TW314520B - - Google Patents

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五、 8.31021 29號專利申請案 文說明書修正頁（86年7月）A7 B7 發明説明（丨）- 本發明關於申請專利範圍所舉特徵的標的，即新穎複合 物及複合鹽，含此等化合物的劑，及製備此等化合物及劑 的方法。 五十年代開始時％即已考慮使用金鼷複合物作為放射學 的對比介質。但那時所使用的化合物毒性太大，不能使用 於，人。所K能使某些複合鹽與人體相容，Μ致可常規地使 用於人體作診斷用，是十分令人驚奇的。此類物質的第一 餾代表，歐洲專利申請案0 071 564號所述的GdDTP Α二麥 _魯明鹽（二乙烯三胺五醋酸之釓（III)複合物； Magnevist®)已被證明為核旋斷層術的很好的對比介質。 此對比介質特別適用於病理區（如發炎，腫瘤，梗塞， 等等）的診斷。經靜脈注射後，此化合物分散於细胞外， 並由習小球.分泌排出。實際上未見有通過完整細胞 _從腎臟外排出βϋ! 歐洲專利申請霁决305 320及ΕΡ 0 299 79號也敘述 ·_:::·*·'丨.、·ί 此金饜複合物係分乘细胞外，並幾全由腎臟排出。就腎 嚇功能不全的病人而言*上述的對比介質便不大合適，因 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 器劑質瘤 析斷介S· 透 診比與 助 為對質 藉 作種實 不 質一康 得 介要健 不比需別 時對M區 有. 此所地 致 ，。佳 M係圍較 , 關範能 出。的膜而 排質質肝因 地介性於 -慢比學用收 緩對力使吸 能此動地包 只出物度细 人排藥限肝 病全其有被 類完於能能 。 這能由只它織 為才 也，姐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準房Λ工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（2 ) 歐洲專利EP 0 186 616號敘述過作此使用的對比介質。 然而以糊精塗覆的、磁性氧化亞锇顆粒為基礎的劑，也有 缺點，會不必要地增多鐵在體内的沉著。此外•這類化合 物•像所有高分子化合物一樣*如果注射不精確（即注射 於靜脈外時）會給病人造成不需要的長時間的血腥。然如 有低分子最的快速分敗化合物•刖不會有此危險。 Λ歐洲專利EP 0 405 704號敘述一種親脂基團取代的 DTPA衍生物的金圈複合物。此類化合物基本上有所需的排 出性質，即除了腎排出外*通有一部分對比介質經由糞便 排出，但使用於腎功能不全的病人時«須改良腎外/腎排 出比。 進一步改良其弛緩性也很重要，這.樣可用以測量造影效 果，減少達到診斷目的所需的劑最。 本發明的目的即在提供化合物及顔1，克服上述的前此技 藝的缺點，即找出主要經腎外或經阡膽排出的化合物（劑 )，而其診斷ι效果卻有所改進，Μ及創造一種製備此化合 物的方法。 令人驚奇的躉，藉了複合化合物及劑，此目的已達成， 此複合化合物及劑含至少一種原子序數為21-29，42, 44,或58-83的元素的金鼷«子及通式I的複合劑 (铕先閲^^面之注意事項再^^本頁) 4 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）. S14520 五、發明説明（3 ) A6 B6

(請先《讀背面之注意^項*碘寫本頁) 丨裝· 其中 Z1及Z2各自獮立代表氫原子， -(CD.-iCefUKMOU-iCHish-aeiUh-iO^-R 基’ 或- (CfUmMCoHuK-iOU-rCfUb-iCeHioh-iOU-R 基， 其中 I — 線· m及η為0-5的數， q. k, 1、,及1*為0或1的數，而 s為1或2的數， R為氫原子，視需要經OR1取代的直鍵或支鍵（^-“烷基 或 CHa-COOR1 基·…-一 而其中R1為氳原子，Ci-Ce烷基或苄基· 經濟部中喪襻攀爲Λ工消»合作杜印髮 條件是，每一情形都是Z1或Z2之一代表氫原子，另一個 不代表氪，且不可有直接氧-氧鍵合，在此情形下•自由 態的羧酸基，即不須輿上述原子數的金靨離子複合的羧酸 基，是視需要部分，或全部以胺基酸或胺基酸醣胺的鼸存在 82. 9. 6,000 本紙張尺度適用中B國家櫺準（dNS) τ 4規•格（210 X 297公着） 五、發明説明（4 ) A6 B6 •或以無櫬或有櫬驗的鹽存在。 本發明化合物展現極好的所需的此種性霣，即此類化合 物主要是由肝膽通路分雄；這可使其能代表肝、膽汁、膽 囊、及膽管。此外，一般而言，此類化合物較结構相似的 ΕΡ 0 405 704化合物遢展現極佳的弛緩性。 本發明複合化合物特別逋用於作為蹵功能不全的病人 \ N MR及X射線診斷的工具。 此新複.合物的》際用途因其高化學安定性而容易實現。 如果本發明的萷是使甩於HMR診斷，複合醱的中心離子 必須是顒磁性的。此等離子特別是原子序數為21-29 , 42. 44.及58-7 0的元素的二價反三價雛子。合遴的離子 是，例如，鉻（I)，錳（I)，嫌（I)，辣U)，網（I)， 繕（1IM，銥（H)，釤（B>，及鎰（B)離子。釓（H)，铽（ I)，銪（遭），欸（®>，铒（I)，及锇（H)離子，因有強 磁矩，尤钱。 如果本發明的爾是使用於X射埭診斷，中心離子必須是 衍生自高原子序數的原素，Μ確保X射埭的合宜吸收。現 已發琨，使用於此目的時’含有原子序數為21-29· 42, 44,及57-83原素的離子的生理上相容的複合Μ的診斷劑 比較合逋°其1中有，例如’緬離子及上述的鑭系離子 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 .訂. .線. 經濟部t央樣準局貝工消费合作社印製 代表m及η的數較佳是0-2 。 R及R1作為取代基時’合適的是直鍵、支鍵，或具達6 本紙張尺度遑用中國國家楳準（CNS)甲4规格（21〇X297公 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（5 ) 皤碳原子的環烴，R視需要是被一或多儷（較佳是1至3 屆）羥基或G-Ce烷氧基取代的，較佳是匕-“烷氧基取 代的。 視需要取代的烷基是，例如，甲基•羥甲基，乙基， 2-羥乙基，2-羥基-1-(羥甲基）-乙基，1-(羥甲基）-乙基 *丙基，異丙基，2-及3-羥丙基，2,3-二羥基丙基，正-X 、二级-、及三級丁基，2-、3-、及4-羥丁基，2-及3-羥 基異丁基..，戊基，2-、3-、及4-羥基-2-甲丁基· 2,3,4-三羥基丁基，1,2,4-三羥基丁基，瑁戊基，環己基， 2,3.4, 5 ,6 -五羥基己基，以及（於羥基烷基的情形）其 Ci-Ce烷基衍生物，較佳是（^-(：4烷基衍生物。 本發明化合物的較佳的Z1或Z2耽代基是 -CHZ-CH (CH3)2, -(CH2)4-CH3, -CH2CeH5, -CH2-CeH4〇H, -CH2-CeH4-〇CH3. -CH2-CeH4-OC2H6, -CH2C«Hd-0C4H〇, -CH2-CeH^-0CH2-C00H, -(：Η2-(：βΗις-〇(：2ΗΒ及-CH2-CefU-〇-CH2-CBfU-〇CH3 基。 如果不是所有的酸性氫原子都被中心離子取代，一個、 嫌個、或所有剌餘的Μ原子視需要可被_機或有櫬鐮的陽 «子或胺基酸所取代。合適的無橢陽離子是*例如，鋰離 子*鉀離子，録雄子•及，特別是，鈣離子與納離子。合 缠的有椭驗限货子是，例如，一级、二级或三級胺•如乙 酵胺，二乙酵胺，晡啉，葡糖胺，Η,Ν-二甲基«糖胺，及 >特別是· Ν -甲基葡糖胺。胺基酸的合適的陽離子是，例 如，賴胺酸、精胺酸及鳥胺酸的陽離子。合逋的胺基酸醯 ...........................................................................裝.......................ΤΓ.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國01家揉準（CNS)〒4规格（210x297公釐） S14520 A6 B6 五、發明説明（6 ) 胺的陽維子是’例如，頼胺酸甲基醯胺、甘胺酸乙基醢胺 、及絲胺酸甲基醣胺的陽離子。 製被本發明複合化合物的方法是此技藝所已知的.例如 ，Μ通式1Γ之三胺 ，

