JPH05301849A - ジフェノキシベンゼン誘導体、製造法及びその中間体 - Google Patents

ジフェノキシベンゼン誘導体、製造法及びその中間体

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JPH05301849A
JPH05301849A JP5028667A JP2866793A JPH05301849A JP H05301849 A JPH05301849 A JP H05301849A JP 5028667 A JP5028667 A JP 5028667A JP 2866793 A JP2866793 A JP 2866793A JP H05301849 A JPH05301849 A JP H05301849A
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JP
Japan
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compound
group
general formula
dimethoxybenzene
amino
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Application number
JP5028667A
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English (en)
Inventor
Shigeo Nozoe
重男 野副
Akira Takahashi
昭 高橋
Tetsuji Nunosawa
哲二 布沢
Takeshi Endo
武 遠藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuji Chemical Industries Co Ltd
Original Assignee
Fuji Chemical Industries Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なジフェノキシベンゼン誘導体、製造法
及びその中間体の製造法を提供する。 【構成】 (式中、R1、R2、R3、R4は同一又は異なって水素原
子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルケニル基、アラル
キル基、アシル基を表し、X1、X2、X3、X4は同一ま
たは異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。)で
表されるジフェノキシベンゼン誘導体、製造法及びその
中間体。 【効果】 優れた抗腫瘍作用を有し、抗癌剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規なジフェノキシベンゼン誘導体及びその製造法に関す
る。さらに本発明は、該化合物を製造する方法において
用いられる有用、かつ、新規な中間体及びその製造法に
関する。
【0002】
【従来の技術】本発明者らは、ベニタケ科のきのこであ
るニセクロハツ(Russula subnigric
ans Hongo)から単離した新規な2、6−ビス
(2、6−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニルオキシ)
−1、4−ジヒドロキシベンゼン誘導体が優れた抗腫瘍
作用を有することを見いだし既に特許出願している(特
願平2−134580号)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記ジヒドロ
キシベンゼン誘導体の抗腫瘍作用のより改良された新規
な誘導体を得ることを目的とする。さらに本発明は、該
化合物を製造する方法において用いられる有用、かつ、
新規な中間体及びその製造法を提供することを目的とす
る。
【0004】
【課題を解決しようとする手段】本発明者らは、抗腫瘍
作用を有する誘導体の合成とその薬理活性について、鋭
意研究を行った結果、下記一般式(I)で表される化合
物に優れた抗腫瘍作用を見いだし本発明を完成した。
【0005】本発明は、一般式
【0006】
【化7】
【0007】(式中、R1、R2、R3、R4は同一または
異なって水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルケ
ニル基、アラルキル基、アシル基を表し、X1、X2、X
3、X4は同一または異なって水素原子またはハロゲン原
子を表す。)で表されるジフェノキシベンゼン誘導体に
関する。
【0008】この明細書において、アルキル基は炭素数
1〜19の直鎖または分岐鎖を指し例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec−ブチル基、ペンチル基、イソペン
チル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウ
ンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル
基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプテデシル基
及びノナデシル基があげられる。
【0009】また上記アルキル基は鎖上に置換基を有し
ていてもよく、例えば、水酸基、アシルオキシ基、ニト
リル基、フタルイミド基、カルバモイル基、アミノ基、
フラニル基、ティエニル基などがあげられ、具体的に
は、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロ
キシブチル基、アセトキシエチル基、シアノメチル基、
フタルイミドエチル基、カルバモイルメチル基などをあ
げることができる。
【0010】また、さらに上記アルキル基は鎖上に置換
基としてシクロアルキル基を有していてもよく、例とし
てはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、
シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など
をあげることができる。
【0011】アルケニル基は、置換または非置換アルケ
ニル基を表し、例えばアリル基、ブテニル基、3−メチ
ル−2−ブテニル基、1−メチル−2−プロペニル基な
どをあげることができる。
【0012】アラルキル基は、非置換又は置換アラルキ
ルを表し、例えば、ベンジル基、メチルベンジル基、メ
トキシベンジル基、ヒドロキシベンジル基、ニトロベン
ジル基、アミノベンジル基、ハロゲノベンジル基、フェ
ネチル基などをあげることができる。
【0013】アシル基は、脂肪族アシル基、例えばホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基またはアル
キルオキシカルボニル基など、または置換または非置換
の芳香族アシル基であるアラルキルオキシカルボニル基
を意味し、例えばベンジルオキシカルボニル基、メチル
ベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシ
カルボニル基などがあげられる。
【0014】また一般式(I)中のX1、X2、X3、X4
は同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子、
例えばヨウ素、臭素、塩素、フッ素などを表す。
【0015】本発明の一般式(I)で表される化合物は
以下の各方法により容易に製造することができる。
【0016】製造法A:上記一般式(I)で表される化
合物は、一般式
【0017】
【化8】
【0018】(式中、X1、X2、X3、X4は同一または
異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。)で表さ
れる化合物に一般式
【0019】 R5−Y (III) (式中Yは脱離基を表し、R5は、アルキル基、アルケ
ニル基、アラルキル基を表す。)で表される化合物を反
応させることにより製造される。
【0020】式中のR5は上記アルキル基、アルケニル
基、アラルキル基を表す。
【0021】式中のYは脱離基を表し、例えば塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子などをあげることができ
る。
【0022】本発明の方法によれば、一般式(I)の化
合物は、一般式(II)の化合物に対し1〜4当量の一
般式(III)の化合物を溶媒中、室温〜120℃の間
の適宜な温度で、必要ならば適宜な量の有機または無機
の酸受容体の共存下反応させることにより得られる。
【0023】一般式(III)の化合物の使用量は目的
の化合物に応じて、一般式(II)の化合物に対し、1
〜4当量の適宜な量を用いることができる。
