JP2000502683A

JP2000502683A - 新規合成

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Publication number: JP2000502683A
Application number: JP9523855A
Authority: JP
Inventors: シスコ，ジョゼフ
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2000-03-07
Anticipated expiration: 2016-12-20
Also published as: US6255491B1; WO1997023479A1; CN1209128A; HUP9902466A2; AU704500B2; TR199801121T2; HUP9902466A3; TW434236B; AU1468197A; IL143517A; JP3245175B2; AR012567A1; NO982850L; CZ198598A3; EP1019393A1; US6100399A; EP1019393A4; NO982850D0; AR015579A1; ZA9610687B

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規環付加反応を用いる、４−アリール,５−ピリミジンヘテロサイクリック環を有するイミダゾール誘導体の新規合成方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規合成発明の分野本発明は、４−アリール,５−ピリミジンヘテロサイクリック環を有するイミダゾール誘導体の新規合成方法に関する。発明の背景本発明は、５−ピリミジニル置換イミダゾールの新規かつ一般的な製造方法を記載する。このクラスの分子の以前の合成には、van Leusen反応(van Leusen,A.M ,etal．Ｊ．Org.Chem.1977,42,1153)を用いており、その反応は、イミンおよびトシルイソニトリルの環付加を含む。所望イミンに対するアルデヒド前駆体の合成困難性により、この方法の適用範囲は限定されていた。AdamsらのWO95/02591 には、同様の化合物に関する環付加反応の改良が示されている。しかしながら、環境上好ましく、商業的に可能な方法でのピリミジン環の付加がやはり必要である。本発明は、α−ケトアルドイミンを用いるトシルイソニトリルの環付加についての新規方法を用いて５−ケトイミダゾール誘導体を製造する。５−ケト基は、置換されていてもよいピリミジン環の付加のための優れた前駆体をとして役立つ。発明の概要本発明は、式（Ｉ）の化合物：［式中、Ｒ₁は置換されていてもよいピリミジン−４−イル環であり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト− ２−イル、またはヘテロアリール環であり、ｍは０、または１もしくは２である整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n ^'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1-10−アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４，５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり、Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ_1-10アルカノイルであり、Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］で示される化合物の製造方法であって、ａ）下式（ＩＩ）：［式中、Ｒは式（Ｉ）のピリミジニル（Ｒ₁）残基上に存在してもよい置換基であるか、あるいは水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールである］で示される化合物を式Ｒ₂ＮＨ₂（ＩＩＩ）［式中、Ｒ₂は式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物と反応させて式（ＩＶ）：［式中、ＲおよびＲ₂は上記定義に同じ］で示される化合物を得て、次いで、ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）：［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールであり、Ｒ₄は式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物および適当な塩基と反応させて式（ＶＩ）：［式中、Ｒ、Ｒ₂およびＲ₄は上記定義に同じ］で示される化合物を得て、次いで、ｃ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）：［式中、Ｒ_aはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキル基であり、それらすべては置換されていてもよく、Ｒ_bはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキル基であり、それらすべては置換されていてもよい］で示される化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：［式中、Ｒ_bは式（ＶＩＩ）に関する定義と同じであり、Ｒは上記定義と同じであり、Ｒ₂およびＲ₄は式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物を得て、次いで、ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）：［式中、ＺはＮ（Ｒ^d）₂、ＳＲ^e、ＯＲ^e、またはＲ^dであり、Ｒ^dは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、Ｒ^eはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨである］で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を得ることを含む方法に関する。本発明のもう１つの態様は、本明細書で定義される式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の新規化合物である。発明の詳細な説明本発明は、一般的構造が上式（Ｉ）で示され、さらにAdams らのWO95/02591、 Adams らのWO96/21452（１９９６年７月１８日公開）、Adams らのWO96/21654（１９９６年７月１８日公開）、および Adams らの代理人処理番号 P50347-2,USS N08/659102（１９９６年６月３日出願）(参照によりこれらの開示を本明細書に記載されているものとみなす)に記載されているイミダゾール化合物のグループの新規合成に関する。好ましい式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は下記構造：［式中、Ｒ₁はピリミジン−４−イル環であり、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ_1-10アルキル置換アミノ、ＮＨＲ₂₁、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_aまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはＮＲ₁ ₅ から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく、５ないし７員を有する）から独立して選択され、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、ｍは０、または１もしくは２である整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、ｍ’’は０、または１ないし５の値を有する整数であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1- ₁₀ −アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒaは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり、Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ_1-10アルカノイルであり、Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-1 ₀ アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、（ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリツク環を形成し、Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ₂₁はアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり、これらの各残基は置換されていてもよい］を有する。好ましくは、Ｒ₄がフェニル、ナフチル−１−イルもしくはナフチル−２−イル、またはヘテロアリールである化合物については、環は１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して選択されるものであり、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２− イルの置換基としてはハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₇Ｒ₁₇、 −Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₆、−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_vＣＯＲ₁₂、−ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、 −ＯＲ₁₂、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ₁₂、− ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₆、または−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換基としてはハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ₃、 −（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_m"ＣＯＲ₃、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₃、−ＯＲ₃、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4アルキル、 −（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_m"ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₃、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₈、 −ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ₃または −（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄である。適当には、Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇Ｒ₁₇であり、−ＳＲ₅は−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇でなく、−ＳＯＲ₅は −ＳＯＨでなく、ｖは０または１もしくは２の値を有する整数であり、ｍ”は０または１ないし５の値を有する整数である。適当には、Ｒ₇およびＲ₁₇はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成する。適当には、Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＺは式（Ｉ）に関して定義したのと同じである。式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物におけるサイトカインにより媒介される疾病の治療に関連して用いてもよく、あるいはサイトカイン産生の阻害を必要とする哺乳動物の獣医学的治療に用いてもよい。