JPH0616597A - ジフェノキシベンゼン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【式１】 （式中、Ｘは同一又は異なって水素原子又はハロゲン原
子を表し、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なって水素原子、アル
キル基、アシル基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なって
ニトロ基、アミノ基又はアルキル置換基を有するアミノ
基を表す。）で表されるジフェノキシベンゼン誘導体、
製法及びその中間体化合物。 【効果】 新規な抗腫瘍作用を有するジフェノキシベン
ゼン誘導体、製造法及び有用な中間体化合物を提供でき
た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規なジフェノキシベンゼン誘導体及びその製造に用いる
ことができる有用な中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは、優れた抗腫瘍作用を有す
るジフェノキシベンゼン誘導体及びその製法を見い出
し、既に特許出願している（平成４年２月４日の特許出
願）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗腫瘍作用
のより改良された新規なジフェノキシベンゼン誘導体及
びその製造法を提供することを目的とする。また本発明
は当該化合物の製造に用いられる有用な中間体化合物及
びその製造法を提供することも目的とする。

【０００４】

【課題を解決しようとする手段】本発明者らは、上記目
的を達成するため鋭意研究を行ったところ新規なジフェ
ノキシベンゼン誘導体及びその製造法を供することがで
きた。また本発明者らは当該化合物の製造法において出
発原料として用いることができる有用な新規なアニリン
誘導体及びその製造法を提供することもできた。当該製
造法は３，４，５−トリベンジルオキシニトロベンゼン
を塩基の存在下処理すると、ニトロ基のパラ位に位置す
るベンジル基が選択的に除去され、３，５−ジベンジル
オキシ−４−ヒドロキシニトロベンゼンが収率よく得ら
れるという本発明者らの知見に基づいてなされたもので
ある。上記製法で得られた化合物、例えば３，５−ジベ
ンジルオキシ−４−ヒドロキシニトロベンゼンは、さら
に分子中に有する置換基を常法に従って、適宜保護又は
その保護基を除去するなどの操作を行うことにより、目
的とする有用なアニリン誘導体に容易にかつ収率よく導
くことができるなど工業上極めて有用な化合物である。

【０００５】本発明は、一般式

【０００６】

【化６】

【０００７】（式中、Ｘは同一又は異なって水素原子又
はハロゲン原子を表し、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なって水
素原子、アルキル基、アシル基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴は同一
又は異なってニトロ基、アミノ基又はアルキル置換基を
有するアミノ基を表す。）で表されるジフェノキシベン
ゼン誘導体、製造法及びその中間体化合物に関する。

【０００８】一般式（Ｉ）中のハロゲン原子は、ヨウ素
原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子を表す。

【０００９】一般式（Ｉ）中のＲ¹、Ｒ²は同一又は異な
って水素原子、アルキル基、アシル基を表す。

【００１０】ここでアルキル基は、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基などをあげることができる。

【００１１】アシル基は、例えば、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基などをあげることができ
る。

【００１２】一般式（Ｉ）中、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異な
ってニトロ基、アミノ基又はアルキル置換基を有するア
ミノ基を表す。ここでＲ³及びＲ⁴のアルキル置換基を有
するアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペン
チルアミノ基又はヘキシルアミノ基などをあげることが
できる。

【００１３】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は

【００１４】一般式

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、上記に同じ。）

【００１７】で表される新規なアニリン誘導体に、一般
式

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、Ｘは同一又は異なって水素原子又
はハロゲン原子を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）

【００２０】で表される化合物を反応させることにより
得ることができる。式中のＹのハロゲン原子としては、
ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子のいずれ
でもよいが、好ましくは臭素原子である。一般式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物、例えば、１−ブロモ−２，６−
ジクロロ−４−ニトロベンゼンなどは公知の方法又は本
発明者らの特許出願（平成４年２月４日の特許出願）に
記載された方法に従って得ることができる。