【0024】溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、アセトンなどをあげ
ることができる。またこれら溶媒は2種またはそれ以上
の混合物として用いることができる。
【0025】有機の酸受容体の例としてはトリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン、N、N−ジメ
チルアニリン、N−メチルモルホリンなど、また無機の
酸受容体としてはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなど、例として
は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、ナトリウムメトキサイド、またはリチウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、バリウム塩などをあげることが
できる。
【0026】上記反応の進行状況は薄層クロマトグラフ
ィーなどで確認することができるので、所望により適宜
反応を終了させ、その後クロマトグラフィー、再結晶及
びこれらの操作を組合せたような常法により後処理し、
分離精製することにより一般式(I)の化合物が得られ
る。
【0027】製造法B:一般式(I)の化合物は、上記
一般式
【0028】
【化9】
【0029】(式中、X1、X2、X3、X4は上記に同
じ。)で表される化合物に一般式 R6−CHO (IV) (式中、R6は、水素原子またはアルキル基、アルケニ
ル基、アラルキル基を表す。)で表される化合物を反応
させ、次いで還元することにより製造することができ
る。
【0030】式中のR6は、上記のアルキル基、アルケ
ニル基、アラルキル基を表す。
【0031】上記方法によれば一般式(I)の化合物
は、一般式(II)の化合物と1〜4当量の一般式(I
V)の化合物を上記溶媒中、好ましくは酢酸、メタノー
ル、エタノール、ベンゼンなどの溶媒中、またはこれら
溶媒の2種またはそれ以上の溶媒の混合物中、室温〜1
20℃の間の適宜な温度、好ましくは40〜60℃で3
0分から7時間反応させ、次いで、室温でシアノ水素化
ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)を用いる方法で還
元することにより得られる。
【0032】製造法C:一般式(I)の化合物は、上記
一般式
【0033】
【化10】
【0034】(式中、X1、X2、X3、X4は上記に同
じ。)で表される化合物に一般式 R7−Z (V) (式中Zは脱離基を表し、R7は、アシル基を表す。)
で表されるカルボン酸の反応性誘導体を反応させること
により製造される。
【0035】式中のアシル基は前記のアシル基を表す。
【0036】カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ク
ロライド、酸ブロマイドなどの酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性エステル類などが使用される。
【0037】一般式(II)の化合物と一般式(V)の
化合物を反応させる場合は、一般式(II)の化合物と
1〜4当量の一般式(V)で表されるカルボン酸の反応
性誘導体、例えば塩化アセチルなどを、適当な溶媒中、
必要ならば前記有機または無機の酸受容体の存在下、適
宜な温度で、好ましくは0℃〜から室温の間で、30分
から6時間反応させることにより得られる。
【0038】製造法D:一般式(I)の化合物でR1
2、R3及びR4が同一または異なって水素原子、ヒド
ロキシル基で表される化合物は、本発明者らが既に特許
出願(平成4年1月27日の特許出願)している方法に
より得られる一般式(VI)で表される化合物から以下
の方法で製造することができる。すなわち、一般式
【0039】
【化11】
【0040】(式中、X1、X2、X3、X4は同一または
異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。)
【0041】で表される化合物を溶媒中、室温またはそ
れ以下の間の適宜な温度でパラジウム−炭素の存在下、
水素気流中で還元することにより製造することができ
る。例えば2、6−ビス−(2、6−ジクロロ−4−ニ
トロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼンを
酢酸エチル及びメタノールの混液に溶解させ、パラジウ
ム−炭素の存在下、水素気流中で20分から2時間攪拌
させ、その後、常法により後処理することにより一般式
(I)の化合物から選ばれる2−(4−アミノ−2、6
−ジクロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシ−6
−(2、6−ジクロロ−4−ヒドロキシアミノフェニル
オキシ)ベンゼンまたは2、6−ビス−(2、6−ジク
ロロ−4−ヒドロキシアミノフェニルオキシ)−1、4
−ジメトキシベンゼンが得られる。
【0042】上記一般式(VI)の化合物の例として
は、2、6−ビス−(2、6−ジクロロ−4−ニトロフ
ェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン、2、6
−ビス−(4−ニトロフェニルオキシ)−1、4−ジメ
トキシベンゼン、2、6−ビス−(2−クロロ−4−ニ
トロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン、
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルオキシ)−6−
(2、6−ジクロロ−4−ニトロフェニルオキシ)−
1、4−ジメトキシベンゼン、2−(2、6−ジクロロ
−4−ニトロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシ−
6−(4−ニトロフェニルオキシ)ベンゼン、2、6−
ビス−(2、6−ジブロモ−4−ニトロフェニルオキ
シ)−1、4−ジメトキシベンゼン、2、6−ビス−
(2、6−ジヨード−4−ニトロフェニルオキシ)−
1、4−ジメトキシベンゼン、などをあげることができ
る。この反応は下記の反応式により表される。
【0043】
【化12】
【0044】(上記式中のR1、R2、R3、R4は同一ま
たは異なって水素原子またはヒドロキシル基を表し、X
1、X2、X3、X4は同一または異なって水素原子または
ハロゲン原子を表す)。
【0045】また一般式(I)の化合物は、例えば一般
式(II)の化合物をアルキル化することにより得られ
た一般式(I)で表されるモノ−、またはジ−置換体化
合物を、さらにアルキル化またはアシル化反応させるこ
とによっても製造することができる。
【0046】本発明の一般式(I)の化合物を製造する
ための出発化合物である一般式
【0047】
【化13】
【0048】(式中、X1、X2、X3、X4は上記に同
じ。)で表される化合物も新規化合物である。
【0049】一般式(II)の化合物は、一般式(V
I)の化合物を還元することにより容易に製造すること
ができる。すなわち、一般式(II)の化合物は一般式
(VI)の化合物を溶媒中、例えばエタノールなどに溶
解または懸濁させ、次いで二酸化白金を用いて、室温で
30分から2時間攪拌させ接触還元することにより得ら
れる。その後常法により後処理することにより一般式
(II)の化合物が得られる。
【0050】この反応は下記の反応式により表される。
【0051】
【化14】
【0052】(上記式中のX1、X2、X3、X4は同一ま
たは異なって水素原子またはハロゲン原子を表す)。
【0053】本発明により得られる一般式(II)の化
合物の例を以下に列挙する。2、6−ビス−(4−アミ
ノ−2、6−ジクロロフェニルオキシ)−1、4−ジメ
トキシベンゼン、2、6−ビス−(4−アミノフェニル
オキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン、2、6−ビス
−(4−アミノ−2−クロロフェニルオキシ)−1、4
−ジメトキシベンゼン、2−(4−アミノ−2−クロロ
フェニルオキシ)−6−(4−アミノ−2、6−ジクロ
ロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン、2
−(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニルオキシ)−
6−(4−アミノフェニルオキシ)−1、4−ジメトキ
シベンゼン、2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジ
ブロモフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼ
ン、2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジヨードフ
ェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン。
【0054】本発明の一般式(I)及び(II)の化合
物は、酸付加塩にすることができ、そのような塩として
は、生理学的に使用可能な無機酸塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、あるいは有機酸
塩、例えばメタンスルホン酸塩のような低級アルキルス
ルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリー
ルスルホン酸塩、フマル酸、コハク酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩またはグルタミン酸塩、アスパ
ラギン酸塩のようなアミノ酸塩などをあげることができ
る。
【0055】上記方法によって、結晶もしくは油状物と
して得られる一般式(I)及び(II)の化合物は、必
要ならば常法により、例えばカラムクロマトグラフィー
あるいは再結晶操作を行うことにより高純度の精製品と
することができる。
【0056】本発明の一般式(II)及び(I)の化合
物の構造式、物理化学的性質及び製造法の詳細について
は以下の参考例及び実施例で説明する。
【0057】(参考例1)2、6−ジベンジルオキシ
−1、4−ジメトキシベンゼン1.99gをエタノール
75mlに溶解させ、10%−パラジウム−炭素204
mgを用いて、水素気流下、攪拌しながら接触還元を行
なった。1時間後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減
圧下で留去した後、2、6−ジヒドロキシ−1、4−ジ
メトキシベンゼン0.89g(92%)を得た。 IRνmax(cm-1)CHCl3:3540、3000、
1600、1510. MS m/z:170(M+).1 H−NMR(CDCl3−CD3OD、90MHz)δ
ppm:3.70(3H、s)、3.80(3H、
s)、6.04(2H、s)
【0058】(参考例2)濃硫酸25mlに亜硝酸ナト
リウム3.35gを少量ずつ5分間にわたり加え、澄明
な溶液になった後、約10℃に保ちながら、酢酸30m
lを加えた。10分間攪拌後、室温で2、6−ジクロロ
−4−ニトロアニリン5.46gを30分間かけて加え
た。この溶液を臭化第一銅4.55gを溶解させた48
%臭化水素水溶液に激しく攪拌させながら滴下した。1
時間攪拌後、氷水にあけ、結晶化させた。得られた結晶
をろ取し、クロロホルムを用いて再結晶することによ
り、1−ブロモ−2、6−ジクロロ−4−ニトロベンゼ
ン5.34g(76%)を黄色針状結晶として得た。 融点89−90℃ IRνmax(cm-1)CHCl3:3070、1530、
1340、8901 H−NMR(CDCl3、60MHz)δppm:8.
15(2H、s) MS m/z:269(M+、計算値:C622NBr
Cl2:268.8646、実測値:268.862
3)
【0059】(参考例3)参考例1で得られた2、6−
ジヒドロキシ−1、4−ジメトキシベンゼン50..6
mg、ヨウ化銅19.4mg、硫酸水素テトラ−n−ブ
チルアンモニウム60.6mgおよび60%水素化ナト
リウム(30.6mg)を入れ、窒素雰囲気下で、ジメ
チルスルホキシド1.0mlを加え、30分間攪拌後、
泡が出なくなるのを確認し、ジメチルスルホキシド0.
8mlに溶解させた参考例2で得られた1−ブロモ−
2、6−ジクロロ−4−ニトロベンゼン238mgを加
え、90℃で6時間還流させた。反応液に酢酸エチルを
加え、セライトを用いてろ過後、ろ液を1N塩酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の
順で洗浄し、乾燥(無水MgSO4)後、減圧下で溶媒
を留去した。残分をシリカゲル(10g)を用いて、カ
ラムクロマトグラフィーに付し、2、6−ビス−(2、
6−ジクロロ−4−ニトロフェニルオキシ)−1、4−
ジメトキシベンゼン117mg(70%)を黄色針状晶
として得た。 融点155−156℃ IRνmax(cm-1)CHCl3:3020、13401 H−NMR(CDCl3、500MHz)δppm:
3.60(3H、s)、3.92(3H、s)、5.8
7(2H、s)、8.32(4H、s) MS m/z:548(M+、計算値 C201282
Cl4:547.9349、実測値:547.936
4)
【0060】
【実施例】
(実施例1) 一般式(II)の化合物(X1=X2=X
3=X4=塩素原子:化合物番号1)の製造法 2、6−ビス−(2、6−ジクロロ−4−ニトロフェニ
ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン95.4mg
をエタノール2mlに懸濁させ、次いで二酸化白金1.
9mgを加え攪拌しながら接触還元し、2時間後セライ
トを用いてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残分をシ
リカゲル(2g)を用いて、カラムクロマトグラフィー
に付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(33%)溶出部よ
り、2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジクロロフ
ェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン(化合物
番号1)79.1mg(94%)を無色結晶として得
た。 融点109−110℃ IRνmax(cm-1)CHCl3:3400、3000、
1620、14701 H−NMR(CDCl3)、500MHz、δppm:
3.51(3H、s)、3.76(4H、s)、4.0
8(3H、s)、5.70(2H、s)、6.69(4
H、s) MS m/z:488(M+、計算値 C201642
Cl4:487.9864、実測値:487.986
8)
【0061】(実施例2〜5)実施例1と同様の操作に
より一般式(VI)の化合物を還元することにより、以
下の実施例2〜5の化合物を得た。
【0062】(実施例2) 2、6−ビス−(4−アミ
ノフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン(化
合物番号2)。
【0063】(実施例3)2、6−ビス−(4−アミノ
−2−クロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベ
ンゼン(化合物番号3)。
【0064】(実施例4)2−(4−アミノ−2−クロ
ロフェニルオキシ)−6−(4−アミノ−2、6−ジク
ロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン
(化合物番号4)。
【0065】(実施例5)2−(4−アミノ−2、6−
ジクロロフェニルオキシ)−6−アミノフェニルオキ
シ)−1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号5)。
【0066】上記実施例2から5で得られる一般式(I
I)で表される化合物の構造式、理化学的性質は表1に
示す。
【0067】
【化15】
【0068】
【表1】
【0069】(実施例6) 一般式(I)の化合物(R
1=R2=R4=水素原子、R3がブチル基、X1=X2=X
3=X4=塩素原子(化合物番号6))及び(R2=R4
水素原子、R1=R3=ブチル基、X1=X2=X3=X4
塩素原子(化合物番号7))の製造 実施例1で得られた2、6−ビス−(4−アミノ−2、
6−ジクロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベ
ンゼン(化合物番号1)200mgをアセトニトリル2
mlに溶解させ、臭化n−ブチル190μlとトリエチ
ルアミン50μlを加え、80℃で2時間攪拌した。反
応液に水を加え、ベンゼンで抽出し、水洗後、乾燥(N
2SO4)し、減圧下で溶媒を留去した。残分をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル
(10:1))で展開し、1−置換化合物(化合物番号
6)と2−置換化合物(化合物番号7)をそれぞれ56
mg(25%)、42mg(17%)得た。その機器分
析値は以下に示す通りであった。 1-置換化合物(化合物番号6): 元素分析:C242424Cl4 計算値(%):C52.77、H4.43、N5.13 実測値(%):C52.72、H4.38、N5.251 H−NMR:(CDCl3)δppm:0.98(3
H、t、J=6.6Hz)、1.25〜1.83(4
H、m)、3.09(2H、t、J=7.6Hz)、
3.51(3H、s)、3.76(3H、bs)、4.
