CN1173949C - 在基本上绝热的条件下氰基吡啶类水解的连续式方式 - Google Patents
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Abstract
叙述了在基本上绝热和碱存在的条件下使取代和未取代的氰基吡啶水解生成吡啶取代的酰胺和/或吡啶取代的羧酸的优选方法。优选方法可以用各种连续反应器进行，包括级联反应器，环流式反应器或流动管反应器。更可取的是烟酰胺和烟酸的有效且方便的制备，它们可作为维生素B复合体的重要成员使用。
Description
发明背景
本发明涉及氰基吡啶类水解的连续式方法，特别是在基本上绝热的条件下进行的方法。水解条件可以控制以产生酰胺、羧酸或它们的混合物作为主产物。
由氰基吡啶类水解形成的几种产物是商业上熟知的产物。例如，吡啶取代的酰胺和羧酸是重要的维生素、药物前体和化学中间体。在酰胺类中，最著名的例子包括烟酰胺(也称作尼克酰胺和3-吡啶甲酰胺)，而在羧酸类中，最著名的例子包括烟酸(也称作尼克酸和3-吡啶羧酸)。烟酰胺和烟酸通常都称作维生素B3，它们是维生素B复合体的成员和辅酶I及II的前体，对于人类和动物的饮食是重要的补充物。在美国，由于维生素B3缺乏而造成的与烟酸缺乏症有关的死亡从1929年的7,358人下降到1956年的70人，这主要是由于维生素B3供应量的增加。食物中补充维生素B3的动物的生长速度较快，而在反刍动物的情形则奶的产量较高。在1985年美国的烟酰胺和烟酸市场估计为6,700公吨。参见Kirk-Othmer，“化学工艺大全”(Encyclopedia of ChemicalTechnology)，第三版，24卷59-93页关于维生素B3的一般性讨论。异烟酸是异烟酰肼(异烟肼)及治疗结核病中使用的有关药物的前体，它可以通过4-氰基吡啶水解来制备。
关于这些化合物的制备方法，氰基吡啶类常常是在从催化数量到化学计量过剩的碱存在下以间歇方式或连续方式水解。已报道的方法大部分是间歇法。例如，据报道，4-氰基吡啶在，1∶(0.03-0.075)摩尔比的氢氧化钠存在下于120°-170℃水解得到异烟酰胺。见苏联专利SU 1,553,531(1990)；CA
113：78174f(1990)。类似地，据报道2-氰基吡啶与氢氧化钠以1∶(0.03-0.20)的摩尔比在100°-130℃的温度下反应，得到2-吡啶酰胺。见苏联专利SU 1,553,530(1990)；CA
113：78173e(1990)。在4-氰基吡啶与氢氧化钠的摩尔比为1∶(1.5-1.75)和水解温度为50-80℃的条件下，所报道的水解产物是异烟酸。见苏联专利SU 1,288,183；CA 106：176187n(1987)。3-氰基吡啶用过量的氨在107°-109℃下水解12小时会形成烟酰胺和烟酸的混合物。见美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)
65，2256-2257(1943)。在另一种变型里，3-氰基吡啶用聚合碱Dowex 1×4(氢氧化物形式)水解生成烟酰胺。见荷兰专利申请7706612-A；CA 90：186814e。美国专利4,314,064叙述了3-氰基吡啶的连续水解，每100摩尔的氰基吡啶用0.3至3.0摩尔碱金属氢氧化物，压力为3-20巴，同时加热或冷却以保持指定的温度。类似地，已报道3-氰基吡啶与氨水按1∶0.5的摩尔比以连续方式在200°-260℃下反应，接触时间40-50分钟，生成烟酰胺。见“苏联应用化学杂志”(Journal of Applied Chemistry of USSR)(英文翻译版：
45：2716-2718，1972)。
作为氰基吡啶类在碱存在下水解的替代方法，研究了细菌和酶促水解法。转让给Sumitomo化学公司的美国专利5,395,758叙述了利用土壤杆菌属细菌的培养肉汤将2-、3-和4-氰基吡啶转化成其相应的酰胺。转让给Nitto化学工业公司的日本专利9300770000叙述了利用棒状杆菌属和诺卡菌属细菌的作用使芳香腈类(包括3-和4-氰基吡啶)水解，以高选择性得到相应的芳香酰胺。
