UA66344C2 - Derivatives of anthracyclinon and anthracyclin as diagnostic agent and pharmaceutical composition - Google Patents
Derivatives of anthracyclinon and anthracyclin as diagnostic agent and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA66344C2 UA66344C2 UA99010341A UA99010341A UA66344C2 UA 66344 C2 UA66344 C2 UA 66344C2 UA 99010341 A UA99010341 A UA 99010341A UA 99010341 A UA99010341 A UA 99010341A UA 66344 C2 UA66344 C2 UA 66344C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- denotes
- substituted
- hydroxy
- hydrogen
- amino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title claims 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 18
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 9
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- IBYRUEFAAFGNSD-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethylsulfonyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N1CCNCC1 IBYRUEFAAFGNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCMQRVDQQAMQTJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1CCNCC1 VCMQRVDQQAMQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCN1N1CCOCC1 NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001446467 Mama Species 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- JBZMHBHXHFZSMN-CWKPULSASA-N (7s,9s)-9-(2-bromoacetyl)-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CBr)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O JBZMHBHXHFZSMN-CWKPULSASA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VESAIDYCLWTAAV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound FC(F)(F)CNCC1=CC=CC=C1 VESAIDYCLWTAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Опис винаходу
Данное изобретение относится к применению производньїх фтор антрациклинона и фтор антрациклина в 2 качестве ЯМР-зондов при мониторинге связанньхх с амилоидозом заболеваний. Термин амилоидоз относится к различньмм заболеваниям, общей характеристикой которьїх является тенденция к агрегации и преципитации специфических белков в виде нерастворимьх фибрилл во внеклеточном пространстве, вьізьвающая структурное и функциональное повреждение органов и тканей. Классификация амилоида и амилоидоза бьіла недавно пересмотрена в ВиПейп ої (Ше УУопа Неакй Огдапізайоп 71(1): 105 (1993). Все различнье типь! 710 амилоида имеют одну и ту же ультраструктурную организацию в виде антипараллельньх р-складчатьх листов, вопреки тому факту, что они содержат множество сильно отличающихся белковьіїх субьединиц |см: СіІеппег
Об.б., Мем Епдіапа дошгпа! ої Медісіпе 1980, мої. 302, р. 1283; ОСПіво 9. еї аЇ., МоІесшаг Меигобріоіоду 1994, мої. 8, Р. 49).
Клиническое развитие заболевания зависит от избирательности вовлечения в патологический процесс т органов; прогноз может бьіть крайне неблагоприятньі!м в случае инфильтрации сердца (среднее вьіживание «12 месяцев) или более благоприятньім в случае вовлечения в патологический процесс почек (среднее вьіживание «Блет). Соединения формуль! А способнь! взаймодействовать с амилоидньіми отложениями и бляшками и с амилоидньми фибриллами. Таким образом, данное изобретение относится к применению соединения, которое 20 представляет собой производное антрациклина или антрациклинона, общей формуль А: о он (2). Кз чо; с 25 Кк, 0 он во (5) где: - Ку обозначает водород, «т зо гидроксил, галоген, «
С.1-Свя алкоксил, со амино, которьій может бьіть замещен бензилом, ацилом или трифторацетилом, или
О5О5(К)), где К. обозначаєт алкил или арил, каждьй из которьїх является незамещенньм или замещен ісе) 35 одним или несколькими атомами фтора; со - К» обозначает водород или гидрокси; - Кз обозначает « 20 водород, з с гидроксил, амино, которьій может бьіть моно- или -дизамещен С.і-Сі6 алкилом, арилом, аралкилом, С»е-Св алкенилом, з С3-Св циклоалкилом, Св5-Св циклоалкенилом, которье являются незамещенньми или замещенньми или замещеньї одним или несколькими атомами фтора или трифторметильньми группами, 45 морфолино, которьій может бьїть замещен С.--Сі6 алкилом, арилом, аралкилом, Со-Св алкенилом, С3-Св
ФО циклоалкилом, Св5-Св циклоалкенилом, которье являются незамещенньми или замещень одним или несколькими атомами фтора или трифторметильньми группами, ме) пиперазино, которьй может бьть замещен трифторацилом или трифторметансульфонилом или с арил(трифторметилом), тетрагидропиридин, їз 50 г руппу формульі В или С ї» мо М.А М сн вв 5 зів п п
ГФ) В г іме) в которьїх Ке5 обозначает водород или С4-Св алкил, Ко обозначает СОСЕз или 5ОоСЕз, п и т, которье являются одинаковьми или различньми, каждьй, равнь! целому числу от 1 до 4, или во сахарид формуль 0, определенной ниже б5 о . ва? р - К7 обозначаєт водород, то гидроксил, амино, которьй является незамещенньм или замещен ацилом, трифторацетилом, трифторметансульфонилом, остаток природной аминокислотьі или синтетической аминокислотьі или остаток ди- или трипептида; /5 - Кв и Ко оба обозначают водород или один из Ка или Ко обозначает гидроксил, Сі4-С; алкоксил, тетрагидропиранил, галоген или О5О»(К.а), как указано вьіше, а другой из Ка или Ко обозначаєт водород или амино, которьій является незамещенной или замещена ацилом, трифторацетилом или трифторметансульфонилом; - М обозначает 2 водород, гидрокси,
С.1-С.в6 алкоксил, амино, которьій может бьть незамещенньм или замещен ацилом, трифторацетилом, С.--Сівалкилом, арилом или аралкилом, которне являются незамещенньми или замещень! одним или несколькими атомами фтора, морфолино, пиперазино, которье могут бьіть замещень трифторацилом или сч трифторметансульфонилом, тетрагидропиридин, группу формульи В или С, как указано вьіше, или сахарид. (3) формуль 0, как указано вьіше; 7 обозначает с-о,
СНОН или ч сн « где по меньшей мере один атом фтора присоединен к скелету антрациклинона или антрациклина или находится в группах, присоединенньсе в различньїх положениях молекульі; со или его фармацевтически приемлемой соли для диагностики амилоидоза или для получения композиции (Се) для такой диагностики.
Когда К7 является остатком природной аминокислоть или остатком ди- или трипептида, он предпочтительно і находится в форме М-трифторацетила или трифторметансульфонила.
Предпочтительньмми являются соединения формульі А, где: - Кі обозначаєт « дю водород, -о гидроксил, с фтор, :з» метокси, амино, аминотрифторметансульфонил (МНЗО»СЕ»), б» 15 аминотрифторацетил или
О-мезил (О5О2СНЗІ; (о) - К» обозначает гидроксил; о - Кз обозначает Й
С.і-Св моно- или бис-алкиламино, которьій является незамещенньм или замещен одним или несколькими
Її 50 атомами фтора,
Т» бензилтрифторзтиламино, морфолинил, трифторметансульфонилпиперазинил, трифторацетилпиперазинил, 59 тетрагидропиридинил,
ГФ) группу формуль! В или С, в которьх 7 - К5 обозначает водород или метил или зтил, - Кв обозначает СОСЕз или 502СЕз, - п равно 2 или З, 60 - т равно 2 или 3, или сахарид формуль 0, где - К7 обозначает амино, аминотрифторацетил, 65 аминотрифторметансульфонил или а- или 6є-М-трифторацетиллизин; - Кв обозначаєт гидроксил, йод, или
О-мезил - Ко обозначаєт водород; - М обозначает водород, 70 гидрокси, метокси, амино,
С.-Свмоно- или бис-алкиламино, которьій является незамещенньм или замещен одним или несколькими атомами фтора, бензилтрифторзтиламино, морфолинил, трифторацетилпиперазинил, трифторметансульфонилпиперазинил, тетрагидропиридинил, группу формуль! В или С, в которьх - К5 обозначает водород или метил или зтил, - Кв обозначает СОСЕз или 502СЕз, - п равно 2 или З, - т равно 2 или З или с сахарид формульі 0, где: - К7 обозначает о амино, аминотрифторацетил, аминотрифторметансульфонил, «І а- или є-(М-трифторацетил) лизин, или а- или 6-(М-трифторметансульфонил/лизин; З - Кв обозначает со гидроксил, йод, или ї-оі
О-мезил (О5О2СНЗІ; (Се) - Ко обозначаєт водород; - 7 обозначаєт С-О, или снОн. «
Более предпочтительнь! соединения формульі А, где: - Ку обозначает - с водород или ц метокси; "» - К» обозначает гидрокси; - Кз обозначает водород,
Ге) гидроксил, б» гексафтордизтиламино, бензилтрифторзтиламино, (95) морфолино, їз 50 трифторметансульфонилпиперазин, трифторацилпиперазино, с» тетрагидропиридин, группу формуль! В или С, в которьх - К5 обозначает водород или метил, - Кб обозначает СОСЕ», - п равно 2 или З, о - т равно 2 или З или іме) сахарид формуль 0, - где К7 обозначаєт амино, бо аминотрифторметансульфонил, аминотрифторацетил или а- или 6-М-трифторацетиллизин; - Кв обозначаєет йод; - Ко обозначаєт водород; 65 - М обозначает водород,
гидрокси, гексафтордизтиламин, бензилтрифторзтиламино, морфолино, трифторметансульфонилпиперазин, трифторацетилпиперазино, или сахарид формуль! В, где - К5 обозначает 70 амино, аминотрифторацетил, или а- или 6-М-трифторацетиллизин; - Кб обозначаєет йод; - К7 обозначаєт водород; - 7 обозначает С-О.