【００２１】すなわち一般式（Ｉ）の化合物でＲ¹及び
Ｒ²がニトロ基である一般式（Ｉ−ａ）の化合物は、一
般式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物、ヨウ化銅、硫化水
素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび水素化ナトリ
ウムに窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）を加え、約３０分間攪拌し、泡が出なくなるのを確
認した反応液にＤＭＳＯに溶解させた一般式（ＩＩＩ）
の化合物を加え、室温から１００℃までの適宜な温度で
３０分から６時間反応させることにより得られる。

【００２２】この反応は下記反応式で表される。

【００２３】

【化９】

【００２４】一般式（Ｉ−ｂ）で表されるＲ³、Ｒ⁴がア
ミノ基を表す化合物は、一般式（Ｉ−ａ）の化合物のＲ
³、Ｒ⁴のニトロ基を酸化白金などを用いる常法に従って
還元することにより得られる。すなわち、一般式（Ｉ−
ａ）の化合物を還元するには、一般式（Ｉ−ａ）の化合
物をエタノ−ルなどの溶媒に溶解又は懸濁させ、次いで
酸化白金を加えて、水素気流下３０分から６時間攪拌す
ると還元が終了する。その後、常法に従って後処理する
ことによって一般式（Ｉ−ｂ）の化合物が得られる。

【００２５】この反応は以下の反応式で表される。

【００２６】

【化１０】

【００２７】一般式（Ｉ−ｂ）の化合物のＲ²の置換基
がアシル基の場合、このアシル基は常法により塩基と反
応させることにより容易に除去することができる。すな
わち、一般式（Ｉ−ｂ）の化合物のＲ²のアシル基は当
該化合物をテトラヒドロフラン−メタノ−ル混液などに
溶解し、例えば水酸化ナトリウム水溶液を加え、８０℃
で３０分から８時間攪拌することにより除去される。そ
の後、常法に従って後処理することにより一般式（Ｉ−
ｃ）の化合物が得られる。

【００２８】この反応は下記反応式で表される。

【化１１】

【００２９】一般式（Ｉ）の化合物で、Ｒ³、Ｒ⁴のアミ
ノ基がアルキル化された一般式（Ｉ−ｄ）の化合物は、
一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を常法に従って、アルキル化
することにより得られる。例えば、一般式（Ｉ−ｂ）の
化合物に、溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在
下、一般式 ＲＸ （式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で表されるハロゲン化アルキル、例えば臭化ｎ−ブチル
の１〜２モルを８０℃で３０分から２時間攪拌しながら
反応させることにより得られる。この場合に一般式（Ｉ
−ｂ）の化合物の１モルに対しハロゲン化アルキルを１
モル用いるとＲ³又はＲ⁴の一方のアミノ基が置換された
一置換体を得ることができる。

【００３０】この反応は下記反応式で表される。

【００３１】

【化１２】

【００３２】このようにして得られた一般式（Ｉ−ｄ）
の化合物は、前述と同様の方法により脱アシル化するこ
とができる。すなわち、一般式（Ｉ−ｄ）の化合物をテ
トラヒドロフラン−メタノ−ル混液に溶解し、水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、８０℃で３０分から６時間攪拌
することにより脱アシル化できる。その後、常法により
後処理することにより一般式（Ｉ）で表される化合物が
得られる。

【００３３】本発明は、また一般式

【００３４】

【化１３】

【００３５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵は上記に同じ。）

【００３６】で表される新規なアニリン誘導体及びその
製造法に関する。

【００３７】上記一般式（ＩＩ）の化合物は本発明の出
発原料化合物の製造に用いられる有用な化合物である。
すなわち、一般式

【００３８】

【化１４】

【００３９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、上記に同じ。）

【００４０】で表される化合物は、一般式

【００４１】

【化１５】

【００４２】（式中、Ｒ⁵は、ベンジル基又は置換され
ていてもよいベンジル基を表す。）

【００４３】で表される化合物を溶媒中、塩基の存在
下、選択的に脱ベンジル化し、一般式

【００４４】

【化１６】

【００４５】（式中、Ｒ⁵は上記に同じ。）

【００４６】で表される化合物とし、次いで、一般式
（ＩＶ−ｂ）の化合物のヒドロキシ基をアルキル化し一
般式（ＩＶ−ｃ）の化合物とし、次いでニトロ基を還元
し一般式（ＩＩ−ａ）の化合物とし、次いで得られたア
ミノ誘導体をアシル化し一般式（ＩＩ−ｂ）とし、次い
で還元にてベンジル基又は置換されていてもよいベンジ
ル基を除去することにより得られる。