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NH S 及 2 下 在 存 的 鹼 有 在要· 需 視 述 前 如 義 定應 反 物 Ζ合 Ζ1化 中 Β 其式 通 與 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 y-ch2-coor2 (式 I ) 其中 Y為游雄基， R2為酸保謂基或氫原子，------- 反應溶劑為極性溶劑，溫度為-10C至170t：，反應時間 為1 -1 00小時，視需要裂解保護基，然後K所得的複合劑 與金廳離子複今。 Y代表於此技藝者所熟悉的任何離去基。例如，醋酸蘧 •對溴苯碕酸鹽，甲磺酸鹽，諾磺酸鹽（nosy late)，甲苯 ................................................................................裝......................訂...............J-----線 <請先閲讀背面之注意事項再場窝本買> 本紙張尺度遑用t困國家橒準（CNS)〒4规格（210X297公釐) 五、發明説明（7 ) A6 B6 碕酸鹽•三氟醋酸鹽，三氟磺酸鹽，氛，溴，或碘。較佳 的游離基是氛及溴；尤以溴為佳。 作為酸保謂基· R2是低烷基*芳基及芳烷基，如甲基， 乙基，丙基，η-丁基，t-丁基，苯基，苄基，二苯基甲基 •三苯基甲基，甙（P -硝苯基）-甲基及三烷基甲矽烷基。 保講基R2之裂解可根據精於此技蓊者所知的方法進行[ 如 E. Wuns,.ch, Methoden der* Qrg. chemie [Methods of 〇γκ. Chemistry] ( Ηouben-Wey1) , Vol. XV/1, 4th edition 197 4, p. 315 ff]，例如，水解，加氫分解•或 用驗在水性酵溶液中於0至80 Ό用驗使酯行驗皂化。有櫬 或無機酸也可用以裂解t -丁基酯，尤Μ使用於下述反懕為 佳：將酯化合物溶於合逋的無水有機溶爾内*但較佳是粉 碎的乾物筲，輿鹵化氫溶液在冰醋酸内混合*或與三氟醋 酸或二乙基乙烯醋酸三氟化砸在冰醣酸内混合，於- IOC 至60 t：行裂解，較佳是於室溫裂解。 通式I化合物之Z1或Z2含烷氧苯基根者，可用此技»者 所知的方法（見EP 0 405 704)，轉化通式IV化合物製備 ，(請先闖讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央樑竿局贝工消♦合作社印製

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(式 IV) 9·; 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公釐） 314520 A6 B6 五、發明説明（8 ) 其中 R2及s之定義如前述， Z3及Z4分別代表氫原子或-(CHs^-MCelUk-OH根， V條件是Z3及Z4取代基之一代表氫原子，而另一個代表前 述的根，两具前述Z1及Z2根的化合物，用上述方法裂解保 講基R2*再將所製得通式I的複合劑與至少一種氧化金屬 或原子序數為21 -29, 42. 44.或57-83的原素的金麵鼸反 應，然後視需要取代與無橢及/或有櫬驗的陽離子同時存 在的氫原子，胺基酸或胺基酸醢胺户 上述各基合逋的是酸保護基R 。 通式I化合物之Z1或Z2含瑁己基根者，可Μ將對應的於 Ζ3或Ζ4帶苯環通式IV化合物用，例如，氫或姥接觸堪原製得。 〜 通式I之三胺可Μ用，例如，通式VT之中間體產物（此 中間體可用此技藝已知方法有對應的式V的酵製得）與 1,2-二胺基瑁戊烷基或-己烷反應，生成通式VII合物， 然後裂解胺基保護基製備。 ...................................-........................................裝.......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 -10- 本纸張尺度逋用中國國家棋準（CNS)f 4規格（210x297公釐） 五、發明説明（9 )

A6 B6 (式V) (式 VI) (式 VII) ............................................................................裝…訂..............〔線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 其中 Z1，Z2及S之意義如前述， Y '是游離基，而 P.代表胺基保_基。 例如，三氟甲基磺酸酯，對溴甲苯磺酸鹽*諾礒酸蘸 (nosylate)，較佳是甲苯磺酸鹽及甲磺酸鹽都可是游離基

