TW494099B - Anthracycline and anthracyclinone derivatives for use in the diagnosis and treatment of amyloidosis, and the pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Anthracycline and anthracyclinone derivatives for use in the diagnosis and treatment of amyloidosis, and the pharmaceutical composition comprising the same Download PDF

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Michele Caruso
Jacoueline Lansen
Antonino Suarato
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Description

494099 ?01. ί：ι Bf L—______^ /rj 五、發明說明（i ) 本發明係關於使用氟蒽環素酮（a n t h r a c y c 1 i η ο n e )及氟 蒽環素（a n t h r a c y c 1 i n e )衍生物作爲NMR顯影探針用於監 測澱粉樣變性病。澱粉樣變性病一詞表示多種疾病，其共 通的特徵爲特殊蛋白質傾向於凝集及沈澱，成爲不溶性原 纖維，沈澱於胞外空間，引起器官及組織的結構及功能傷 害。澱粉樣蛋白及澱粉樣變性病的歸類參見世界衛生組織 公報7 1 ( 1 ) : 1 05 ( 1 993)。所有它類澱粉樣蛋白於反平行0 摺薄片具有相同的超級結構組織，但其含有多種有廣泛差 異的蛋白質亞單位[參見·· Glenner G.G.，New England Journal of Medicine 1 980, v ο 1 . 302, p . 1 283; Ghiso J. et al.， Molecular Neurobiology 1994， vol. 8， p. 49]· 疾病的臨床病症與相關器官的選擇性有關，於心臟浸潤 病例預後極不樂觀（平均存活期少於1 2個月）或於腎臟病 變之例較爲良性（平均存活期約5年），式A化合物可與澱 粉樣蛋白沈積物及斑塊以及澱粉樣蛋白.原纖維交互作用。 如此本發明提供一種化合物之用途，該化合物爲通式A蒽 環素或蒽環素酮衍生物： —u- k---*<------------7 訂 --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ο OH
4修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧） 494099 A7 B7 五、發明説明（2 ) 其中： R !為 氫， 羥基， 鹵原子， (^-“烷氧基， 胺基其可以苄基，醯基或三氟乙醯基取代，或 0S02(R4)其中R4為烷基或芳基，各自為無取代或以一或 多個氟原子取代； R 2為 氫或 羥基； R 3為 氫， 羥基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基其由下列取代基一-或二-取代：烷基，芳基 *方烧基* C2_Ce稀基’ C3-C8環燒基* C5-C8環輝基其 為無取代或Μ —或多個氟原子或三氟甲基取代， 嗎啉基其由下列取代基取代：CrCiB烷基，芳基，芳烷 基，C2-CB烯基，C3-Cb環烷基，C5-C8環烯基其為無取 代或Μ —或多個氟原子或三氟甲基取代， 六氫吡吶基其由三氟醯基或三氟甲烷磺醸基或芳基（三 氟甲基）取代， 四氫η比啶， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -R - 494099 年月 正
五、發明說明（3 式B或C之基 N .NR5R6
E 其中R5爲氫或C「C6烷基，R6表示C0CF3或S02CF3, η及m， 爲相同或相異，各自爲1至4之整數’或如下定義之式D 醣類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R 7爲 氫， 羥基 胺基 基， 或二 及 四氫 中之 醯基 其爲無取代或由下列取代基取代：醯基，三氟乙酿 三氟甲烷磺醯基，天然胺基酸或合成胺基酸殘基’ 肽或三肽殘基； 只9皆爲氫或b或b中之一者爲羥基，Ci_C4院氧基’ 哌喃基，鹵原子，或oso2(r4)定義如上及r8及 另一者表示氫或胺基其爲無取代或以醯基，三氟乙 或三氟甲烷磺醯基取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6修正頁 494099 A7 * B7 五、發明説明（4 ) Y為 氫， 羥基，
Ci-Cu烷氧基， 胺基其為無取代或由下列取代基取代：醯基，三氟乙醯 基，Ci-CiB烷基，芳基或芳烷基其為無取代或由一或多 個氟原子取代， 嗎啉基，六氫吡畊基其可由三氟乙醯基或三氟甲烷磺醯 基取代， 四氫啪啶基， 式B或C基定義如上，或式D之醣類定義如上； Z為 C = 0， CH0H 或 CH2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中至少一個氟原子鍵聯至憩環素嗣或憩環素主鏈或由分 子不同位置之鍵聯基攜帶；或其醫藥可接受性鹽；該化合 物可用於診斷澱粉樣變性病或製備診斷用組成物。 當R7為天然胺基酸殘基，或二肽或三肽殘基時，較佳呈 N-三氟乙醯基或三氟甲烷磺醯基。 