【００４７】この反応は下記反応式で表される。

【００４８】

【化１７】

【００４９】より詳細には、上記一般式（ＩＶ−ｂ）の
化合物は、一般式（ＩＶ−ａ）の化合物を溶媒中、塩基
の存在下、選択的に脱ベンジル化し、その後、常法に従
って後処理することにより得ることができる。

【００５０】上記選択的な脱ベンジル化反応に用いるこ
とができる溶媒の例としてはジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミドなどをあげることができる。

【００５１】塩基としては、アルカリ金属、アルカリ土
類金属の水酸化物又は炭酸塩などであり、例えば水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこ
れらのリチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウ
ム塩などがあげられる。

【００５２】これらの塩基は０.１〜６Ｎ、好ましくは
３〜４Ｎの水溶液として前述の溶媒と混合して使用す
る。

【００５３】塩基の使用量は、使用する溶媒の種類また
は組合わせにより異なるが、一般式（ＩＶ−ａ）の化合
物の１モルに対し塩基が０.１から６モルの範囲であ
る。

【００５４】反応温度は、原料の種類、使用する溶媒、
塩基の種類により異なるが室温から１５０℃の間の適宜
な温度であり、好ましくは６０℃から１４０℃の間の温
度である。

【００５５】反応時間については、原料の種類、反応温
度、塩基の種類、溶媒の種類その他の条件により異なる
が、通常は、数１０分から数時間である。その後、常法
に従って後処理することにより、一般式（ＩＶ−ｂ）の
化合物が得られる。

【００５６】一般式（ＩＩ）中のＲ⁵は、ベンジル基又
は置換されていてもよいベンジル基であり、例えば、メ
チルベンジル基、メトキシベンジル基、ハロゲノベンジ
ル基、ニトロベンジル基などがあげられる。

【００５７】上記反応に用いられる一般式（ＩＶ−ａ）
の化合物、例えば、３，４，５−トリベンジルオキシニ
トロベンゼンは、公知の方法に従って１，２，３−トリ
ベンジルオキシベンゼンに溶媒中で硝酸を反応させるこ
とにより得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１５巻，
８４４頁，１９５０年）。

【００５８】一般式（ＩＶ−ｃ）の化合物は、一般式
（ＩＶ−ｂ）の化合物のヒドロキシ基を常法に従ってア
ルキル化することにより得られる。

【００５９】すなわち、一般式（ＩＶ−ｃ）の化合物
は、一般式（ＩＶ−ｂ）の化合物のヒドロキシ基を常法
に従って溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化アルキル又
は硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどと反応させアルキル
化し、その後、常法により後処理することにより得るこ
とができる。

【００６０】一般式（ＩＶ−ｃ）の化合物のニトロ基の
還元反応は、一般式（ＩＶ−ｃ）の化合物を酢酸とエタ
ノ−ルの混液に溶解し、鉄粉を加え、１２０℃で数分か
ら１時間攪拌すると終了する。その後、常法により後処
理することにより一般式（ＩＩ−ａ）の化合物が得られ
る。

【００６１】上記製法で得られた一般式（ＩＩ−ａ）の
化合物のアミノ基のアシル化は、常法により、例えば、
溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、カルボン酸の活
性誘導体、例えば無水酢酸などを反応させることにより
行うことができる。その後、常法により後処理すること
により一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物が得られる。