-11-I 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（10 ) 精於此技藝者所知的所有的胺基保護基[見：如，E. Wunsch , Hethoden der Org. Chen i e (Houben-Vey1), Voluae, XV/1, 4th ed. 1974, p 46 ff ]，都可是胺基保嫌基P。 广 保護基P之裂解可根據精於此技蕕者所知的方法進行， 例如，催化加氫分解· 或無櫬/或有拥酸，如齒化S ，在冰醋酸內處理。 \ 通式V中Z2代表氫戾子的原料•如果不能_得，可用對 應的胺基羧酸酯（見EP 0 40 5 704)堪原製備成酵，此法 是精於此技藝者所知的（如：J. March, Advanced Orsanic Chemistry, Third Edition 1985, John Wiley & Sons Press, P. 10 9 5 ff) ° , 通式V中Z1代表氫原子的原料，可根據，例如，tf. C. Vincek, C. S. Aldrich et al., J. Med. Chem. 1981, 24; 7-12的方法製備。 另一合成Z 2代表氫原子通式II的三胺的方法是將通式 VIII的醮胺作珊轉堪原， ..............................................................................装.......................玎.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟坏中央標準局貝工消费合作社印製

-12' 本紙at尺度逋用十國8家櫟準（CNS)甲4规格（2yx297公釐ί A6 B6 經濟部中央橒準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（11 ) 而通式VIII可藉文獻中巳知的方法胺分解胺基酸酯製得。 K各榑合成方法製得的通式I複合劑可轉化成對應的金 牖複合物。並不需先將複合劑分離、纯化。 上述原子序數的元素的金屬離子的複合係用德臞專利 DE 34 01 052號所述方法完成，即將所需元素的氧化金 ，鼸或金腸明（如硝酸痛，賊酸鹽，碳酸鹽，氛化物或硫酸 薷）溶解於或懸浮於水及/或低酵（如甲酵，乙酵，或異 丙酵）内，再輿同量的通式I裡合劑的溶液或懸浮液反.懕 ，較佳是在40至100度反應，然後視需要再取代與隈離子 或無基及/或有槺、胺基酸或胺基酸醢胺同時存在的酸 基的氫原子。 . 在此過程中，用，例如，納，鉀，鋰，鎂，或鈣的無櫬 驗（如氣氧化物•碳酸鹽或碳酸篚鹽）及/或有機嫌，如 —级、二级或三级胺（如乙酵胺，嗎啉，葡糖胺，H -甲基 葡耱胺及N.H.-二甲基葡耱胺）及驗性胺基酸（如頼胺酸 ，精胺酸及鳥胺酸）中和。 為保讅中性複合化合物，可加足量的所需的驗至，如酸 複合鹽的水溶液或懸浮液內，使達中性點。所得溶液可於 真空蒸發至乾。常是加可輿水混溶的溶劑，例如低酵（如 甲酵，乙酵，異丙酵等），低醑（如丙酮等），極性醚（ 如四锸呋喃·二嗶烷· 1,2-二甲氧乙垸，等）Μ沉澱出生 成的中性鹽，易於分離並純化结晶體。現已證明，在複合 過程中及早加入所需，齙有省去一道步驟的優點。 -13- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公釐） (請冼》讀背面之注意事項再壤寫本頁> .裝 訂： .線 A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（丨2 ) 如果酸性複合化合物含嫌個自由態的酸根，較佳是生產 中性的含無櫬及有櫬二種陽離子作為反離子的混合鹽。這 可由用祷合酸在水性懸浮液或溶液中與提供中心離子的元 素的氣化物或薷反應完成，視需要可與所需量的有櫬鐮作 部分涓合，分鐮出聲成的複合《，然後視箱要加以純化* 為確保完全中和，再輿所需量的無機錶混合。加鹹的次序 \也可相反。 本發明的《籌繭的製備也可用此技藝已知的方法完成， 將本發明複合化合物懸浮或溶解於水性介霣内（視需要加 草藥常見的添加_> •再視需要將懸浮液或溶液滅菌。合 逋的添加劑是，例如•生理上無害的缓衝劑（如緩血三肢 )，或，如有必要，電解質（如氮化納），或，如有必要 ，有機酸（如抗壊血酸，葡糖酸，二乙烯三胺戊酗酸，等 )的鈣、鎂，鋅鹽。如果需要纆常給予的或其他目的的本 發明酬的水或生理鹽水懸浮液或溶液•可與一種或多種助 繭ί例如甲f孅維素，乳糖，甘露糖酵）及/或界面活性 _ (如卵硪脂•吐溫> Myrj及/或芳香族物質）混合K調 整其味（如精油），這是草藥經常使用的。 此外，規巳證明將複合劑（相當於EP 0 270 483)的蘧 的形式與同類限離子混合，或混合鹽與不同陽難子或無機 及/或有機驗潘合的優點。 這樣可進一步改進對比介質的相容性。現已證明鈣、鎂 、鋅及/或納離子為特別合逋的陽難子。 理諭上•也可不經，分離複合鹽製成本發明《槩劑。在任 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝 .訂......... -14- 本紙張尺度逋用中國B家樣準（CNS)甲4规格（210X297公釐) A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（13 ) 何情形下都臞小心製成整合調配物•使本發明的鹽和«溶 液不含未複合的有毒性的金靨離子。這可由，例如，顔色 指示_，如二甲苯酚橘，在製備邊程中作控剌滴定確保。 所Μ本發明也醐於複合化合物及其邇的製法。分雕出的裡 合醑的纯化維持最終安全檢定° 本發明篇藥繭的给予因診斷而異，本發明複合鹽的鳎量 \是0. 1撤奠耳/公斤至5毫莫耳/公斤*較佳是10微莫耳 /公斤荦〇_· 5奄尊耳/公斤艚重。 在本發明的_使用於KMR診斷範圏時，後者的給予劑量 一般是1撤莫耳至5毫箅耳•較佳是5微莫耳/公斤至 500微莫耳/公斤體爾。其使用詳情見，例如，H. J. Weinmann e t a 1 . , Am. J. of Roentgenology, 142 (1984)619。 在本發明的劑使用於5(射線診斷範圍時*後者的給予劑 最一般是100微萁耳至5毫莫耳，較佳是250微莫耳/公 斤至1奄奠公斤體量。其使用詳情見·例如，Barite RontRenkontrastmittel [ X-射線對比介質]，G. Thieme, Leipzig (1970) and Ρ· Thurn, Ε. Bucheler --"Ε i η f u h r u π g i η d i e R ο η t g e η d i a g η ο s t i k [ X -射線診 斷介绍 1， ”G. Thiene, Stuttgart, New York (1977)。 本發明«槩劑之製備也係以此技蕕已知方法完成•將本 發明搏合化合物溶於（視需要加单藥中的添加劑）水性介 筲內，然後視襦要將此溶液滅菌。 濟度為50撤莫耳/,公升至2莫耳/公升·較佳是1〇〇毫 1 5 - 本紙張尺度遴用中Η目家楳準（CNS)f4規格(210X297公釐） 請 -先 Μ 讀 背 面 -之 注 意 事 項 再 瑱 寫 本 頁 装 訂 線 A6 B6 經濟部中夬樣準局員工消费合作社印製 五、發明説明（14 ) 尊耳/公升至1奠耳/公升的水性調配物係以睜脈注射使 用。經口使用時溶液的瀟度較佳是ο.1毫莫耳/公升至 1〇〇毫莫耳/公升，為調整味道可視需要加芳香物質（如 精油> 〇 經直腸使用時，可使用經口使用的融液的漘度。此外’ 也可使用本發明裡合物的懸浮液與一般使用的草藥助劑。 \ 本發明劑..的良好水溶性及低滲透性使其可製成高灞度的 溶液，這樣可循瓚系统的承載容量在可調節的限度内*並 可铟補艚液的稀鞸。此外，本發明的劑不僅在活雅外展現 棟好的安定性，在活艚内也展現極好的安定性’造樣，结 合於複合物的離子（其本身是有骞的）的釋出與交換，在 此新對比介質未完全排出前不會發生。 在給予本發明劑時*後者可與合逋的載劑（如血清或生 理食鹽水）及/或蛋白霣（如人血清卵蛋白）一起給予。 此時所用劑嫌視细胞損傷程度及所用的金靥複合物的性質 而定。 本發明的麵達對比介質各方面的要求。所以在經口或注 射給予後，藉其信號的增強，極通於增進核旋斷層造影的 信息值。此外通展現需以極少董的外來物質®抑身膊的效 果，而其良好射受性可保留各試驗的非侵入性性質。作為 特定器官對比介霣，使用於肝及鼸囊特別有價值。此外， 此等劑《極逋作灌注爾。 本發明的繭也可用於放射治療。因有大俘獲横斷面，釓 -16- 本紙張尺度遑用中國a家搮準（CNS)肀4規格（210X297公釐） (請洗S讀背面，之注意事項再填寫本頁) 装 訂 .