由于这一背景，现在仍然缺少和需要一种既能提高生产率而又具有高产率和产物选择性的氰基吡啶类水解的连续方法。另外，这种连续方法应能使用容易得到的起始物在需要最低限度管理的简单设备中操作。本发明满足了这些要求。
发明概要
本发明的一个特点是发现氰基吡啶类可以在碱存在和基本上绝热的条件下进行连续水解以发生激烈的反应，这令人惊奇地导致高产率和选择性前提下的生产率的提高。本发明的一项优选的实施方案提供了氰基吡啶(例如2-、3-或4-氰基吡啶)水解的连续方法，该方法是将两种或多种原料物流混合形成含氰吡啶、水和碱(例如氨、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐)的反应混合物并使该反应混合物在基本上绝热的条件下反应。本发明的方法可以在各式各样的连续系统中进行，包括简单的流动管，除起始温度外不需要控制温度，并且可以在不到一分钟之内基本完成。对于指定的氰基吡啶，除了所用的碱和碱与氰基吡啶的比例之外，所要求的起始温度随氰基吡啶的水解活性和其浓度而变。碱与氰基吡啶之比还影响主产物究竟是酰胺还是羧酸。2-氰基吡啶、3-氰基吡啶和4-氰基吡啶的优选的水解反应可以控制，以令人惊奇的高生产率、出乎意料的选择性和令人惊奇的短反应时间，生成吡啶酰胺、吡啶甲酸、烟酰胺、烟酸、异烟酰胺或异烟酸。
本发明的另一优选的实施方案提供了一种方法，该方法的步骤包括使含有氰基吡啶的第一物流与含有水和碱的第二物流混合，两物流中至少有一个被加热到约20°-约300℃，使混合后的物流通过反应区，在基本上绝热的条件下进行水解。第一物流可以只含熔体形式的氰基吡啶，或者可以另外含水和/或另一种无干扰的溶剂。虽然几种反应器结构包括级联反应器、环流式反应器或流动管反应器均可提供合适的反应区，但流动管反应器是优选的反应器。优选的水解反应包括3-氰基吡啶用碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)水解，以高的产率和转化率生成烟酰胺或烟酸，同时杂质极少。
发明内容
为便于了解本发明的原理，现在参考某些实施方案，并使用特定的用语来描述这些实施方案。然而应当了解，这并非是想对本发明范围施加限制，正如与本发明有关的本领域技术人员通常所作的一样，各种变动、进一步的修改和本文所述的发明原理的各种应用均在考虑之中。
如上所述，本发明提供了在基本上绝热的条件和碱存在下氰基吡啶连续水解的独特方法，该方法令人惊奇地导致了在高产率和选择性的前提下的生产率的提高。在这方面，术语“基本上绝热的条件”意味着包括这样的条件，其中在反应期间内水解产生的基本上全部热量都保留在反应混合物之内。即，在反应期间基本上无需对反应区内的混合反应物进行冷却。因此，水解反应中热的产生经常快于它向周围区域的消散，反应区内反应混合物的温度基本上达到由未受控制的水解反应放热造成的温度。一般来说，反应混合物的温度增高至少约20℃。“反应区”是指连续反应器内的区域，在该区域内与碱混合的氰基吡啶进行快速的放热反应，生成水解产物。申请人的优选方法可以在各式各样的连续系统中进行，只需要控制流速和起始温度，反应在起始后不到约30秒内完成。
根据优选方法的实施方案，氰基吡啶类的连续水解主要生成酰胺、羧酸或其混合物。2-、3-和4-氰基吡啶用申请人的优选方法水解，生成吡啶酰胺、吡啶甲酸、烟酰胺、烟酸、异烟酰胺和异烟酸。此外，各式各样的取代和未取代的氰基吡啶也适合用于本发明。典型的取代基包括例如有最多约9个碳原子的烷基、芳基、氰基、氨基、烷氨基、羟基和卤素(如-Cl和-Br)等。合适的取代基可以在水解反应中保持不变，也可以在水解中转变成新的取代基。优选用于此水解方法中的氰基吡啶类包括未取代的氰基吡啶类(2-氰基吡啶、3-氰基吡啶和4-氰基吡啶)和带有最多达4个对水解反应无不利影响的其它取代基的取代的氰基吡啶类，它们或是有市售商品，或是可以用本领域和文献上已知的方法制备。更优选的氰基吡啶类是未取代的2-氰基吡啶、3-氰基吡啶和4-氰基吡啶，例如可以从Reilly Industries，Inc.(Indianapolis，Indiana)和Cambrex Corporation(East Rutherford，New Jersey)得到的那些。对于本发明虽然并非必需，但是最好是使用高纯度的氰基吡啶类，例如约95-约99.9％或更纯。