【００６２】一般式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、上記反応
で得られた一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物を常法に従って
パラジウム−炭素を用いて接触還元し、その後常法に従
って後処理することにより得ることができる。

【００６３】本発明の化合物及び製造法を以下の実施例
に示す。

【００６４】（参考例１）１，２，３−トリベンジルオ
キシベンゼン５.０ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、４０
℃に加温し、３０％硝酸６ｍｌを滴下した。その後室温
にて結晶が析出するまで攪拌した。反応液より結晶をろ
取し、酢酸エチル−エタノ−ルより再結晶し、無色針状
晶として３，４，５−トリベンジルオキシニトロベンゼ
ン３.７ｇ（６６％）を得た。

【００６５】（実施例１）３，４，５−トリベンジルオ
キシニトロベンゼン０.５ｇをジメチルスルホキシド８
ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを
加え、１４０℃で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸で
中和後、ベンゼンで抽出し、有機層を水洗後、乾燥（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）し、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−に付し、ベンゼン溶出部よ
り３，５−ジベンジルオキシ−４−ヒドロキシニトロベ
ンゼン２７０ｍｇ（６８％）を得た。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＮＯ₅として 計算値（％）：Ｃ６８.３７；Ｈ４.８８；Ｎ３.９９ 実測値（％）：Ｃ６８.５０；Ｈ４.９６；Ｎ３.８１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ−ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：５.２
２（４Ｈ，ｓ），７.２ ０〜７.５３（１０Ｈ，ｍ），
７.５７（２Ｈ，ｓ）

【００６６】（実施例２）３，４，５−トリベンジルオ
キシニトロベンゼン０.５ｇをジメチルスルホキシド８
ｍｌに溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを
加え、１００℃で３０分間攪拌した。以下実施例１と同
様に後処理することにより３，５−ジベンジルオキシ−
４−ヒドロキシニトロベンゼン２０３ｍｇ（５１％）を
得た。

【００６７】（実施例３）３，４，５−トリベンジルオ
キシニトロベンゼン０.５ｇをジメチルスルホキシド８
ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化カリウム水溶液１０ｍｌを加
え、１２０℃で１時間攪拌した。以下実施例１と同様に
後処理することにより３，５−ジベンジルオキシ−４−
ヒドロキシニトロベンゼン３３４ｍｇ（８４％）を得
た。

【００６８】（実施例４）３，５−ジベンジルオキシ−
４−ヒドロキシニトロベンゼン２７０ｍｇをテトラヒド
ロフラン１０ｍｌおよびメタノール５ｍｌに溶解し、硫
酸ジメチル０.５ｍｌを加え、室温で１０Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液０.６ｍｌを滴下し、４０〜５０℃で３０
分間攪拌した。反応液に氷水３０ｍｌを加え、ベンゼン
で抽出し、有機層を水洗後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減
圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、３，５−ジベンジルオキシ−４−メ
トキシニトロベンゼン２６１ｍｇ（９１％）を得た。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＮＯ₅として 計算値（％）：Ｃ６９.０３；Ｈ５.２４；Ｎ３.８３ 実測値（％）：Ｃ６９.１４；Ｈ５.１３；Ｎ３.８９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３.９７（３Ｈ，
ｓ），５.１８（４Ｈ，ｓ），７.２２〜７.５４（１０
Ｈ，ｍ），７.５７（２Ｈ，ｓ）

