JP2000504686A - 実質的に断熱条件下でのシアノピリジンの連続加水分解方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換及び非置換のシアノピリジンを塩基の存在下で、実質的に断熱条件下において加水分解させて、ピリジン置換アミド及び／又はピリジン置換カルボン酸を製造するための好ましい方法を述べる。好ましい方法は例えばカスケード式反応器、ループ式反応器又は流通管反応器を含む、多様な連続反応器においておこなうことができる。Ｂ−ビタミン複合体の重要なメンバーとして役立つ、ニコチンアミド及びナイアシンの効果的で、有利な製造が特に好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】 実質的に断熱条件下でのシアノピリジンの連続加水分解方法 背景 本発明はシアノピリジンの連続加水分解方法に関し、特に、実質的に断熱条件 下でおこなわれるこのようなプロセスに関する。主要生成物としてアミド、カル ボン酸又はそれらの混合物を生成するように、加水分解条件を制御することがで きる。 シアノピリジンの加水分解から生じる数種類の生成物は周知の商業的製品であ る。例えば、ピリジン置換したアミドとカルボン酸は重要なビタミン、薬物前駆 物質（precursors to medicines）及び化学的中間体である。アミドの分野では 、最も知られた例はナイアシンアミド（ニコチンアミド及び３−ピリジンカルボ キサミドとしても知られる）を包含し、カルボン酸の分野では、最も良く知られ た例はナイアシン（ニコチン酸及び３−ピリジンカルボン酸としても知られる） を包含する。ナイアシンアミドとナイアシンは、両方とも共通にビタミンＢ₃と 呼ばれ、Ｂ−ビタミン複合体のメンバーであり、助酵素ＩとＩＩの前駆物質であ り、ヒト及び動物の飲食物の重要な補充物である。ビタミンＢ₃欠乏が原因で生 じる、合衆国におけるペレグラ（pellegra）関連死亡は、主としてビタミンＢ₃ の利用可能性の向上の結果として、１９２９年の７，３５８件から１９５６年の ７０件に低下した。飲食物ビタミンＢ₃を補充された動物では高い成長速度が生 じ、反芻動物の場合には、乳産出量の上昇も生ずる。１９８５年に、ナイアシン アミドとナイアシンの合衆国市場は６，７００メートルトンと概算された。Ｂ₃ ビタミン類の一般的考察に関しては、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏ ｐｅｄｉａｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第３版，２４巻， ５９〜９３頁を参照されたい。結核の治療に用いられるイソニコチン酸（イソニ コチン酸ヒドラジド（イソナイアジド）の前駆体）及び関連薬物は４−シアノピ リジンの加水分解によって製造することができる。 これらの化合物の製造方法に関しては、シアノピリジンがしばしば、触媒的過 剰量から化学量論的過剰量までの塩基によって回分（batch）プロセス及び連続 プロセスにおいて加水分解されている。報告された方法の大部分は回分プロセス であった。例えば、４−シアノピリジンは１：（０．０３〜０．０７５）のモル 比での水酸化ナトリウムの存在下、１２０℃〜１７０℃においてイソニコチンア ミドを生ずると報告されている。Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．ＳＵ １，５５３，５３１（ １９９０）；ＣＡ：１１３：７８１７４ｆを参照されたい。同様に、２−シアノ ピリジンは１：（０．０３〜０．２０）のモル比での水酸化ナトリウムと１００ ℃〜１３０℃の範囲の温度において反応して、２−ピコリンアミドを生ずると報 告されている。Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．ＳＵ １，５５３，５３０（１９９０）；ＣＡ ：１１３：７８１７３ｅ（１９９０）を参照されたい。４−シアノピリジン：水 酸化ナトリウムの１：（１．５〜１．７５）のモル比及び５０℃〜８０℃の加水 分解温度において、報告された加水分解生成物はイソニコチン酸であった。Ｕ． Ｓ．Ｓ．Ｒ．ＳＵ １，２８８，１８３；ＣＡ：１０６：１７６１８７ｎ（１９ ８７）を参照されたい。