metylenklorid/aceton (9:1 i forhold til volum). Det rensede produktet ble konvertert til hydrogenkloridsaltet ved behandling med metanolsk hydrogenklorid som gir 46 mg (58% utbytte) av det ønskede produktet. TLC (Kieselgel F254 plater): elueringssystem metylenkloird/aceton 80:20 (i forhold til volum), Rf = 0,50.

FAB-MS: m/z 815 [MH]<+>; 462 [MH-sukker-H20]<+>; 444 [MH-sukker-2H20]<+>.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S:

1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3-5'); 1,56 (dd, J=3,8,14,1 Hz, 1H, H-2'-eq); 2,06 (m, 1H, H-2' ax); 2,23 (m, 2H, CH2-8); 2,40 (m, 2H, N-CH2CH2-CH=CH); 2,95, 3,14 (to d, J=18,0 Hz, 2H, CH2-10); 3,30 (m, 2H, N-CH2CH2-CH=CH); 3,50 (m, 1H, H-3'); 3,60 (m, 1H, H-5'); 3,70 (m, 2H, N-Cifc-CH^H); 3,99 (s, 3H, 0CH3); 4,59,4,72 (to d,

J=18,8 Hz, 2H, CH2-14); 4,79 (s, 1H, H-4'); 5,04 (m, 1H, H-7); 5,29 (d, J=3,4 Hz, 1H, Hl'); 5,69, 5,90 (to d, J=10,7 Hz, 1H, CH=CH); 5,98 (s, 1H, OH-9); 7,64, 7,91 (tom, 3H, H-l, H-2, H-3); 9,51 (d, J=5,6 Hz, 1H, NHC0CF3); 9,96 (bredt signal, 1H, NH*); 13,28 (s, 1H, OH-11); 14,05 (s, 1H, OH-6).

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse som er et antracyklin eller antracyklinonderivat med den generelle formelen A: hvori: R, er hydrogen, hydroksyl, halogen, Ci-Cg alkoksyl, amino som kan være substituert med benzyl, acyl eller trifluoracetyl, eller OS02(R4) hvori R4 er alkyl eller aryl, og hver av disse kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer; R2 er hydrogen eller hydroksy; R3 er hydrogen, eller hydroksyl, amino som kan være mono- eller di-substituert med CrC16 alkyl, aryl, aralkyl, C2-Cg alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-Cg cykloalkenyl som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer eller trifluormetylgrupper, morfolino som kan være substituert med CpCig alkyl, aryl, aralkyl, C^-Cg alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, C5-C8 cyklo-alkenyl som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer eller trifluormetylgrupper, piperazino som kan være substituert med trifluoracyl eller trifluormetansulfonyl eller aryl (trifluormetyl), tetrahydropyridin, en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen eller C|-C6 alkyl, Rg representerer COCF3 eller S02CF3, n og m, som er like eller forskjellig, er hver et helt tall fra 1 til 4, eller et sakkarid med formel D som definert nedenfor hvori R7 er hydrogen, hydroksyl, amino som er usubstituert eller substituert med acyl, trifluoracetyl, trifluormetansulfonyl, en destillasjonsrest av en naturlig forekommende aminosyre, eller en syntetisk aminosyre eller en destillasjonsrest av di- eller tri-pepud; Rg og R9 er begge hydrogen eller en av R8 eller R9 er hydroksyl, C,- C4 alkoksyl, tetrahydropyranyl, halogen eller OS02 (R4) som definert ovenfor og den andre av R8 og Rg er hydrogen eller amino som er usubstituert eller substituert med acyl, trifluoracetyl eller trifluormetansulfonyl; Yer hydrogen, hydroksy, Cj-C16 alkoksy, amino som kan være usubstituert eller substituert med acyl, trifluoracetyl, CrC16 alkyl, aryl eller aralkyl som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer, morfolino, piperazino som kan være substituert med trifluoracyl eller trifluormetansulfonyl, tetrahydropyridin, en gruppe med formel B eller C som definert ovenfor, eller et sakkarid med formel D som definert ovenfor; og Zer C=0, CHOH eller CH2; hvori minst ett fluoratom er bundet til antracyklinon eller antracyklinskjelettet eller båret av grupper bundet til forskjellige posisjoner på molekylet; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; i diagnosen av amyloidosi.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R, er hydrogen, hydroksyl, fluor, metoksy, amino, aminotrifluormetansulfonyl (NHS02CF3), aminotrilfuoracetyl eller O-mesyl [OS02CH3]; R2 er hydroksyl; R3 er Ci-C6 mono- eller bis-alkylamino som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer, eller trifluormetylgrupper, benzyltrifluoretylamino, morfolinyl, trifluormetansulfonylpiperazinyl, trifluoracetylpiperazinyl, tetrahydropyridinyl, en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen eller metyl eller etyl, Rg er COCF3 eller S02CF3, n er 2 eller 3, m er 2 eller 3, eller et sakkarid med formel D hvori R7 er amino, aminotrifluoracetyl, aminotrifluormetansulfonyl eller a- eller e-N-trifluoracetyl-lysin; R8 hydroksyl, jod, eller O-mesyl Rg er hydrogen; Yer hydrogen, hydroksy, metoksy, amino, CpC6 mono- eller bis-alkylamino som er usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer, benzyltrifluoretylamino, morfolinyl, trifluoracetylpiperazinyl, trifluormetansulfonylpiperazinyl, tetrahydropyridinyl, en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen eller metyl eller etyl, Rg er COCF3 eller C02CF3, n er 2 eller 3, m er 2 eller 3, eller et sakkarid med formel D hvori: R7er amino, aminotrifluoracetyl, aminotrifluormetansulfonyl, a- eller e-(N-trifluoracetyl)-Iysin, eller a- eller e-(N-trilfuorometansuIfonyl)-lysin; Rg er hydroksyl, jod, eller O-mesyl [OS02CH3]; R9 er hydrogen; Z er C=0 eller CHOH.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori Rj er hydrogen eller metoksy; R2 er hydroksy; R3er hydrogen, hydroksyl, heksafluordietylamin, benzyltrifluoretylamino, morfolino, trifluormetansulfonylpiperazin, trifluoracylpiperazino, tetrahydropyridin, en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen eller metyl, Re er COCF3, n er 2 eller 3 m er 2 eller 3 eller et sakkarid med formel D hvori R7 er valgt fra gruppen bestående av amino, aminotrifluormetansulfonyl, aminotrifluoracetyl, a- eller e-N-trifluoracetyl-lysin; R8 er jod; R9 er hydrogen; Yer hydrogen, hydroksy, heksafluordietylamin, benzyltrifluoretylamino, morfolino, trifluormetansulfonylpiperazin, trifluoracetylpiperazino, eller et sakkarid med formel B hvori R5 er amino, aminotrifluoracetyl, eller a- eller s-N-trifluoracetyl-lysin; Re er jod; R7 er hydrogen; Z er C=0.