本発明のもう１つの具体例は、下記構造：［式中、Ｒは置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノもしくはジ− Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、ＮＨＲ₂₁、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_aまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく、５ないし７員を有する）であり、Ｒ_aは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1- ₁₀ −アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ₂₁はアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり、ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］を有する式（ＶＩ）の新規化合物である。本発明のさらにもう１つの具体例は下記構造：［式中、Ｒ_bはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく、Ｒは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、Ｃ_1-4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノもしくはジ− Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、ＮＨＲ₂₁、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_aまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく、５ないし７員を有する）であり、Ｒ_aは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1-10 −アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）ｎＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ₂₁はＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり、ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］を有する式（ＶＩＩＩ）の新規化合物である。本明細書に記載されているものともなされた文献のいずれかにおいて特記されていない限り、用語「置換されていてもよい」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-10アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ_1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときＳ（Ｏ）_mアルキル（ｍは０、１または２）；ＮＲ₇Ｒ₁₇基となっているアミノ、モノおよびジ−置換アミノ、あるいはＲ₇Ｒ₁₇ が、それらが結合している窒素と一緒になって環化してＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環をする場合のアミノ、モノおよびジ−置換アミノ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチルのごときＣ_1-10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基；ＣＦ₂ＣＦ₂ＨまたはＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _-10 アルキル；フェニルのごとき置換されていてもよいアリール、ベンジルまたはフェネチルのごとき置換されていてもよいアリールアルキル（ここにこれらのアリール残基もまた、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_mアルキル；ＮＲ₇Ｒ₁₇基中のごときアミノ、モノおよびジ− 置換アミノ；アルキル、またはＣＦ₃により１回または２回置換されていてもよい）のごとき基を意味するものとする。式（Ｉ）の化合物の合成についての一般的方法を下のスキーム１に示す。スキーム１これらのスキームにおいて示される合成は、種々の異なるＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄ 基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用可能である（ここに説明する反応に適合するように適当に保護された置換基を用いて反応を行ってもよい）。保護基を用いた場合には、後で行う脱保護により、一般的に開示される性質の化合物を得る。イミダゾール核が出来上がったならば、官能基相互変換にための当該分野で良く知られた標準的方法を適用することにより、さらなる式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。例えば、ピリミジン環上において、ＸがハロゲンであるＰＯＸ₃ またはＰＸ₃と反応させることによりＯＨからハロゲンへ；適当な酸化剤で硫黄を酸化することによりＣ_1-4アルキルチオからＣ_1-4アルキルスルフィニルへ；適当なアシル化剤ＹＣ（Ｏ）Ｒ_a（Ｙは脱離基）で窒素をアシル化することによりＮＨ（Ｒ₁₀）からＮ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_aへと変換することができる。Ｒ₂またはＲ₄残基に対する他の基についても、例えば、ＣＨ₃ＯＨ中、ＮａＣＮのごとき触媒金属シアニドの存在下または不存在下でＮＨＲ₁₃Ｒ₁₄とともに加熱することにより−ＣＯ₂ＣＨ₃から−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄へ；ピリジン中、例えばＣｌＣ（Ｏ）Ｒ₃を用いて−ＯＨから−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₃へ；アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸を用いて−ＮＨＲ₁₀から −ＮＲ₁₀−Ｃ（Ｓ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄へ；クロロギ酸アルキルを用いて−ＮＨＲ₆からＮＲ₆Ｃ（Ｏ）ＯＲ₆へ；イソシアネート、例えばＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ₁₀Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することにより−ＮＨＲ₁₀から −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄へ；ピリジン中、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃で処理することにより−ＮＨＲ₁₀から−ＮＲ₁₀−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈へ；アルコール中で加熱することによりＨ₃ＮＲ₃ ⁺ＯＡｃ^-を用いて−Ｃ（ＮＲ₁₃Ｒ₁₄）ＳＲ₃から −Ｃ（＝ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄へ；不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ₆−Ｉを用いて−Ｃ（Ｓ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄から−Ｃ（ＮＲ₁₃Ｒ₁₄）ＳＲ₃へ；ＨＮＲ₁₃Ｒ₁₄を用いて−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂から−Ｃ（Ｓ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄(Ｒ₁₃またはＲ₁₄は水素でない) へ；無水アルコール中での加熱によりＮＨ₂ＣＮを用いて −Ｃ（＝ＮＲ₁₃Ｒ₁₄）−ＳＲ₃から−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄へ；別法としてＥｔＯＨ中、ＢｒＣＮおよびＮａＯＥｔでの処理により −Ｃ（＝ＮＲ₁₃Ｒ₁₄）−ＳＲ₃から−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄へ；（Ｒ₈Ｓ）₂Ｃ＝ＮＣＮでの処理により−ＮＨＲ₁₀から −ＮＲ₁₀−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ₈へ；ピリジン中で加熱してＣｌＳＯ₂Ｒ₃で処理することにより−ＮＨＲ₁₀から−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₃へ；Lawessonの試薬［２，４ −ビス（４−メトキシフェニル）−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４ − ジスルフィド］での処理により−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₈から−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｓ）Ｒ₃へ；無水トリフリックおよび塩基を用いて−ＮＨＲ₆から−ＮＲ₁₀ＳＯ₂ＣＦ₃へと変換することができる（Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₁₀、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は本明細書の式（Ｉ）において定義したものと同じ）。基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄の前駆体は、官能基相互変換のための標準的方法を適用することにより相互変換可能な他のＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄基であってもよい。例えば、Ｒ₂がハロ−置換Ｃ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当なアジド塩と反応させることにより、対応Ｃ_1-10アルキルＮ₃誘導体に変換することができ、次いで、所望ならば還元して対応Ｃ_1-10アルキルＮＨ₂化合物とすることができ、今度はこれをＲ₁₈Ｓ（Ｏ）₂Ｘ（Ｘはハロ（例えばクロロ））と反応させて対応Ｃ_1-10アルキルＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈化合物を得ることができる。別法として、Ｒ₂がハロ−置換Ｃ_1-10−アルキルである式（Ｉ）の化合物をアミンＲ₁₃Ｒ₁₄ＮＨと反応させて対応Ｃ_1-10−アルキルＮＲ₁₃Ｒ₁₄化合物を得ることもでき、あるいはＲ₁₈ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応Ｃ_1-10アルキルＳＲ₁₈化合物を得ることもできる。スキームＩにおいて、適当には、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ（ここに、ＲはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはアミノのごとき適当な基であり、Ｒ₂は本明細書において式（Ｉ）について定義されたのと同じであるか、あるいは基Ｒ₂の前駆体である）、次いで、必要ならばＲ₂の前駆体を所望Ｒ₂基に変換することにより式（Ｉ）の化合物を製造する。Ｒ₂の適当な前駆体基は、特にＲ₂がピペリジンのごとき窒素含有ヘテロサイクリック環である場合には、種々のよく知られた保護基を包含する。適当な保護基は多くの文献に記載されており、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene T W，Wiley-In teracience，New York，1981 に記載されている。Ｒ₂が置換されていてもよいシクロアルキル、例えば４−ヒドロキシ−シクロヘキシルである場合、前駆体シクロヘキサノンを用いることができ、次いで、アルコールにまで還元することができる。得られた式（ＩＶ）の化合物を単離するか、あるいはより適当には、式（Ｖ）の化合物および適当な塩基とin situ で反応させて式(ＶＩ)の化合物を得る（ここに、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ₄は本明細書において式（Ｉ）の化合物について定義されたものである）。