Дополнительньіми предпочтительньми соединениями формуль А являются соединения, где: - Ку обозначает метокси; - К» обозначает гидрокси; - Кз обозначает водород, гидроксил, гексафтордизтиламин, бензилтрифторзтиламино, морфолино, с трифторацилпиперазино, или тетрагидропиридин; о - М обозначает водород, гидрокси, «І трифторметансульфонилпиперазин, трифторацетилпиперазино, З группу формуль! В или С, в которьх со - К5 обозначаєт водород, - Кб обозначает СОСЕ», ее, - п равно З, Ге) - т равно 2, или сахарид формуль 0, где - К7 обозначает « амино, аминотрифторацетил, или 8 с а- или 6-М-трифторацетиллизин; ц - Кв обозначаєет йод; "» - Ко обозначаєт водород; 7 обозначает С-О.
Термин "алкил", как здесь используется, включает в себя как радикаль! с линейной цепью, так и радикаль! с
Ге») разветвленной цепью до 16 атомов углерода, например, метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, их различнье изомерь! с
Ф разветвленной цепью, а также такие группьї, содержащие в качестве заместителей один или несколько атомов 9) галогена, таких как фтор, хлор, бром, йод, СЕз, заместитель алкокси, заместитель арил, заместитель алкиларил, заместитель галогенарил, заместитель циклоалкил или заместитель алкилциклоалкил. е Термин "алкенил", как здесь используется включает в себя как радикаль! с линейной цепью, так и радикаль! с с» разветвленной цепью, содержащие до 8 атомов углерода, например, аллил, бутенил, гексенил, октенил.
Термит "циклоалкил", как здесь используется, обозначает циклоалкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода, например, циклопропил, циклопентил, циклопентилметил, циклогептил и циклооктил.
Термин "арил", как здесь используется, включает в себя как моноциклические, так и бициклические группь, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, в кольцевой части, такие как фенил, нафтил, замещенньій фенил или і) замещенньй нафтил, где заместитель на фениле или нафтиле может бьіть, например, С--Св алкилом, іме) галогеном, С4-Св алкокси.
Термин "галоген", как здесь указано, обозначает фтор, хлор, бром и йод. во Термин "аралкил", как здесь указано, относится к алкильньмм группам, рассмотренньім вьіше, имеющим арильньй заместитель, например, бензил, фенетил, дифенилметил и трифенилметил.
Термин "алкокси", как здесь указано, вьішеуказаннье алкильньсе группьї, связаннье с атомом кислорода.
Данное изобретение включаєт в себя также все возможнье изомерь и их смеси, в том числе диастереоизомернье смеси и рацемические смеси, происходящие из возможной комбинации стереохимических б5 центров К и 5 в С-7 и С-9, а также о- или р-гликозидной связи сахарида.
Данное изобретение обеспечивает соли соединений формуль А, которне имеют образующие соль группь, в частности, соли соединений, имеющих карбоксильную группу, основную группу (например, аминогруппу).
Зти соли представляют собой, в частности, физиологически переносимье соли, например, соль щелочного металла и соль щелочно-земельного металла (например, соли натрия, калия, лития, кальция и магния), соли аммония и соли подходящего органического амина или аминокислоть (например, соли аргинина, прокайна) и кислотно-аддитивнье соли, образованнье подходящими органическими или неорганическими кислотами, например, хлороводородной кислотой, серной кислотой, карбоновой кислотой и органическими сульфоновьми кислотами (например, уксусной, трифторуксусной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой кислотой).
Данное изобретение включает в себя все возможнье стереоизомерь, а также их рацемические или 7/0 оптически активнье смеси. Соединения формуль! А характеризуются присутствием атомов фтора или групп, несущих атомь! фтора, присоединенньїхх в различньїх положениях скелета антрациклина. Например, атом фтора может бьіть присоединен в С-4 агликоновой части или в С-4" сахарного остатка. Группьі, несущие атомь!ї фтора, например, аминотрифторацетильная группа, МНСОСЕ з, или аминотрифторметансульфонил, МНЗО»СЕ»з, могут бьїть присоединеньії в различньїх положениях молекуль, таких как: С-4, С-6 и С-11 агликоновой части /5 антрациклина или С-3 или С-4" сахарного остатка. Грифторацильная или трифторметансульфонильная группь! могут также находиться на заместителе, присоединенном ко С-14 агликона, таком как, 14-(1-(4--трифторацил)пиперазині, или к С-3' сахарного остатка, таком как, о- или 3'-М-|(є-М-трифторацил/лизині.
Предпочтительно, антрациклинь! формуль! А, в которьїх аминосахар находится в форме М-ацилпроизводаного, такого как М-трифторацетил- или М-трифторметансульфонилпроизводное, превращают в водорастворимьсе производнье при помощи аминозаместителей, присоединенньх в положений С-14.
Известнье несколько 3-М-трифторацетилпроизводньїх антрациклинов, например, 4-алкоксипроизводньєе (см:
О.85. Рай 4 166 848, 4.9.1979), или б-алкоксипроизводнье (см: И.5. Раї. 4 191 756, 4.3.1980), или 11-алкоксипроизводньюе (см: Ш.5. Раї. 4 191755, 4.3.1980), или 4-йодпроизводнье (см: ИО.5. 4 345 070, 17.8.1982), другие бьіли сообщеньі ЕР. Агсатопе іп Юохогибісіп, Медісіпа! Спетівігу, Мої. 17, Асадетіс Ргевзв, с 1981. Терапевтическое использование для лечения амилоидоза некоторьїх соединений формуль! А уже бьло заявлено авторами в патентньїх заявках РСТ МУ096/04895 и М/096/07665. о
Данное изобретение относится также к новьім соединениям формуль А, указанной вьше, и к их терапевтическому применению при лечении амилоидоза, где - Кз обозначаєт «І амино, которьій является моно- или дизамещенньм С 1-Сі6 алкилом, арилом, аралкилом,
Со-Свя алкенилом, С3-Ся циклоалкилом, Св5-Ся циклоалкенилом, замещенньм одним или несколькими атомами З фтора или трифторметильньми группами, со морфолино, замещенньім С.4-С16 алкилом, арилом, аралкилом, Со-Св алкенилом, С3-Св циклоалкилом, Св-Св циклоалкенилом, замещенньім одним или несколькими атомами фтора или трифторметильньми группами, ее, пиперазино, замещенньім трифторацилом или трифторметансульфонилом, или тетрагидропиридин или Ге) группу формуль В или С
М МАК, ФІ « щу, п - с В С ;» в которьіїх Ке5 обозначает водород или С.і-Св алкил, Ка обозначает СОСЕз или ЗОоСЕз, п и т, которне являются одинаковьми или различньїми, каждьй, равнь! целому числу от 1 до 4.