已知有许多种碱能促进水解反应，使用特定的碱就本发明的主要方面而言并非关键。适合用于本发明中的碱包括与加速氰基吡啶类水解的含水水解体系相容的那些碱。优选用于本发明的碱是氨，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)，以及碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)。虽然并非必要，但是碱常以溶液形式使用，更优选在水中使用。优选的碱水溶液含有约5-约50％重量的碱。
本发明方法可以用相对于氰基吡啶的不同水量进行，以便控制反应产物、改进产物经过反应器的流动和影响由未控制的放热水解反应造成的温度增高的大小。用于控制反应产物的优选水量取决于进行水解的氰基吡啶上的氰基数目且无论要得到的是酰胺基还是羧酸基。为进行水解，每个氰基与一个水分子反应生成一个酰胺基，或与两个水分子反应生成一个羧酸基。因此，为控制产物，对于各氰基吡啶可以这样确定每摩尔氰基吡啶使用的水的优选摩尔数：将(a)要水解成酰胺基的氰基数乘以1，加上(b)要水解成羧酸基的氰基数乘以2。对于优选的方法，通常使用至少略微过量的水。水可以分别加入，或者与氰基吡啶、与碱、或与它们的某种混合物一起加入。通常，水与氰基吡啶和碱一起加入作为本发明方法的进料。对于形成酰胺和羧酸，优选的氰基吡啶溶液是约20-约85％重量的氰基吡啶水溶液，更优选的氰基吡啶溶液含约35-约70％重量的氰基吡啶。
在优选的方法中，氰基吡啶、至少一种碱和足量的水以连续的方式混合，形成反应混合物，其初始温度足以在不另外加热的情况下引发和维持水解，并足以造成氰基吡啶快速水解。这一初始的温度在本文中称作起始温度。在必须加热引发水解时，可以将至少一种反应物流预热至足以使反应混合物达到起始温度某一温度并在反应物物流混合后立即开始水解。必须施加的热量随要混合的各物流的量和热容以及反应物的浓度而变。对于浓度为约20-约85％重量的氰基吡啶水溶液，约20°-约300℃的起始温度已被证实是足够的。对于酰胺形成，约60°-约140℃的起始温度最佳。而对于羧酸形成，约60°-约200℃的起始温度最佳。在优选的方法中，水解反应快速且放热，造成反应区内混合的反应物流的温度迅速升高。例如，在更为优选的方法中，水解反应使反应混合物的温度升高至少约20℃，且反应在不到约30秒内完成，通常在不到约5秒内完成。
可以控制碱的选择及其相对于氰基吡啶的数量，以便使产物主要含优选的酰胺或优选的羧酸。用较强的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，少量的碱就足够了，而用较弱的碱(如氨)，则需要较大量的碱。控制这些参量以得到所要的产物或产物混合物完全在本领域技术人员的权限之内。因为碱可以是一元碱或二元碱，而氰基吡啶可以有一个以上的氰基，所以这些反应物的相对数量可以有效地根据当量来推断。碱的当量数可以用碱的摩尔数(按常用方式确定)乘以一摩尔碱与之反应的质子数来确定。氰基吡啶的当量数可以用氰基吡啶的摩尔数(按常用方式确定)乘以存在的氰基的数目来确定。碱与氰基吡啶之比是每当量氰基吡啶的碱当量数比值。在优选的方法中，碱与氰基吡啶之比可以随所要的水解产物、所用的碱的强度和存在的水量而变。一般来说，当碱当量数与氰基吡啶当量之比是约(0.01-50)∶100时，有利于酰胺形成；而当碱当量与氰基吡啶当量之比为约(50-200)∶100时，有利于酸形成。
虽然本发明的连续水解可以在各式各样常用的连续法装置(如级联式反应器、环流式反应器或流动管)中进行，但优选流动管反应器。对于优选的方法，将至少两个含有氰基吡啶、水和碱的反应物物流一起送入反应器中，向至少一个反应物流施加足够的热量以使混合后的物流达到起始温度。虽然并非必要，但反应物流可以先流过一个紧接在反应器之前或作为反应器初始段的混合区。该混合区可以包括一个静态混合器，一个含有填充材料的区域或现有技术中已知的其它机械结构。反应器还可以装备成在环境压力下或在高于大气压的预定压力下操作。由于水解反应不受控制的放热，设计成在大气压之上操作的反应器一般装有向捕集罐放气卸压阀，并设定在反应器的压力极限之下。水解后，反应产物流出反应器，可以流入一个容器用于进一步加工，也可以直接流入回收系统。