較佳式A化合物為其中： R J 氫， 羥基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 Ί 一 494099 A7 B7 五、發明説明（5 氟， 甲氧基， 胺基， 胺基三氟甲烷磺醯基（NHS02CF3)， 胺基三氟乙醯基，或 0-甲烷磺醯基[0S02CH3]; 1?2為羥基； R 3為 (^-(^壹-或貳-烷胺基其為無取代或由一或多個氟原子 取代* 苄基三氟乙胺基， 嗎啭基， 三氟甲烷磺醯基六氫吡畊基， 三氟乙醯基六氫咁啩基， 四氫咁啶基， 式B或C之基其中 - R5為氫或甲基或乙基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，) - 1為 C0CF3，或 S02CF3， -η為2或3， 1為2或3， 或式D醣類其中 - R 7為 胺基， 胺基三氟乙醢基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 8 -Q - 494099 A7 B7 五、發明説明（6 胺基三氟甲烷磺醯基，或 c(-或ε -N-三氟乙醯基離胺酸； -R Β為 羥基， 碘或 0-甲烷磺醯基 -R 3為氫； Υ為 氫， 羥基， 甲氧基， 胺基， (^-(:^壹-或貳-烷胺基其為無取代或由一或多涸氟原子 取代， 苄基三氟乙胺基， 嗎啭基， 三氟甲烷磺醢基六氫咁啩基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三氟乙醯基六氫吡畊基， 四氫咁啶基， 式Β或C之基其中 -R5為氫或甲基或乙基， -RB為 C0CF3或 S02CF3 ， -η為2或3， - m為2或3， 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 494099 ^ ' ;··; Vf-ΒΖΓ _ lW7n} 五、發明說明（7 ) ——— 或式D醣類其中 -R 7爲 胺基， 胺基三氟乙醯基， 胺基三氟甲烷磺醯基，或 α -或ε - (N-三氟乙醯基）-離胺酸；或 α -或ε - ( Ν -三氟甲烷磺醯基）-離胺酸； -R 8爲 羥基， 碘，或 〇-甲烷磺醯基[0S02CH3]; _ R 9 爲 ， Z爲 c=〇或 CH0H ° 更佳式A化合物爲其中： _ R 1爲 氫或 甲氧基； -R2爲羥基； -R 3爲 氫， 羥基， 六氟二乙胺基， I Ί [H--1-----^裝-------；1 訂·---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1〇修正買 494099 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（8 ) 苄基三氟乙胺基， 嗎啉基， 三氟甲烷磺醯基六氟吡。开基， 三氟乙醯基六氫吡畊基， 四氫吡啶基， 式B或C之基其中 -R5為氫或甲基， {為 C0CF3， -η為2或3， -m為2或3或 式D醣類其中 -R 7為 胺基， 胺基三氟甲烷磺醯基， 胺基三氟乙醯基，或 CX -或e -N-三氟乙醯基離胺酸； -R8為碘； - R 3為氫； Y為 氫， 羥基， 六氟二乙胺基， 苄基三氟乙胺基， 嗎啭基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) (裝. 494099 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三氟甲烷磺醯基六氫吡岍基， 三氟乙醯基六氫吡岍基，或 式B醣類其中 - R 5為 胺基， 胺基三氟乙醯基，或 α -或ε -N-三氟乙醯基離胺酸 - R s為蛾； -R 7為氫； Ζ 為 C = 0 〇 又更佳式A化合物為其中： I為甲氧基； 1{2為羥基； R 3為 氫， 羥基， 六氟二乙胺基， 苄基三氟乙胺基， 嗎啉基， 三氟醢基六氫咁哺基，或 四氫吡啶基； Y為 氫， 羥基， (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 12 494099 A7 B7 五、發明説明（1〇) 三氟甲烷磺醢基六氫吡畊基， 三氟乙醯基六氫吡岍基， 式B或C之基其中 - R 5為氫， -Re為 C0CF3 ， -η為3 - in 為 2 或式D醣類其中 -R 7為 胺基* 胺基三氟乙醯基，或 α -或ε 三氟乙醯基離胺酸； -R 8為碘； - R 3為氫； -Ζ為 C=0。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處使用之”烷基”一詞包含含至多16個碳之直鏈及分支 鐽基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第三丁基 ，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，辛基，壬基，癸 基，十一基，十二基，其各種分支鏈異構物及包含一或多 個鹵取代基之基，例如氟，氯，溴，碘，CF3，烷基取代 基，芳基取代基，烷基-芳基取代基，鹵芳基取代基，環 烷基取代基，或烷基-環烷基取代基。 此處使用”烯基”一詞包含含至多8個碳的直鏈及分支鍵 基團，例如烯丙基，丁烯基，己烯基*辛烯基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —一 494099
滅 五、發明說明（ 此處使用”環烷基n —詞表示含3至8個碳之環烷基，例 如環丙基，環戊基，環戊基甲基，環庚基及環辛基。 此處使用’'芳基” 一詞包含環部份含6至1 0個碳之單環或 雙環芳族基，例如苯基，萘基，取代苯基或取代萘基，其 中苯基或萘基之取代基例如爲G-C6烷基，鹵原子，q-6 烷氧基。 此處使用π鹵原子”一詞表示氟，氯，溴及碘。 此處使用π芳烷基” 一詞表示如前之討論含有芳基取代基 之烷基，例如苄基，苯乙基，二苯甲基及三苯甲基。 ”烷氧基’'一詞包含鍵聯至氧原子之前述任一個烷基。 本發明也包含由位在C-7及C-9之R及S立體化學中心， 亦即醣類之α或Α糖苷鍵聯可能的組合所得全部可能的異 構物及其混合物（包含非對映異構物混合物及外消旋混合 物）。 本發明提供含鹽形成基之式A化合物.之鹽，特別含羧酸 基，鹼性基（例如胺基）之化合物之鹽。 鹽特別爲生理許可鹽，例如鹼金屬及鹼土金屬鹽（例如 鈉、鉀、鋰、鈣及鎂鹽），銨鹽及與適當有機胺或胺基酸（例 如精胺酸，普羅卡因（procaine)鹽）生成之鹽，及與適當有 機或無機酸生成之加成鹽，例如鹽酸、硫酸、羧酸及磺酸 有機酸（例如乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸）。 