08(3H、s)、5.71(2 H、s)、6.57
(2H、s)、6.69(2H、s)
【0070】2−置換化合物(化合物番号7): 元素分析:C283224Cl4 計算値(%):C55.83、H5.35、N4.65 実測値(%):C55.96、H5.33、N4.721 H−NMR:(CDCl3)δppm:0.98(6
H、t、J=6.4Hz)、1.19〜1.80(8
H、m)、3.08(4H、t、J=7.3Hz)、
3.60〜3.87(2H、br)、4.09(3H、
s)、5.71(2H、s)、6.57(4H、s)
【0071】(実施例7〜30)実施例1で得られた
2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニ
ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号
1)を適宜な量のアセトニトリルに溶解させ、これに対
応するハライド(上記R5−Y(III)で表され
る。)を約1〜4倍当量とトリエチルアミン約1〜4当
量を加え、反応温度40〜120℃で10〜18時間反
応させ、以下実施例6と同様に後処理することにより実
施例7〜30の化合物(化合物番号7〜30)を製造し
た。各化合物の構造式及び物理化学的性質は以下の表
2、表3、表4及び表5に示す。
【0072】
【化16】
【0073】
【表2】
【0074】
【表3】
【0075】
【表4】
【0076】
【表5】
【0077】(実施例31) 一般式(I)の化合物
(R1=R2=R3=水素原子、R4=3−ヒドロキシ−4
−メトキシベンジル基、X1=X2=X3=X4=塩素原子
(化合物番号31))の製造 実施例1で得られた2、6−ビス−(4−アミノ−2、
6−ジクロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベ
ンゼン(化合物番号1)28mgの酢酸溶液0.4ml
に3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド10
mgを加え、40°〜50°で1時間加熱した後、室温
でNaBH3CNを過剰量加え、30分間攪拌した。反
応液をベンゼンで抽出し、有機層を水洗後、乾燥(Na
2SO4)し、減圧下で濃縮した。残分を分取シリカゲル
TLCを用いて、ベンゼン−酢酸エチル(6:1)で展
開し、2−(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニルオ
キシ)−1、4−ジメトキシ−6−〔4−N−(3−ヒ
ドロキシ−4−メトキシベンジル)アミノ〕ベンゼン
(化合物番号31)7.0mg(20%)を得た。得ら
れた化合物の機器分析の結果は以下のとおりであった。 元素分析:C282426Cl4・0.5H2Oとして 計算値(%):C 52.93;H 3.97;N
4.41 実測値(%):C 52.88;H 3.89;N
4.631 H−NMR(CDCl3)δppm:3.52(3H、
s)、3.90(3H、s)、4.08(3H、s)、
4.20(2H、bs)、5.71(2H、s)、6.
55(2H、s)、6.61(2H、s)、6.69〜
6.93(3H、m)
【0078】(実施例32) 一般式(I)の化合物
(R1=R2=R3=水素原子、R4=2−ティエニルメチ
ル基(化合物番号32))及び一般式(I)の化合物
(R1=R3=水素原子、R2=R4=2−ティエニルメチ
ル基(化合物番号33))の製造 実施例1で得られた2、6−ビス−(4−アミノ−2、
6−ジクロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベ
ンゼン(化合物番号1)100mgのベンゼン溶液5.