对于优选的连续方法，通常可得到高的生产率、选择性和产率。例如，对于由3-氰基吡啶水解生成烟酰胺，生产率可达到每升反应器体积每小时约200至几千kg，利用申请人目前的工作系统，容易达到每升每小时约200-约1000kg，更常见的是每升每小时约400-约900kg。对于3-氰基吡啶水解或烟酸，可以而且已经达到了类似的生产率。利用优选的连续方法，酰胺和羧酸的产率一般为约95-约99.5％，剩余的未反应的腈通常为约0-约0.2％。副产物，无论是酰胺或羧酸，一般为约1-约5％。
连续水解的产物可以用常规方法分离。这些方法包括已知的间歇或连续结晶法，间歇或连续蒸发法，或是上述方法的组合。适合作为原料级应用的烟酰胺可以通过将水解混合物用例如美国专利4,314,064中叙述的降膜蒸发器和冷却带技术连续脱水或干燥来得到。羧酸产物的回收可以是先使碱式盐与酸反应，再用例如结晶法等常规方法分离游离的羧酸。用本发明方法得到的水解产物可以用来作为维生素(即，烟酰胺和烟酸)及在生产中作为化学中间体，例如用于农业和制药工业的产物的生产。
为了便于进一步了解本发明及其优选特点和实施方案，提供了以下实施例。但是应该清楚，这些实施例实质上是示例说明而不是对本发明的限制。
实施例1-10在一只1升的高压釜中进行，以模拟级联反应器的第一级。实施例11-14在流动管式反应器中进行。生成吡啶取代的羧酸的水解反应在两种反应器中得到相似的结果。但是，在流动管反应器中酰胺形成的选择性较好。所有实施例中溶液的成分均以重量百分数列出。
实施例1-10
列在表1中的实施例1-10用以下步骤进行。将所指出的氰基吡啶(缩写为“CN”)的水溶液在装有加热套的不锈钢高压釜内搅拌加热至起始温度，停止加热，迅速注入(通常在不到5秒的时间内)所示的碱水溶液。当反应混合物的温度开始下降时，记下最高温度，撤下加热套并使高压釜在冷水中快速冷却。反应混合物用HPLC分析以确定相应的酰胺、羧酸和氰基吡啶的数量。正如实施例1-10中所显示的，可以控制在基本上绝热条件下的氰基吡啶水解反应中的氰基吡啶浓度、碱的选择、碱的数量和起始温度，以生成吡啶取代的酰胺和羧酸。条件的选择造成了吡啶取代的酰胺或羧酸的高产率。
表1
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 氰基吡啶-浓度-数量，mL | 3-CN42.3％182 | 3-CN65.2％177 | 3-CN77.3％174 | 3-CN22.1％177 | 3-CN63.3％152 | 4-CN51.8％186 | 4-CN63.7％151 | 2-CN51.8％186 | 3-CN51.8％186 | 2-CN51.8％186 |
| 碱-浓度-数量，mL | NaOH10％12 | NaOH10％18 | NaOH10％21 | NaOH40％28 | NaOH40％70 | NH329％10 | NH329％60 | NH329％10 | NH329％10 | Na2CO315％11 |
| 起始温度 | 125℃ | 115℃ | 105℃ | 200℃ | 200℃ | 115℃ | 200℃ | 115℃ | 115℃ | 115℃ |
| 最高温度 | 147℃ | 152℃ | 155℃ | 205℃ | 216℃ | 116℃ | 200℃ | 117℃ | 115℃ | 128℃ |
| 碱∶氰基吡啶之比 | 14.3∶100 | 14.3∶100 | 14.3∶100 | 104∶100 | 104∶100 | 15.9∶100 | 95.2∶100 | 15.9∶100 | 15.9∶100 | 0.9∶100 |
| 产物-酰胺-氰基吡啶-羧酸 | 94.2％0.2％5.6％ | 94.8％0.0％5.2％ | 95.1％0.2％4.7％ | 1.7％0.0％98.3％ | 8.0％0.0％92.0％ | 25.4％73.2％1.3％ | 45.1％51.8％3.1％ | 0.5％99.4％0.1％ | 2.9％97.1％0.0％ | 73.1％26.1％0.8％ |
实施例11-14