線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 幻為条-¾丨文說明書修正頁（86年7月）A7 B7 五、發明説明（/D- 複合物極適於質子俘獲治療。如果本發明的劑要使用於不 同的放射治療 * 如R.L· Mills et al， [Nature Vol. 336(1988), p. 787]所提議者，中心離子必須衍生自 Mossbauer 同位素…如 s7Fe 或 151E：u。 此下的實例用銳明本發明*並非限制本發明。 官例1 a) N -苄氧羰基-0-甲基-酪胺酸甲基酯 將32.94克（1〇〇毫莫耳）N-苄氧羰基-酩胺酸甲基酯 於200毫升二甲基甲醯胺（DMF)内與27.64克（200毫萁耳 )磨碎的碳酸鉀混合。於此懸浮液內加8.9β毫升（no毫莫 耳）碘乙烷，並於室溫攪拌過夜。將此溶液蒸發濃縮，並 分佈於醋酸乙酯及水間，乾燥（Na2S〇4)後，有機相於己烷 混合。结晶..出標題化合物。 產出：32.88 克（92¾) 閃點：50-56T 分析： 計算：C 67 · 21 Η 6.49 Ν 3.92 實測：C66.96 Η 6.57 Ν 3.81 b) N-笮氧羰基-3-(4-乙氧苯基）-2-胺基丙酵 將3.18克（84.8毫箅耳）硼氫化納在室溫下加於22.14 克（60.6毫莫耳）H-苄氧羰基-0-乙基酪胺酸甲基酯（實 例la)於150毫升四氫呋喃内之溶液中。在携拌下於2小 時內加27毫升甲醇。然後真空蒸發去四氫呋喃，將殘餘物 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂 第83 102129號專利申請案 .中々說昍婁倏7P苜（85年4·月1 A7 B7 五、發明説明（) β5. 4. d ^ 年月π 1— 補充 經濟部中央標準局員工消費合作社¥製 溶 於 水 内 並 用70毫升 醋 酸 乙酯 萃 取 三次 °合 併之 有 機 相 Μ 水 洗 用 硫 酸納乾燥 並 濃縮 〇 用 醋酸 乙酯 /己 院 再 結 晶 〇 產 出 18 .7克（93.7¾) 閃 點 112- 117TC 分 析 計 算 C 69 • 28 Η 7 . 04 Ν 4. 25 實 測 C 69 .02 Η 7 . 12 Ν 4. 13 c) H- [2 - 苄 氧羰基胺 基 -3 -(4- 乙 氧 苯基 )丙 基]-環己 综 -1 ,2 - 二 胺基二氫 氛 化 物 將 2. 09 毫 升 (26.8毫 莫 耳 )甲 磺 齒 氯緩 慢於 在 攪 拌 下 加 於 8 . 4 克 (25.5毫 莫 耳 )上 述 實 例之 醇與 3.78毫 升 ( 27 .3 毫 莫 耳 ) 三乙基胺 於 33 毫升' 四 氫 呋喃 内之 溶液 中 〇 2 小 時 後 濾 除 沉澱物， 將 濾 過物 加 於 73 . 1克（ 640 毫 莫 耳 ) 1 ’ 2- 二 胺 基 -環己烷 内 0 將此 溶 液 於5 0 C播 拌4 小 時 妷 後 真 空 濃 縮 。將殘餘 物 溶 於水 内 用醋 酸乙 酯萃 取 於 硫 酸 納 上 乾 燥 ，並回轉 蒸 發 濃縮 0 再 將殘 餘物 溶於 甲 醇 内 9 於 0 t： 以 濃 鹽酸酸化 0 吸 取並 乾 燥 後， 得產 物， 為 無 色 结 晶 ( 9 . 7 克 ；76.3% ) 係二 氫 氯 化物 〇 計 算 ： C 60 .24 Η 7 . 48 C 1 14. 22 N 8 . 43 實 測 : C 59 .97 Η 7 · 33 C 1 14. 59 N 8 . 21 d) 8 - (4 -乙氧苄基）-4 ,5 "四伸甲基- 3,6, 9-參 (羧 甲 基 ) -3 ,6 ,9 -三氮雜十- -烷二酸， 單納鹽 將 7 . 48克 ( 15.0毫莫 耳 ) 上述 之 三 胺懸 浮於 60毫 升 甲 醇 -18 - --------政-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 猓J! 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） A6 _B6___ 五、發明説明（17) 內，在氡氣下與鈀催化爾（10%的鈀/活性碳 > 混合，並 蠼入氣氣。氫化完成後*鼉催化_吸出，濾》物作蒸發濃 縮。將所得油髏懸浮於150毫升四氫呋喃中，與10.37克 (75奄萁耳）碳酸鉀及7.5奄升水混合，加21.94克（ 112.5毫莫耳）溴Μ酸-三级-丁基賭後，於回流攢拌 20小時。分出有橢相，蒸發至乾，將所得油體於二氧化矽 :應上作色曆分析（己烷/醚/三乙基胺7 0 : 30 : 5 >。將濃 编部分（-7.94克；61%)溶於甲酵内，加9.15奄升1〇當量 的《氣化納溶液•於回流攒拌5小時。然後再蒸發澹縮’ 將水溶液用Amberlite IR 120(Η·)«子交換器調整pH至3 ，再將溶液凍乾。得此複合劑之單納腰。 產出：5 . 5 7 克（5 7 % ) - L0 含最：8. 7 % 分析（相對無水物質）： 計算：C 53.73 Η 6.35 Ν 6.96 Na 3.81 啻澜：C'53.30 Η 6.57 Ν 6.62 Na 4.09 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 e) 8-(4 -乙氣苄基）-4,5 -四伸甲基-3.6,9 -參（羧甲基） -3,6,9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物，單納鹽 將4.0克（6.62毫奠耳）上述實例Id之複合劑溶於40奄 升水内，於80<0與1.20克（3.31毫莫耳）0<12〇3複合。（ 調整係用二申苯酚橘指示劑溶液控制）。冷後，加6.6奄 升1當最的氫氣化納溶液，以膜過濾器（sartorius硝酸雄 維0.1奄米）遇漶溶液，將濾遇物凍乾。 產出：5.55克（,定最） -19- 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐_)^" 經濟部t央櫺準局貝工消费合作社印製 A6 _____B6_ 五、發明説明（丨8 ) H20含量：7.3% 閃點：>300t： 分析（相對無水物質）·· 計算：C 41.59二 Η 4.39 Gd 20.17 N 5.39 Na 5.90 實测：C 41.17 Η 4.45 Gd 19.79 N 5.31 Ha 5.49 Tuelaxivity <H20):5.9±0.53 公斤 / 奄荑耳.秒 1"1.-广61381¥1尤7(血黎）：9.8士0.84公斤/奄||耳.秒 【例2 a) N-苄氧羰基-0-甲基-酪胺酸甲基酯 將32.94克（100毫奠耳）N-苄氧羰基-酪胺酸甲基酯與 27.64克（ 200毫萁耳）磨碎的碳_鉀在200毫升DMF内混合 。於此懸浮内加15.6克（110毫莫耳）碘甲烷，於室溫播 拌過夜。此溶液作蒸發濃缩，分佈於醋酸乙醅及水間，乾 燫（Ha 2S04)後有機相與己烷混合。结晶出棵題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .装 訂 產出 :3J . 9克（93% ) 分析 計算 :C 66.46 Η 6.16 Η 4.08 實測 ：C 66.60 Η 6.23 Ν 3.99 b) 苄氧薄！基-0-甲基-酪胺酸-(2-胺基環己基）-醢胺- 氫氱化物 將24.0克（70¾莫耳）N-苄氣羰基-0-甲基-酪胺酸甲 基酯溶於50奄升甲，酵内，並用約2小時K上的時間加420 -20- 本紙張尺度遑用中國困家櫺準（CNS)<f 4规格(210X297公釐） .線. 五、發明説明（19 ) A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 奄 升 (3. 5莫耳）反式-1 ,2 -二胺基環 己烷 〇 將 此 溶 液 於室 溫 攪 拌2 4小時，然後在 油具空内蒸發 至乾 〇 將 油 狀 殘 餘物 溶 於 酗酸乙酯内，與水 共同搖動幾次 Μ除 去 殘 餘 之 二 胺基 環 己 烷。乾堍（Ha2S04) 有櫬相，於酸 酸乙 酯 内 與 2 當 量的 氛 化 氫混合。經短時間 後產生沉澱物 ，將 沉 澱 物 遇 濾 並於 50t! 真空乾嫌。 產 出：„23.0克（71% > 分 析： 計 算：C 62.40 Η 6.98 C1 7. 67 Ν 9. 10 實 測：C 61.70 Η 7.05 C1 7. 38 Η 9 . 25 C ) Ν-[2-胺基-3-(4-甲氧笨基）丙基 ]-環 己 烷 -1 ,2 二胺 -三氫氛化物 將 18. 5克（40奄莫耳 )N-苄氧羰基- 0 -甲 基 - 酪 胺 酸 - (2 -胺基環g基卜醯胺- -氫氛化物懸浮於200 奄升甲酵内 9 再 於氮氣下與鈀/活 性碳（10%鈀> 混合 在 高 壓 m 或正 常 氫 壓下氫化。