本發明涵蓋全部可能的立體異構物及其外消旋或旋光性 混合物。式A化合物之特徵爲存在有氟原子或載有氟原子 之基鍵聯於蒽環素主鏈之不同位置。例如氟原子可鍵聯於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14修正頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 494099 f 1 a 五、發明說明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 配糖體部份之C-4或糖殘基之C-41。載有氟原子之基例如 @基Η氟乙醯基，NHC0CF3或胺基三氟甲烷磺醯基， NHS〇2CF3，可鍵聯於分子不同位置例如：蒽環素之配糖體 部份之C-4, C-6及C-11，或糖殘基之C-31或C-4,。三氟 _基或三氟甲烷磺醯基也可載有附接於配糖體C - 1 4之取 代基例如1 4 - [ 1 - .( 4 -三氟醯基）六氫吡畊]，或載於糖殘基 C · ”之取代基例如α -或3 ' - N - [ ( ε - N -三氟醯基）離胺 酸]。較佳，式Α蒽環素其中胺基糖成Ν -醯基衍生物，例 如N -三氟乙醯基或N _三氟甲烷磺醯基，利用附接於C _丄4 位置的胺殘基取代基轉成水溶性衍生物。 若千蒽環素之V - N -三氟乙醯基衍生物爲已知，例如4 -烷氧衍生物（參見：美國專利4, 166, 848，1979年9月4 曰獲頒），或6 -烷氧衍生物（參見··美國專利4，1 9 1，7 5 6， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1 9 80年3月4日獲頒），或1 1 -烷氧衍生物（参見：美國專 利4，1 9 1 , 7 5 5，1 980年3月4日獲頒），或4 碘衍生物（參 見：美國專利4,345,070，1982年8月17日獲頒），其它 衍生物由 F. Arcamone 報告於 Doxorubicin，Medicinal Chemistry，Vο 1 . 17，Academic Press, 1981。若干式 A 化合物用於治療澱粉樣變性病之治療用途已經於發明人之 PCT專利申請案W0 96 / 04895及W0 96 / 0766 5中申請專利。 本發明亦提供如上定義之式A新穎化合物及其用於治療 澱粉樣變性病之用途，其中： R3爲 胺基其由下列取代基一-或二-取代：Κ16烷基，芳基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I5修正頁 494099 A7
五、發明說明（ΐ3) 一___ 芳烷基，C2-C8烯基，03-(：8環烷基，c5-c8環烯基其由一 或多個氟原子或三氟甲基取代， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗎啉基其由下列取代基取代：Ci-Cu烷基，芳基，芳烷 基，C2-C8烯基，（：3-(：8環烷基，c5-c8環烯基其由一或多 個氟原子或三氟甲基取代， 六氫吡畊基其係由三氟醯基或三氟甲烷磺醯基取代，或 四氫吡啶，或式B或C之基
其中R5爲氫或Ci -C6烷基，R6爲COCF3或S02CF3，η及ΙΏ 爲相同或相異，各自爲1至4之整數。 下列特定化合物本身爲新穎： Ν -三魏乙醯基- 4'-碘阿黴素（doxorubicin)(Al)， 1 4 - ( 4 -三氟乙醯基六氫吡畊-1 -基）-道諾黴素酮 (daunomycinone) (A2)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 - ( 4 -三氟甲烷磺醯基六氫吡畊-1 -基）-道諾黴素酮 (A3)， 1 4 - [ 4 - ( 3 -三氟甲基苯基）六氫吡畊-1 -基）-道諾黴素酮 (A4)， 14-[N -乙基- N- (3,5 -貳-三氟甲基苯基）甲基]道諾黴素酮 (A5)， 14-[N -苄基- N- (2,2,2 -三氟乙基）]胺基-道諾黴素酮 (A6)，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16修正頁 494099 A7 B7五、發明説明（l4 ) 14 -（1,2,3,6-四氫吨：啶-1-基）-f-去氧-4f-碘-3’_三氟乙 _ 基道諾阿徽素（daunorubicin)(A7)。 通式A之氟衍生物可遵照憩環素嗣或憩環素之參考文獻 中敘述的標準程序，始於式E化合物製備 〇 OH 〇
R c
E (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中
Ra為氫、羥基、甲氧基、胺基、〇S02(R4)其中R4定義 如上； R b為氫或羥基； R c為氫，溴或羥基。 W為氫，羥基或式W’醣殘基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中Rd為氫、羥基或胺基，Re及Rf皆為氫或Re或Rf 中之一者為羥基、烷氧基、鹵原子或0S02(R4)S義如上 及Re或R +之另一者為氫或胺基。 特別，式A化合物其中R3為含載有氟原子之基之胺基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17 - 494099 A7 B7 五、發明説明（is ) 可經由下述方式製備：式E 14-溴衍生物（R c =B r )(如 J. Org. Chem., 4^, 3653 (1977)由其中 Rc 為氫之對應 請 先 閱 讀 背 之 注一 意 事 項- 再 馬 本 頁 式E化合物製備）與一-或二-取代胺基化合物於質子惰性有 機溶劑，如二氯甲烷或丙嗣或二甲基甲醯胺或四氫呋喃， 於4 °C至40 °C之溫度反應4至48小時製備。較佳條件包含使 用相對於14-溴衍生物為2至5倍過量者，使用二氯甲烷作 為溶劑，於室溫經歷24小時。若有所需，所得14-胺基衍 生物可與適當化學劑，例如三氟甲烷磺酸酐或三氟乙酐反 應而引進所需含氟基。 