【００６９】（実施例５）３，５−ジベンジルオキシ−
４−メトキシニトロベンゼン４００ｍｇを酢酸４ｍｌと
エタノ−ル４ｍｌの混液に溶解させ、鉄粉２５０ｍｇを
加え、１２０℃で４０分間攪拌した。次いで反応液を吸
引ろ過し、ろ液に水５０ｍｌを加えベンゼン５０ｍｌで
２回抽出した。有機層を水洗後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、減圧下溶媒を留去した。乾固した残分を無水ピリジ
ン２ｍｌに溶解し、無水酢酸１ｍｌを加え、室温で１６
時間攪拌した。反応液に水３０ｍｌを加えベンゼンで抽
出し、有機層を水洗後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下
溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−に付し、ベンゼン−酢酸エチル（１０：１）溶出
部より、３，５−ジベンジルオキシ−４−メトキシアセ
トアニリド３０７ｍｇ（７４％）を得た。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯ₄として 計算値（％）：Ｃ７３.１９；Ｈ６.１４；Ｎ３.７１ 実測値（％）：Ｃ７３.０１；Ｈ６.０７；Ｎ３.８８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２.０８（３Ｈ，
ｓ），３.８５（３Ｈ，ｓ），５.０８（４Ｈ，ｓ），
６.８５（２Ｈ，ｓ），７.１５（１Ｈ，ｂｓ），７.２
１〜７.５２（１０Ｈ，ｍ）

【００７０】（実施例６）３，５−ジベンジルオキシ−
４−メトキシアセトアニリド３００ｍｇをテトラヒドロ
フラン−エタノ−ル（２：１）混合溶媒１０ｍｌに溶解
し、１０％パラジウム−炭素３０ｍｇを添加し、接触還
元を行った。１時間後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（１：１）溶出部より、３，５−ジ
ヒドロキシ−４−メトキシアセトアニリド１４４ｍｇ
（９２％）を得た。 元素分析：Ｃ₉Ｈ₁₁ＮＯ₄として 計算値（％）：Ｃ５４.８２；Ｈ５.６２；Ｎ７.１０ 実測値（％）：Ｃ５４.９８；Ｈ５.６７；Ｎ６.９５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２.０６（３Ｈ，
ｓ），３.７６（３Ｈ，ｓ），６.６３（２Ｈ，ｓ）

【００７１】（実施例７）３，５−ジヒドロキシ−４−
メトキシアセトアニリド２００ｍｇをＤＭＳＯ２ｍｌに
溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム１２５ｍｇ、
硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２００ｍｇおよび
臭化銅２０ｍｇを加え、８０℃で約３０分間攪拌し、次
いで１−ブロモ−２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゼ
ン８１０ｍｇを加え１００℃で３時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順
で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、減圧下溶媒
を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（５０：１）溶出部よ
り、３，５−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフ
ェノキシ）−４−メトキシアセトアニリド２２２ｍｇ
（３８％）を得た。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₈Ｃｌ₄として 計算値（％）：Ｃ４３.７０；Ｈ２.２７；Ｎ７.２８ 実測値（％）：Ｃ４３.９１；Ｈ２.１３；Ｎ７.１１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２.００（３Ｈ，
ｓ），４.００（３Ｈ，ｓ），６.５７（２Ｈ，ｓ），
７.１４（１Ｈ，ｂｓ），８.３１（４Ｈ，ｓ）

【００７２】（実施例８）３，５−ビス−（２，６−ジ
クロロ−４−ニトロフェノキシ）−４−メトキシアセト
アニリド６０ｍｇのエタノ−ルに懸濁液に酸化白金１０
ｍｇを加え、水素気流下４時間攪拌する。反応終了後、
減圧下溶媒を留去し、残分をプレパラティブＴＬＣに付
し、ベンゼン−アセトン（４：３）で展開し、３，５−
ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−
４−メトキシアセトアニリド４９ｍｇ（９１％）を得
た。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌ₄として 計算値（％）：Ｃ４８.７７；Ｈ３.３１；Ｎ８.１２ 実測値（％）：Ｃ４８.６８；Ｈ３.４０；Ｎ７.９８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１.９１（３Ｈ，
ｓ），４.０５（３Ｈ，ｓ），６.５０（２Ｈ，ｓ），
６.７５（４Ｈ，ｓ）