Следующие конкретнье соединения являются новьіми рег зе: б М-трифторацетил-4"-йоддоксорубицин (АТ), 14-(д-трифторацетилпиперазин-1-ил)дауномицинон (Аг),
Фо 14-(А-трифторметансульфонилпиперазин-1-ил)дауномицинон (АЗ),
Ге) 14-І(4-(З-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил|дауномицинон (А4), 14-(ІМ-зтил-М-(3,5-бис-трифторметилфенил)метил|дауномицинон (А5), ть 14-(ІМ-бензил-М-(2,2,2-трифторзтил)|аминодауномицинон (Аб) и
Та» 14-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-4 -деокси-4'-йод-3'--трифторацетилдаунорубицин (А?7).
Фторпроизводнье общей формуль! А могут бьіть получень! согласно стандартньм методам, описанньм в литературе, посвященной антрациклинонам или антрациклинам, исходя из соединений формуль! Е где: о о оон о 60 ССС р во та о он М
Е
- Ка обозначает водород, гидроксил, метокси, амино, О5О5(К.), где Ку имеет указаннье вьіше значения; - КБ обозначает водород или гидроксил; - Кс обозначает водород, бром или гидроксил, бо - М обозначаєт водород, гидроксил или остаток сахарида формуль! МУ от «Де а е І в которой Ка обозначаеєет водород, гидроксил или амино, Ке и Кї оба обозначают водород или один из Ке или КГобозначают гидроксил, алкоксил, галоген или О5ОЗ(Ка), где Ку; имеет указаннье вьіше значения, и другой из Ке и КІ обозначает водород или амино.
В частности, соединения формуль А, где Кз является аминосодержащей группой, которая содержит атомь фтора, могут бьіть полученьї взаймодействием 14-бромпроизводньїх формуль Е (Кс-Вг), полученньх, как описано в .). Огд. Спет., 42, 3653 (1977), из соответствующего соегдинения формуль! Е, в котором Кс является водородом, с моно- или дизамещенньім аминосоединением в апротонном органическом растворителе, таком как 72 метиленхлорид или ацетон, или диметилформамид, или тетрагидрофуран, при температуре от 4С до 40"С в течение от 4 до 48 часов. Предпочтительнье условия включают использование избьтка амина в 2-5 раз относительно 14-бромпроизводного, использование метиленхлорида в качестве растворителя и проведение процесса при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученное 14-аминопроизводное может бьїть, если требуется, подвергнуто взаймодействию с о подходящим реагентом, таким как ангидрит трифторметансульфоновой или трифторуксусной кислотьі, для введения желательной содержащей фтор группь!.
В другом примере: соединения формуль! А, содержащие трифторацетильную группу, такие как соединения, в которьїх К; является группой МНСОСЕ з, могут бьіть полученьї взаймодействием соответствующих антрациклинов формуль Е, в которой Ка является аминогруппой, с трифторуксусньім ангидридом в апротонньїх СМ органических растворителях, таких как сухой метиленхлорид, при 0"С от 15 минут до З часов. г)
Пример исходньїх антрациклинонов или антрациклинов для получения фторпроизводньїх формуль! А включает: дауномицинон (Е1: Ка-:ОСН3з, МУ-ОН, КЬ-ОН, Кс-Н), 4-деметоксидауномицинон (Е2: Ка-Н, М/-ОН,
КВБ-ОН, Кс-Н) и их соответствующие 14-бромпроизводнье (ЕЗ и Е4, соответственно, в которьїх Кс-Вг), 7-деоксипроизводнье (Е5 и Е4, соответственно, в которьїх М/-Н), 7-деокси- и 14-бромпроизводнье (Е7 и Ев8, « соответственно, в которьїх М/-Н и Кс-Вг) или 7-бромпроизводньсе (Е9 и Е10, соответственно, в которьїх М/-Вг); «г гликозидьі 4-йоддаунорубицин (Е11: Ка-ОСН5У, КБЬ-ОН, Кс-Н, МУ-МИ где мка-МН;, Ке-ї, КН), 4-йоддоксорубицин (Е12: Ка-ОсСНз, Кр-кс-ОНн, УУ-М, Ке-МН», КІ, Ка-Н). і)
Все зти соединения хорошо известнь в литературе. «о
Связьівание антраграциклинонов и антрациклинов с АрД-фибриллами 3о Фибрилльі из пептида Ар25-35 суспендируют в растворе 1095 диметилсульфоксида в дистиллированной ее, воде, содержащем исследуемое соединение в различньх концентрациях, и инкубируют при комнатной температуре в течение 60 минут. После инкубирования пробьї центрифугируют при 150009 в течение 10 минут при комнатной температуре и супернатант удаляют. Осадки фибрилл промьівают три раза 0,Змл 1095 ДМСО в « дистиллированной воде, растворяют в зтаноле и связанное соединение определяют количественно - 10 флуоресцентньім детектированием. Затем рассчитьвают ЕСво при помощи уравнения равнобочной гиперболь! с (изотермь! связьівания) и определяют средство исследуемого соеєдинения в отношений А р-фибрилл. :з» Соединения данного изобретения имеют ЕС во, сравнимую с ЕСво йоддоксорубицина (ІБОХ), которьй использовали в качестве соединения сравнения (см. УУ095/04538). В качестве примера представлень следующие данньеє:
Фо ІрОоХ ЕСво-52,04210,6бмкМ (є) Соединение А? ЕСво-8,16:1,32мкМ о Мономер пептида Ар1-4О растворяют в 100мМ Трис-НСІ-буфере с рН 7,4 и инкубируют в течение 5 дней при г» 50 зтес. Осажденнье фибрилльі центрифугируют, промьівают дистиллированной водой, центрифугируют снова и
І» ресуспендируют в дистиллированной воде при концентрации, зквивалентной 230 мономерам. Суспензию фибрилл обрабатьівают ультразвуком в течение 1 минуть! и замораживают при -20"7С в виде аликвот и хранят до использования. МИсследование связьшания инициируют добавлением ЗЗмкл 230мМкМ суспензийи
Ар1-40-фибрилл к раствору исследуемого соединения в воде, содержащей 395 (об/об) диметилсульфоксида, 25 при различньїх концентрациях таким образом, чтобьі получить конечньій обьем 100мкл. Полученную суспензию (Ф) инкубируют при комнатной температуре в течение 15 минут. После инкубирования суспензию наносят на г миллипоровьій фильтр (МійПіроге иКгаїтее МС, 0,22мкм удерживание пор) и центрифугируют в течение 5 минут при 4"С. Фильтр промьівают два раза по 100мкл дистиллированной водьї и связанное соединение извлекают из во фильтра промьіванием фильтра 100мкл смеси 0,6М хлороводородная кислота/зтанол 50:50 (об/об). Количество связанного соединения определяют при помощи ВЖХ. Неспецифическое связьивание соединений с фильтром оценивают обработкой проб зтих соединений, аналогичной описанной ранее обработке, в отсутствий фибрилл.
Зто количество соединения, связанного с фильтром, вьічитают из общей величинь! связьшвания, полученной в присутствий фибрилл. Параметрь! связьівания определяют компьютеризованньім нелинейньі!м регрессионньм дб анализом согласно уравнению Хилла. Даннье вьражают в наномолях связавшегося соединения на мг пептидного мономера (Вмакс).
В качестве примера приведеньі следующие данньє.
ІїрОоХ Вмакс-122,2нмоль/мг. Ар1-40
Соединение А5 Вмакс-223,1нмоль/мг. Ар1-40
Соединения данного изобретения обладают также антифибриллогенной активностью. При инкубирований Ар-пептидов с зтими соединениями наблюдают уменьшение образования амилоидньїх фибрилл.