另一例中：載有三氟乙醯基之式A化合物，例如其中R 7 為NHC0CF3基者，可經由對應式E蒽環素其中Rd為胺基與 三氟乙酐，於質子惰性有機溶劑如無水二氯甲烷，於ο υ 反應1 5分鐘至3小時。 製備式Α氟衍生物之起始蔥環素酮或愨環素之具體例包 括：道諾黴素酮（El: Ra =0CH3， W=0H，Rb =0H， Rc =H) ，4-去甲氧道諾黴素酮（E2 : R a :H，= ，R b =0H，R c 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 =H)，及其對應14-溴衍生物（分別為E3及E4其中R e =Br)， 7-去氧衍生物（分別為E5及E6其中W = H)，7-去氧及14-溴衍 生物（分別為E7及E8其中W = H及R e )或7-溴衍生物（分別 為E9及E10其中W = Br*);糖苷類4’-碘道諾阿黴素（Ell: Ra = 0CH3，R b =0H，R 〇 =H，W = W，，其中 Rd =NH2，R e =1， R + = H )，4 ’ -碘道諾阿黴素（E 1 2 : R a = 0 C H 3，R b = R c = 0 H， ’ W = IT 其中 R e = N H 2，R f = I，R s = H )。 所有此等化合物皆為參考文獻所熟知。 憩環素醒及憩環素結合至A /9原纖維 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 494099 A7 B7 五、發明説明（16) 得自A/3 25 -3 5肽之原纖維懸浮於含不等濃度試驗化合 物之1 0 %二甲亞颯於蒸餾水溶液及於室溫培育6 0分鐘。培 育後樣品於室溫於15000g離心10分鐘及抽取上清液。原纖 維九粒Μ 0 , 3 m 1 1 0% D M S 0於蒸餾水洗三次，溶解於乙醇及 結合化合物藉螢光檢測定量。然後使用直角雙曲線1结合 恆溫）方程式計算，表示試驗化合物對Α/3原纖維之親和力。 本發明化合物具有EC5Q媲美碘阿黴素（ID0X)，其用作參 考化合物（參見W0 95/04538)。報告下列資料。 IDOX EC5O=52,04±10*66 u Η 化合物 A 3 E C 5 〇 = 8 · 1 6 土 1 · 3 2 u Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) A/?l - 40肽單體溶解於Tris· HC1媛衝液ΙΟΟπιΜ pH7.4及於 3 7 °C培育5日。沈澱的原纖維經離心，M蒸餾水洗，再度 離心及以230單體當量再度懸浮於蒸餾水。原纖維懸浮液 以超音波處理1分鐘及於-20 °C分成各份冷凍至使用時為止 。結合研究係藉添加33 /i 1 230 u Μ A/3 1-40原纖維懸浮液 至不等濃度試驗化合物於含3S；(v/v)二甲亞礙之水溶液而 引發，因而獲得最終容積1 00 μ 1 ◊所得懸浮液於室溫培育 1 5分鐘。培育後，懸浮液載於M i 1 1 i ρ 〇 r e u 1 t r a f r e e M C過 濾膜（0.22 W in孔隙保留能力）上及於4°C離心5分鐘。過濾膜 ^以100 μ 1蒸餾水洗二次，结合化合物使用100 α 1 0. 6M鹽 酸/乙醇5 0 : 5 0 ( v / v )混合物洗滌過濾膜而由過濾膜回收。 結合化合物藉Η P L C定量。化合物對過濾膜之非特異性结合 係藉於無原纖維存在下如前述加工處理化合物樣品而評估 。化合物结合至過濾膜之數量由有原纖維共存時的總結合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) " 494099 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17) 値扣除。根據H i 1 1方程式計算非線性回歸分析估計結合參 數。Μ料係以n m ο 1結合化合物/ m g肽單體（Bm a x )表示。 報告下列資料作爲一例。 ID〇X Bmax = 122.2 nmol/mg A^l-40 化合物 A5 Bmax^ 223.1 nmol/mg A/3 1- 40 本發明化合物也具有抗原纖維生成活性。當A Θ肽與化 合物共同培育時，發現澱粉樣蛋白原纖維的形成減少。由 於肽凝集產生的澱粉樣蛋白量可使用t h i 〇 f 1 a v i n e T ( ThT ) 檢定分析評估，報告於參考文獻N a i k i e t a 1 . , An a 1 y t i c a 1 Biochemistry 1 989，vol . 177 , p . 244 R H. LeVine III， Protein Science 1 993，vol.2，p. 404.化合物以 30//M 濃度，於50// M磷酸鹽緩衝液PH5於25 °C與100// M肽共 同培育24小時。然後培育樣品以含47 // M ThT之磷酸鈉緩 衝液pH稀釋。於Kon t r on螢光分光度計使用於420nm的激 光及於49Onm的發光測量螢光，扣除ThT的背景螢光之後 求出平均値。螢光越低則培育期間形成的澱粉樣蛋白數量 越少。 報告使用A/3 2 5 - 3 5肽獲得的資料如下做範例。 化合物 (碘阿黴素） A1 A2 A3
ThT螢光 (占對照之％) 40 .95 20 . 58 22.24 23.00 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20修正頁 — |1„---------------訂--------線4^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 494099