式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物またはその誘導体のごときエナミン化試薬（例えば、ＤＭＦＤＭＡと同様な構造および反応性を有する試薬であり、トリス（ジメチルアミノ）メタンまたはｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）−メタンを包含）、あるいはエナミン化試薬として挙動することが知られている他の反応性の種とともに加熱して（ＶＩＩＩ）の化合物を生成させ、これを単離し、あるいはより好ましくはin situ で式（ＩＸ）の試薬（ＹおよびＺは上記式（ＩＸ）について定義したもの）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩＩ）の試薬を用いて式（ＶＩＩＩ）のエナミンを得るかわりに、式（ＩＶ）の化合物をギ酸エステルまたはホルムアミドのごときホルミル剤と反応させて１,３−ジカルボニル化合物を得てもよく、その互変異性体の形態である場合には、式（ＶＩＩＩ）の化合物と類似である（（Ｒ_b）₂Ｎ＝ＯＲであり、Ｒはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、またはシリルである）。（Ｒ_b）₂Ｎ＝ＯＲである式(ＶＩＩＩ) の化合物を式（ＩＸ）の試薬と直接反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（ＩＶ）のイミンを得るための、ピルブアルデヒド（式ＩＩ、Ｒ＝Ｈ）（典型的には水溶液として得られる）と１級アミン（式ＩＩＩ）との溶媒中での反応により、本発明方法をスキームＩにおいて例示説明する（該反応には van Koten の方法を改変して用いる(van der Poel and van Koten,Synth.Commun．1978,8,3 05参照、参照により本明細書に記載されているものとみなす)）。このプロセスに適する溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジエチルエーテルのごときエーテル性溶媒、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を包含するが、これらに限らない。反応には１分未満ないし２４時間が必要であり、好ましい時間は約１０ないし２０分である。適当には、約０℃ないし室温の範囲に温度において反応を行うか、あるいは所望ならば、少なくとも１００℃にまで昇温して反応を行ってもよい。式(ＩＶ)のイミンを溶媒に溶解し、塩基を添加し、あるいは添加せずに式(Ｖ)の化合物と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。この反応に適する塩基は炭酸カリウムまたは以下に記載のものであり、適当な溶媒は下記のごとくＤＭＦまたはＤＭＳＯを包含する。反応を、０℃、室温または約６５℃で行うことができる。本発明のさらなる具体例は、式（ＩＶ）のイミンのin situでの調製、次いで、式（ＶＩ）のイミダゾールを得るための式（Ｖ）のイソニトリルとの反応を包含する。このプロセスにおいて、適当な溶媒中で式（ＩＩ）のアルデヒドを式（ＩＩＩ）の１級アミンと結合させると、一定時間後にイミン生成が完了すると考えられ、式（Ｖ）のイソニトリルおよび適当な塩基を添加する。適当な溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ＮＤＭ、およびＤＭＳＯならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限らない。イミン生成には５分未満ないし約６時間が必要であり、好ましい時間は約１０ないし２０分であり、約０℃ないし６０℃の範囲の温度において反応を行うことができる。イソニトリル添加後、典型的には、０℃ないし６５℃に温度において反応完了にはさらに２ないし２４時間が必要である。反応は塩基不存在下または適当な塩基存在下で進行し、適当な塩基は、無機塩基および有機アミン塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｋ₃ＰＯ₄、Ｋ₂ＨＰＯ₄、Ｎａ₂ＨＰＯ₄、２級アミン（例、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン）、およびＤＢＵまたはＤＢＭのごとき３級アミン、ならびにテトラメチルグアニジンを包含するが、これらに限らない。式（ＶＩＩ）の作用剤、または同様の構造および反応性を有する作用剤の作用により、式（ＶＩ）のイミダゾールを式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。そのプロセスは、溶媒を用いずに、あるいは適当な溶媒を用いて、式（ＶＩ）の化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）とともに約７０℃以上に加熱することを含む。適当な溶媒は、トルエン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯを包含するが、これらに限らない。ＤＭＦＤＭＡと同様の構造および反応性を有する試薬は、トリス（ジメチルアミノ）メタンまたはｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン、あるいはエナミン化剤として挙動することが知られている他の反応性の種を包含する。いくつかまたは多くの反応性エナミン化試薬を用いると、このプロセスの温度を上記の７０℃よりも低くすることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物を単離することができ、あるいはin situで合成することができ、次いで、スキームＩに示すようにさらに反応させることができる。いずれの場合にも、反応は、適当な溶媒中、必要ならば適当な塩基の存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることを要する。適当な溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールのごときアルコール類、トルエン（単独またはアルコール類との混合物として）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、あるいは上記溶媒の混合物を包含するが、これらに限らない。式（ＩＸ）の試薬は、ＹがＮＨである場合、典型的には酸の塩として得られ、そのようなものとして、式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応には塩基の作用を必要とする。ＹがＯまたはＳである場合、反応は酸触媒または塩基触媒のいずれかを必要とするかもしれない。適当な塩基は、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、炭酸カリウム、およびＫＯＨを包含するが、これらに限らない。約２５ないし約１１０℃の温度がこの変換に有用であり、６５℃よりも高い温度が好ましいことがわかっている。本発明のさらなる具体例は、スキーム１に示すような単一ポットでの式（Ｉ）のイミダゾールの製造を包含する。一般的には、上記反応条件は単一ポットでの合成に適するが、１カ所改変している。式（ＶＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換には無水条件が必要である。水溶液として市販されているピルブアルデヒド（ＩＩ、Ｒ＝Ｈ）をそのまま用いる場合には水が反応系に導入され、反応遂行前にこれを除去しなくてはならない。（ＩＶ）および（Ｖ）から（ＶＩ）を生成する変換が完了した後における適当な脱水方法としては：過剰のＤＭＦＤＭＡ（〜１０当量）を用いて水と反応させ、次いで、ケトン（ＶＩ）とも反応させること；トルエンまたはアルコール類と水とを共沸除去すること；ＭｇＳＯ₄ またはオルトギ酸トリエチルのごとき他の乾燥剤を添加すること等が挙げられるがこれらに限らない。合成例本発明を下記実施例を参照して説明するが、下記実施例は単なる説明であって、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。特記しないかぎり、すべての温度はセ氏であり、すべての溶媒は利用可能な最高純度のものであり、すべての反応はアルゴン下、無水条件下で行う。実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、高速原子衝撃を用いるVG Zab質量スペクトル計により質量スペクトル分析を行った。 Bruker AM 300 スペクトル系を用いて¹ＨＮＭＲ（以下、ＮＭＲという）スペクトルを３００ＭＨｚで記録した。多重度を次のように示す：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線であり、ｂｒは幅の広いシグナルを示す。Ｓａｔ.は飽和溶液を示し、ｅｑは主要反応物質に対するモル当量の割合を示す。通常的には、フラッシュクロマトグラフィーはMerck Silica gel 60（２３０ないし４００メッシュ）上で行う。実施例１４−（２−オキソプロピリデン）アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル室温の５０ｍｌのＥｔ₂Ｏ中のピルブアルデヒド（水中４０％ｗ／ｗ溶液、２.６７ｍｌ、３.１５ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ−ピペリジンカルボン酸エチル（３.０ｍｌ、３.０１ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、溶液を５０ｍｌのＥｔ₂Ｏで希釈し、３０ｍｌの水で３回洗浄した。溶液を減圧濃縮して２.３ｇ（５８％）のイミン生成物を得て、そのまま次工程に使用した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（１Ｈ,ｓ）,４.０７（２Ｈ, ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,４.０４（２Ｈ,ｍ）,３.３９（１Ｈ,ｍ）,３.０２（２Ｈ, ｍ）,２.３１（３Ｈ,ｓ）,１．６５（４Ｈ,ｍ）,１.１９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）。実施例１（ａ）：上記合成に用いる別の条件は、ＭｅＣＮを溶媒とし、試薬を０℃で混合することを包含する。実施例２１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾール：室温の９ｍｌのＤＭＦ中の上記実施例１記載のイミン（１.１２ｇ,４.９５ｍｍｏｌ）の溶液に、α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（１.３０ｇ,４.５０ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０.６８ｇ,４.９５ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後、溶液を７５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、６０ｍｌの３ＮＨＣｌで２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が停止するまで過剰の固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性にした。水層を分液漏斗に移し、７５ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を５０ｍｌの水で３回洗浄し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ₃／ヘキサンから再結晶してイミダゾール生成物を得て（１. ０５ｇ,６５％）、これを次工程に使用した。融点＝１１８ないし１１９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６９１,１６８１,１６４０ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.７４（１Ｈ,ｓ）,７.４４（２Ｈ,ｍ）,７.１４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８ .６ＨＺ）,５.００（１Ｈ,ｔｔ,Ｊ＝３.７,１２.１Ｈｚ）,４.３５（２Ｈ,ｍ）, ４.１７（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,２.９３（２Ｈ,ｍ）,２.１８（２Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝１２.９Ｈｚ）,２.１２（３Ｈ,ｓ）,１.８０（２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝４.２,１２.４Ｈｚ）,１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１９１.００,１６４.７４,１６１.４５,１５５.３１,１４９.７７,１３７.３９, １３１.４６,１３１.３５,１２６.９９,１１５.６３，１１５.３４,６１.５９, ５４.８５,４３.２９,３３.４０,３０.４５,１４.６３；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｄ１９１.００,１６４.７５,１６１.４５,１５５.３１,１４９.