Количество амилоида, которое происходит из агрегации пептида, можно оценить при помощи тиофлавин Т 70 (ТпТ)-теста, описанного в литературе МаїКкі еї аїЇ. Апаїміса! Віоспетівігу 1898, мої. 177, р. 244 и Н. ГеМміпе
Ш, Ргоїеіп Зсіепсе 1993, мої. 2, р. 404. Соединения инкубируют при концентрации ЗОмкМ в 5ОмкМ фосфатном буфере рН 5 при 25"С на протяжений 24 часов с 100мкМ пептидом. Затем инкубированнье пробь! разбавляют содержащим цитрат натрия буфером рН 5, содержащим 47мкМ ТТ. Флуоресценцию измеряют с возбуждением при 42О0нм и змиссией при 490нм в флуоресцентном спектрофотометре Копігоп и получают средние величинь /5 после вьчитания флуоресценции фона ТАТ. Чем меньше флуоресценция, тем меньше количество амилоида, образовавшегося во время периода инкубирования.
В качестве примеров приведеньії следующие данньсе с пептидом Ар25-35.
СОЕДИНЕНИЕ / Флуоресценция ТАТ (95 от контроля) йоддоксорубицин 40,95 д1 20,58 д2 22,24
АЗ 23,00 да 22,27 сч
АБ 23,05
Ав 34,99 і)
А? 33,24
Как указьвалось вьіше, соединения данного изобретения способнь связьшаться с фибриллами и « зр ЗмМилоидньЬмМиИ отложениями и бляшками из амилоидогенньїх пептидов. В случае болезни Альцгеймера амилоидньмми отложениями являются А р1-40 или Ар1-42(3), см. Сгаміпа 5.А. еї аї., дошгпа! ої Віоіодіса! «І
Спептівігу, 1995, мої. 270, р. 7013. Атомь! 19, содержащиеся в зтих соединениях, могут определяться со спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР): следовательно, зти соединения могут найти применение при определений іп мімо амилоидньїх отложений и бляшек, что позволит диагностировать и наблюдать развитие ее, заболеваний, связанньїх с образованием и отложением в различньїх органах и тканях амилоидньїх белков, как («о зто имеет место в случае первичного и вторичного периферического, системного и центрального амилоидоза, такого как, например, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, губчатая знцефалопатия. Соединения данного изобретения могут также найти применение в мониторинге зффектов терапий при всех амилоидогенньх заболеваниях. «
Данное изобретение относится таюке к способам применения описанньїх соединений для ЗЕ магнитного щей) с резонансного изображения (МК). Такие способьї включают в себя введение живому субьекту зффективного ч количества ""Е-меченого соединения с последующим определением вьізьіваемого им сигнала 1УЕ-ЯМР. я Данное изобретение включает в себя также, в его обьееме, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько новьіїх или известньїх соединений формуль А в качестве активньїх ингредиентов в сочетаниий с фармацевтически приемлемьми носителями, наполнителями или другими добавками, если (22) необходимо, для применения в диагностическом способе или при лечений амилоидоза. В диагностике или бо лечениий амилоидоза соединение формульй А или его фармацевтически приемлемую соль обьічно вводят пациенту в количестве от 0,1 до 50мг/кг массь! тела. (95) Следующие далее Примерьі! иллюстрируют данное изобретение без его ограничения. їх 50 Пример 1:
М-трифторацетил-4"-йоддоксорубицин (А1)
Чл» о он о он
ОС
Ї о Омес он о м --
МНСОоСЕ бо ! "
Гидрохлорид 4'-йоддоксорубицина (Е12: 0,7г, їммоль) суспендируют в безводном метиленхлориде (5О0мл), охлаждают при 0"С и добавляют по каплям в течении 5 минут при перемешиваний раствор трифторуксусного ангидрида (0,2бмг, О0,2ммоль) в сухом метиленхлориде (мл). Смесь хранят при перемешиванийи в течении 30 минут, затем добавляют водньій раствор гидрокарбоната натрия (2О0мл 595 раствора). После 15 минут б5 Оорганическую фазу отделяют, промьшвают водой (50мл) сушат над безводньм сульфатом натрия и концентрируют до небольшого обьема при пониженном давленийи. Указанное в заголовке соединение А1 (0,7г)
извлекают добавлением смеси зтиловьій зфир/гексан (1:1об/об).
ТОХ на Кизельгеле Рв (Мерк), злюирующая система метиленхлорид:ацетон (95:5 по обьему) К-0,53
ЕО-М5: т/е 748 |МІ"
ТН-ММе (200М52, СОСІз) 5: 1,30 (а, 9-6,1Н7, ЗН, СНІі-5); 1,84 (да, 9-46, 13,4Н7, 1Н, Н-2ед); 2,05 (т, 71Н, Н-2ах); 2,24 (аа, 44,2, 14,9Н7, Н-вах); 2,36 (ааа, 9У-1,5, 2,2, 14,9Н7, 1Н, Н-веад); 2,99 (в, 9У-5,1н7, ІН, СНоОН); 3,05 (а, 9-1,5, 18,9Н7, 1Н, Н-1Оед); 3,42 (ад, 9-1,5, 6,1Н2, 1Н, Н-5); 3,60 (т, 1Н, Н-3); 4,09 (в, 1Н, 4-ОСН»); 4,28 (8, 1Н,
ОН-9); 4,61 (т, 1Н, ОН-9); 4,77 (а, 9-5,0Н2, 2Н, СНо-14); 5,30 (аа, 9-2,2, 42Н7, 1Н, Н-7); 5,52 (а, 9-8,3Н2, 70 МН, МН-СО); 7,40 (аа, 0-1,1, 86Ня, Н-3); 7,79 (да, 0-7,7, 8,6Ня, Н-2); 8,04 (да, 9-1,1, 7,7Ня, МН, Н-1); 13,24 (8, 1Н, ОН-11); 14,00 (в, 1Н, ОН-6).
Пример 2: 14-(Ад-трифторацетилпиперазин-1-ил)дауномицинон (Аг) її й ї м мсосє
Оме о он он 14-Бромдауномицинон (ЕЗ, 3,2г, б,9ммоль), полученньій, как описано в у). Огд. Спет., 42, 3653 (1977), растворяют в сухом метиленхлориде (200мл), обрабатьшвают безводньм пиперазином (1,19г, 13,8ммоль) и вьідерживают при комнатной температуре в течение 18 часов.
Затем растворитель удаляют при пониженном давлений и сьірой продукт подвергают флзш-хроматографи на силикагеле, злюируя смесью метиленхлорид-метанол-уксусная кислота (90:10:0,3 по обьему) с получением 14-(«М-пиперазинил)дауномицинона (0 ,9г, вьіход 2795). сі
ЕАВ-М8: т/2 483 |ІМАНІ); т/2 447 (МАН-2НоО) (5) 7Н-ММеЕ (200МНа, СОС») 8: 2,14 (аа, 9-5,0, 14,8Н2, 1Н, Н-вах); 2,36 (ада, 9У-2,0, 2,2, 14,8Н2, 1Н, Н-вед); 2,59, 2,98 (ймо тийірієвїв, 8Н,
М(СНЬСНО)»МН); 2,97 (й, 9 - 18,7Н7, 1Н, Н-1ІОах); 3,16 (аа, 9-2,0, 18,7Н7, 1Н, Н-1Оед); 3,58, 3,69 (мо аоибіеїв, 9У-16,5Н72, 2Н, СНо-14); 4,08 (в, ЗН, ОСН»); 5,26 (ад, 9-22, 5,07, 1Н, Н-7); 7,38 (аа, 9-0,9, 8,6Н2, - 1Н, Н-3); 7,77 (ад, 9-7,7, 8,6НЯ, 1Н, Н-2); 8,01 (да, 9-11, 7,7Н2, 1Н, Н-1). «г
Раствор 14-(М-пиперазинил)удауномицинона (0,35г, О0,7ммоль) и тризтиламина (0,2г, 14ммоль) в ЗОмл метиленхлорида обрабатьвшвают трифторуксусньім ангидридом (0,1г, 0,7ммоль) и перемешивают при комнатной і, температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промьвают водой и сушат («о над безводньм сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлений и остаток подвергают флзш-хроматографии на силикагеле, злюируя смесью метиленхлорида и метанола (8:2 по обьему), ікс, с получением указанного в заголовке соединения А2, которое превращают в соответствующий гидрохлорид (0,23г, вніїход 5095) путем добавления стехиометрического количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением зтиловьм зфиром. «
ТСХ на Кизельгеле Гобі (Меркю), злюирующая система метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода (60:8:2:1 по обьему), БІ-0,57. З с ЕАВ-МО: т/2 579 МАНІ; т/2 562 |МАН-Н2С) :з» 7Н-ММе (200МН2, ОМ50-а6) 5: 2,03 (449, 9-40, 14,3Н2, 1Н, Н-вах); 2,30 (т, 1Н, Н-вед); 2,90, 3,14 (пуо дошбрівїв, У-18,0Н2, 2Н, СН»о-10); 3З,0-4,0 (т, ВН, М(СНЬСН»)»М); 3,98 (в, ЗН, ОСН»); 4,77 (т, 2Н, СНо-14); 5,12 (т, 1Н, Н-7); 6,30 (ргоаа відпаї, б 1Н, ОН-9); 7,64 (т, 1Н, Н-3); 7,90 (т, 2Н, Н-1 ж Н-2); 10,60 (ргоай зідпаї, 1Н, МН"); 13,26 (в, ІН, ОН-11); 13,97 (85, ІН, ОН-6).