反應完 了後（約2 - 6小時 ) 從 催 化 繭吸 出 濾過物作蒸發濃缩 。將所得油_ 懸浮 於 320 毫 升 1M的 二 明 烷/四氫呋喃複合 物溶液（320 毫莫 耳 ) 内 9 於 回流 攪 拌 48小時&然後於冰 浴内冷卻*加 15奄 升 甲 酵 使 反 慝停 止 〇 再於冰浴内攪拌1 小時，然後引 入氯 化 氫 於 此 過程 中 從 三氫氛化物中沉澱 出所需的胺。 吸除 沉 澱 物 並 於 Ρ2〇β上乾煉。 (请先閲讀背面之注意事項再碘窝本買} •裝 -訂· •線 -21- 本纸張尺度遑用t困國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐_Γ 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（20 ) 產出：14.2克（92% ) 分析： 計算：C 49.68 Η 7.82 Cl 27.50 N 10.86 苜澜：C 49.21- Η 7.70 Cl 28.75 Η 10.20 d) 8-(4 -甲氧苄基）-4,5 -四伸甲基-3,6,9 -參（羧甲基） -3, 6.9-三氮雜十一烷二酸，單納蘧 將5.8克（15毫莫耳）上述之三胺懸浮於150毫升四氫 映喃內，與12.4克（90毫奠耳）碳酸鉀及7.5毫升水混合 ，加21.94克（112.5毫莫耳）溴酷酸-三级-丁基酯後· 於回流播拌20小時。分出有櫬相，蒸發至乾，將所得油體 於二氣化矽膠上作色層分析（己烷/醚/三乙基胺70: 30: 5)。將蒸發過的部分（7.89克；62%)溶於甲酵内， 加9. 15毫升10當量的氫氧化纳溶液後*於回流攪拌5小時 。然後再蒸發濃縮，將水溶液用Amberlite IR 120(H*) 離子交換器%調整pH至3 *再將溶液凍乾。得此複合劑之單 納醱。 產出：5. 60克（59¾ > HaO 含量：6. 9 % 分析（相對無水物質）： 計箄：C 52.97 Η 6.15 Ν 7.12 Na 3.90 啻澜：C 53.18 Η 6.01 Ν 7.21 Ha 3.47 e) 8-(4 -甲氧苄基）-4,5 -四伸甲基-3,6,9 -參（羧甲基） -3,6.9-三氮嫌十一烷二酸之釓複合物，二納鹽 .............................................................................裝......................訂............線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} -22- 本紙張尺度遑用中瞋覼家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（21 ) A6 B6 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 將 4 . 0 克 (6 . 62毫莫耳 ) 上 述 宵 例 2d之 複 合 劑 溶 於 40毫 升 水 内 t 於 80V 與 1 . 15 克 ( 3 . ie ί毫 莫 耳 ) Cd2C )3 複 合 0 冷 後 1 加 6 . 3 毫升 1 當最的 氫 氧 化 納 溶 液 > Μ 膜 過 m 器 ί S ：a r .t 0 » Γ ί U S ;硝酸 纖 維0 . 1 毫 米 ) 過 滤 溶 液 r 將 漶 過 物 凍 乾 〇 牽 出 r 5 . 3克 (定最） ο含暈 :8.4% 分 析 ( 相 對無 水 物質） 計 箄 C 40.78 Η 4.21 Gd 2C Κ 53 N 5 .49 N a 6 . 00 啻 測 ·· C 41.02 Η 4.1 1 Gd 1 £ 1.73 N 5 .56 N a 5 . 7 1 Τ, -Γ el a X i V ί t y (ΗπΟ): :6 • 2 土 0 . 47 公斤/毫莫耳. 秒 Τι -Γ e 1 a x i v i t Y (血漿） 9.4 土 0 . 5 6 公斤/ /毫_耳. 秒 宵 例 3 a ) N - (2 -苄氧羰基胺基- 3- 苯 丙 基 )- 環 基 -1 ,2 :取 二 m 氛 化 物 將 1 . 6 4 '毫 升（ 2 1 毫莫耳 ) 甲 磺 m 氯 於 4 ν' 在 m 拌 下 媛 慢 加 於 5 . 7 克 (20 毫 莫耳） N- 苄 氣 羰 基 - 笨 荜 丙 胺 酸 0? ΓΠ 0 Γ re a e I. a 1 . • Synth. C 〇 m mu η . 2 1 . 1 -9 ( 199 1 )1 及 3 . 0 m 井 ( 21毫 Μ 耳）三 乙 胺 於 3 0 老 升 四 氩 映 喃 内 之 溶 m 中 ο 二 小 時後 m 除沉澱 物 * 將 m 過 物 加 於 5 0 .1 克 ( 5 00 m 耳 ) 1 . 2-二 胺 基瑁戊 烷 厂 J a e κ e厂 a n d Β 1 υ roe n d a 1 » 7.. a no Γ κ C h e m 175. 1 6 1 ( 1928 )1 内 ο 將 此 m 液 tf. 5 0 r 播 袢 4 小 時 ， 然 後 真空漶 縮 〇 將 殘 餘 物 溶 於 水 内 ， 用 m 酸 ........................................:.......... ....................裝......................訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（22 ) A6 B6 乙 酷 萃 取 以 碲酸 納乾爍 ，並 於回 轉 蒸發 器 上 蒸 發濃 缩 〇 將 剌 餘 油 髑 溶 於甲 酵内， 於Ot：用 濃 鹽酸 酸 化 〇 吸取 並 乾 燦 後 » 製 得 麵 定形 產物。 m 出 7. 1 克（81% > 分 析 計 算 C 60 .00 Η 7. 09 C1 16 .10 N 9. 54 \ 啻 m C 59 .43 Η 7. 20 C1 16 .62 N 9 . 29 b) 8- 苄.基 -4 .5-三伸甲基-3, 6.9- 參 (羧 甲 基 ) -3,6 .9 - 三 氰 雜 十 一烷 二酸， 單納 黼 將 6 . 6 克 ( 15毫 莫耳） 前例 所述 之 三胺 懸 浮 60 奄升 甲 酵 內 在 氛 氣 下 與鈀 催化酺 .(1〇96 m / 活性 碳 ) 混 合， 並 通 入 « 氣 〇 m 化 完了 後，從 催化 劑吸 取 ，並 將 濾 過 物蒸 發 溻 縮 0 所 得 油 體 懸浮 於150 毫升 四氫 呋 喃中 與 10 • 37 克 ( 75 毫 莫 耳 ) 碳 酸鉀 混合， 加21 .9克 ( 112. 5 毫 莫 耳） 溴 醋 醃 - 三 级 - 丁 基酷 後，於 回流 攪拌 2 0小時 〇 分 出 有機 相 t 蒸 發 至 乾 所 得油 體於二 氧化 矽膠 上 作色 曆 分 析 (己 烷 / m / 三 乙 基 胺 70 ： 30 ： 5) 。蒸 發遇 的 部分 溶 於 甲 酵内 » 加 9. 15 m 升 10當 量的 氫氣化 納溶 液後 f 於回 流 攪 拌 5小 時 〇 然 後 蒸 發 濃 縮 ，用 Amber 1 i te IR 120 (IT) 離 子 交換 器 將 水 溶 液 pH調 整 至3 ，將溶 液凍 乾。 得 此複 合 m 的 單納 鹽 〇 (請先《讀背面之注意事項再填窵本頁} .裝 .訂. …線. 經濟部申央櫺準局貝工消费合作杜印製 產出：5.4克（62% ) Η20 含最：6. 4% 分析：（相對於《無水物霣） -24- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)T4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 s^452〇 A6 _ B6_ 五、發明説明（23 ) 計箄：C 52.84 Η 5.91 Ν 7.70 Na 4.21 啻潮：C 53.17 Η 6.07 Ν 7.62 Na 4.03 c) 8-苄基-4,5-三伸甲基-3,6 , 9-參（羧甲基）-3，6，9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物，二納鹽 將3.67克（6.32毫«耳）上述實例3b之裡合劑溶於40 ,、毫升水內，於80它與1.15克（3.16毫莫耳）〇<12〇3複合。 冷後，加.6 .3毫升1當悬的氫氧化納溶液，>i膜遇«器 (sartorius硝酸嫌維0.1奄米）«濾溶液，將濾過物凍乾 Ο 豪出：4.97克（定最）