７７,１３７. ３９,１３１.４６,１３１.３５,１２６.９９,１１５.６３,１１５.３５,６１.５９,５４.８５,４３.２９,３３.４０,３０.４５,１４.６３；元素分析Ｃ₁₉Ｈ₂₂ Ｎ₃Ｏ₃Ｆとして計算値Ｃ６３.５；Ｈ,６.２；Ｎ,１１.７、実測値Ｃ,６３. １；Ｈ,６.１；Ｎ,１１.５。上記方法とは別の方法において、標記化合物を下記にようにして合成した：室温の３４ｍｌのＤＭＳＯ中のピルブアルデヒド(水中４０％／溶液,３.９７ｍｌ、４.６８、２５.９４ｍｍｏｌ)の溶液に４−アミノ−ピペリジンカルボン酸エチル（４.４５ｍｌ,４.４７ｇ,２５.９４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、α −（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロ−ベンジルイソニトリル（５.０ｇ，１７.３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２.３９ｇ,１７.３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、溶液を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍｌの３ＮＨＣｌで２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が停止するまで過剰の固体Ｋ₂ＣＯ₃ で塩基性にした。水層を分液漏斗に移し、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を７５ｍｌの水で３回洗浄し、減圧濃縮してイミダゾール生成物（４.６５ｇ，７５％）を得て、これを次工程に使用した。この合成についての別の条件は下記の例を包含する：溶媒塩基／当量イミン生成温度環付加温度イミン生成所要時間ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温室温１５分ＤＭＦ K₂CO₃/1.1 室温室温１５分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温室温２０分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温室温１７分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温室温８０分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温室温７５分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温室温６時間ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温室温２時間ＤＭＦ K₂CO₃/1.1 室温室温８５分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温室温１２分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 ４５℃ ４５℃ １２分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 ６０℃ ６０℃ １４分 DMF/MgSO₄ K₂CO₃/1.2 室温室温１２分ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 室温ないし室温１２分４０℃、蒸留ＤＭＦ K₂CO₃/1.1 ４０℃ ４０℃ １０分ＤＭＦ K₂CO3/1.25 ０℃ 室温４時間ＤＭＦ K₂CO₃/1.2 ０℃ ０℃ ２．３３時間ＤＭＦ NaHCO₃/1.3 室温室温７５分ＭｅＣＮ K₂CO₃/1.25 室温室温２５分ＭｅＣＮ K₂CO₃/1.2 室温室温５分ＭｅＣＮ K₂CO₃/1.2 室温室温１０分ＭｅＣＮ K₂CO₃/1.25 ０℃ 室温１５分ＭｅＣＮ K₂CO₃/1.2 ０℃ ０℃ １４５分ＤＭＳＯ K₂CO₃/1.25 室温室温１５分ＴＨＦモルホリン/3 室温室温１時間ＴＨＦ K₂CO₃/1.2 ０℃ ０℃ １４５分トルエン K₂CO₃/1.25 室温室温１５分ＥｔＯＡｃ K₂CO₃/1.0 室温室温１１分実施例３１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−トランス−１−プロペノン）イミダゾール上記実施例２で製造したケトイミダゾール（０.４ｇ,１.１１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＳＯおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０.１８ｍｌ,０.１６ｇ,１.３３ｍｍｏｌ）に溶解し、９０℃で５.５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒をKugel-Rohr蒸留により減圧除去した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いる調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、２回の溶離を行って０.３ｇ（６５％）の標記化合物を褐色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.６５（１Ｈ,ｓ）,７.５５（２Ｈ,ｍ）,７.４８（１Ｈ,ｍ）,７.０２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,５.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.６Ｈｚ）,４.９１（１Ｈ,ｍ）,４.３０（２Ｈ,ｍ）,４.１３（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,２.９９（３Ｈ,ｂｒｓ）,２.８９（２Ｈ,ｍ）,２.５１（３Ｈ,ｂｒｓ）,２.１８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.１Ｈｚ）,１.７８（２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝４.３,１２. ３Ｈｚ）,１.２６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）。実施例４１−（１−エトキシカルボニル−４−ピベリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）イミダゾール：１０.５ｍｌの１−プロパノール中の上記実施例２で製造したケトイミダゾール（２.１ｇ,５.８５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１.３２ｍｌ,１.１８ｇ,９.９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で６時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかったので、Ｎ −メチルグアニジン・ＨＣｌ(０.９６ｇ,８.７７ｍｍｏｌ)およびＮａＯＥｔ（２１％ｗ／ｗ溶液、３.５０ｍｌ、３.０５ｇ、９.３５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、溶液を室温まで冷却し、４０ｍｌの水、５０ｍｌの３ＮＨＣｌおよび５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。層分離させ、有機層を２０ｍｌの３ＮＨＣ１で再洗浄した。一緒にした水層を、発泡が停止するまで固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を１００ｍｌの水で３回洗浄し、濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して１．２４ｇ（５０％）の標記化合物を得た。融点＝２０５ないし２０６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４２,３１１０,１６９５,１５８８,１５６８,１５３２,１５０７ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８.１５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,７.７１（１Ｈ,ｓ）,７.４４（２Ｈ,ｍ）,６.９７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.４０（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ）,５.１８（１Ｈ，ｍ）,４.８３（１Ｈ,ｍ）,４. ３４（２Ｈ,ｍ）,４.１５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,３.０１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５ .０Ｈｚ）,２.８１（２Ｈ,ｍ）,２.１９（２Ｈ,ｍ）,１.８７（２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝４.４,１２.５Ｈｚ）,１.２７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６４.００,１６３.０３,１５８.５１,１５８.３２,１５５.３１,１４１.９６,１３５.５７,１３０.５２,１３０.０７,１２９.９７,１２５.０１,１１５.３９, １１５.１１,１１１.７３,６１.６１,５３.８０,４３.４２,３３.４３,２８.４３,１４.６３;元素分析Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₆Ｏ₂Ｆとして計算値Ｃ,６２.２;Ｈ,５.９；Ｎ,１９.８；実測値Ｃ,６１.９；Ｈ,６.０；Ｎ１９.４。実施例４（ａ）および（ｂ）は別の条件を包含する：溶媒ＤＭＦＤＭＡ温度塩基ピリミジン温度ＥｔＯＨ８５℃ ＮａＯＭｅ６５℃ ＤＭＦ１００℃ ＮａＯＭｅ６５℃ 実施例５１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（アミノ）−４−ビリミジニル）イミダゾール：１５ｍｌのＤＭＦ中の上記実施例２で製造したケトイミダゾール（２.６ｇ,７ .２４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ .９２ｍｌ,１.７２ｇ,１４.５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１２０℃で２時間加熱した。この時点でＴＬＣおよびＨＰＬＣは出発物質を示さなかったので、溶液を９５℃まで冷却し、エタノール（３０ｍｌ）、グアニジン・ＨＣｌ（２.７７ｇ,２８.９５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（４.０ｇ,２８.９ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ＨＰＬＣは反応完了を示したので溶液を室温まで冷却した。溶液を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１５０ｍｌの３ＮＨＣｌで２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が停止するまで過剰の固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性しにた。水層を分液漏斗に移し、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄および活性炭で乾燥し、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶してイミダゾール生成物をベージュ色固体として得た（０.９ｇ,３０％）。融点２２８ないし２３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２１,３１５７,１７１２,１６５８,１５６８,１５０７,１４７０,１４２７ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ）,７ .７１（１Ｈ,ｓ）,７.４３（２Ｈ,ｍ）,７.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６. ５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ）,５.１６（２Ｈ,ｂｒｓ）,４.７４（１Ｈ,ｔｔ ,Ｊ＝３.７,１２.０Ｈｚ）,４.３５（２Ｈ,ｍ）,４.１５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,２.８２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ）,２.１５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ）,１.