0mlにモレキュラーシーブス5Aを49.7mg及び
p−トルエンスルホン酸水和物を触媒量加え、窒素雰囲
気下で、2−チオフェンアルデヒド20μlを加え、室
温で6.5時間攪拌させた。反応液をろ過後ろ液を濃縮
し、精製することなく、テトラヒドロフラン−メタノー
ル混液(1:1)6mlに溶解し、NaBH3CNを過
剰量加え、9.5時間攪拌した。反応液を酸性にした
後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗
い、乾燥(MgSO4)後、減圧下濃縮した。残分をシ
リカゲル5gを用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)溶出部させること
により1−置換化合物(化合物番号32)7.8mg
(13%)及び2−置換化合物(化合物番号33)2
4.4mg(18%)が得られた。
【0079】1−置換化合物(化合物番号32): MS m/z: 584(M+)(計算値:C25202
4Cl4Sに対し、583.9897、実測値:58
3.9869)1 H−NMR(CDCl3)δppm:3.52(3H、
s)、4.08(3H、s)、5.71(2H、s)、
4.50(2H、s)、6.68(2H、s)、6.6
9(2H、s)、7.03〜7.04(2H、m)、
7.25〜7.30(1H、m)
【0080】2−置換化合物(化合物番号33): MS:m/z:680(M+)(計算値: C30242
4Cl42に対し、679.9932、実測値:67
9.9904)1 H−NMR(CDCl3)δppm:3.52(3H、
s)、4.08(3H、s)、5.71(2H、s)、
4.45(4H、s)、6.68(4H、s)、6.9
0〜7.03(4H、m)、7.23〜7.30(2
H、m)
【0081】(実施例33) 一般式(I)の化合物
(R1=R2=R3=水素原子、R4=2−フラニルメチル
基(化合物番号34))及び(R1=R3=水素原子、R
2=R4=2−フラニルメチル基(化合物番号35))の
製造 実施例30と同様の反応条件下で2、6−ビス−(4−
アミノ−2、6−ジクロロフェニルオキシ)−1、4−
ジメトキシベンゼン(化合物番号1)0.10gと2−
フラルデヒド25μlとを反応させて1−置換化合物
(化合物番号34)25.3mg(22%)及び2−置
換化合物(化合物番号35)22.3mg(17%)を
得た。
【0082】1−置換化合物(化合物番号34): MS m/z: 568(M+)(計算値: C2520
25Cl4に対し、568.0126、実測値:56
8.0091)1 H−NMR(CDCl3)δppm:3.52(3H、
s)、4.07(3H、s)、4.29(2H、s)、
5.70(2H、s)、6.27(1H、d、J=3H
z)、6.35(1H、d、J=3Hz)、6.67
(2H、s)、6.81(2H、s)、7.39(1
H、d、J=1Hz)
【0083】2−置換化合物(化合物番号35):1 H−NMR(CDCl3)δppm:3.50(3H、
s)、4.07(3H、s)、4.29(4H、s)、
5.70(2H、s)、6.27(2H、d、J=3H
z)、6.34(2H、d、J=3Hz)、6.67
(4H、s)、7.39(2H、s)
【0084】(実施例34) 一般式(I)の化合物
(R1=R2=R3=水素原子、R4=シクロプロピルメチ
ル基(化合物番号36))及び(R1=R3=水素原子、
2=R4=シクロプロピルメチル基(化合物番号3
7))の製造 2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニ
ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号
1)49.3mgをpH5〜6に調整したメタノールに
溶解させ、シクロプロピルアルデヒド10μl及びNa
BH3CN63.3mgを加え、2日間攪拌させた。以
下反応液を実施例30と同様に後処理し、1−置換化合
物(化合物番号36)14.7mg(27%)及び2−
置換化合物(化合物番号37)26.8mg(45%)
を得た。
【0085】1−置換化合物(化合物番号36): MS m/z: 542(M+)(計算値: C2422
42Cl4に対し、542.0308、実測値:54
2.0308)1 H−NMR(CDCl3)δppm:0.26−0.7
1(5H、m)、2.92(2H、d、J=6Hz)、
3.51(3H、s)、4.08(3H、s)、5.7
1(2H、s)、6.59(2H、s)、6.69(2
H、s)
【0086】2−置換化合物(化合物番号37): MS m/z: 596(M+)(計算値: C2828
24Cl4に対し、596.0803、実測値:59
6.0763)1 H−NMR(CDCl3)δppm:0.25〜0.3
4(4H、m)、0.55〜0.62(4H、m)、
0.9〜1.3(2H、m)、2.92(4H、d、J
=7Hz)、3.51(3H、s)、4.09(3H、
s)、5.71(2H、s)、6.59(4H、s)
【0087】(実施例35) 一般式(I)の化合物
(R1=R2=R3=水素原子、R4=デシル基(化合物番
号38))及び(R1=R3=水素原子、R2=R4=デシ
ル基(化合物番号39))の製造 実施例34と同様の反応条件下で2、6−ビス−(4−
アミノ−2、6−ジクロロフェニルオキシ)−1、4−
ジメトキシベンゼン(化合物番号1)50mgとデシル
アルデヒド(C919CHO)25μl及びNaBH3
N31.3mgを反応させ、1−置換化合物(化合物番
号38)10mg(16%)及び2−置換化合物(化合
物番号39)3.6mg(6%)を得た。
【0088】1−置換化合物(化合物番号38): MS m/z: 630(M+)(計算値 C30364
2Cl4に対し、628.1429、実測値:628.
1346)1 H−NMR(CDCl3)δppm:0.89(3H、
t、J=6Hz)、1.29(14H、bs)、3.0
7(2H、t、J=6Hz)、3.51(3H、s)、
4.08(3H、s)、5.71(2H、s)、6.5
7(2H、s)、6.69(2H、s)
【0089】2−置換化合物(化合物番号39): MS m/z: 768(M+)(計算値: C4056
42Cl4に対し、768.2995、実測値:76
8.2955)1 H−NMR(CDCl3)δppm:0.88(6H、
t、J=6Hz)、1.28(28H、bs)、1.5
7−1.89(m)、3.1(2H、t、J=6H
z)、3.51(3H、s)、4.10(3H、s)、
5.70(2H、s)、6.58(4H、s)
【0090】(実施例36)一般式(I)の化合物(R
1=R2=R3=水素原子、R4=2−アミノエチル基(化
合物番号40))の製造 実施例29で得られた化合物(化合物番号30)200
mgをエタノールに溶解させ、過剰のヒドラジン−水和
物を加え2時間加熱還流させた。反応液に酢酸エチルを
加えて分配し、水洗した。有機層を乾燥(Na2SO4
し、減圧下で溶媒を留去した。残分をシリカゲルTLC
に付し、クロロホルム−メタノール(10:1)で展開
させ2−(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニルオキ
シ)−1、4−ジメトキシ−6−(4−N−(2−アミ
ノエチル)アミノ−2、6−ジクロロフェニルオキシ)
ベンゼン(化合物番号40)40mg(25%)を得
た。 元素分析:C222134Cl4・H2Oとして 計算値(%):C 47.93;H 4.21;N
7.62 実測値(%):C 47.78;H 4.16;N
7.691 H−NMR(CDCl3)δppm:3.28(2H、
t、J=5.8Hz)、3.51(3H、s)、3.6
5(2H、t、J=5.8Hz)、4.08(3H、
s)、5.70(2H、s)、6.59(2H、s)、
6.69(2H、s)
【0091】(実施例37) 一般式(I)の化合物
(R1=R3=水素原子、R2=R4=アセチル基(化合物