HaO含最：9.2% " 分析（相對無水物筲）： 計算：C 39.94 Η 3.91 Gd 21.79 Ν 5.82 Ha 6.37 實測：C 40.47 Η 3.84 Gd 21.31 Ν 5.62 Ha 6.29 T,-rela^ivity (1U0) : 5.1±0.39 公斤 / 毫莫耳.秒 T，.-relaxivity (血獎）：8.8±0.72 公斤 / 毫莫耳.秒 鬣_例-丄 a) H-(2-苄氧羰基胺基-4-甲戊基）-環己基1,2-二胺-二 a氣化物 將1.64毫升（21毫莫耳 > 甲磺醢氛於4 t：在攪拌下緩慢 加於5.0克（20毫莫耳>H-苄氧羰基-亮胺酸酵[Correa et al.. Synth. C6b薩un. 21· 1-9 (1991)]及 3.0畜升（ -25- 本紙張尺度逋用中國國家榣準（CNS)甲4规格（210X297公釐) ..............................................................................裝.......................ΤΓ.............線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 五、發明説明（24 ) A6 B6 21. 7毫茸耳）三乙基胺於30毫升四氫呋喃内之溶液中。二 小時後濾除沉酒物*將濾遇物加於120奄升（1莫耳）反 式-1.2-二胺基環戊烷内。將此溶液在50它攪拌4小時*然 後真空漘縮。將路餘物溶於水内，用醋酸乙酷萃取，以硫 酴納乾燔，並於回縛蒸發器上蒸發漘縮。將刺餘油《溶於 甲醇內，於0T 用澹鹽酸酸化。吸取並乾嫌後，製得無定 Λ形產物。 產出：？. 1克（84% ) 分析： 計算：C57.14 Η 8.39 Cl 16.87 N 9.99 實澜：C 57.43 Η 8.20 Cl 16.22 Ν 9.69 經濟部t央揉準局貝工消费合作社印製