A6 34.99 A7 33.24 如前述，本發明化合物可結合至原纖維及澱粉樣蛋白沈 積物，及得自澱粉樣蛋白生成肽之斑塊。以阿茲海默病爲 例，澱粉樣蛋白沈積物屬於Α 1 - 40或A /3 1 - 42 ( 3 )，參見 Gravina S.A. e t a 1 , Journal of Biological Chemistry， 1 9 9 5，v ο 1 · 2 7 0，p · 7 0 1 3。化合物所含Θ F原子可藉核磁 共振NMR光譜術檢測：故該等化合物可用於活體試驗檢測 澱粉樣蛋白沈積物及斑塊，因此可診斷及監測澱粉樣蛋白 於不同器官及組織形成及沈積所引發的疾病的進行，例如 原發性及繼發性周邊、系統及中樞澱粉樣變性病，例如阿 茲海默病、唐氏症候群、海綿樣腦病變。本發明化合物也 可用於全部澱粉樣蛋白生成病監測治療效果。 本發明亦係關於使用所述化合物用於19F磁共振顯影 (MR I )之方法。此等方法包括對活體投予有效量之! 9F標記 化合物然後檢測如此產生的19F NMR信號。 本發明之範圍內也包含醫藥組成物，包括一種或多種新 穎或已知式A化合物作爲活性成分，結合醫藥可接受性載 劑’賦形劑或其它添加劑（若有所需），用於澱粉樣變性病 之診斷方法或治療。診斷或治療澱粉樣變性病時，式A化 合物或其醫藥可接受性鹽典型以0.1-50mg/kg體重計量投 予病人。 ---Ί----------------I -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Ί 21修正頁 494099 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 2肩 Μ Β7 五、發明說明（19) 一———— 下列實例示例說明本發明但非限制其範圍 ^Li ： N -三氟乙醯基- 4·-碘阿黴素（A1)
OH 4 '-碘阿黴素鹽酸鹽（E12 : 0 . 7g，lmmol )懸浮於無水二氯 甲烷（50ml)，冷卻於0°C及以5分鐘時間於攪拌下逐滴加 入三氟乙酐（0 . 26ml，0 . 2_〇 1 )於無水二氯甲烷（5ml )之溶 液。混合物維持攪拌3 0分鐘，然後加入碳酸氫鈉水溶液 (20ml 5%溶液）。15分鐘後，分離有機相，以水（50ml )洗滌， 以無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮成小量體積。藉加入乙醚/ 己烷（1 : 1 V / v )回收標題化合物A 1 ( 0 . 7 g )。 TLC於kieselegel F 2 5 4 (Merck)，溶離系統二氯甲烷：丙 酮（95 : 5 體積比）Rf= 0.53 FD-MS: m/e 748 [Μ]+ 1HNMR (2 00 MHz, CDC13) δ: 1.30 (d, J=6.1Hz, 3H, 1.84 (dd; J=4.6, 13.4Hz, 1H, H- 2，eq); 2.05 (τη, 1H, H-S'ax); 2.24 (dd, J=4.2, 14.9Hz, 2.36 (ddd, J=1.5, 2·2, 14·9Ηζ, 1H, H-8eq); 2.99 (s, j=5.0Hz, ---t---ir------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 22修正頁 494099 A7 B7_____ 五、發明説明（20 ) 1H, CH2_QH); 3.05 (d, J=1.5, 18·9Ηζ, 1H, H-l〇eq); 3.42 (dq, J=1.5, 6.1Hz, 1H, H-5M; 3.60 (m, 1H, H-3M; 4.09 (s, 1H, 4-〇£H3) ； 4.28 (s, 1H, QH-9); 4.61 (m, 1H, H-4' ) ; 4 · 77 (d, J=5.0Hz, 2Kf C2i2-14); 5.30 (dd, J=2.2, 4.2Hz, 1H, H-7); 5.52 (d, J=8.3Hz, 1Hf MH-C〇）；7.40 (dd, J=1-1, 8.6Hz, H-3); 7.79 (dd, J=7.7, 8.6Hz, H-2); 8.04 (dd, J=l.l, 7.7Hz, 1H, H-l); 13.24 (s, 1H, QH-11); 14.00 (s, 1H, QH-6). 實例2 14-(4-三氟乙醯基六氫吡畊-i-基）-道諾徽素酮（A2) 〇 OH 〇 I—~\
〇Me〇 OH OH —yvlC〇CF3 14 -溴道諾徽素酮（E3, 3.2g, 6.9fflnol)如 J· 〇rg. Chenu, 42 , 3653 (1977)所述製備，溶解於無水二氯甲烷（200ml) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’ Μ無水六氫咕：畊（1.19g，13.8ιηι»ο1)處理及於室溫維持 18小時。 然後於減壓下去除溶劑，粗產物於矽膠急速曆析，以二 氯甲烷-甲醇-乙酸之混合物（90: 10: 0.3體積比）溶離， 獲得14-(N-六氫吡研基）道諾徽素酮（〇.9g，產率27X)。 FAB-MS: m/z 483 [M+H]+*； m/z 447 [M+H-2H2〇] + ^-NMR (20 0 MHz, CDC13) δ: ’ 23 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 494099 1 ’ 族『 1 < / ,Λ、》.. 一· 年 n a , ---卜...................Έ Μ---- 五、發明說明（21) ’ 2.14 (dd, J=5.0, 14·8Ηζ, 1H, H-8ax); 2·36 (ddd, J=2.0, 2.2, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14·8 Hz, 1H, H-8eq) ; 2.59, 2.98 (二個多峰 ，8H, N (£H2£H2) 2NH) ； 2.97 (d, J=18.7Hz7 1H, H-l〇ax) ; 3.16 (dd, J=2.0, 18.7Hz, 1H, H-l〇eq) ; 3.58, 3·69 (二個雙峰.， J=16.5Hz, 2H, £H2-14); 4.08 (s, 3H,〇£H3); 5·26 (dd, J=2.2, 5.0Hz, 1H, H-7); 7-38 (dd, J=〇.9, 8.6 Hz, 1H, H-3); 7.77 (dd, J=7.7, 8.6Hz, 1H, H_2); 8.01 (dd, J=l.l/ 7.7 Hz, 1H, H~ 1) ·_ 14- (N·六氫吡畊基）道諾黴素酮（〇 · 35g，0 · 7mmol )及三乙 胺（0 · 2g，1 · 4mmol )於30毫升二氯甲烷之溶液以三氟乙酐 (0 · lg，0 · 7mmol )處理及於室溫攪拌1小時。