3-氰基吡啶的连续水解在长5.5英尺、内径1.049英寸的无冷却装置的保温流动管反应器中进行。反应器的一端依次连接着静态混合器、加热器和用来加入3-氰基吡啶溶液的泵。在静态混合器和泵之间有一个用来加入氢氧化钠水溶液的入口管。热电偶是放在：(a)加热器与混合器之间，(b)反应器入口处，和(c)靠近反应器出口处。反应器的出口与一个装有水冷凝器的接收器相连。在反应器与该接收器之间放置(a)靠近反应器的一只卸压阀，和(b)靠近接收器的一个设定在约200psi的回压调节阀，或者只限于产生所要压力的球阀。
对于实施例11，将含60％重量3-氰基吡啶的水溶液以142加仑/小时的均匀速度经由加热器送入，其温度升至115℃。以5加仑/小时的均匀速度将7％氢氧化钠水溶液计量加入到3-氰基吡啶液流中，合并的物流经过静态混合器进入反应器。合并的反应物以116℃的温度进入流动管式反应器，在约4秒内达到156.9℃，并立即流出反应器，进入收集器。氢氧化钠与氰基吡啶之比为1.1∶100。分析了一个水解产物样品，发现在无水的基础上含有：a)96.04％的烟酰胺；b)0.23％的3-氰基吡啶；和c)3.73％的烟酸钠。表2总结了应用上述方法在流动管反应器中进行的实施例11-14的结果。其它的取代的氰基吡啶类，包括2-氰基吡啶和4-氰基吡啶，也可以在流动管反应器中水解生成酰胺、羧酸或其混合物。对于2-氰基吡啶或其衍生物水解生成羧酸的反应，应避免最高温度高于约135℃以防止最初形成的羧酸脱羧基化。
表2
| 实施例 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| 3-氰基吡啶-浓度-流量，加仑/小时 | 60％142 | 60％161 | 60％140 | 60％145.6 |
| 氢氧化钠-浓度-流量，加仑/小时 | 7％5 | 6.6％2.2 | 6.6％10.8 | 8.1％6.64 |
| 起始温度，℃ | 115 | 120 | 115 | 110 |
| 最高温度，℃ | 156.9 | 190 | 195.8 | ＞200 |
| NaOH∶氰基吡啶 | 1.1∶100 | 0.4∶100 | 2.3∶100 | 1.7∶100 |
| 产物-烟酰胺，％-氰基吡啶，&-烟酸钠，％ | 96.040.233.73 | 93.175.661.16 | 96.040.003.96 | 96.990.003.01 |
虽然在上面的描叙中对本发明作了详细的说明和叙述，但这应认为是示例说明而不是限制，应该了解，列出和叙述的只是优选的实施方案，属于本发明精神范围内的所有变化和改动都要求得到保护。
本文引用的所有出版物均代表了本领域的技术水平并被并入作为参考，就象各文献已被个别引用作为参考并充分陈述一样。
Claims (39)
1.一种氰基吡啶水解的连续式方法，其中包括将两种或多种进料物流连续混合以形成含有氰基吡啶、水和碱的反应混合物，和使该反应混合物在基本上绝热的条件下反应，得到吡啶取代的酰胺或羧酸。
2.权利要求1的方法，其中的氰基吡啶选自2-氰基吡啶、3-氰基吡啶和4-氰基吡啶。
3.权利要求2的方法，其中的反应在至少20℃下开始，所述碱的用量少于每100当量氰基吡啶用50当量碱。
4.权利要求3的方法，其中包括每100当量氰基吡啶与0.01-10当量碱反应，该反应在60°-140℃的温度下开始，形成含吡啶取代的酰胺产物。
5.权利要求4的方法，其中的碱是氨。
6.权利要求5的方法，其中的氰基吡啶是3-氰基吡啶，吡啶取代的酰胺是烟酰胺。
7.权利要求4的方法，其中的碱是碱金属氢氧化物。
8.权利要求7的方法，其中氰基吡啶是3-氰基吡啶，碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾，产物中含烟酰胺。
9.权利要求4的方法，其中的碱是碱金属碳酸盐。
10.权利要求9的方法，其中的氰基吡啶是3-氰基吡啶，碱金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾，产物中含烟酰胺。
11.权利要求10的方法，其中该方法包括回收烟酰胺。
12.权利要求2的方法，其中反应在至少20℃下开始，碱的用量为每100当量氰基吡啶至少50当量碱。