８５（２Ｈ,ｍ）,１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１６３.６１,１６２.７６,１５９.５４,１５８.６６,１５８.０１ ,１５４.３５,１３８.８８,１３６.２５,１３１.００,１２９.１６,１２９.０５ ,１２４.９６８,１１５.０８,１１４.８０,１１０.８４,６０.６４,５３.０６, ４２.７０,３２.４８,１４.４３；元素分析Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₆Ｏ₂Ｆとして計算値Ｃ,６１.４；Ｈ,５.７；Ｎ,２０.５；実測値Ｃ,６１.０；Ｈ,５.５；Ｎ,２０.３。実施例５（ａ）から（ｄ）までは別の条件を包含する：溶液ＤＭＦＤＭＡ温度塩基ピリミジン温度ＥｔＯＨ９０℃ ＮａＯＭｅ８０℃ ＥｔＯＨ９０℃ ＮａＯＭｅ８５℃ ＤＭＦ１２０℃ Ｋ₂ＣＯ₃／ＥｔＯＨ９５℃ トルエン１１５℃ Ｋ₂ＣＯ₃／ＥｔＯＨ／ＩＰＡ８０〜９０℃ 実施例６１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−（アミノ）−４−ピリミジニル）イミダゾール５ｍｌのトルエン中の上記実施例２（１.４ｇ,３.８９ｍｍｏｌ）で製造したケトイミダゾール（２１.４ｇ,３.８９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１.０４ｍｌ,０.９３ｇ,７.８０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１５℃で４時間加熱した。この時点でＴＬＣおよびＨＰＬＣは出発物質を示さなかったので、溶液を８０℃まで冷却し、２−プロパノール（２５ｍｌ）、グアニジン・ＨＣｌ（１.４９ｇ,１５.６ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２.１５ｇ,１５.６ｍｍｏ１）を添加した。１６.５時間後、ＨＰＬＣは反応が６０％完了したことを示した。エタノール（２０ｍｌ）を添加し、９０℃で２４時間加熱を継続し、その時点で、ＨＰＬＣは残存アミノエノンが存在しないことを示したので、水（１０ｍｌ）を添加し、９５℃で加熱を８時間継続した。さらにＫＯＨ（２.２ｇ,３８.９ｍｍｏｌ）を添加した。加熱から１５時間後、さらに４.４ｇのＫＯＨを添加し、次いで、４８時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、生成した固体を濾過し、水（５０ｍ１）およびＥｔ₂ Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥して０．４４ｇ（４３％）の標記化合物をベージュ色固体として得た；融点＝１９９ないし２００℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７１,３３９５,３３１４,３１６７,１６３５,１５７６,１５６６,１５０７,１４６０ｃｍ^-1；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,７.９８（１Ｈ,ｓ）,７.４３（２Ｈ,ｍ）,７.１２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.９Ｈｚ）,６.８１（２Ｈ,ｂｒｓ）,６.４１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.０Ｈｚ）,４.３１（１Ｈ,ｍ）,２.９７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.４Ｈｚ）,２.４５（２Ｈ,ｍ）,１.８６（２Ｈ,ｍ）,１.７４（２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝３.７,１１.８Ｈｚ）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１６３.６７,１６２.７０,１５９.４７,１５８.６８,１５８.３３ ,１３８.６４,１３５.７９,１３０.９８,１２８.９８,１２８.８８,１２５.０５ , １１５.０５,１１４.７７,１１０.９６,５３.８４,４５.３９,３４.０８；元素分析Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₆Ｆ・０.５Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ,６２.２；Ｈ,５.８;Ｎ ,２４.２、実測値Ｃ,６１.９；Ｈ,５.７；Ｎ,２３.９。別法において、基質を１−ＰｒＯＨに溶解し、ＤＭＦＤＭＡとともに約９５℃ で加熱し、次いで、グアニジン・ＨＣｌおよびＫ₂ＣＯ₃とともに９５℃で加熱し、次いで、ピリミジン生成を完了させ、生成物の生成が完了するまで反応物を過剰のＫＯＨとともに加熱した。実施例７２,２,６,６−テトラメチル−４−（２−オキソプロピリデン）アミノピペリジン室温の３０ｍｌのＴＢＭＥ中のピルブアルデヒド（水中４０％ｗ／ｗ溶液，２ .６８ｍｌ、３.１６ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）の溶液に２,２,６,６−テトラメチル −４−アミノ−ピペリジン（２.０ｍｌ,２.１９ｇ,１４.０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、溶液を５０ｍｌのＴＢＭＥで希釈し、２５ｍ１の水で３回洗浄し、次いで、２５ｍｌのブラインで洗浄した。溶液を減圧濃縮して２.１ｇ（７１％）のイミン生成物を得て、これをそのまま次工程に使用した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.６４（１Ｈ,ｓ）,３.７０（１Ｈ,ｔｔ,Ｊ＝３.９,１１.６Ｈｚ） ,２.３４（３Ｈ,ｓ）,１.６１（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.９,１３.０Ｈｚ）,１.３２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１２.２Ｈｚ）,１.２１（６Ｈ,ｓ）,１.１４（６Ｈ,ｓ）。実施例８１−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾール：９０ｍｌのＤＭＳＯ中のピルブアルデヒド（水中４０％ｗ／ｗ溶液、７.５６ｍｌ,８.９１ｇ,４９.５ｍｍｏｌ）の溶液に２,２,６,６−テトラメチル−４− アミノ−ピペリジン（９.２４ｍｌ,８.４３ｇ,６５.４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（１３.０ｇ,４４.９５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（７.４６ｇ,５３.９５ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、溶液を２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍｌの３ＮＨＣｌで２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が停止するまで過剰の固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性にした。水層を分液漏斗に移し、２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を１００ｍｌの水で３回洗浄し、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物質として得て（１１.６ｇ,７５％）、これをＣＨＣｌ₃／ヘキサンから再結晶することができた。融点＝１３４ないし１３６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０,３１４４,１６５９,１６５３,１２１９ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.７６（１Ｈ,ｓ）,７.４３（２Ｈ,ｍ）,７.１２（２Ｈ, ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,５.３９（１Ｈ,ｔｔ,Ｊ＝３.１,１２.５Ｈｚ）,２.１１（３Ｈ,ｓ）,２.１０（２Ｈ,ｍ）,１.５０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１２.２Ｈｚ）,１.３７（６Ｈ,ｓ）,１.２２（６Ｈ,ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１９０.７７,１６４.６９,１６１.４１,１４９.７９,１３７.４２,１３１.４７,１３１.３６,１２７.０３,１１５.５７,１１５.２９,５２.０２,５０.５７,４６.２０,３４.６１,３０.４５,２８.０６。この合成についての別の条件は下記の例を包含する：溶媒塩基／当量イミン生成温度環付加温度イミン生成所要時間ＤＭＦ K₂CO₃/1.25 室温室温１５分 DMF/トルエン K₂CO₃/1.15 室温ないし６５℃ 室温８０分（−Ｈ₂Ｏ）ＤＭＦなし室温室温１５分 DMF/EtOAc K₂CO₃/1.2 室温室温１５分ＤＭＳＯ K₂CO₃/1.25 室温室温２０分 DMSO／トルエン K₂CO₃/1.15 室温ないし室温３５分５５℃（−Ｈ₂Ｏ） DMSO/ K₂CO₃/1.2 室温ないし室温４０分 (HeO)₃CH ５５℃（−Ｈ₂Ｏ）ＤＭＳＯモルホリン/1.3 室温室温１５分ＤＭＳＯピロリジン/1.3 室温室温１５分ＤＭＳＯ K₃PO₄/1.5 室温室温１５分ＤＭＳＯ K₂HPO₄/1.5 室温室温１５分ＤＭＳＯ DBU/1.1 室温室温１５分ＤＭＳＯ Na₂CO₃/1.2 室温室温１５分ＤＭＳＯ Na₂HPO₄/1.5 室温室温１５分ＤＭＳＯ K₂HPO₄/3.0 室温室温１５分ＤＭＳＯモルホリン/1.05 室温室温１８分ＤＭＳＯモルホリン/1.0 室温室温１０分 EtOAc モルホリン/1.0 室温室温１０分 EtOAc K₂CO₃/1.0 室温室温１２分 EtOAc K₂CO₃/1.0 室温５０℃ １３分 EtOAc K₂CO₃/1.0 室温３５℃ １５分 EtOAc K₂CO₃/1.0 室温４０℃ １５分実施例９１−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノートランス−１−プロペノン）イミダゾール上記実施例８で製造したケトイミダゾール（０.７５ｇ,２.１８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０.４３ｍｌ,０.３９ｇ,３.２８ｍｍｏｌ）に溶解し、１１５℃で２０時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルの短い栓に通し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶離し、濃縮して標記化合物（０. ６５ｇ,７６％）を褐色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.６５（１Ｈ,ｓ）,７.５６（２Ｈ,ｍ）,７.４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.２Ｈｚ）,７.０１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.８Ｈｚ）,５.３２（１Ｈ,ｍ）,５.０１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２. ６Ｈｚ）,２.９６（３Ｈ,ｂｒｓ）,２.４８（３Ｈ,ｂｒｓ）,２.０９（２Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝３.１,１２.０Ｈｚ）,１.４４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１２.３Ｈｚ）,１.３１（６Ｈ,ｓ）,１.１７（６Ｈ,ｓ）。実施例１０１−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）イミダゾール１００ｍｌのＤＭＳＯ中の上記実施例８のケトイミダゾール（８．０ｇ,２３. ３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６.１９ｍｌ,５.５５ｇ,４６.６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間加熱した。この時点でＨＰＬＣは出発物質を示さなかったので、グアニジン・ＨＣｌ（４. ４５ｇ,４６.６ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（６.４４ｇ,４６.６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で加熱を継続した。９時間後、溶液を室温まで冷却し、１００ｍｌの水、ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を２００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび４００ｍｌの水で希釈した。