過剰なアンモニアによる１０７℃〜１０９℃における１ ２時間の３−シアノピリジンの加水分解はニコチンアミドとナイアシンとの混合 物を生じると報告された。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６５，２２５６〜２２ ５７頁を参照されたい。さらに他の変更態様（variation）では、ポリマー塩基 、Ｄｏｗｅｘ ＩＸ４（水酸化物形）による、３−シアノピリジンの加水分解が ニコチンアミドを生じると報告されている。オランダ特許出願第７７０６６１２ −Ａ号；ＣＡ：９０：１８６８１４ｅを参照されたい。米国特許第４，３１４， ０６４号は、各１００モルのシアノピリジンに対して０．３〜３．０モルのアル カリ金属水酸化物による、３〜２０ｂａｒの圧力における、所定反応温度を維持 するために加熱したり、冷却しながらの３−シアノピリジンの連続加水分解を述 べている。同様に、３−シアノピリジンは連続プロセスで水性アンモニアと１： ０．５のモル比で、２００℃〜２６０℃において４０〜５０分間の接触時間で反 応して、ニコチンアミドを生じると報告されている。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａ ｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ（英語翻訳版）４ ５： ２７１６〜２７１８（１９７２）を参照されたい。 塩基の存在下でのシアノピリジンの水和（hydration）の代替手段として、細 菌及び酵素による加水分解方法が研究されてきた。住友化学工業株式会社に付与 された米国特許第５，３９５，７５８号は、２−、３−及び４−シアノピリジン をアグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細菌の培養ブロスを用い てそれらの対応アミドに転化させることを述べている。日東化学工業株式会社に 付与された日本特許第９３００７７００００号は、コリネバクテリウム（Ｃｏｒ ｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）又はノカルディア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）細菌の作用 を用いて、高い選択性で対応する芳香族アミドを生成するための３−及び４−シ アノピリジンを含めた芳香族ニトリルの水和を記載している。 この背景を考慮すると、高い収率と生成物選択性をも与えながら、大きい生産 速度を可能にする、シアノピリジンの連続加水分解方法の必要性と需要が依然と して存在する。さらに、この連続方法は容易に入手可能な出発物質を用いて、最 小の制御を必要とするに過ぎない簡単な装置で操作されうることが必要である。 概要 本発明の特徴は、シアノピリジンの連続加水分解が塩基の存在下かつ実質的に 断熱条件下でおこなわれて、驚くべきことには、高い収率と選択性と共に大きい 生産速度をもたらす激しい反応を生じることができるという発見である。したが って、本発明の好ましい実施態様の１つは、２つ以上の供給材料の流れを一緒に して、シアノピリジンと、水と、塩基（例えば、アンモニア、アルカリ金属水酸 化物又はアルカリ金属炭酸塩）とを含有する反応混合物を形成し、この反応混合 物を実質的に断熱条件下で反応させることによる、シアノピリジン（例えば、２ −、３−又は４−シアノピリジン）を加水分解するための連続方法を提供する。 本発明の方法は例えば簡単な流通管（flow tube）を含む、多様な連続系でおこ なうことができ、初期温度以外には温度制御を必要とせず、１分間未満で実質的 に完了することができる。一定のシアノピリジンに関して、必要な初期温度は、 用いる塩基と、この塩基のシアノピリジンに対する比率との他に、加水分解に対 する シアノピリジンの反応性及びその濃度の関数である。塩基のシアノピリジンに対 する比率は、主要な生成物がアミド又はカルボン酸のいずれであるかにも影響を 与える。２−シアノピリジン、３−シアノピリジン及び４−シアノピリジンの好 ましい加水分解を、ピコリンアミド、ピコリン酸、ニコチンアミド、ナイアシン 、イソニコチンアミド又はイソニコチン酸を意外に高い生産速度において、予想 外の選択性と意外に短い反応時間で製造するように制御することができる。 