反應混合物以 二氯甲烷稀釋，以水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。然後於減 壓下去除溶劑，及殘餘物於矽膠急速層析，以二氯甲烷及 甲醇混合物（8 : 2體積比）溶離，獲得標題化合物A2，其藉 加入化學計算量之甲醇系鹽酸，接著以乙醚沈澱而轉成鹽 酸鹽（0 · 23g，產率50%)。 TLC於Kieselegel F254 (Merck)，溶離系統二氯甲院/甲 醇/乙酸/水（60 : 8 : 2 : 1體積比）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rf= 0.57. FAB-MS: m/z 579 [Μ+Η]+·; m/z 562 [Μ+Η-Η20]+ * ^-NMR (200 MHz, DMS〇-d6) δ: 2.03(dd,J=4.0,14.3Hz,lH,H-8ax);2.30(m,lH,H-8eq); 2 · 90, 3 ·14 (二個雙峰，J=18.0Hz, 2Η, JQH2-10) ; 3·〇-4·〇 (m, 8Η, N(£H2〇i2)2N) ; 3.98 (s, 3H, O〇i3) ； 4.77 (m, 2H, £H2~14); 5.12 (m, 1H, H-7); 6.30 ( 寬信號 ，1H,〇ϋ-9); 7·64 (m' 24修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ο OH 〇 /、
〇Me〇 OH OH 494099 A7 -B7 五、發明説明（22 ) 1H, H-3); 7.90 (m, 2H, H-1 + H-2) ; 10.60 (寬信號 f 1H, NH+); 13·26 (s, 1H, OH-11); 13·97 (s, 1H,-6)· 實例3 14 -（4-三氟甲烷磺醯基六氫吡吶-1-基）-道諾黴素_ (A3) N NS02CF3 如實例2所述製備之14-(N-六氫吡啩基）道諾徽素詷 (0.3 5g，0,7ιπιβο1)及三乙胺（0.2g，1·4ιηπιο1)於二氯甲烷 (30ml)之溶液Κ三氟甲烷磺酸酐（O.lg，0.7ιπιπ〇1)處理， 及於室溫攬拌1小時。反應混合物K二氯甲烷稀釋，以水 洗滌及K無水硫酸納脫水。然後於減壓下去除溶劑及殘餘 物於矽膠藉急速層析純化，Μ二氯甲烷及甲醇之混合物（ 8: 2體積比）溶離，獲得標題化合物A3，其藉加入化學計 算量之甲醇系鹽酸，接著Μ乙醚沈澱而轉成對應之鹽酸鹽 (0·llg ，產率 23¾)。 TLC於Kieselegel F254(Merck)，溶離系統二氯甲烷/甲醇 /乙酸/水（60 : 8 : 2 : 1體積比），
Rf=0·62· FAB-MS: m/z 615 [M+H]+.; m/z 597 [Μ+Η-Η2〇]+ . ^H-NMR (200 MHz, DMS〇-d6) δ： 2.02 (dd, J=4.0, 14·3Ηζ, 1H, H-8ax) ； 2.27 (m, 1H, H-8eq); 2.93, 3.11 (二個雙峰，J=18.5Hz, 2H, _CH2-10) ; 3.2-4.0 (m, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~^ΓΤ "" (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494099 A7 B7 五、發明説明（23 ) 8H, N(£H2£H2)2N); 3.99 (s, 3H,〇Oi3); 4·60 (m, 2H'通14)' 5.13 (m, 1H, H-7) ； 7.66 (m, 1H, H-3); 7.93 (m, 2H, Η 1 + H 2); 13.28 (s, 1H, OH-11)； 13.98 (s, 1H, 〇H-6). 實例4 14-[4-(3-三氟甲基苯基）六氫吡岍-1-基卜道諾嫌素嗣 (A4)
〇 OH
(請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 0^5 cf3 14-溴道諾黴素嗣（E3，lg，2·1ηιπιο1)如 J· 0rg· Che®·， 42, 3653(1977)所逑製備，懸浮於無水二氯甲烷（125ffll) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,Κ1-(3-三氟甲基-苯基）六氫a比叻（lg, 4.4fflmol)及於室 溫維持42小時。然後於減壓下去除溶劑及粗產物於矽膠藉 急速層析純化，Μ氯仿-甲醇之混合物（98: 2體積比）溶離 ，獲得標題化合物A4(1.02g，產率78¾)，其藉加入化學計 算量之甲醇系鹽酸*接著Μ乙醚沈澱而轉成對應之Μ酸鹽 FAB-MS: m/z 627 [Μ+Η]+·; m/z 619 [M+H-H2〇]+ · ^-NMR (200 MHz, DMS〇-d6) δ： 2.06 (dd, J=4.0, 14.3Hz, 1H, H-8ax) ； 2.28 (m, 1H, H~8eq); 2 · 96, 3 · 14 (二個雙峰 ，J=18 · 7Hz, 2H, α2-10) ; 3 · 2-4 · 0 (m, 8H, N(£H2_CH2)2N〉； 3.99 (s, 3H, 0£H3) ； 4.90 (m, 2Hf 〇I2- 14) ; 5.17 (m, 1H, H-7) ; 5.70 (宽信號 ，1H,〇H-7) ; 6 · 28 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494099 AS. 