層分離させ、水層を２００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を５０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄および活性炭で乾燥し、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから残渣を再結晶して３.３ｇ（３６％）の標記化合物を得た。融点＝２２１ないし２２２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４５,３３１９,３１５５,１６４５,１５６２ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ）,７.２２（１Ｈ,ｓ）,７.４５（２Ｈ,ｍ）,７.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）,６.４９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５. ２Ｈｚ）,５.３０（１Ｈ,ｔｔ,Ｊ＝３.２,１２.６Ｈｚ）,５.１２（２Ｈ,ｂｒｓ）,２.０４（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３.２,１２.４Ｈｚ）,１.４８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝１２.３Ｈｚ）,１.２４（６Ｈ,ｓ）,１.１７（６Ｈ,ｓ）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ１６３.６７,１６２.７２,１５９.４９,１５８.７７,１５８.４９,１３８.６８,１３５.４３,１３０.９２,１２８.９３,１２８.８２,１２５.１４,１１５.０９,１１４.８１,１１１.００,５０.８１,４８.６７,４４.７４,３４.０６,２８.１１；元素分析Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₆Ｆとして計算値Ｃ,６６.９８；Ｈ,６.９０；Ｎ,２１.３０、実測値Ｃ,６７.３７；Ｈ,６.８８；Ｎ,２１.３９。使用した別の条件は以下のものを包含する：溶媒ＤＭＦＤＭＡ温度塩基ピリミジン温度ＤＭＦ１００℃ Ｋ₂ＣＯ₃ １２０℃ ＤＭＳＯ１００℃ Ｋ₂ＣＯ₃ １００℃ ＤＭＳＯ１００℃ ＫＯＨ１００℃ １−ＰｒＯＨ１００℃ ＫＯＨ／Ｈ₂Ｏ１００℃ ＥｔＯＨ８５℃ ＮａＯＭｅ８５℃ ２−ＰｒＯＨ８５℃ ＮａＯＭｅ８５℃ 上記とはさらに別の方法において、標記化合物を下記のごとく合成した。室温の７０ｍｌのＤＭＳＯ中のピルブアルデヒド（水中４０％ｗ／ｗ溶液、５.８２ｍｌ,６.８５ｇ,３８.０４ｍｍｏｌ）の溶液に２,２,６,６−テトラメチル−４ −アミノピペリジン（６.５２ｍ１,５.９４ｇ,３８.０４ｍｍｏｌ）を添加した。１５ないし２０分後、α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（１０ｇ,３４.ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５.０２ｇ,３.３ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、ＨＰＬＣによる溶液のアッセイは、６.７９ｇ（５７％）のケトイミダゾール（実施例８の標記化合物）が生成し、反応が完了したことを示した。溶液に３０ｍｌのトルエンを添加し、溶液を６５℃で加熱し、その間、トルエンを減圧除去した。トルエン添加／蒸留を２回以上繰り返した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（９.２ｍｌ,８.２４ｇ,６９.２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で加熱した。２時間後、ＨＰＬＣは何ら反応を示さなかったので、さらに９.２ｍｌのＤＭＦＤＭＡを添加し、１５時間後、さらに５ｍｌのＤＭＦＤＭＡを添加し、１時間撹拌した。グアニジン・ＨＣｌ（６.６１ｇ,６９.２ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（９.５６ｇ,６９.２ｍｍｏ１）を添加し、１００℃で６.７５時間加熱し、その時点でＨＰＬＣは反応完了を示した。室温まで冷却後、溶液をセライトのパッドで濾過し、２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍｌの３ＮＨＣｌで４回洗浄した。水層を一緒にし、ＫＯＨで塩基性（ｐＨ１４）にした。水層を分液漏斗に移し、２００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を１００ｍｌの３ＮＫＯＨ溶液で３回、次いで、５０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄および活性炭で乾燥し、セライトで濾過し、次いで、減圧濃縮した。残渣を５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、生成した結晶を濾過し、次いで、１００ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄して標記化合物を黄褐色固体として得た（４.８９ｇ,３６％）。実施例１１１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピベリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾール４０ｍｌのＥｔ₂Ｏ中の４−アミノピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルの溶液にピルブアルデヒド（水中４０％ｗ／ｗ溶液、０.９４ｍｌ,１.１１ｇ,６.１７ｍｍｏｌ）を室温において添加した。１.７５時間後、溶液を分液漏斗中に注ぎ、３０ｍｌのＥｔ₂Ｏおよび１０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮して残渣を１０ｍｌのＤＭＦで希釈し、α−（ｐ− トルエンスルホニル）−４−フルオロ−ベンジルイソニトリル（１.３７ｇ,４. ７５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０.７２ｇ５.２３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、溶液を１００ｍｌの水で希釈し、４０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を４０ｍｌの１０％ＨＣｌで３回洗浄した。水層を一緒にし、過剰の固体ＮａＨＣＯ₃で中和し、次いで、２０ｍｌの１０％ＫＯＨで塩基性にした。水層を分液漏斗に移し、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮してイミダゾール生成物（０.５ｇ,２７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.７４,７.４４（２Ｈ,ｍ）,７.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.６Ｈｚ）,４.９７（１Ｈ,ｔｔ,Ｊ＝３.７,１２.０Ｈｚ）,４.２９（２Ｈ, ｍ）,２.８８（２Ｈ,ｍ）,２.１５（２Ｈ,ｍ）,２.１１（３Ｈ,ｓ）,１.７８（２Ｈ,ｄｑ,４.２,１２.２Ｈｚ）,１.４８（９Ｈ,ｓ）。実施例１２１−ベンジル−４−（２−オキソプロピリデン）アミノピペリジン室温の１０ｍｌのＥｔ₂Ｏ中のピルブアルデヒド（水中４０％ｗ／ｗ溶液、０. ４９ｍｌ,０.５７ｇ,３.１９ｍｍｏｌ）の溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０.５ｍｌ,０.４６ｇ,２.４５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、溶液を４０ｍｌのＥｔ₂Ｏで希釈し、５ｍｌの水で２回洗浄した。溶液を減圧濃縮してイミン生成物を得て、これをそのまま次工程に使用した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.６２（１Ｈ,ｓ）,７.２９（５Ｈ,ｍ）,３.５３（２Ｈ,ｓ）,３.２８（１Ｈ,ｍ）,２.９１（２Ｈ,ｍ）,２.３８（３Ｈ,ｓ）,２.１５（２Ｈ,ｍ）,１. ８４（２Ｈ,ｍ）,１.６９（２Ｈ,ｍ）。実施例１３１−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −アセチルイミダゾール０℃の５ｍｌのＤＭＦ中の上記実施例１２記載のイミン（実施例１２について収率１００％と推定、０.６４ｇ,２.４４ｍｍｏｌ）の溶液にα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（０.８５ｇ,２.９３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間溶液を撹拌し、次いで、１５時間かけて室温まで除々に暖めた。溶液を７０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍｌの水、次いで５０ｍｌの水で洗浄した。有機層を５５ｍｌの３ＮＨＣｌで２回酸性にした。水層を一緒にし、固体Ｋ₂ＣＯ₃で中和し、次いで、３０ｍｌの１０％ＫＯＨで塩基性にした。水層を分液漏斗に移し、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出し、減圧濃縮して標記化合物を得て（０.３８ｇ,４１％）、これを次工程に使用した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ７.７８（1Ｈ,ｓ）,７.４３（２Ｈ,ｍ）,７.２７（５Ｈ,ｍ）,７.１１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.６Ｈｚ）,４.８０（1Ｈ,ｔｔ,Ｊ＝３.９,１１.８Ｈｚ）,３.５５（２Ｈ,ｓ）,３.０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１.９Ｈｚ）,２.１６（２Ｈ,ｍ）,２.１０（３Ｈ,ｓ）,１.９４（２Ｈ,ｍ）。実施例１４１−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −｛２−（アミノ）−４−ピリミジニル）イミダゾール５ｍｌのＥｔＯＨ中の上記実施例１３で製造したケトイミダゾール（０.３８ｇ,１.０１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０.４ｍｌ,０.３６ｇ,３.０２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃で３時間加熱した。３時間後、さらに１ｍｌのＤＭＦＤＭＡを添加し、３時間加熱した。この時点でＴＬＣは出発物質を示さなかったので、溶液を７０℃まで冷却し、グアニジン・ＨＣｌ（０.１９ｇ,２.０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２５％ｗ／ｗ溶液、０.４６ｍｌ,０.４４ｇ,２.０２ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、さらにＮ−メチルグアニジン・ＨＣｌ（０.１９ｇ,２.０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２５％ｗ／ｗ溶液、０.４６ｍｌ,０.４４ｇ,２.０２ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で２４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、５０ｍｌの水で希釈し、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して０.２ｇ（４７％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８.１９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.２Ｈｚ）,７.７６（１Ｈ, ｓ）,７.４４（２Ｈ,ｍ）,７.３３（５Ｈ,ｍ）,７.０１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.６Ｈｚ）,６.５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.２Ｈｚ）,５.１７（２Ｈ,ｂｒｓ）,４.５４（１Ｈ,ｍ）,３.５３（２Ｈ,ｓ）,３.０２（２Ｈ,ｍ）,２.０９（６Ｈ,ｍ）。上記と類似の方法を用いてさらなる化合物を得た：実施例１５：５−（２−フェニルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール実施例１６：１−［１−カルボエトキシ）ピペリジン−４−イル］−４−（４− フルオロフェニル）−５−［［２−［３−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル］イミダゾール実施例１７：１−［１−カルボエトキシ）ピペリジン−４−イル］−４−（４− フルオロフェニル）−５−［［２−［４−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル］イミダゾール実施例１８：１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）− ５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アミノ］ピリミジン−４−イル）イミダゾール実施例１９：１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）− ５−［２−（３,４−ジフルオロフェニル）−アミノ］ピリミジン−４−イル）イミダゾール。上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。ここに特に開示した具体例の修飾および改良は下記請求の範囲の範囲内である。さらなる努力をすることなく、上の説明を用いて当業者は本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、本願実施例は単なる説明と解すべきであって、本発明を限定するものと解してはならない。排他的権利または特権が請求されている本発明具体例を以下のように定義する。