本発明の他の好ましい実施態様は、シアノピリジンを含有する第１の流れ（fi rst stream）と、水と塩基とを含有する第２の流れ（second stream）とを一緒 にする工程であって、これらの流れのうちの少なくとも一方を約２０℃〜約３０ ０℃の温度に加熱する工程と、これらの流れを一緒にした後に反応帯に通して、 実質的に断熱条件下で加水分解を進行させる工程とを包含する方法を提供する。 第１の流れはシアノピリジンのみを溶融物として含むものでも、或いは付加的に 水及び／又は他の、反応を妨害しない（non-interfering）溶媒をも含むもので もよい。一連のカスケード式反応器（cascade reactor）、ループ式反応器又は 流通管を含めた、幾つかの反応器設計が適当な反応帯（reaction zone）を与え ることができるが、流通管反応器が好ましい。好ましい加水分解反応は、高い収 率と転化率でかつ不純物含有量が最少でニコチンアミド及びナイアシンを生成し 、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物に より３−シアノピリジンの加水分解を行うことを含む。 説明 本発明の原理の理解を容易にするために、次には、ある一定の本発明の実施態 様を参照して、専門用語を用いて、これを説明する。それにも拘わらず、この説 明によって本発明の範囲の限定が意図されず、本明細書に述べるような、本発明 の原理の変化、さらなる変更と応用が、本発明が属する技術分野に熟練した人に 通常思いつくものと見なされることを理解すべきである。 上述したように、本発明は実質的に断熱条件下における塩基の存在下でのシア ノピリジンの特有の連続加水分解方法であって、高い収率と選択性と共に意外に も大きい生産速度をもたらす方法を提供する。これに関して、“実質的に断熱条 件”なる用語は、加水分解反応によって生ずる熱の実質的に全てが反応期間中に 反応混合物中に保持される条件を含むことを意味する。即ち、反応期間中に反応 帯内で一緒にした反応物を冷却するために実質的に如何なる努力も払われない。 この結果、加水分解反応からの熱は通常、それが周囲領域に消散しうる場合より も迅速に発生して、反応帯内の反応混合物の温度は加水分解反応の制御されない 発熱によって生ずる温度に実質的に達する。典型的に、反応混合物の温度は少な くとも約２０℃上昇する。“反応帯”とは、塩基と一緒にされたシアノピリジン が迅速な発熱反応を経て、加水分解生成物を生じる、連続反応器内の領域を含む 意味である。出願人の好ましい方法は多様な連続系でおこなうことができ、流量 と初期温度の制御のみを必要とし、開始が生じた後約３０秒間未満以内に完了す る。 好ましい方法の実施態様によるシアノピリジンの連続加水分解は主としてアミ ド、カルボン酸又はこれらの混合物を生成する。２−、３−及び４−シアノピリ ジンが出願人の好ましい方法によって加水分解されて、ピコリンアミド、ピコリ ン酸、ニコチンアミド、ナイアシン、イソニコチンアミド及びイソニコチン酸を 生成する。さらに、非常に多様な、置換及び非置換のシアノピリジンも本発明に 用いるために適する。代表的な置換基は例えば炭素数約９までのアルキル、アリ ール、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、及びハロ（例えば、−Ｃ ｌと−Ｂｒ）等のような基を包含する。適当な置換基は加水分解反応の結果とし て変化せずに留まることができるか、又は加水分解中に新たな置換基に変化する 可能性がある。加水分解方法に用いるために好ましいシアノピリジンは、非置換 シアノピリジン（２−シアノピリジン、３−シアノピリジン及び４−シアノピリ ジン）と、加水分解反応を不利に妨害せず、商業的に入手可能であるか又は当該 技術分野及び文献に公知の方法によって得ることができる４個までの付加的な基 による置換シアノピリジンとを包含する。より好ましいシアノピリジンは、例え ば、Ｒｅｉｌｌｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（インジアナ州，インジアナポリス ）及びＣａｍｂｒｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ニュージャージー州，イース ト ラザーフォース）から入手可能であるような、非置換３−シアノピリジン、３− シアノピリジン及び４−シアノピリジンである。