五、發明說明（24) ^ ^ 1HU); 7·1一7·5 (m' 4H' m.AD; 7.S7 (m, 1H,仏 1H/ NH ) / 13.29 (s, 1H, OH-11) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 3); 7·92 (m, 2H, H-l + H~2) ； 10.2 (寬信號 14.〇〇 (S/ ih, OH-6). 實例5 14_[N -乙基- N- (3,5 -貳-三氟甲基苯基）甲基]道諾黴素酮 (A5)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14-溴道諾黴素酮（E3，0 · 5g，1 . 05mmol )以75分鐘時間 逐份加至N -乙基- N-(3,5-二三氟甲基苯基）甲胺（〇.34g， 1.25mmol)及二-異丙基乙胺（0.215ml，1.26mmol)於無水 N，N-二甲基乙醯胺（3ml )於6CTC溫度。反應混合物又於60 °C維持30分鐘。 然後於減壓下去除溶劑及殘餘物以鹽水攝取及以乙酸乙 酯萃取。萃取物以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及蒸發去除 溶劑。粗料藉矽膠柱式層析純化（氯仿甲醇98 : 2 )獲得標 題化合物A5呈紅色粉末（0.2U，產率30%)，其藉加入化 學計算量之甲醇系鹽酸，接著以乙醚沈澱而轉成對應之鹽 酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27修正頁 494099 A7 B7 五、發明説明（25 FAB-MS: m/z 668 [Μ+Η]+·; m/z 650 [M+H-H2〇]+、· m/z 632 [M - 2H20 + H]+. ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ： 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH2>CH3) ; 1.6 _ 3.6 (m, 6H, £H2CH3 + m2-8 + _CH2-10); 3.99 (s, 3H,〇〇i3); 4·60 (ni, 2H, N£H2Ph), 4.83 (m, 2H, ^i2-14) ; 5.07 (m, 1H, H-7) ; 5.5, 6.3 (寬 信號，2H,〇H-7 + 〇H-9); 7·65 (m, 1H, H-3);7.92(m'2H，H- 1 + H-2) ; 8.24, 8.36 (二儸單峰，3H,芳族氫），· 10.14 (寬信號 ，1H, NH+); 13.24 (s, 1H,13.96 (s, 1H,〇H-6)· 實例 14 - [N-苄基-N-(2,2,2-三氟乙基）]胺基-道諾徽素酮（A6) (請先.Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) HO 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 14 -溴道諾徽素嗣（0.70g，1.47Bmol)M75分鐘# 加至苄基-(2,2,2-三氟乙基）胺（0.5548，2,931〇1«〇1)及二 異丙基乙胺（0.25ml，1.46πμβο1)於無水Ν·Η-二甲S乙酸ί® (3ml)於60¾之溶液。反應混合物於60t：又維持30分鐘° 於減壓下去除溶劑及殘餘物K鹽水攝取，及以乙酸乙 取。萃取物以水洗滌，Μ硫酸鎂脫水及蒸發去除溶劑’留 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 494099 A7 ____B7_ 五、發明説明（2 6 ) 下〇.46g粗料，粗料藉矽膠柱式層析純化（氯仿/甲醇99: 1)獲得標題化合物圼紅色粉末（60 mg)，其藉加入化學計算 量之甲醇条鹽酸，接著以乙醚沈澱而轉成對應之鹽酸鹽。 FAB-MS： m/z 586 [Μ+Η]+·; m/z 568 [M+H-H20]+; m/z 550 [M-2H2〇]+·; m/z 516 [M- CF3]+* . ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1·8 - 2·2 (m, 2H, CH2-8) ； 2.83 - 2.99 (二個雙峰，J = 18·7Ηζ, 2H, £H2-10) ; 3.52 (q, J = 10.1Hz, 2H, N£H2CF3); 3.98 (s, 3H,〇£H3) ; 3.8-4.2 (m, 4H, N^H2Ph + ^H2-13); 5.04 (m, 1H, H-7); 5.39 (d, J = 6.8Hz, 1H, OH>7)； 7.1 - 7.4 (m, 5H, Ph); 7·6 - 7·8 (m, 3H, H-l + + H-3); 13.2 - 13.9 (two bs, 2H,〇H-6 + 〇H—11). 實例7 14-(1,2,3,6-四氫咐：啶-1-基）-4，-去氧-4·-碘-3,-N-三氟 乙醯基道諾阿徽素（A7)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 4*-去氯-4’-碘道諾阿黴素（Ell : 500fflg，〇.742rorool)遵 照標準程序（述於美國專利3,803,124, 1974年4月9日）轉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 29 - 494099 A7 B7 五、發明説明（27 ) 成對應1 4_溴衍生物。化合物溶解於丙酮（1 〇πι 1 )，加入 1，2，3，6 -四氫吡啶（〇 . 5 ία 1，5 ai m ο 1 )及反應於3 5 °C攪拌1小 時。反應混合物以二氯甲烷及水攝取，有機相經分離，K 無水硫酸鈉脫水及加入己烷而沈澱粗產物。沈積的產拗於 矽膠進行急速層析純化，使用二氯甲烷/甲醇/乙酸（30 : 4 :1)之混合物作溶離劑，獲得純化合物，其K甲醇系鹽酸 處理轉成鹽酸鹽（160mg，28¾ 產率）。TLCUieselegel F254 平板）：溶離系統二氯甲烷/甲醇/乙酸/水 60:8:2:1 (v/v)Rf=〇,25。 