【手続補正書】【提出日】１９９９年３月３１日（１９９９．３．３１）【補正内容】（１）明細書第６頁第１７行目「USSN08/659102」とあるを「米国特許第５６５８９０３号」と補正する。（２）明細書第１０頁下から２行目「式中、Ｒは置換されていてもよいＣ_1-10 アルキル、」とあるを「式中、Ｒは水素、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、」と補正する。（３）明細書第１３頁第１２行目「Ｒは置換されていてもよいアルキル、」とあるを「Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、」と補正する。（４）明細書第３０頁下から２行目〜下から１行目「１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−（アミノ）−４−ピリミジニル）イミダゾール」とあるを「１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（アミノ）−４−ピリミジニル］イミダゾール」と補正する。（５）明細書第３５頁下から２行目〜下から１行目「１−（２，２，６，６− テトラメチル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２ −（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）イミダゾール」とあるを「１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］イミダゾール」と補正する。（６）明細書第４０頁下から２行目〜下から１行目「１−（１−ベンジル−４ −ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−（アミノ）−４ −ピリミジニル）イミダゾール」とあるを「１−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（アミノ）−４−ピリミジニル］イミダゾール」と補正する。（７）請求の範囲を別紙のとおり補正する。（別紙）補正した請求の範囲１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は置換されていてもよいピリミジン−４−イル環であり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、ｍは０、または１もしくは２である整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1- ₁₀ −アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり、Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ_1-10アルカノイルであり、Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-1 ₀ アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、（ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］で示される化合物の製造方法であって、ａ）式：［式中、Ｒ_bはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく；Ｒは水素であるか、式（Ｉ）に関して定義されたのと同じＲ₁残基上の置換基であるか、あるいは置換されていてもよいアルキルまたはアリール基であり；Ｒ₂およびＲ₄は式（Ｉ）に関して定義されたものと同じである］で示される化合物を式：［式中、ＺはＮ（Ｒ^d）₂、ＳＲ^e、ＯＲ^e、またはＲ^dであり；Ｒ^dは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく；Ｒ^eはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく；ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨである］で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を得ることを含む方法。２．反応が約２５℃ないし約１１０℃で行われる請求項１記載の方法。３．アルコール、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物である溶媒を反応に用いる請求項１記載の方法。４．式（ＩＸ）のＹがＮＨである請求項１記載の方法。５．ＺがＳＲ^eである請求項４記載の方法。６．ＺがＯＲ^eである請求項４記載の方法。７．ＺがＮ（Ｒ^d）₂である請求項４記載の方法。８．ＺがＲ^dである請求項４記載の方法。９．ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、炭酸カリウム、または水酸化カリウムである塩基を反応に用いる請求項１記載の方法。１０．式：［式中、Ｒ^bはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく、Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ_1-10 アルキル置換アミノ、ＮＨＲ₂₁、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_aまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい、５ないし７員を有する）であり、Ｒ_aは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1- ₁₀ −アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ₂₁はアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり、ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］で示される化合物。１１．Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニルである請求項１０記載の化合物。１２．４−位に存在してもよい置換基がフッ素である請求項１１記載の化合物。１３．Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリック、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ₃ _-7 シクロアルキル、またはＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである請求項１０または１１記載の化合物。１４．Ｒが水素、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、またはアミノである請求項１０、１１または１３記載の化合物。１５．ヘテロサイクリックがピペリジン−４−イル、１−エトキシカルボニル −４−ピペリジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル、または１−ベンジル−４−ピペリジニルである請求項１３記載の化合物。１６．式：［式中、Ｒ、Ｒ₂およびＲ₄は上記定義に同じ］で示される化合物を式：［式中、Ｒ_aはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく；Ｒ_bはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよい］で示される化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る請求項１記載の方法。１７．所望により溶媒の存在下で化合物がジメチルホルムアミドジメチル、トリ（ジメチルアミノ）メタン、ｔｅｒｔ−ブトキシビスージメチルアミノ）メタン、または適当なエナミン化剤とともに加熱される請求項１６記載の方法。１８．所望により存在してもよい溶媒がトルエン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ、あるいはそれらの混合物である請求項１７記載の方法。１９．式：［式中、Ｒは水素、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、ＮＨＲ₂₁、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_aまたはＮ− ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく、５ないし７員を有する）であり、Ｒ_aは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10 アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10 アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1-10−アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４，５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ１３およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール −Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ₂₁はアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり、ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］で示される化合物。２０．Ｒ⁴が置換されていてもよいフェニルである請求項１９記載の化合物。２１．フェニル環が４−位においてフッ素により置換されている請求項２０記載の化合物。２２．Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリック、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ₃ _-7 シクロアルキル、またはＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである請求項１９または２０記載の化合物。２３．ヘテロサイクリックがピペリジン−４−イル、１−エトキシカルボニル −４−ピペリジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル、または１−ベンジル−４−ピペリジニルである請求項２２記載の化合物。２４．Ｒが水素、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、またはアミノである請求項１９、２０または２２記載の化合物。２５．式：［式中、Ｒは式（ＶＩＩＩ）において定義されたものと同じであり、Ｒ²は式（Ｉ）において定義されたものと同じ］で示される化合物を式（Ｖ）：［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールであり；Ｒ₄は式（Ｉ）に関して定義されたものと同じ］で示される化合物および適当な塩基と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得ることにより式ＶＩの化合物が製造される請求項１６記載の方法。