本発明にとって必ずしも必要で はないが、用いるシアノピリジンが高純度、例えば約９５％〜約９９．９％又は これ以上に純粋であることが好ましい。 多様な塩基が加水分解反応を促進することが知られており、用いる特定の塩基 は本発明の広範囲な態様にとって決定的ではない。本発明に用いるために適した 塩基は一般に、シアノピリジンの加水分解を促進する、水性加水分解系と適合可 能な塩基である。本発明に用いるための好ましい塩基はアンモニア、例えば水酸 化ナトリウムと水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、並びに例えば炭 酸ナトリウムと炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩である。 必ずしも必要ではないが、塩基は一般に溶液として用いられ、より好ましくは 水溶液として用いられる。塩基の好ましい水溶液は約５〜約５０重量％の塩基を 含有している。 本発明の方法は、反応生成物を制御し、反応器を通る生成物流を改良し、制御 されない発熱加水分解反応によって生ずる温度上昇の大きさに影響を与える（ef fect）ために、シアノピリジンに対して変化する量の水でもっておこなうことが できる。反応生成物を制御するための好ましい水量は、加水分解を受けるシアノ ピリジン上のシアノ基の数と、アミド基又はカルボン酸基のどちらが望ましいか に依存する。水和のために、各シアノ基は水１分子と反応して、アミド基を形成 し、水２分子と反応して、カルボン酸基を形成する。この結果、生成物制御に用 いられるシアノピリジン１モル当たりの水の好ましいモル数は、各シアノピリジ ンに対して（ａ）アミド基に加水分解されるシアノ基の数に１を乗じたものと、 （ｂ）カルボン酸基に加水分解されるシアノ基の数に２を乗じたものとを加える ことによって、算出することができる。好ましい方法のために、少なくともやや 過剰な水が典型的に用いられる。水は別に加えることも、シアノピリジンと共に 加えることも、塩基と共に加えることも、又はこれらの組合せで加えることもで きる。典型的に、水は本発明のプロセスに供給するためにシアノピリジンと塩基 の両方と共に加えられる。アミド形成のため及びカルボン酸形成のために、好ま しいシアノピリジン溶液は水中約２０重量％〜約８５重量％シアノピリジンであ り、より好ましいシアノピリジン溶液は約３５重量％〜約７０重量％のシアノピ リジンを含有する。 好ましい方法では、シアノピリジンと、少なくとも１種類の塩基と、充分な水 とを連続的なやり方で一緒にして、付加的な加熱なしに、加水分解を開始して維 持するために充分な、かつシアノピリジンを迅速に加水分解させるために充分な 初期温度の反応混合物を形成する。この初期温度を本明細書では初期温度と呼ぶ 。加水分解を開始するために加熱が必要である場合には、少なくとも１つの反応 物流を、反応物流を一緒にした直後に反応混合物を初期温度に達しさせ、加水分 解を開始させために充分な温度に予熱することができる。必要な加熱量は、一緒 にされる種々な流れの量及び熱容量（heat capacity）と反応物の濃度との関数 である。約２０重量％〜約８５重量％シアノピリジンの範囲のシアノピリジン水 溶液のためには、約２０℃〜約３００℃の範囲内の温度が充分であると実証され ている。アミド形成のためには、約６０℃〜約１４０℃の初期温度が最も好まし く、カルボン酸形成のためには、約６０℃〜約２００℃の初期温度が最も好まし い。有利な方法では、加水分解が迅速で、発熱性であり、反応帯内で一緒にされ る反応物流の温度を迅速に上昇させる。例えば、より有利な方法では、加水分解 反応が反応混合物の温度を少なくとも約２０℃上昇させ、反応は少なくとも約３ ０秒間未満以内、典型的には約５秒間未満で完了する。 塩基の選択とシアノピリジンに対するその量とを制御して、生成物に好ましい アミド又は好ましいカルボン酸のいずれかを主として含有させることができる。 例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような強い塩基の場合には、比較 的少量の塩基で充分であるが、例えばアンモニアのような弱い塩基では、比較的 多量の塩基が必要である。目的生成物又は目的生成物混合物を得るためのこれら のパラメーターの制御は、本明細書の教示が与えられば当業者の充分に理解しう る範囲内であろう。