【００７３】（実施例９）３，５−ビス−（４−アミノ
−２，６−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシアセト
アニリド２０ｍｇをテトラヒドロフラン０.５ｍｌおよ
びメタノ−ル１ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液０.２ｍｌを加え、８０℃で６時間攪拌した。反応
液を０.５Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下溶媒を留去
した。残分をシリカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、
ベンゼン−アセトン（４：３）にて展開し、３，５−ビ
ス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−４
−メトキシアニリン１７ｍｇ（９２％）を得た。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ４７.１３；Ｈ３.３３；Ｎ８.６８ 実測値（％）：Ｃ４７.１９；Ｈ３.３７；Ｎ８.５４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３.９８（３Ｈ，
ｓ），５.５２（２Ｈ，ｓ），６.７４（４Ｈ，ｓ）

【００７４】（実施例１０）３，５−ビス−（４−アミ
ノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシアセ
トアニリド６０ｍｇをアセトニトリル１ｍｌに溶解し、
臭化ｎ−ブチル５０μｌとトリエチルアミン１３μｌを
加え、８０℃、１.５時間攪拌した。反応液に水２ｍｌ
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下溶媒を留去した。残分をシリ
カゲルプレパラティブＴＬＣに付し、ベンゼン−アセト
ン（４：３）にて展開し、３−［４−（Ｎ−ｎ−ブチル
アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）］−５−（４−
アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシ
アセトアニリド１５ｍｇ（２３％）を得た。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌ₄として 計算値（％）：Ｃ５２.３８；Ｈ４.４０；Ｎ７.３３ 実測値（％）：Ｃ５２.２１；Ｈ４.５１；Ｎ７.２４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：０.９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），１.２０〜１.７１（４Ｈ，
ｍ），１.９０（３Ｈ，ｓ），３.０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６.６Ｈｚ），３.４３〜３.９０（２Ｈ，ｂｒ），４.１
１（３Ｈ，ｓ），６.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈ
ｚ），６.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ），６.５５
（２Ｈ，ｓ），６.６１（２Ｈ，ｓ），７.４３（１Ｈ，
ｓ）

【００７５】（実施例１１）実施例９と同様にして、３
−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフ
ェノキシ）］−５−（４−アミノ−２，６−ジクロロフ
ェノキシ）−４−メトキシアセトアニリドより，３−
［４−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェ
ノキシ）］−５−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェ
ノキシ）−４−メトキシアニリン（９４％）を得た。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₄として 計算値（％）：Ｃ５２.００；Ｈ４.３６；Ｎ７.９１ 実測値（％）：Ｃ５２.２３；Ｈ４.３０；Ｎ７.７９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：０.９７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），１.２２〜１.８０（４Ｈ，
ｍ），２.５３〜３.５０（５Ｈ，ｂｒ），３.０８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），４.０７（３Ｈ，ｓ），５.
４５（２Ｈ，ｓ），６.５７（２Ｈ，ｓ），６.６８（２
Ｈ，ｓ）

【００７６】次に本発明化合物で一般式（Ｉ）で表され
るジフェノキベンゼン誘導体の抗腫瘍作用試験及び製剤
例を示す。

【００７７】抗腫瘍作用試験：上記方法で得られたジフ
ェノキシベンゼン誘導体の抗腫瘍作用は、癌種としてマ
ウス白血病由来のＬ１２１０、マウス結腸癌由来のＣｏ
ｌｏｎ２６、ヒト結腸癌由来のＤＬＤ−１及びヒト非小
細胞肺癌由来のＡ５４９に対する細胞増殖抑制効果をイ
ン・ビトロで試験することにより確認することができ
た。

【００７８】（試験例１） 浮遊性細胞であるマウス白
血病由来のＬ１２１０腫瘍細胞をＲＰＭＩ１６４０培養
液（１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）、２０μＭ−２−メル
カプトエタノール及び１００μg／ｍｌカナマイシンか
らなるもの）で１０⁴細胞数／ｍｌとし、その２ｍｌを
培養試験管（Ｆａｌｃｏｎ Ｎｏ.２０５４）に分注
し、炭酸ガスインキュベータ（タバイ社製、モデルＬＮ
Ａ−１２２Ｄ）中、５％炭酸ガス下、３７℃で５時間イ
ンキュベートしたのち、各濃度のジフェノキシベンゼン
誘導体を添加し、さらに７２時間培養した。細胞浮遊液
を希釈後、細胞数をコールターカウンターで計測した。