Ме Пример 3: оо 14-(А-трифторметансульфонилпиперазин-1-ил)дауномицинон (АЗ) о ОО поиИх о ; М М5О,СЕ, - омей он он
Раствор 14-(М-пиперазинил)дауномицинона (0,35г, 0,7ммоль), полученного, как описано в Примере 2, и 59 тризтиламина (0,2г, 1,4ммоль) в метиленхлориде (1Омл) обрабатьвают ангидридом трифторметансульфоновой
ГФ) кислоть! (0,1г, О0,7ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь т разбавляют метиленхлоридом, промьшвают водой и сушат над безводньм сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлений и остаток подвергают флзш-хроматографии на силикагеле, злюйируя смесью метиленхлорида и метанола (8:2 по обьему), с получением указанного в заголовке соединения бо АЗ, которое преобразуют в соответствующий гидрохлорид (0,11г, вьход 2395) путем добавления стехиометрического количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением зтиловьм зфиром.
ТСХ на Кизельгеле Гобі (Меркю), злюирующая система метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода (60:8:2:1 по обьему), 0,62.
ЕАВ-МУ: т/2 615 МАНІ; т/2 597 |МАН-НЬОЇ
7Н-ММе (200МН2, ОМ50-а6) 5: 2,02 (аа, 9-4,0, 14,3Н72, 1Н, Н-вах); 2,27 (т, 1Н, Н-вед) ; 2,93, 3,11 (ймо аоибрівїв, У-18,5Н2, 2Н, СНо-10); 3З,2-4,0 (т, ВН, М(СНЬСН»)»М); 3,99 (в, ЗН, ОСН»); 4,60 (т, 2Н, СНо-14); 5,13 (т, 1Н, Н-7); 7,66 (т, 1Н, Н-3); 57,93 (т, 2Н, Н-1 ж Н-2); 13,28 (8, 1Н, ОН-11); 13,98 (в, 1Н, ОН-6).
Пример 4: 14-І(4-(З-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил|дауномицинон (А4) - -1 жк в) он в) У, - се,
Омео он он 14-бромдауномицинон (ЕЗ, 1г, 2,1ммоль), полученньй, как описано в У. Огуд. Спет., 42, 3653 (1977), 72 растворяют в сухом метиленхлориде (125мл), обрабатьвают 1-(З-трифторметилфенил)пиперазином (г, 4,4ммоль) и вбідерживают при комнатной температуре в течение 42 часов. Затем растворитель удаляют при пониженном давлениий и сьірой продукт подвергают флзш-хроматографии на силикагеле, злюируя смесью хлороформ-метанол (98:22 по обьему) с получением указанного в заголовке соединения А4 (1,02г, вьіход 78905), которое преобразуют в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением зтиловьм зфиром.
ЕАВ-М8: т/2 627 |МАНІ; т/2 619 |МАН-НЬОЇ
ТН-ММеЕ (200МН2, ОМЗ0О-а6) 8: 2,06 (аа, 9-40, 14,3Н2, 1Н, Н-вах); 2,28 (т, 1Н, Н-вед); 2,96, 3,14 (пуо дошбрівїв, У-18,7Н2, 2Н, СНо-190); 3З,2-4,0 (т, ВН, М(СНЬСН»)»М); 3,99 (в, ЗН, ОСН»); 4,90 (т, 2Н, СНо-14); 5,17 (т, 1Н, Н-7); 5,70 (ргоаа відпаї, см 1Н, ОН-7); 6,28 (в, ІН, ОН-9); 7,1-7,5 (т, 4Н, т.СЕз-СеНу); 7,67 (т, 1Н, Н-3); 7,92 (т, 2Н, Н-1 я Н-2); 102. ОО (Бгоайд звідпаї, 1Н, МН); 13,29 (5, 1ТН, ОН-11); 14,00 (в, 1Н, ОН-6).
Пример 5: 14-(ІМ-зтил-М-(3,5-бис-трифторметилфенил)метил|дауномицинон (АБ) «т
Га) Он о ЩІ « чо о
ОомМе 0 он ок СЕ ї-о з се, іс), 14-Бромдауномицинон (ЕЗ, 0,5г, 1,05ммоль) добавляют порциями в течение более 75 минут к раствору
М-зтил-М-(3,5-дитрифторметилфенил)метиламина (0,34г, 1,25ммоль) и диизопропилзтиламина (0,215мл, 1,2бммоль) в сухом М,М-диметилацетамиде (Змл) при 60"С. Реакционную смесь вьідерживают при 60"С еще в « 0 течение ЗО минут. з с Затем растворитель удаляют при пониженном давлений и остаток обрабатьшвают солевьм раствором и зкстрагируют зтилацетатом. Зкстрактьї промьшвают водой, сушат над безводньм сульфатом натрия и :з» растворитель вьшаривают. Сьрой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол 98:2) с получением указанного в заголовке соединения А5 в виде красного порошка (0,21г,
ВХОД 3090), которьій преобразуют в соответствующий гидрохлорид добавлением стехиометрического б количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением зтиловьм зфиром.
ЕАВ-М8: т/2 668 |МАН)"; т/2 650 |ІМАН-НЬОЇ, т/2 632 |М-2НоОНІ
Ф 7Н-ММе (200МН2, ОМ50-а6) 5: (95) 1,07 (5 9-7,3Н2, ЗН, СНоСН»); 1,6-3,6 (т, Є6Н, СНоСНз ї- СНо-8 ї- СНО-10); 3,99 (в, ЗН, ОСН»У); 4,60 (т, 2Н, їз 50 МСНоРІ), 4,83 (т, 2Н, СНо-14); 5,07 (т, 71Н, Н-7); 5,5, 6,3 (Бгоаа відпаі, 2Н, ОН-7 - ОН-9); 7,65 (т, 1Н,
Н-3); 7,92 (т, 2Н, Н-1 ж Н-2); 8,24, 8,36 (мо віпдіеїв, ЗН, аготаїйс пуагодепзв); 10,14 (ргоай зідпаї, 1Н, МН"); 13,24
Я» (5, 1Н, ОН-11); 13,96 (в, 1Н, ОН-6).
Пример 6 14-(М-бензил-М-(2,2,2-трифторзтил)|аминодауномицинон (Аб) се, о во о г
ГФ) м 6 Се о
Н І й 60 пр-д о но Он г 14-Бромдауномицинон (0,70г, 1,47ммоль) добавляют порциями в течение более 75 минут к раствору бензил-(2,2,2-трифторзтил)амина (0,554мл, 2,9З3ммоль) и диизопропилотиламина (0,25мл, 1,4бммоль) в сухом
М,М-диметилацетамиде (Змл) при 60"С. Реакционную смесь вьідерживают при бО"С еще в течение ЗО минут.