13.权利要求12的方法，其中包括使每100当量氰基吡啶与50-200当量碱反应，该反应在60-200℃下开始，形成含吡啶取代的羧酸的产物。
14.权利要求13的方法，其中碱是氨。
15.权利要求14的方法，其中氰基吡啶是3-氰基吡啶，产物中含烟酸。
16.权利要求14的方法，其中碱是碱金属氢氧化物。
17.权利要求16的方法，其中的氰基吡啶是3-氰基吡啶，碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾，产物中含烟酸。
18.权利要求13的方法，其中碱是碱金属碳酸盐。
19.权利要求18的方法，其中氰基吡啶是3-氰基吡啶，碱金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾，产物中含烟酸。
20.一种氰基吡啶水解的连续式方法，其步骤包括：
将含氰基吡啶的第一物流与含水和碱的第二物流混合，其中至少一个物流被加热至20°-300℃；和
使混合后的物流通过反应区并在基本上绝热的条件下进行水解反应，且所述水解方法的产品是吡啶取代的酰胺或羧酸。
21.权利要求20的方法，其中第一物流中含20-85％重量的氰基吡啶，第二物流中含5-50％重量的碱
22.权利要求21的方法，其中包括使每100当量的氰基吡啶与0.01-10当量的碱反应，该反应在60°-140℃下开始，形成含取代的酰胺的产物。
23.权利要求22的方法，其中氰基吡啶是3-氰基吡啶，碱是氢氧化钠或氢氧化钾，产物中含烟酰胺。
24.权利要求21的方法，其中包括使每100当量氰基吡啶与至少50当量碱反应，该反应在60°-200℃下开始，形成含取代的羧酸的产物。
25.权利要求24的方法，其中的氰基吡啶是3-氰基吡啶，碱是氢氧化钠或氢氧化钾，产物中含烟酸。
26.权利要求20的方法，其中第一物流含3-氰基吡啶，水解反应在流动管反应器中进行。
27.权利要求26的方法，其中第一物流含20-85％重量的3-氰基吡啶。
28.权利要求27的方法，其中碱是选自氨、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾和碳酸钾。
29.权利要求28的方法，其中水解反应在20°-300℃下开始，碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
30.权利要求29的方法，其中碱的用量少于每100当量3-氰基吡啶用50当量碱，水解反应在60°-140℃下开始，形成含烟酰胺的产物。
31.权利要求29的方法，其中碱的用量为每100当量3-氰基吡啶至少50当量碱，水解反应在60-200℃下开始，形成含烟酸的产物。
32.一种氰基吡啶水解的连续方法，其中包括使含氰基吡啶、水和碱的反应混合物连续反应，该反应在至少20℃的温度下开始，并使反应混合物的温度上升至少20℃，且所述的连续水解方法是在基本上绝热条件下进行的。
33.权利要求32的方法，其中氰基吡啶是3-氰基吡啶，该方法包括使每100当量3-氰基吡啶与0.01-10当量碱反应，形成含烟酰胺的产物。
34.权利要求33的方法，其中的碱选自氨、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾和碳酸钾。
35.权利要求34的方法，其中氰基吡啶是3-氰基吡啶，该方法包括使每100当量3-氰基吡啶与至少50当量碱反应，产物中含烟酸。
36.权利要求35的方法，其中的碱选自氨、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾和碳酸钾。
37.权利要求32的方法，其中反应在不到30秒内基本完成，且在此30秒内反应混合物的温度升高至少20℃。
38.权利要求32的方法，其中反应期间反应产生的基本上全部的热量都保留在反应混合物中。
39.一种氰基吡啶水解的连续方法，其步骤包括；
使含氰基吡啶、水和碱的反应混合物连续形成和流过反应区；
反应混合物在反应区内开始放热的水解反应；和
在水解反应期间，将水解反应产生的基本上所有热量都保留在反应混合物中。
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