塩基は一塩基性（monobasic）又は二塩基性（dibasic）のい ずれでもよく、シアノピリジンは１つより多くのシアノ基を有することができる ので、これらの反応物の相対的量は事実上、当量を基準にして理解することがで きる。塩基の当量数は塩基のモル数（通常の方法で判定）に、その塩基の１モル が反応するプロトン数を乗ずることによって算出することができる。シアノピリ ジンの当量数は、シアノピリジンのモル数（通常の方法で判定）に存在するシア ノ基の数を乗ずることによって算出することができる。塩基のシアノピリジンに 対する比率は、塩基の当量数のシアノピリジンの当量数に対する比率である。好 ましい方法では、塩基のシアノピリジンに対する比率は、目的の加水分解生成物 、用いる塩基の強度及び存在する水量に依存して変化することができる。一般に は、塩基当量のシアノピリジン当量に対する比率が約（０．０１〜５０）：１０ ０である場合には、アミド形成に好都合であり、塩基当量のシアノピリジン当量 に対する比率が約（5０〜２００）：１００である場合には、酸形成に好都合で ある。 本発明の連続加水分解は例えばカスケード式反応器（cascades of reaction v essels）、ループ式反応器又は流通管のような、多様な慣例的な連続処理装置で おこなわれることができるが、流通管反応器が好ましい。好ましい方法のために は、シアノピリジン、水及び塩基を一緒に含有する少なくとも２つの反応物流を 、一緒にした反応物流を初期温度に達せさせるために充分な温度を反応物流の少 なくとも１つに与えながら、反応器に供給する。必ずしも必要ではないが、反応 物流は反応器に入る直前に又は反応器に最初の段階として混合領域を通過するこ とができる。この混合領域は静的ミキサー、充填物を含有する領域又は技術上公 知の他の機械的形態を包含することができる。周囲圧力においても、大気圧を越 える所定圧力においても機能するように、反応器を装備することもできる。加水 分解の制御されない発熱性のために、大気圧を越える圧力で機能するように設計 された反応器に一般に、キャッチポット（catch pot）に対してベント（vent） を付けられ、反応器の圧力限界未満にセットされた圧力安全御弁（pressure rel ieve valve）が装備されている。加水分解後に、反応生成物は反応器を出て、さ らなる加工のために受器に入ることができる、或いは回収系に直接入ることがで きる。 好ましい連続方法のために、高い生産速度、選択性及び収率が典型的に得られ る。例えば、３−シアノピリジンの加水分解によるニコチンアミド形成のために は、反応器容量１リットルにつき１時間当たり約２００ｋｇ〜数千ｋｇの範囲の 生産速度を得ることができ、系(systems)における出願人の研究は現在までに容 易に約２００〜約１０００ｋｇ／時／リットルに達しており、より頻繁に約４０ ０〜約９００ｋｇ／時／リットルに達している。同様な生産速度が３−シアノピ リジンからナイアシンへの加水分解に関して得られることができ、今までに得ら れている。好ましい連続方法を用いたアミドとカルボン酸の収率は、通常約０〜 約０．２％の残留未反応ニトリルを伴って、典型的に約９５％から約９９．５％ に及んでいる。アミド又はカルボン酸のいずれかである副生成物は典型的に約１ ％から約５％に及んでいる。 連続加水分解からの生成物は慣用的な方法で単離することができる。これらの 方法は公知の回分式（batch）若しくは連続式結晶化方法、回分式若しくは連続 式蒸発方法、又はこれらの組合せを包含する。例えば米国特許第４，３１４，０ ６４号に述べられているように、加水分解混合物を流下フィルム形蒸発機とクー リングベルト方法(cooling belt technology)を用いて連続的に脱水又は乾燥さ せることによって、供給材料等級(feed grade)用途に適したナイアシンアミドを 得ることができる。塩基性塩を最初に酸と反応させ、遊離カルボン酸を例えば結 晶化のような慣用的な方法によって単離することによって、カルボン酸生成物を 回収することができる。本発明の方法によって得られた加水分解生成物はビタミ ン（即ち、ナイアシンアミド及びナイアシン）として、例えば農薬及び製薬産業 に用いられる製品の製造における化学的中間体として有用である。 