b) 8-(2 -甲丙基）-4,5 -四伸甲基-3.δ,9 -參（羧甲基） -3.6,9-三氮雑十一垸二酸’單納鹽 將6.3克（15毫奠耳）前例所述之三胺懸浮於60毫升甲 酵內，在费ν氣下輿鈀催化劑（10%鈀/活性碳 > 混合，並 通入氣氣。《化完了後，從催化繭吸取，並將濾《物蒸發 瀵镰。所得油《懸浮於150毫升四氫呋喃中’與10.37克 (75毫莫耳 > 碳酸鉀及7.5奄升水混合，加21.9克（ 112.5毫尊耳）溴»酸-三级-丁基醏後•於回流攪拌 20小時。分出1有機相，蒸發至乾，所得油體於二氧化矽藤 上作色屏分析（己烷/醚/三乙基胺70: 30: 5)°蒸發過 的部分溶於甲酵内，加9.15奄升10當量的氫氧化纳溶液後 ，於回流攪拌5小時。然後蒸發瀟縮*^Aeberlite IR -26 本紙張尺度遑用t困國家椹準（CNS>f4规格（210X297公#) 裝.......................玎...................線 {請先《讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（25 ) 120 (H + )離子交換器將水溶液pH調整至3 ·將溶液凍乾。 得此搏合繭的簞納Μ。 產出：5. 1克（61% ) fUO 含最：7 . 2% 分析：ί相對於無水物筲） 計 IT : C 50.28 Η 6.90 Ν 8.00 Na 4.37 \ 啻测：C 49.95 Η 7.07 Ν 7.66 Ha 3.96 c) 8-(2-甲丙基）-4,5-四伸甲基-3,6, 9-參（羧甲基） -3.6,9 -三氮雜十一垸二酸之釓複合物’二納蘧 將3.73克（6.63毫莫耳）上述實例4b之複合劑溶於40奄 井水內，於80¾與1.20克（3.31毫莫耳）Gd2〇3複合。（ 調整偽用二甲苯酚橘指示劑溶液控制）。冷後’加6.6毫 升1當最的氣氧化納溶液，以膜遇滅器（sartor〗us硝酸灌 維0.1毫米）過濾溶液，將濾過物凍乾。 產出：5«^02克（定最） Ha〇含最：82% 分析（相對無水物·質）： 計簞：C 37.66 Η 4.60 Gd 22.41 Η 5.99 Na 6.55 管_ : C 37.37 Η 4.45 Gd 21.79 Ν 5.61 Na 6.49 Τ,-relaxiMty (Hz0):4.9±0.23 公斤 / 毫莫耳.秒 Ti-relaxivity (血漿）：8.1±0.54 公斤 / 毫莫耳.秒 實_例..5.. -27- 本紙張尺度逋用t國國家搮準（CNS) T4规格（210X297公釐） ...............................................................................裝......................訂...................線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} S14520 A6 _B6_ 五、發明説明（26 ) 病 8-(4-乙氧基環己基甲基）-4,5-四伸甲基-3,6,9-參（羧甲 基）-3,6,9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物，二納鹽 將5克（6.41毫莫耳）實例le之檷題化合物溶於50毫升 水中，加3克铑雔化劑（Rh/Al2〇3)。此溶液於40¾在 10巴氫壓下於高壓鍋内氫化48小時。濾除催化劑，將濾過 物凍乾。 \ 產出：5 . 38克（98 . 5% > Η 2 0 含..量：7 · 8 % 分析（相對無水物質）： 計算：C 41.27 Η 5.13 Gd 20.01 Η 5.35 Na 5.85 實測：C 40.95 Η 5.29 Gd 19. 83 N 5.18 Ha 5.41 Ti-relaxivity (H20):6.2 士 0,.61 公斤 / 毫莫耳.秒 Ti-relaxivity (血獎）：9.7 土 0.43 公斤 / 毫莫耳.秒 ....................................「.......................................裝...........：..........ΤΓ.............線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央橒準局貝工消费合作杜印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）