番号42))の製造 2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニ
ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号
1)50mgをピリジン0.5mlに溶解させ、無水酢
酸0.2mlを加え、室温で18時間攪拌した。反応液
に水を加えベンゼンで抽出した。有機層を3N塩酸水溶
液及び水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)後、
減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルTLCに付
し、ベンゼン−酢酸エチル(3:1)にて展開させ、
2、6−ビス−(4−N−アセチルアミノ−2、6−ジ
クロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン
(化合物番号42)51mg(87%)を得た。 元素分析:C242026Cl4・0.25H2Oとし
て: 計算値(%):C 49.81;H 3.57;N
4.84 実測値(%):C 49.62;H 3.51;N
4.861 H−NMR(CDCl3)δppm:2.22(6H、
s)、3.45(3H、s)、3.87(3H、s)、
5.71(2H、s)、7.14(4H、s)
【0092】(実施例38) 一般式(I)の化合物
(R1=R2=R3=水素原子、R4=ベンジルオキシカル
ボニル基(化合物番号42)の製造 2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニ
ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号
1)100mgを塩化メチレン3mlに溶解させ、氷冷
下塩化ベンジルオキシカルボニル0.05ml、4N−
水酸化ナトリウム0.2mlを加え、2時間攪拌した。
反応液を1N塩酸水溶液を用いて中和し、ベンゼンで抽
出した。有機層を乾燥(Na2SO4)後、減圧下で濃縮
し、残分をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、
ベンゼン−酢酸エチル(5:1)にて展開させ、2−
(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニルオキシ)−6
−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2、6−ジ
クロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン
(化合物番号42)45mg(35%)を得た。 元素分析:C282226Cl4として: 計算値(%):C 53.87;H 3.55;N
4.49 実測値(%):C 53.59;H 3.58;N
4.441 H−NMR(CDCl3)δppm:3.50(3H、
s)、3.76(2H、bs)、4.07(3H、
s)、5.21(2H、s)、5.66(1H、d、J
=2.7Hz)、5.73(1H、d、J=2.7H
z)、6.68(2H、s)、6.91(1H、s)、
7.38(5H、s)、7.50(2H、s)
【0093】(実施例39) 一般式(I)の化合物
(R1=R2=R3=水素原子、R4=ヒドロキシル基(化
合物番号43)及び(R1=R3=水素原子、R2=R4
ヒドロキシル基(化合物番号44))の製造 2、6−ビス−(2、6−ジクロロ−4−ニトロフェニ
ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン90mgを酢
酸エチル1mlおよびメタノール0.4mlの混液に溶
解させ、10%パラジウム−炭素30mgを加え、水素
気流下、室温で1時間攪拌させ、接触還元を行った。反
応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。
残分をシリカゲルTLCに付し、ベンゼン−酢酸エチル
(4:1)にて展開させ、2−(4−アミノ−2、6−
ジクロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシ−6−
(2、6−ジクロロ−4−ヒドロキシアミノフェニルオ
キシ)ベンゼン(化合物番号43)38mg(46%)
及び2、6−ビス−(4−ヒドロキシアミノ−2、6−
ジクロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼ
ン(化合物番号44)19mg(22%)を得た。
【0094】1−ヒドロキシ置換化合物(化合物番号4
3): 元素分析:C201625Cl4・0.5H2Oとして: 計算値(%):C 46.63;H 3.33;N
5.44 実測値(%):C 46.49;H 3.30;N
5.511 H−NMR(CDCl3)δppm:3.51(3H、
s)、4.08(3H、s)、5.68(1H、d、J
=2.9Hz)、5.72(1H、d、J=2.9 H
z)、6.68(2H、s)、7.02(2H、s)
【0095】2−ヒドロキシ置換化合物(化合物番号4
4): 元素分析:C201626Cl4・H2Oとして 計算値(%):C 44.47;H 3.36;N
5.19 実測値(%):C 44.21;H 3.29;N
5.301 H−NMR(CDCl3)δppm:3.51(3H、
s)、4.09(3H、s)、5.71(2H、s)、
7.05(4H、s)
【0096】(実施例40)一般式(I)の化合物(R
1=R2=R3=水素原子、R4=p−メトキシベンジル
基、X1=X3=水素原子、X2=X4=塩素原子(化合物
番号45))の製造 実施例3で得られた化合物(化合物番号3)30mgを
アセトニトリル0.5mlに溶解させ、p−メトキシベ
ンジルクロリド35mgとトリエチルアミン8mgを加
え、60℃で20分間攪拌した。反応液をベンゼンで抽
出し、水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残分をシリカ
ゲルプレパラティブTLCに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル(6:1)で展開し、2、6−ビス−〔2−クロロ−
4−(p−メトキシベンジルアミノ)フェニルオキシ〕
−1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号45)6.
2mg(16%)を得た。 化合物(化合物番号45): 元素分析:C282625Cl2・0.5H2Oとして 計算値(%):C 61.10;H 4.94;N
5.09 実測値(%):C 60.92;H 4.99;N
5.061 H−NMR(CDCl3)δppm:3.55(3H、
s)、3.81(3H、s)、3.95(3H、s)、
4.22(2H、s)、5.93(2H、s)、6.4
0〜6.62(2H、m)、6.75(2H、dd、J
=5.9Hz、2.7Hz)、6.82〜7.03(4
H、m)、7.29(2H、d、J=8.6Hz)
【0097】(実施例41)一般式(I)の化合物(R
1=R2=R3=ベンジル基、R4=ブチル基、X1=X2
3=X4=塩素原子(化合物番号46))の製造 2−(2、6−ジクロロ−4−アミノフェニルオキシ)
−6−〔4−(N−n−ブチルアミノ)−2、6−ジク
ロロフェニルオキシ〕−1、4−ジメトキシベンゼン
(化合物番号6)53mgをアセトニトリル2mlに溶
解させ、臭化ベンジル200μl及びトリエチルアミン
100μlを加え120℃で3時間攪拌しながら反応さ
せた。反応液を常法により後処理後、シリカゲルTLC
に付し、ベンゼン−ヘキサン(5:2)で展開し、2−
(2、6−ジクロロ−4−N、N−ジベンジルアミノフ
ェニルオキシ)−6−(2、6−ジクロロ−4−(N−
ベンジル−N−n−ブチルアミノフェニルオキシ)−
1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号46)76.