本発明と、その好ましい特徴及び実施態様とのさらなる理解を容易にするため に、下記実施例を提供する。しかし、これらの実施例は例示であり、限定的な性 質ではないことは理解されるであろう。 実施例１〜１０は、カスケード式反応器の最初の段階を模倣するために１リッ トルのオートクレーブ中でおこなった。実施例１１〜１４は流通管反応器におい ておこなった。ピリジン置換カルボン酸を得るための加水分解反応は両方の反応 器において同様な結果を生じている。しかし、アミド形成のためには流通管反応 器においてより良好な選択性が得られいる。全ての実施例に関して、溶液の組成 は重量％で記載する。 実施例１〜１０ 表１に記載した実施例１〜１０は下記方法を用いておこなった。表示したシア ノピリジン（“ＣＮ”と略記）の水溶液を加熱マントル（heating mantle）を装 備した撹拌ステンレス鋼オートクレーブ中で初期温度にまで加熱し、加熱を停止 して、指定塩基の水溶液を迅速に（典型的に５秒間未満で）注入した。反応混合 物の温度が低下し始めたときに、最大温度を記録し、加熱マントルを取り外し(d ropped)、オートクレーブを冷水中で迅速に冷却した。反応混合物をＨＰＬＣに よって分析して、対応するアミド、カルボン酸及びシアノピリジンの量を測定し た。実施例１〜１０が実証するように、実質的に断熱条件下でのシアノピリジン の加水分解において塩基の選択、塩基量及び初期温度を制御して、ピリジン置換 アミド及びピリジン置換カルボン酸を生成することができる。条件の選択が高い 収率のピリジン置換アミド又はピリジン置換カルボン酸を生成する。 表１ 実施例１１〜１４ ３−シアノピリジンの連続加水分解を長さ５．５フィートと内径１．０４９イ ンチを有し、冷却手段を有さない断熱式流通管反応器においておこなった。この 反応器は１端部において静的ミキサー、ヒーター及び３−シアノピリジン溶液を 導入するためのポンプと直列に接続した。静的ミキサーとポンプとの間に水酸化 ナトリウム水溶液を導入するための入口管が存在した。熱電対を（ａ）ヒーター と静的ミキサー（static mixer）との間と、（ｂ）反応器の入口と、（ｃ）反応 器の出口の近くとに配置した。反応器はその出口において、水コンデンサー（wa ter condenser）を装備した受器に接続した。反応器と受器との間には、（ａ） 反応器の近くに圧力制御弁と、（ｂ）受器の近くに約２００ｐｓｉに設定された 背圧調節器、或いは目的の圧力を生じるためのボール弁とが配置された。 実施例１１では、６０重量％の３−シアノピリジンを含有する水溶液をヒータ ーを通して、その温度を１１５℃に高めながら、１４２ガロン／時の均一な速度 で供給した。水酸化ナトリウムの７％水溶液を３−シアノピリジン流中に５ガロ ン／時の均一な速度で配量し、一緒にした流れを静的ミキサーに通して反応器中 に供給した。一緒にした反応物は流通管反応器に１１６℃の温度で入り、約４秒 間以内に１５６．９℃の温度に達し、直ちに反応器から出て、保持容器中に達し た。水酸化ナトリウムのシアノピリジンに対する比率は１．１：１００であった 。加水分解生成物のサンプルを分析して、無水基準で（ａ）９６．０４％のニコ チンアミドと；（ｂ）０．２３％の３−シアノピリジンと；（ｃ）３．７３％の ニコチン酸ナトリウムとを含有することが判明した。表２は、流通管反応器中で 上記方法を用いておこなった実施例１１〜１４からの結果を要約する。２−シア ノピリジンと４−シアノピリジンを含めた、他の置換シアノピリジンを流通管反 応器中で加水分解して、アミド、カルボン酸又は混合物を得ることができる。カ ルボン酸を得るための２−シアノピリジン又はその誘導体の加水分解では、最初 に形成されたカルボン酸の脱炭酸を防止するために、約１３５℃を越える最大温 度を避けるべきである。 表２ 上記の説明では、本発明を例示し、詳述したが、上記説明は例示と見なすべき であり、制限的な性質ではないので、好ましい実施態様のみが示され、説明され たものであること、及び本発明の要旨に含まれるあらゆる変化及び変更が保護さ れることが望ましいことは理解されるであろう。 本明細書に引用された全ての刊行物は当該分野の技術水準を示すものであり、 各々が個々に援用されて、完全に記載されているかのごとく、本明細書に援用さ れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 クレイリス，ジョージ アメリカ合衆国インディアナ州46077，ザ イオンズヴィル，センチュリー・オーク ス・ドライブ 557