Растворитель удаляют при пониженном давлений и остаток обрабатьвают солевьм раствором и зкстрагируют бо зтилацетатом. Зкстрактьь промьшвают водой, сушат над безводньм сульфатом натрия и растворитель вьшаривают с получением 0,4бг сьрого материала, которьй очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол 99:11) с получением указанного в заголовке соеєдинения в виде красного порошка (бОмг), которое преобразуют в соответствующий гидрохлорид путем добавлением стехиометрического / Количества метанольного хлористого водорода с последующим осаждением зтиловьім зфиром.
ЕАВ-МУ: т/2 586 (МАНІ; т/2 568 |МАН-НЬОЇ, т/2 550 М-2Н2ОЇ ; т/2 516 М-СЕзГ 7Н-ММе (200МН2, ОМ50-а6) 5: 1,8-2,2 (т, 2Н, СН»-8); 2,83-2,99 (м/о аоцбіеїв, У-18,7Н2, 2Н, СН»о-10); 3,52 (а, 9-10,1нН27, 2Н, МСНоСЕз); 3,98 (8, ЗН, ОСН»); 3,8-4,2 (т, 4Н, МСНоОРИ - СНо-13); 5,04 (т, 1Н, Н-7); 5,39 (а, 9У-6,8Н2, 1Н, ОН-7); 7,1-7,4 (т, 70. БН, РП); 7,6-7,8 (т, ЗН, Н-1 ї- Н-2 ж Н-3); 13,2-13,9 (мо Бе, 2Н, ОН-6 ї- ОН-11).
Пример 7 14-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-4-деокси-4"-йод-3'-М-трифторацетилдаунорубицин (А?) о он о ж зоБони т
Фе нет? г) сн о
ІМН-СОСЕ, 4"-Деокси-4'-йоддаунорубицин (Е11: 5ООмг, 0,742ммоль) преобразуют в соответствующее 14-бромпроизводное согласно стандартньм процедурам (описанньм в 5 Раїепі З 803 124, 9 апреля, 1974).
Соединение растворяют в ацетоне (1Омл), добавляют 1,2,3,6-тетрагидропиридин (0,бмл, бммоль) и сч ов реакционную смесь перемешивают при З5"С в течение одного часа. Реакционную смесь обрабатьвают метиленхлоридом и водой, органическую фазу отделяют, сушат над безводньім сульфатом натрия и добавляют (о) гексан для осаждения сьірого продукта. Очистка флзш-хроматографией на силикагеле осажденного продукта с применением смеси метиленхлорид/метанол/уксусная кислота (30:4:1) в качестве злюента дает чистое соединение, которое преобразуют в его гидрохлоридную соль обработкой метанольньм хлористь!м водородом « (16Омг, вьіїход 28965). ТСХ (Пластинки Кизельгеля Еов/л): злюирующая система метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода 60:8:2:1 (об/об), К-0,25. «І 14-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-1-ил)-4-деокси-4-йоддаунорубицин (7Омг, О, ммоль) преобразуют в с соответствующее 3-М-трифторацетилпроизводное путем обработки ангидридом трифторуксусной кислоть (0,2мл, 1,4ммоль) при 0"С в течение одного часа согласно стандартньім методам (см. Е.Агсатопе еї аї., Спіт. (се) з Іпа. (Міїап), 1969, моЇ. 51, р. 834). Реакционную смесь подвергают флзш-хроматографии на силикагеле с с использованием смеси метиленхлорид/ацетон (9:11 по обьему). Очищенньй продукт преобразуют в гидрохлоридную соль путем обработки метанольньм хлористьмм водородом с получением 4бмг (вьіход 58905) желаемого соединения. ТСХ (Пластинки Кизельгеля Е 2541): злюирующая система метиленхлорид/ацетон 80:20 (об/об), ЩЕ-0,50. « 20 ЕАВ-М8: т/2 815 |МНІ; т/2 462 (МН-сахар-НьЬОЇ|", 444 |МН-сахар-2Н2ОГ. ш-в с ТН-ММеЕ (400МН2, ОМЗО-а6) 8: ц 1,15 (а, 9-6,0Н2, ЗН, СНаз-5); 1,56 (ад, 9-38, 14,1Н7, 1Н, Н-2'єа); 2,06 (т, 1Н, Н-2 ах); 2,23 (т, 2Н, СН»о-8); "» 2,40 (т, 2Н, М-СНЬСНО-СН-АСН); 2,95, 3,14 (мо й, У-18,0Н2, 2Н, СН»-10); 3,30 (т, 2Н, М-СНЬСНо-СНАСН); 3,50 (т, 1Н, Н-3); 3,60 (т, 1Н, Н-5); 3,70 (т, 2Н, М-СНО-СН-АСН); 3,99 (в, ЗН, ОСН»); 4,59, 4,72 (мо а, У-18,8Н2, 2Н, СНо-14); 4,79 (в, 1Н, Н-4); 5,04 (т, 1Н, Н-7); 5,29 (а, 9-3,4Н7, 1Н, НТ); 5,69, 5,90 (ймо а, 9У-10,7Н2, 1Н,
Ге») СНАСН); 5,98 (в, ІН, ОН-9); 7,64, 7,91 (йо т, ЗН, Н-1, Н-2, Н-3); 9,51 (а, У-5,6Н2, ІН, МНСОСЕ»); 9,96 (рговй б відпа!, ТН, МН); 13,28 (5, 1ТН, ОН-11); 14,05 (5, ІН, ОН-6).