２６．in situ で、次いで式（Ｖ）の化合物との反応により式（ＩＶ）のイミンが製造される請求項２５記載の方法。２７.式（ＩＩ）：［式中、Ｒは上記式（ＶＩＩＩ）において定義されてものと同じ］で定義される化合物を式（ＩＩＩ）：Ｒ₂ＮＨ₂ （ＩＩＩ）［式中、Ｒ₂は式（Ｉ）において定義されたものと同じ］で示される化合物と反応させることによりイミンが生成される請求項２６記載の方法。２８．ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物である溶媒がイミン生成に用いられる請求項２６記載の方法。２９．約０℃ないし約６５℃の温度がイミン生成に用いられる請求項２６記載の方法。３０．反応系が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｋ₃ＰＯ₄、Ｋ₂ＨＰＯ₄、Ｎａ₂ ＨＰＯ₄、２級および３級アミン塩基、またはテトラメチルグアニジンである塩基を含んでいてもよい請求項２６記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は置換されていてもよいピリミジン−４−イル環であり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、ｍは０、または１もしくは２である整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1- ₁₀ −アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１_,２_,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４，５−ジヒドロ− １_,２_,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり、Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ_1-10アルカノイルであり、Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-1 ₀ アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、（ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］で示される化合物の製造方法であって、ａ）式：［式中、Ｒ_bはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく；Ｒは式（Ｉ）に関して定義されたのと同じＲ₁残基上の置換基であるか、あるいは置換されていてもよいアルキルまたはアリール基であり；Ｒ₂およびＲ₄は式（Ｉ）に関して定義されたものと同じである］で示される化合物を式：［式中、ＺはＮ（Ｒ^d）₂、ＳＲ^e、ＯＲ^e、またはＲ^dであり；Ｒ^dは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく；Ｒ^eはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく；ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨである］で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を得ることを含む方法。２．反応が約２５℃ないし約１１０℃で行われる請求項１記載の方法。３．アルコール、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物である溶媒を反応に用いる請求項１記載の方法。４．式（ＩＸ）のＹがＮＨである請求項１記載の方法。５．ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、炭酸カリウム、または水酸化カリウムである塩基を反応に用いる請求項１記載の方法。６．式：［式中、Ｒ_bはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく、Ｒは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10 アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ_1-10アルキル置換アミノ、ＮＨＲ₂₁、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）ＲａまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい、５ないし７員を有する）であり、Ｒ_aは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1-10−アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'−ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₄₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ （ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４，５−ジヒドロ −１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし10の値を有する整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ₂₁はアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり、ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］で示される化合物。７．Ｒ₄が４−フルオロフェニルであり、Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリック、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである請求項６記載の化合物。８．ＲがＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、またはアミノである請求項７記載の化合物。９．式：［式中、Ｒ、Ｒ₂およびＲ₄は上記定義に同じ］で示される化合物を式：［式中、Ｒ_aはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよく；Ｒ_bはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置換されていてもよい］で示される化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る請求項１記載の方法。１０．所望により溶媒の存在下で化合物がジメチルホルムアミドジメチル、トリ（ジメチルアミノ）メタン、ｔｅｒｔ−ブトキシビス−ジメチルアミノ）メタン、または適当なエナミン化剤とともに加熱される請求項９記載の方法。１１.所望により存在してもよい溶媒がトルエン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ、あるいはそれらの混合物である請求項１０記載の方法。１２．式：［式中、Ｒは置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ₁ _-6 アルキル置換アミノ、ＮＨＲ₂₁、Ｎ（Ｒ₁₀）Ｃ（Ｏ）Ｒ_aまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく、５ないし７員を有する）であり、Ｒ_aは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、Ｒ₄は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２ −イル、またはヘテロアリール環であり、Ｒ₂は−（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-７シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニル−Ｃ_1-10−アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-10−アルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_mＲ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＯ₂、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＮ、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＳ（Ｏ）_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＯＲ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（Ｚ）ＮＲ₁₁ＯＲ₉、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆₎Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮ（ＯＲ₆）Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₁、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₉）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＣ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、５−（Ｒ₁₈）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉₎−４,５−ジヒドロ−１ ,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく、ｎは１ないし１０の値を有する整数であり、ｎ'は０、または１ないし１０の値を有する整数であり、ｍ'は１または２の値を有する整数であり、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₉は水素、−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり、Ｒ₁₃およびＲ₁₄はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ₂₁はアルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり、ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］で示される化合物。１３．Ｒ₄が４−フルオロフェニルであり、Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリック、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである請求項１２記載の化合物。１４．ＲがＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、またはアミノである請求項１３記載の化合物。１５．式：［式中、ＲおよびＲ₂は式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物を式（Ｖ）：［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールであり；Ｒ₄は式（Ｉ）に関して定義されたものと同じ］で示される化合物および適当な塩基と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得ることにより式ＶＩの化合物が製造される請求項９記載の方法。１６．insituで、次いで式（Ｖ）の化合物との反応により式（ＩＶ）のイミンが製造される請求項１５記載の方法。１７．式（ＩＩ）：［式中、Ｒは請求項１についての定義と同じ］で定義される化合物を式（ＩＩＩ）：Ｒ₂ＮＨ₂ （ＩＩＩ）［式中、Ｒ₂は式（Ｉ）に関して定義したものと同じ］で示される化合物と反応させることによりイミンが生成される請求項１６記載の方法。１８．ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物である溶媒がイミン生成に用いられる請求項１６記載の方法。１９．約０℃ないし約６５℃の温度がイミン生成に用いられる請求項１６記載の方法。２０．反応系が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｋ₃ＰＯ₄、Ｋ₂ＨＰＯ₄、Ｎａ₂ ＨＰＯ₄、２級および３級アミン塩基、またはテトラメチルグアニジンである塩基を含んでいてもよい請求項１６記載の方法。