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シアノピリジンの連続加水分解方法であって、２つ以上の供給流を連続 的に一緒にして、シアノピリジンと、水と、塩基とを含む反応混合物を形成する こと、該反応混合物を実質的に断熱条件下で反応させることを含む上記方法。 ２．シアノピリジンが２−シアノピリジン、３−シアノピリジン及び４−シ アノピリジンから成る群から選択される、請求項１記載の方法。 ３．前記反応が少なくとも約２０℃の温度において開始され、前記塩基が１ ００当量のシアノピリジンにつき５０当量未満の塩基の量で存在する、請求項２ 記載の方法。 ４．１００当量のシアノピリジンにつき約０．０１〜約１０当量の塩基を反 応させることを含み、前記反応が約６０℃〜約１４０℃の温度において開始され て、ピリジン置換アミドを含む生成物を形成する、請求項３記載の方法。 ５．前記塩基がアンモニアである、請求項４記載の方法。 ６．前記シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、前記ピリジン置換ア ミドがナイアシンアミドである、請求項５記載の方法。 ７．前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項４記載の方法。 ８．シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、アルカリ金属水酸化物が 水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、生成物がナイアシンアミドを含む 、請求項７記載の方法。 ９．塩基がアルカリ金属炭酸塩である、請求項４記載の方法。 １０．シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、アルカリ金属炭酸塩が 炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであり、生成物がナイアシンアミドを含む、請 求項９記載の方法。 １１．前記方法がナイアシンアミドを回収することを含む、請求項１０記載 の方法。 １２．シアノピリジンが２−シアノピリジン、３−シアノピリジン及び４− シアノピリジンから成る群から選択される、請求項１記載の方法。 １３．前記反応が少なくとも約２０℃の温度において開始され、前記塩基が １００当量のシアノピリジンにつき少なくとも５０当量の塩基の量で存在する、 請求項１２記載の方法。 １４．１００当量のシアノピリジンにつき約５０〜約２００当量の塩基を反 応させることを含み、前記反応が約６０℃〜約２００℃の温度において開始され て、ピリジン置換カルボン酸を含む生成物を形成する、請求項１３記載の方法。 １５．塩基がアンモニアである、請求項１４記載の方法。 １６．ピリジンが３−シアノピリジンであり、生成物がナイアシンを含む、 請求項１５記載の方法。 １７．塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１４記載の方法。 １８．シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、アルカリ金属水酸化物 が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、生成物がナイアシンを含む、請 求項１７記載の方法。 １９．塩基がアルカリ金属炭酸塩である、請求項１４記載の方法。 ２０．シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、アルカリ金属炭酸塩が 炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであり、生成物がナイアシンを含む、請求項１ ９記載の方法。 ２１．シアノピリジンの連続加水分解方法であって、下記工程： 前記シアノピリジンを含有する第１の流れを、水と塩基とを含有する第２の流 れと一緒にする工程であって、これらの流れの少なくとも一方を約２０℃〜約３ ００℃の温度に加熱する工程と； 前記一緒にする工程後の流れを反応帯に通して、実質的に断熱条件下で加水分 解反応を進行させる工程と を含む上記方法。 ２２．第１の流れが約２０〜約８５重量％のシアノピリジンを含有し、第２ の流れが約５〜約５０重量％の前記塩基を含有する、請求項２１記載の方法。 ２３．１００当量のシアノピリジンにつき約０．０１〜約１０当量の塩基を 反応させることを含み、前記反応が約６０℃〜約１４０℃の温度において開始さ れて、置換アミドを含む生成物を形成する、請求項２２記載の方法。 ２４．シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、塩基が水酸化ナトリウ ム又は水酸化カリウムであり、生成物がナイアシンアミドを含む、請求項２３記 載の方法。 ２５．１００当量のシアノピリジンにつき少なくとも５０当量の塩基を反応 させることを含み、前記反応が約６０℃〜約２００℃の温度において開始されて 、置換カルボン酸を含む生成物を形成する、請求項２２記載の方法。 ２６．シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、塩基が水酸化ナトリウ ム又は水酸化カリウムであり、生成物がナイアシンを含む、請求項２５記載の方 法。 ２７．前記第１の流れが３−シアノピリジンを含有し、前記加水分解反応が 流通管反応器中でおこなわれる、請求項２１記載の方法。 ２８．前記第１の流れが約２０〜約８５重量％の３−シアノピリジンを含有 する、請求項２７記載の方法。 ２９．塩基がアンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリ ウム及び炭酸カリウムから成る群から選択される、請求項２８記載の方法。 ３０．加水分解反応が約２０℃〜約３００℃の温度において開始され、塩基 が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項２９記載の方法。 ３１．前記塩基が１００当量のシアノピリジンにつき約５０当量未満の塩基 の量で存在し、加水分解反応が約６０℃〜約１４０℃の温度において開始されて 、ナイアシンアミドを含む生成物を形成する、請求項３０記載の方法。 ３２．塩基が１００当量のシアノピリジンにつき少なくとも５０当量の塩基 の量で存在し、加水分解反応が約６０℃〜約２００℃の温度において開始されて 、ナイアシンを含む生成物を形成する、請求項３０記載の方法。 ３３．シアノピリジンと、水と、塩基とを包含する反応混合物を連続的に反 応させることを含む、シアノピリジンの連続加水分解方法であって、前記反応が 少なくとも２０℃の温度で開始されて、前記反応混合物の温度を少なくとも２０ ℃上昇させる上記方法。 ３４．シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、前記方法が１００当量 の３−シアノピリジンにつき約０．０１〜約１０当量の塩基を反応させることを 含み、ナイアシンアミドを含む生成物を形成する、請求項３３記載の方法。 ３５．前記塩基がアンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化 カリウム及び炭酸カリウムから成る群から選択される、請求項３４記載の方法。 ３６．シアノピリジンが３−シアノピリジンであり、前記方法が１００当量 の３−シアノピリジンにつき少なくとも５０当量の塩基を反応させることを含み 、生成物がナイアシンを含む、請求項３５記載の方法。 ３７．前記塩基がアンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化 カリウム及び炭酸カリウムから成る群から選択される、請求項３６記載の方法。 ３８．前記反応が約３０秒間未満で実質的に完了し、この３０秒間に前記反 応混合物の温度を少なくとも約２０℃上昇させる、請求項３３記載の方法。 ３９．前記反応によって発生する実質的に全ての熱が前記反応中に反応混合 物内に保有される、請求項３３記載の方法。 ４０．シアノピリジンの連続加水分解方法であって、下記工程： シアノピリジンと、水と、塩基とを含む反応混合物を連続的に形成して、反応 帯に通過させる工程と； 反応帯において反応混合物の発熱加水分解反応を開始させる工程と； 前記加水分解反応中に前記加水分解反応によって発生した実質的に全ての熱を 前記反応混合物中に保有させる工程と を含む上記方法。