Claims (1)
- Формула винаходу щ» ЧТ» 1. Применение производньїх антрациклина или антрациклинона общей формуль А: о он в , 7 з і М и Ф! 2 то т. о он в 6о где: Ку обозначает водород, гидрокси, галоген, бо С.-Св алкокси,амино, которьій может бьіть замещен бензилом, ацилом или трифторацетилом, или О5О5(К)), где К. обозначаєт алкил или арил, каждьй из которьїх является незамещенньм или замещен одним или несколькими атомами фтора; К» обозначает водород или гидрокси; Кз обозначает водород или 70 гидрокси, амино, которьій может бьіть моно- или дизамещен С.4-С15 алкилом, арилом, аралкилом, Со-Св алкенилом, С3-Св циклоалкилом, Сбо-Ся циклоалкенилом, которне являются незамещенньми или замещень! одним или несколькими атомами фтора, или трифторметильньми группами, морфолино, которьій может бьіть замещен С.4-С1і6 алкилом, арилом, аралкилом, Со-Св алкенилом, Сз3-Св /5 Чиклоалкилом, Св-Св циклоалкенилом, которье являются незамещенньм или замещень одним или несколькими атомами фтора или трифторметильньми группами, пиперазино, которьй может бьть замещен трифторацилом или трифторметансульфонилом или арилом(трифторметил), тетрагидропиридин, группу формул В или С Мо МР, М сна) М 'р.а діт КА с щі п п 6) Е Е! ше МАМА, Мо СНо)дМКеВв з т 56 « со й п Те) Е! В : с (Се) в которьїх К5е обозначает водород или С-4-Св алкил, Ко обозначает СОСЕз или ЗОоСЕз, п и т, которне являются одинаковьми или различньми, и каждьй равен целому числу от 1 до 4, или сахарид формульї 0, как указано ниже « 1 чи ' - ! Го)! . "» о н. (22) Ка р (22) где оз К7 обозначает водород, щ» гидрокси, ГТ» амино, которьй является незамещенньм или замещен ацилом, трифторацетилом, трифторметансульфонилом, остаток природной аминокислотьї или синтетической аминокислоть или остаток ди- или трипептида; Ка и Ко оба обозначают водород или один из Ка или Ко обозначаєт гидрокси, С.і-С; алкокси, тетрагидропиранил, галоген или О5О(Ку), где Ку; указан вьіше, а другой Кв или Ко обозначает водород или о амино, которьій является незамещенньм или замещен ацилом, трифторацетилом /- или ко трифторметансульфонилом; М обозначает водород, во гидрокси,С.-С.6 алкокси, 17516 амино, которьій может бьіть незамещенньм или замещен ацилом, трифторацетилом, С--Сів алкилом, арилом или аралкилом, которне являются незамещенньми или замещень! одним или несколькими атомами фтора, морфолино, пиперазино, которьій может бьіть замещен трифторацилом или трифторметансульфонилом, 65 тетрагидропиридин, группу формул В или С, указань! вьіше, или сахарид формуль 0, как указано вьіше; и 7 обозначает с-о, СНОН или СН»; причем арил обозначает как моноциклическую, так и бициклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и аралкил обозначает алкильную группу, замещенную арилом, как указано вьіше, или его фармацевтически приемлемой соли, при условийи, что исключеньі! соединения, где, по меньшей мере, один атом фтора присоединен к скелету антрациклинона или антрациклина или находится в группах, присоединенньїх в различньїх положениях 7/0 молекуль; в качестве диагностического агента или в качестве компонента композиции для диагностики амилоидоза.2. Применение по п.1, где Ку обозначает водород, гидрокси, фтор, метокси, амино, аминотрифторметансульфонил (МНЗО»СЕ»), аминотрифторацетил или О-мезил (О5О2СНЗІ; К» обозначаеєет гидрокси; Кз обозначаетС.і-Св моно- или бис-алкиламино, которьій является незамещенньм или замещен одним или несколькими с г атомами фтора или трифторметильньми группами, бензилтрифторзтиламино, і) морфолинил, трифторметансульфонилпиперазинил, трифторацетилпиперазинил, «Е зо тетрагидропиридинил, группу формул В или С, в которьх - К5 обозначает водород, метил или зтил, со Ке обозначает СОСЕ»з или 5О05СЕ», п равно 2 или З, ре) т равно 2 или 3, «о сахарид формуль 0, где КУ обозначает амино, аминотрифторацетил, « аминотрифторметансульфонил, з с є - или є -М-трифторацетиллизин; Ка обозначает з гидрокси, йод или О-мезил; б Ко обозначаєт водород; М обозначает б водород, оо гидрокси, метокси, о 29 амино, ї» С.1-Св моно- или бис-алкиламино, которне являются незамещенньми или замещеньї одним или несколькими атомами фтора, бензилтрифторзтиламино, морфолинил, трифторацетилпиперазинил, трифторметансульфонилпиперазинил, (Ф, тетрагидропиридинил, ка группу формул В или С, в которьх К5 обозначает водород, метил или зтил, 60 Ке обозначает СОСЕ»з или 5О05СЕ», п равно 2 или З, т равно 2 или 3, или сахарид формульї 0, где: КУ обозначает 65 амино, аминотрифторацетил,аминотрифторметансульфонил, є - или є -(М-трифторацетил)лизин или є - или є -(М-трифторметансульфонил/улизин; Ка обозначает гидрокси, йод или О-мезил (О5О2СНЗІ; Ко обозначает водород; и 70 7 обозначает С-О или снОн.З. Применение по п.1, где Кі обозначает водород или метокси; К» обозначает гидрокси; Кз обозначает водород, гидрокси, гексафтордизтиламин, бензилтрифторзтиламино, морфолино, сч трифторметансульфонилпиперазинил, трифторацетилпиперазино, і) тетрагидропиридинил, группу формул В или С, в которьх К5 обозначает водород или метил, «Е зо Ке обозначает СОСЕ», п равно 2 или З, « т равно 2 или 3, с сахарид формуль 0, где К7 вьібран из группьії, включающей ісе) амино, со аминотрифторацетил, аминотрифторметансульфонил, є - или є -М-трифторацетиллизин; Ка обозначаєт йод; « Ко обозначаєт водород; в М обозначает с водород, з гидрокси, гексафтордизтиламин, бензилтрифторзтиламино, Ге» морфолинил, трифторметансульфонилпиперазинил,Ме. трифторацетилпиперазино, 2) или сахарид формуль 0, где КУ обозначает о 29 амино, ї» аминотрифторацетил, є - или є -(М-трифторацетил/)лизин; Ка обозначаєт йод; 5Б Ко обозначает водород; и 7 обозначает С-0. (Ф) 4. Применение по п.1, где ка Ку обозначаєт метокси; К» обозначаеєет гидрокси; 60 Кз обозначает водород, гидрокси, гексафтордизтиламино, бензилтрифторзтиламино, 65 морфолино, трифторацетилпиперазино или тетрагидропиридино, М обозначает водород, гидрокси, трифторацетилпиперазино, трифторметансульфонилпиперазино, группу формул В или С, в которьх К5 обозначаєт водород, 70 Ке обозначает СОСЕ», п равно З, т равно 2, сахарид формуль 0, где К7 обозначает амино, аминотрифторацетил, или є - или є -М-трифторацетиллизин; Ка обозначаєт йод; Ко обозначает водород; и 7 обозначает С-0.5. Применение по п.1 в качестве компонента композиции для диагностики амилоидоза.6. Производнье антрациклина или антрациклинона общей формульї А по п.1, где Кз обозначает амино, которьій моно- или дизамещен С.і-Сі-6в алкилом, арилом, аралкилом, Со-Св алкенилом, Сз3-Св сч об циклоалкилом, Св-Св циклоалкенилом, замещенньми одним или несколькими атомами фтора или трифторметильньми группами, і) морфолино, замещенньй С4-С-6 алкилом, арилом, аралкилом, Со-Св алкенилом, С3-Свя циклоалкилом, Св-Св циклоалкенилом, замещенньіми одним или несколькими атомами фтора или трифторметильньми группами, пиперазино, замещенньій трифторацилом или трифторметансульфонилом, или тетрагидропиридин, «Е зо или группу формул В или С ; « " ше питне й ше питне со Н Н що що о п й п й ! й ! й (Се) в которьіїх Ке5 обозначает водород или С.і-Св алкил, Ка обозначает СОСЕз или 5О05СЕз, п и т, которне являются одинаковьми или различньіїми, каждьй равен целому числу от 1 до 4, « при условии, что по крайней мере один атом фтора присоединен к скелету антрациклина или З т0 антрациклинона или имеется в составе групп, присоединенньїх к молекуле в различньїх положениях.с 7. Соединение по п. 6, которое представляет собой Із» М-трифторацетил-4-йоддоксорубицин, 14-(А-трифторацетилпиперазин-1-ил)дауномицинон, 14-(Ад-трифторметансульфонилпиперазин-1-ил)дауномицинон, 14-(4-(З-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил|дауномицинон, б 14-(М-зтил-М-(3,5-бис-трифторметилфенил)метил|-дауномицинон, Ге») 14-(ІМ-бензил-М-(2,2,2-трифторзтил)|аминодауномицинон или 14-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-4 -дезокси-4'-йод-3'-М-трифторацетилдаунорубицин.о 8. Соединение по п. 6 или 7 для лечения амилоидоза. «їз» 250 9. Фармацевтическая композиция для диагностики или лечения амилоидоза, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1, б или 7 и фармацевтически приемлемьй разбавитель Т» или носитель. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 5, 15.05.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ГФ) науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9613433.3A GB9613433D0 (en) | 1996-06-26 | 1996-06-26 | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