8mg(97%)を得た。 元素分析:C454224Cl4として 計算値(%):C 66.18;H 5.18;N
3.43 実測値(%):C 66.35;H 5.13;N
3.311 H−NMR(CDCl3)δppm:0.96(3H、
t、J=6.3Hz)、1.18〜1.73(4H、
m)、3.36(2H、t、J=6.8Hz)、3.5
4(3H、s)、4.04(3H、s)、4.51(2
H、s)、4.61(4H、s)、5.73(2H
s)、6.62(2H、s)、6.71(2H、s)、
7.08〜7.47(15H、m)
【0098】(実施例42)一般式(I)の化合物(R
1=R3=水素原子、R2=ベンジルオキシカルボニル
基、R4=ブチル基、X1=X2=X3=X4=塩素原子
(化合物番号47))及び一般式(I)の化合物(R1
=水素原子、R2=R3=ベンジルオキシカルボニル基、
4=ブチル基、X1=X2=X3=X4=塩素原子(化合
物番号48))の製造 実施例38と同様に2−〔4−(N−n−ブチルアミ
ノ)−2、6−ジクロロフェニルオキシオキシ〕−6−
(2、6−ジクロロ−4−アミノフェニルオキシ)−
1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号6)に塩化ベ
ンジルオキシカルボニルを反応させ、2−(2、6−ジ
クロロ−4−N−ベンジルオキシカルボニルアミノフェ
ニルオキシ)−6−(4−N−n−ブチルアミノ−2、
6−ジクロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベ
ンゼン(化合物番号47)及び2−(4−N−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−2、6−ジクロロフェニルオ
キシ)−6−〔2、6−ジクロロ−4−(N−ベンジル
オキシカルボニル−N−n−ブチルアミノ)フェニルオ
キシ〕−1、4−ジメトキシベンゼン(化合物番号4
8)を得た。
【0099】化合物(化合物番号47): 元素分析:C323026Cl4として 計算値(%):C 56.49;H 4.44;N
4.12 実測値(%):C 56.75;H 4.49;N
4.031 H−NMR(CDCl3)δppm:0.98(3H、
t、J=6.6Hz)、1.21〜1.81(4H、
m)、3.08(2H、t、J=7.0Hz)、3.5
1(3H、s)、4.07(3H、s)、5.22(2
H、s)、5.66(1H、d、J=3.1Hz)、
5.73(1H、d、J=3.1Hz)、6.57(2
H、s)、6.77(2H、s)、6.77(1H、
s)、7.39(5H、s)、7.50(2H、s)
【0100】化合物(化合物番号48): 元素分析:C403628Cl4として 計算値(%):C 58.98;H 4.45;N
3.44 実測値(%):C 58.86;H 4.37;N
3.511 H−NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H、
t、J=6.6Hz)、1.09〜1.82(4H、
m)、3.48(3H、s)、3.68(2H、t、J
=7.2Hz)、4.02(3H、s)、5.16(2
H、s)、5.20(2H、s)、5.70(1H、
d、J=2.7Hz)、5.73(1H、d、J=2.
7Hz)、7.05(1H、s)、7.17〜7.44
(12H、m)、7.52(2H、s)
【0101】(実施例43)一般式(II)の化合物
(X1=X2=X3=X4=臭素原子:化合物番号49)の
製造法 2、6−ビス−(2、6−ジブロモ−4−ニトロフェニ
ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン19.8mg
をエタノール1mlに懸濁させ、次いで二酸化白金0.
9mgを加え水素雰囲気下攪拌しながら接触還元し、2
時間後セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し
た。以下実施例1と同様に後処理することにより、2、
6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジブロモフェニルオ
キシ)−1、4−ジメトキシベンゼン14.6mg(7
6%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)、90MHz、δppm:
3.51(3H、s)、4.11(3H、s)、5.6
8(2H、s)、6.90(4H、s)
【0102】(実施例44)一般式(II)の化合物
(X1=X2=X3=X4=ヨード原子:化合物番号50)
の製造法 2、6−ビス−(2、6−ジヨード−4−ニトロフェニ
ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン10.0mg
をエタノール1.0mlに懸濁させ、次いで二酸化白金
1.2mgを加え水素雰囲気下攪拌しながら接触還元
し、2時間後セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮した。以下実施例1と同様に後処理することによ
り、2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジヨード−
フェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン(化合
物番号50)3.2mg(34%)を得た。 MS m/z:856(M+1 H−NMR(CDCl3)、90MHz、δppm:
3.51(3H、s)、4.16(3H、s)、5.6
4(2H、s)、7.17(4H、s)
【0103】(実施例45−47)実施例1で得られた
化合物(化合物番号1)を実施例6と同様に処理するこ
とにより、一般式(I)で表される化合物でXが塩素原
子の以下の化合物を得た。
【0104】
【表6】
【0105】次に本発明化合物で一般式(I)または一
般式(II)で表されるジフェノキベンゼン誘導体の抗
腫瘍作用試験及び製剤例を示す。
【0106】抗腫瘍作用試験:上記方法で得られたジフ
ェノキシベンゼン誘導体の抗腫瘍作用は、癌種としてマ
ウス白血病由来のL1210、マウス結腸癌由来のCo
lon26、ヒト結腸癌由来のDLD−1及びヒト非小
細胞肺癌由来のA549に対する細胞増殖抑制効果をイ
ン・ビトロで試験することにより確認することができ
た。
【0107】(試験例1) 浮遊性細胞であるマウス白
血病由来のL1210腫瘍細胞をRPMI1640培養
液(10%牛胎児血清(FBS)、20μM−2−メル
カプトエタノール及び100μg/mlカナマイシンか
らなるもの)で104細胞数/mlとし、その2mlを
培養試験管(Falcon No.2054)に分注
し、炭酸ガスインキュベータ(タバイ社製、モデルLN
A−122D)中、5%炭酸ガス下、37℃で5時間イ
ンキュベートしたのち、各濃度のジフェノキシベンゼン
誘導体を添加し、さらに72時間培養した。細胞浮遊液
を希釈後、細胞数をコールターカウンターで計測した。
【0108】薬剤の細胞増殖抑制効果は細胞毒性はIC
50(コントロール群を対照として、細胞の増殖を50%
阻害する濃度)で示し、数値は各濃度で行ったトリプリ
ケート(triplicate)の値より算出すること
により求めた。
【0109】(試験例2)接着性細胞であるマウス結腸
癌由来のColon26、ヒト結腸癌由来のDLD−1
またはヒト非小細胞肺癌由来のA549の場合にはME
M培養液(10%牛胎児血清(FBS)及び60μg/m
lカナマイシンからなる)で5×103細胞数/mlと
し、その2mlを培養皿(Coster No.351
2)に分注した。5%炭酸ガス下37℃で24時間イン
キュベートしたのち、各濃度のジフェノキシベンゼン誘
導体を添加し、さらに72時間培養した。細胞をトリプ
シン処理し、希釈後、細胞数をコールターカウンターで
計測した。
【0110】本発明の代表的な化合物についての試験結