【００７９】薬剤の細胞増殖抑制効果は細胞毒性はＩＣ
₅₀（コントロール群を対照として、細胞の増殖を５０％
阻害する濃度）で示し、数値は各濃度で行ったトリプリ
ケート（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）の値より算出すること
により求めた。

【００８０】（試験例２） 接着性細胞であるマウス結
腸癌由来のＣｏｌｏｎ２６、ヒト結腸癌由来のＤＬＤ−
１またはヒト非小細胞肺癌由来のＡ５４９の場合にはＭ
ＥＭ培養液（１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）及び６０μg
／mlカナマイシンからなる）で５×１０³細胞数／ｍｌ
とし、その２ｍｌを培養皿（Ｃｏｓｔｅｒ Ｎｏ.３５
１２）に分注した。５％炭酸ガス下３７℃で２４時間イ
ンキュベートしたのち、各濃度のジフェノキシベンゼン
誘導体を添加し、さらに７２時間培養した。細胞をトリ
プシン処理し、希釈後、細胞数をコールターカウンター
で計測した。

【００８１】本発明の代表的な化合物についての試験結
果は表１に示す通りであり、本発明の化合物は優れた抗
腫瘍作用を示すことがわかる。

【００８２】

【表１】

【００８３】急性毒性試験：本発明の化合物（実施例１
１）の急性毒性（ＬＤ₅₀）は、マウスに経口投与して調
べた。そのＬＤ₅₀は１０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

【００８４】さらに本発明は、化合物（Ｉ）の１種また
はそれ以上の化合物を含有する医薬組成物に関するもの
である。本発明の化合物は、種々の通常の投与法によ
り、ヒトに経口または非経口的に投与可能である。本発
明の上記化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による
経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を
あげることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、きょう味きょう臭剤など
の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。その使用
量は、症状、年令などにより異なるが、通常成人に対
し、１日当たり０.５〜１０００ｍｇを１日１回又は数
回に分けて投与することができる。

【００８５】（製剤例１）次の成分を含む錠剤をそれ自
体公知の方法で製造した。 化合物（実施例１１） １００ｍｇ ラクトース ２５ｍｇ コーンスターチ ２０ｍｇ ハイドロキシプロピルメチルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ＰＥＧ６０００ ２ｍｇ ──────── １５２ｍｇ

【００８６】

【発明の効果】本発明により、優れた抗腫瘍作用を有す
るジフェノキシベンゼン誘導体、及びその製造に用いる
ことができる新規なアニリン誘導体及び当該化合物を製
造するための新規な簡便かつ収率の良い製造法を提供す
ることができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 217/90 7457−4Ｈ 219/34 7457−4Ｈ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｘは同一又は異なって水素原子又はハロゲン原
   子を表し、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なって水素原子、アル
   キル基、アシル基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なって
   ニトロ基、アミノ基又はアルキル置換基を有するアミノ
   基を表す。）で表されるジフェノキシベンゼン誘導体。
2. 【請求項２】 アルキル置換基を有するアミノ基がブチ
   ルアミノ基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ¹は、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ
   ²は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ⁵は、水素原子、
   ベンジル基又は置換されていてもよいベンジル基を表
   す。）で表される化合物。
4. 【請求項４】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ⁵は、ベンジル基又は置換されていてもよい
   ベンジル基を表す。）の化合物を、塩基の存在下、選択
   的に脱ベンジル化することを特徴とする一般式 【化４】 （式中、Ｒ⁵は上記に同じ。）で表される化合物の製造
   法。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ¹は、水素原子又はアルキル基、Ｒ⁵は水素原
   子、ベンジル基又は置換されていてもよいベンジル基を
   表す。）で表される化合物。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物（一般式（Ｉ））
   を有効成分とする抗腫瘍剤。