| PCT/EP1997/003234 WO1997049433A1 (en) | 1996-06-26 | 1997-06-18 | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA66344C2 true UA66344C2 (en) | 2004-05-17 |
Family
ID=10795944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99010341A UA66344C2 (en) | 1996-06-26 | 1997-06-18 | Derivatives of anthracyclinon and anthracyclin as diagnostic agent and pharmaceutical composition |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6103700A (uk) |
| EP (1) | EP0910415B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000514784A (uk) |
| KR (1) | KR100451685B1 (uk) |
| CN (1) | CN1263514C (uk) |
| AR (1) | AR008616A1 (uk) |
| AT (1) | ATE266427T1 (uk) |
| AU (1) | AU726935B2 (uk) |
| BR (1) | BR9710857A (uk) |
| CA (1) | CA2258630A1 (uk) |
| DE (1) | DE69729092D1 (uk) |
| EA (1) | EA002203B1 (uk) |
| GB (1) | GB9613433D0 (uk) |
| HU (1) | HUP9903651A3 (uk) |
| IL (1) | IL127465A (uk) |
| NO (1) | NO318194B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ333660A (uk) |
| PL (1) | PL190149B1 (uk) |
| TW (1) | TW494099B (uk) |
| UA (1) | UA66344C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997049433A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA975629B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2803586C2 (ru) * | 2017-02-16 | 2023-09-18 | Монопар Терапьютикс Инк. | 3'-дезамино-3'-(2"-пирролин-1"-ил)-5-имино-13-дезоксиантрациклины и способы получения |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9805082D0 (en) * | 1998-03-10 | 1998-05-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Heterocyclyl anthracyclinone derivatives |
| GB9805080D0 (en) * | 1998-03-10 | 1998-05-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino anthracyclinone derivatives |
| US6589504B1 (en) | 2000-09-22 | 2003-07-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Compounds and methods for diagnosing and treating amyloid-related conditions |
| US6828347B2 (en) | 2002-11-06 | 2004-12-07 | Illinois Institute Of Technology | Anti-viral multi-quinone compounds and regiospecific synthesis thereof |
| EP2584369A1 (en) * | 2011-10-17 | 2013-04-24 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Magnetic field probe for MRI with a fluoroelastomer or a solution of a fluorine-containing compound |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| GB1573036A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| US4345070A (en) * | 1980-09-29 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin |
| GB9114549D0 (en) * | 1991-07-05 | 1991-08-21 | Erba Carlo Spa | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
| WO1997016191A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Warner-Lambert Company | Inhibition of amyloidosis by 9-acridinones |
-
1996
- 1996-06-26 GB GBGB9613433.3A patent/GB9613433D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-18 EP EP97928258A patent/EP0910415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 IL IL12746597A patent/IL127465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 CN CNB971958947A patent/CN1263514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 DE DE69729092T patent/DE69729092D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 CA CA002258630A patent/CA2258630A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 US US09/202,954 patent/US6103700A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 EA EA199900054A patent/EA002203B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 HU HU9903651A patent/HUP9903651A3/hu unknown
- 1997-06-18 JP JP10502309A patent/JP2000514784A/ja not_active Withdrawn
- 1997-06-18 AT AT97928258T patent/ATE266427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 NZ NZ333660A patent/NZ333660A/xx unknown
- 1997-06-18 BR BR9710857A patent/BR9710857A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 KR KR10-1998-0710656A patent/KR100451685B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 UA UA99010341A patent/UA66344C2/uk unknown
- 1997-06-18 AU AU32622/97A patent/AU726935B2/en not_active Ceased
- 1997-06-18 PL PL97330907A patent/PL190149B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 WO PCT/EP1997/003234 patent/WO1997049433A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-23 TW TW086108749A patent/TW494099B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-25 AR ARP970102787A patent/AR008616A1/es unknown
- 1997-06-25 ZA ZA9705629A patent/ZA975629B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-17 NO NO19985928A patent/NO318194B1/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2803586C2 (ru) * | 2017-02-16 | 2023-09-18 | Монопар Терапьютикс Инк. | 3'-дезамино-3'-(2"-пирролин-1"-ил)-5-имино-13-дезоксиантрациклины и способы получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL330907A1 (en) | 1999-06-07 |
| US6103700A (en) | 2000-08-15 |
| KR100451685B1 (ko) | 2004-12-30 |
| HUP9903651A2 (hu) | 2000-03-28 |
| EP0910415A1 (en) | 1999-04-28 |
| ZA975629B (en) | 1998-01-30 |
| PL190149B1 (pl) | 2005-11-30 |
| CN1223592A (zh) | 1999-07-21 |
| AR008616A1 (es) | 2000-02-09 |
| IL127465A0 (en) | 1999-10-28 |
| KR20000022236A (ko) | 2000-04-25 |
| NZ333660A (en) | 2000-07-28 |
| EP0910415B1 (en) | 2004-05-12 |
| NO985928D0 (no) | 1998-12-17 |
| IL127465A (en) | 2005-11-20 |
| AU3262297A (en) | 1998-01-14 |
| EA002203B1 (ru) | 2002-02-28 |
| WO1997049433A1 (en) | 1997-12-31 |
| HUP9903651A3 (en) | 2000-05-29 |
| BR9710857A (pt) | 1999-08-17 |
| NO318194B1 (no) | 2005-02-14 |
| AU726935B2 (en) | 2000-11-23 |
| DE69729092D1 (de) | 2004-06-17 |
| CN1263514C (zh) | 2006-07-12 |
| NO985928L (no) | 1998-12-17 |
| GB9613433D0 (en) | 1996-08-28 |
| ATE266427T1 (de) | 2004-05-15 |
| EA199900054A1 (ru) | 1999-06-24 |
| JP2000514784A (ja) | 2000-11-07 |
| TW494099B (en) | 2002-07-11 |
| CA2258630A1 (en) | 1997-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU606146B2 (en) | Nitrogen-containing cyclic ligands, metallic complexes formed by these ligands, diagnostic compositions containing these complexes and process for the preparation of the ligands | |
| Segal et al. | Determination of gastric acidity without intubation by use of cation exchange indicator compounds. | |
| KR20020012266A (ko) | 이소인돌린 유도체를 사용한 아밀로이드 단백질 응집억제 방법 및 아밀로이드 침착물 영상화 방법 | |
| JP3683584B2 (ja) | 樹枝状高分子の金属錯体、これを含有する診断剤、及びこれら錯体及び診断剤の製法 | |
| IE64654B1 (en) | Acryloyl substituted pyrrole derivatives | |
| HU185234B (en) | Process for preparing nonionic 5-o-substituted 2,4,6-triiodo-isophtalic acid derivatives | |
| US5731313A (en) | Use of anthracyclinone derivatives in amyloidosis | |
| UA66344C2 (en) | Derivatives of anthracyclinon and anthracyclin as diagnostic agent and pharmaceutical composition | |
| US20150011636A1 (en) | Method for treatment of diseases with dioxoanthracene sulphonate derivatives | |
| JPS63290858A (ja) | アミロイド症及びアルツハイマー病の診断分析法及びそのための試薬 | |
| KR20050105474A (ko) | 삼량체 거대고리 치환된 벤젠 유도체 | |
| KR102515879B1 (ko) | 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 | |
| US20020052354A1 (en) | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| CZ292302B6 (cs) | Léčivo pro ošetřování amyloidosy, anthracyklin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| TW200539894A (en) | Trimeric, macrocyclically substituted halo-benzene derivatives | |
| US5985887A (en) | Aza-anthracyclinone derivatives | |
| US4388241A (en) | Bile acids | |
| DE69812599T2 (de) | Imino-aza-anthracyclonderivate zur behandlung von amyloidosis | |
| EP0731786B1 (en) | Biphenyl iodinated derivatives and their diagnostic use | |
| US4689346A (en) | Therapeutic 1-(acylamino)-naphthalene-4-sulphonic acid derivatives | |
| KR102426160B1 (ko) | 알츠하이머 진단용 신규 형광화합물 및 이의 제조방법 | |
| US3686291A (en) | Thio derivatives of 2-hydroxy-3-naphthioc acid | |
| JPH09508351A (ja) | Ｎ‐アルキルペプチドキレート化剤、その放射性核種との金属錯体、その製造方法、およびこの化合物を含む放射性医薬 | |
| JP2023501323A (ja) | 緑膿菌のバイオフィルム形成を標的とする二価のＬｅｃＡ阻害薬 | |
| JPH05170721A (ja) | 芳香族アミド化合物および神経成長因子分泌誘導剤 |