第83102129號專利申請案 中文補充説明書(85年4月、 已發現有64.47。/。説明書中實例1(e)所述化合物(化合糾⑹結構如下 式)係經由肝膽系統之腎外排除。 實例1(e)

經比較，僅2%DTPA之釓複合物(描敘於EP 0 071 564 ; Magnevist⑧) (見説明書先前技藝討論第1頁第15行後)係經腎外排除。

Gd-DTPA OOC—^ 厂 N OOC—7

V

N coo'

Gd 3t -COO' -COO' 2 Megl. 0129G.DOC/sh -1 — 這些數據已藉感耦等離子體發射光譜法(ICP-AES)測量，該法對於鑭系 元素離子(如釓)之定量測量極敏感。排出數據係得自靜脈内投與0.1毫 莫耳Gd/公斤體重後之老氣(Winstar-Han, 140-160克）。一天後測量糞便 中雙試物質之排出量。爲了再度核對此等數據，亦測量化合物1(e)之腎 排出率(見下表）。 劑量累積之百分比 貫例1(e)代表 EP 0 071 564 尿(0.5小時） 30.87% 未測量 (1小時） 32.94% (2小時） 33.20% (6小時5 33.33% (1天） 33.44% 糞便(1天） 64.47% 2.0 % 0129G.DOC/sh 2-

GESnt'IT SEITEN 07

Claims (1)

1. 8- 第中 $102129號專利申請茱 W. 车4·月）

   申請專利範圍 一種複合化合物，由至少一種原子序數為21- 29，42, 44，或58 - 83之元素之金屬離子與式I複合劑構成 HOOC

   (式I) 其中 Z1及Z2各自獨立代表氫原子，-(ch2)„ _(CeH4)d_(〇)k-(CH2)n-(CeH4) 1 -(〇)r-R 基， 或-(CH2)m-(CeHlo)q-(0)k-(CH2)n -(CeH! 〇)!-(0)〆!？ 基， 其中 m及η為0-5的數，. q, k, 1,及r為0或1的數字，而 s為1或2的數字， R為氫原子，視需要經0R1取代的直鏈或支鏈Ci-Ce烷基 或 CHz-COOR1基， · 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 而其中R1為氫原子，Cn-Ce烷基或苄基， 但每當Z1或Z2之一代表氫原子，而另一個不代表氫，且 不可有直接氧-氧鍵合，在此情形下，自由態的羧酸基 ，即不須與上述原子數的金屬離子複合的羧酸基，是視 -1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29"?公釐） Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 需要部分或全部以胺基酸或胺基酸醢胺的鹽存在，或以 無機或有機鹼的鹽存在。 2. 根據申請專利範圍第1項之複合化合物，其特徵在Z2代 表氫原子，而 Z 1 代表-(C Η 2 ) m - ( C β Η 4 ) <» - ( 0 ) k ( C Η 2 ) n _ (C β Η 4) l - (Ο ) i-- R 基，或 (CH2) m~ (CsHa) oi~ (0) (CH2) r> " (CeHxo) l_(0)r-R 基。 3. 根據申請專利範圍第1項之複合化合物，其特微在z2 代表氫原子•而 Ζ1代 表 的 基 是異 丁 基，η -戊 基 i -CHa- C β H 4, -OH , 二 ch2 -c eH 4 _ OCHa 9 -ch2- CeH 4 ~ 0 -C2H5， -ch2 -c eH 4 _ 0 - C 4 Ηθ ,-CH 2 - c eH 4 -0-CHa -CeH B , -ch2 -c eH 5 » -CH 2 一 C β Η 1 〇 -0- C 2 H B , -ch2 -c eH Λ * 0-CH 2 ~ CeH<i- OCH 3 » -ch2-o -CHa -C 〇 H 5 · -ch2 -c eH Λ ~ 0-CH 2 * C00H 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4. —種用於X射線及N MR診斷劑之醫藥组合物，含至少一· 種根據申請專利範圍第1項至第3項之生理上相容的複 合化合物及視需要加的一般箪藥使用的添加劑。 5. 根據申請專利範圍第1項至第3項任一項之學合化合物， 其係用於製備X射線及N MR診斷劑。 6. 根據申請專利範圍第1項至第3項任一項之複合化合物， 其係用於製備X射線及MMR診斷劑，用Μ診斷肝膽糸統 〇 7· —種製備由至少一種原子序數為21 - 29，42 , 44，或 -2 一 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（210X297公釐） S14520 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 53 - 83之元素之金屬離子與式I複合劑構成之複合化合 物的方法， HOOC

   經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中 Z1及Z2各自獨立代表氫原子，-(CH2)m -(C e Η 丄-(0 ) k - (C Η 2 ) „ - (C s H 4 ) i - (0 )广-R 基， 或- _(CeHlO) l-(0)r*_R 基， 其中 m及n為0-5的數， q, k, 1,及r為0或1的數字，而 s為1或2的數字， R為氫原子，視需要經0R1取代的直鏈或支鏈Ci-Ce烷基 或 CHa-COOR1 基， 而其中R1為氫原子，Ci-Ce烷基或苄基， 但每當Z1或Z2取代基代表氫原子，而另一個不代表氬， 且不可有直接氧-氧鍵合，在此情形下，自由態的羧酸 _ 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m nn in >^i— ^^^1 · ml »nl 一 J -¾ 、V5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3l452〇

   '申請專利範圍 m ^i·^— —^n vt^i ifllfl 111 n^i —^ϋ n·— UK— I M 案-? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基’即不須與上述原子數的金靥雔子複合的羧酸基，是 要部分或全部Μ胺基酸或胺基酸醢胺的鹽存在*或 Μ無機或有機鹼的鹽存在，其中 a) 將式11之三胺

   其中Z1及Z2及s之定義如前述，視需要在有鹼的存在下 *與式ffi化合物反應 Y-CHa-COOR2 (式 I ) 其中 Y為游離基， R2為酸保護基或氫原子， 經濟部中央梂準局負工消费合作社印裝 反應溶劑為極性溶劑*溫度為-lot：至170¾ ，反應時 間為卜1 00小時，視需要裂解保護基， b) Μ式IV之化合物 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 314520 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Z Z (ch2)s -N N R OOC COOR COOR 2 (式 IV) / COOR \ 2 2 COOR 其中 R2及s之定義如前述， Z3及Z4分別代表氫原子或- (CH2)M-(CeH4)e-〇H根， 條件是Z3及Z4取代基之一代表氫原子，而另一個代表前 述的根*轉化成具前述Z1及Z2根的化合物，再裂解酸保 護基R2， 再將根據a)或b)法所製得式I的複合劑與至少一種氧化 金屬或原子序數為21- 29，42，44，或57 - 83的元素的 金屬鹽反應，然後視需要用無機及/或有機鹼的陽離子 ，胺基酸或胺基酸醯胺取代複合不需要的酸性氫原子* 及自由態的羧酸基團。 I m m ml tfl^l —^i^B mu am— 1 , *3^ 、va (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）