果は表7に示す通りであり、本発明の化合物は優れた抗
腫瘍作用を示すことがわかる。
【0111】
【表7】
【0112】急性毒性試験:本発明の化合物(化合物番
号8)の急性毒性(LD50)は、マウスに経口投与して
調べた。そのLD50は1000mg/kg以上であっ
た。
【0113】さらに本発明は、化合物(I)または化合
物(II)の1種またはそれ以上の化合物を含有する医
薬組成物に関するものである。本発明の化合物は、種々
の通常の投与法により、ヒトに経口または非経口的に投
与可能である。本発明の上記化合物(I)または化合物
(II)の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与又は
注射剤若しくは坐剤等による非経口投与をあげることが
できる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、安定剤、きょう味きょう臭剤などの添加剤を用い
て、周知の方法で製造される。その使用量は、症状、年
令などにより異なるが、通常成人に対し、1日当たり
0.5〜1000mgを1日1回又は数回に分けて投与
することができる。
【0114】(製剤例1)次の成分を含む錠剤をそれ自
体公知の方法で製造した。 化合物(化合物番号8) 100mg ラクトース 25mg コーンスターチ 20mg ハイドロキシプロピルメチルセルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg PEG6000 2mg ──────── 152mg
【0115】
【発明の効果】本発明の新規なジフェノキシベンゼン誘
導体化合物(I)及び化合物(II)は優れた抗腫瘍作
用を有し、本発明により抗癌剤として優れた性質を有す
る新規化合物質及びその製造法を提供できた。また一般
式(II)で表される化合物は、一般式(I)で表され
る化合物を製造する際の中間体としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 231/02 231/12 233/25 7106−4H 239/12 7106−4H 253/30 255/24 6917−4H 269/04 271/28 6917−4H C07D 209/48

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 (式中、R1、R2、R3、R4は同一または異なって水素
    原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルケニル基、アラ
    ルキル基、アシル基を表し、X1、X2、X3、X4は同一
    または異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。)
    で表されるジフェノキシベンゼン誘導体。
  2. 【請求項2】 一般式 【化2】 (式中、X1、X2、X3、X4は同一または異なって水素
    原子またはハロゲン原子を表す。)で表される化合物に
    一般式 R5−Y (III) (式中Yは脱離基を表し、R5は、アルキル基、アルケ
    ニル基、アラルキル基を表す。)で表される化合物を反
    応させることを特徴とする請求項1記載の化合物(一般
    式(I))の製造法。
  3. 【請求項3】 一般式 【化3】 (式中、X1、X2、X3、X4は同一または異なって水素
    原子またはハロゲン原子を表す。)で表される化合物に
    一般式 R6−CHO (IV) (式中、R6は、アルキル基、アルケニル基、アラルキ
    ル基を表す。)で表される化合物を反応させ、次いで還
    元することを特徴とする請求項1記載の化合物(一般式
    (I))の製造法。
  4. 【請求項4】 一般式 【化4】 (式中、X1、X2、X3、X4は同一または異なって水素
    原子またはハロゲン原子を表す。)で表される化合物に
    一般式 R7−Z (V) (式中Zは脱離基を表し、R7は、アシル基を表す。)
    で表されるカルボン酸の反応性誘導体を反応させること
    を特徴とする請求項1記載の化合物(一般式(I))の
    製造法。
  5. 【請求項5】 一般式 【化5】 (式中、X1、X2、X3、X4は同一または異なって水素
    原子またはハロゲン原子を表す。)で表される化合物を
    還元することを特徴とする請求項1記載の化合物(一般
    式(I))の製造法。
  6. 【請求項6】 一般式 【化6】 (式中、X1、X2、X3、X4は同一または異なって水素
    原子またはハロゲン原子を表す。)で表されるジフェノ
    キシベンゼン誘導体。
  7. 【請求項7】2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジ
    クロロフェニルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼ
    ン、 2、6−ビス−(4−アミノフェニルオキシ)−1、4
    −ジメトキシベンゼン、 2、6−ビス−(4−アミノ−2−クロロフェニルオキ
    シ)−1、4−ジメトキシベンゼン、 2−(4−アミノ−2−クロロフェニルオキシ)−6−
    (4−アミノ−2、6−ジクロロフェニルオキシ)−
    1、4−ジメトキシベンゼン、 2−(4−アミノ−2、6−ジクロロフェニルオキシ)
    −6−(4−アミノフェニルオキシ)−1、4−ジメト
    キシベンゼン、 2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジブロモフェニ
    ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン、 2、6−ビス−(4−アミノ−2、6−ジヨードフェニ
    ルオキシ)−1、4−ジメトキシベンゼン、から選ばれ
    る請求項6記載の化合物。
  8. 【請求項8】 請求項1記載の化合物(一般式(I))
    または請求項6または請求項7記載の化合物(一般式
    (II))を有効成分とする抗腫瘍剤。
JP5028667A 1992-02-04 1993-01-25 ジフェノキシベンゼン誘導体、製造法及びその中間体 Pending JPH05301849A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002466A1 (fr) * 1999-06-30 2001-01-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derive diaminobenzene, polyimide obtenu a partir dudit derive, et film d'orientation pour cristaux liquides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002466A1 (fr) * 1999-06-30 2001-01-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derive diaminobenzene, polyimide obtenu a partir dudit derive, et film d'orientation pour cristaux liquides
US6740371B1 (en) 1999-06-30 2004-05-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Diaminobenzene derivative, polyimide obtained therefrom, and liquid-crystal alignment film

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