14-(1,2,3,6-四氫吡啶-l-基）-4’-去氧- 4’-碘道諾阿黴 素（70mg，O.lniinol)遵照標準程序（參見 F. Arcamone et al.，Chiin· Ind· (Milan), 1969, vol· 51，p.834)於 0"0 K三氟乙酐（〇.2ial，1.4mmol)處理轉成對應3，-N-三氟乙 _基衍生物。反應混合物使用二氯甲烷/丙酮之混合物（9 : 1之體積比）於矽膠急速層析。純產犓K甲醇糸鹽酸處理轉 成鹽酸鹽，獲得46nig (58¾產率）所需產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC (kieselegel F254平板）：丨谷S隹系統一^氯甲综/丙嗣 80:20(v/v)， Rf =0.50〇 FAB-MS: m/z 815 [ΜΗ]+; 462 [ΜΗ-糖-Η2〇]+; 444 [ΜΗ-糖- 2Η2〇]+ · 1Η NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ: 1·15 (d, J=6.0 Hz, 3Η, 013-5丨）； 1.56 (dd, J=3.8, 14.1 Hz, 1H, H-2'eq); 2·06 (m, 1H, H-21 ax) ; 2.23 (m, 2Hr CH2-8); 2.40 (m, 2H, N-CH2CH2_CH=CH) ; 2 · 95, 3 · 14 (二涸 ά, J=18 · 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 494099 A7 B7 五、發明説明（28 )
Hz, 2H, CH2-10) ; 3.30 (m, 2H, N-CH2CH2-CH=CH) ; 3.50 (m, 1H, H—3曹）； 3.60 (m, 1H, H-51); 3.70 (m, 2H, N-CH2- CH=CH) ; 3·99 (s, 3H,〇CH3) ; 4 · 59, 4 · 72 (二個 d, J=18 · 8
Hz, 2H, CH2-14); 4·79 (s, 1H, H-4丨）； 5.04 (m, 1H, H-7); 5.29 (d, J=3.4 Hz, 1H, HI') ; 5 · 69, 5 · 90 (二個 d, J=10 · 7 Hz, 1H, CH=CH)； 5.98 (s, 1H, OH-9); 7·64, 7·91 (二個 m, 3H, H-l, H-2, H-3) ; 9.51 (d, J=5.6 Hz, 1H, NHCOCF3) ; 9.96 (寬信號 '1H, NH+) ; 13.28 (s, 1H, OH-11); 14.05 (s, 1H, OH-6). (請先閲讀背面之^意事養再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 31

Claims (1)

  1. 494099 A8 T >i丨-电:斜 91. ί. 19 修正本 一種化合物，其爲通式A之蒽環素或蒽環素酮衍生物
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中， R!爲甲氧基； R2爲經基； R3爲 氫， 羥基， 苄基三氟乙胺基， 貳-三氟甲基苄基乙基胺 嗎啉基， 六氫吡畊基 基苯基取代 四氫吡啶基； Y爲 羥基， 或 如下定義之式醣類 其由三氟醯基 或 氟甲烷磺醯基或三氟甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 494099 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R7爲三氟乙醯基胺基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R8爲碘原子，及 R 9爲氣； z 爲 c = 〇 ; 其中至少一個氟原子鍵聯至蒽環素酮或蒽環素主鏈或由分 子不同位置之鍵聯基攜帶；或其醫藥可接受性鹽；該化合 物可用於診斷澱粉樣變性病。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 N-三截乙醯基-41-腆阿黴素（doxorubicin)， 14-(4 -三氟乙醯基六氫吡畊-1-基）·道諾黴素酮 (daunomycinone)， 14-(4 -三氟甲烷磺醯基六氫吡哄-1-基）_道諾黴素酮， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 - [4-(3-三氟甲基苯基）六氫吡畊-1 -基]-道諾黴素酮， 14·[Ν·乙基- N- (3,5 -戴·二氟甲基苯基）甲基]道諾黴素酮， 14-[N -苄基- N- (2,2,2 -三氟乙基）]胺基-道諾黴素酮， 14-(1，2,3,6-四氫吡啶-1-基）-4'-去氧-4，-碘-3，-三氟乙 醯基道諾阿黴素 (daunorubicin)，4、去氧- 4，·姚-14 -嗎啉 基三氟乙醯基道諾阿黴素氫氯酸，或41-去氧-4·-碘 -N-三氟乙醯基道諾阿徽素。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其係用於治療澱粉 樣變性病。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備澱粉 樣變性病診斷用組成物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 494099 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5. —種用於診斷和治療澱粉樣變性病之醫藥組成物，其 包含申請專利範圍第1或2項之化合物作爲活性成分，及 其醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印划衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3
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