4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R! er metoksy; R2 er hydroksy; R3er hydrogen, hydroksyl, heksafluordietylamin, benzyltrifluoretylamino, morfolino, trifluoracylpiperazino, eller tetrahydropyridin; Yer hydrogen, hydroksy, trifluormetansulfonylpiperazin, trifluoracetylpiperazino, en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen, Rg er COCFj, n er 3 m er 2 eller et sakkarid med formel D hvori R7er amino, aminotrifluoracetyl, eller a- eller e-N-trifluoracetyl-lysin; Rgerjod; R9 er hydrogen; Z er C=0.

5. En forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3er amino som er mono- eller di-substituert med C,-C]6 alkyl, aryl, aralkyl, C2-C8 alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, C5-C8 cyklo-alkenyl substituert med ett eller flere fluoratomer eller trifluormetylgrupper, morfolino substituert med Ci-C|6 alkyl, aryl, aralkyl, C2-C8 alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C8 cykloalkenyl substituert med ett eller flere fluoratomer eller trifluormetylgrupper, piperazino substituert med trifluoracyl eller trifluormetansulfonyl eller tetrahydropyridin, eller en gruppe med formel B eller C hvori R5 er hydrogen eller CrC6 alkyl, Rg er COCF3 eller S02CF3, n og m, som er like eller forskjellige er hver et helt tall fra 1 til 4.

6. En forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres avN-trifluoracetyl-4'-jododoksorubicin, 14-(4-trifluoracetylpiperazin-l-yl)-daunomycinon, 14-(4-trifluormetansulfonylpiperazin-1 -yl)-daunomycinon, 14-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-l -yl]-daunomycinon, 14-[N-etyl-N-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)metyl]-daunomycinon, 14-[N-benzyl-N-(2,2,2-trifluoretyl)]amino-daunomycinon eller 14-(1,2, 3, é-tetrahydropyridin-l-yO^^deoksy^^jodo-S^N-trifluoracetyl daunorubicin.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 5 eller 6, for behandling av amyloidosi.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, ved fremstilling av en sammensetning for diagnostiseringen av amyloidosi.

9. En farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den som aktiv ingrediens innbefatter en forbindelse ifølge krav 5 eller 6 og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.