JP2000000295A - 凝集促進剤を含むリン酸三カルシウム含有バイオセメントペ―スト - Google Patents

凝集促進剤を含むリン酸三カルシウム含有バイオセメントペ―スト

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JP2000000295A
JP2000000295A JP11109080A JP10908099A JP2000000295A JP 2000000295 A JP2000000295 A JP 2000000295A JP 11109080 A JP11109080 A JP 11109080A JP 10908099 A JP10908099 A JP 10908099A JP 2000000295 A JP2000000295 A JP 2000000295A
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paste
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Robert Dr Wenz
ヴェンツ ロベルト
Ferdinand C M Driessens
セー．エム． ドリーセンス フェルディナント
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Merck Patent GmbH
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Abstract

(57)【要約】 【課題】 硬化可能な、生体適合性合成ボーンセメント
になるペーストであってかつ実質的に凝集性が改善され
ているばかりでなく十分かつ有利な注入性と機械的硬度
と硬化時間を保有するセメントペーストを提供する。 【解決手段】 りん酸三カルシウム（ＴＣＰ）と少くと
も一種の他のりん酸カルシウム含有化合物を含むセメン
ト粉体を凝集促進剤と硬化加速剤の水溶液と混合するこ
とによって得られる硬化性ペースト。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はりん酸三カルシウム
と硬化性ペーストが崩壊する傾向を防止または減少する
のにまたペーストの凝集性を向上するのに適した物質よ
りなるバイオセメントに関し、その結果合成ボーンセメ
ントの調製においてこのペーストの加工が確実に改善さ
れる。
【０００２】本発明の凝集促進剤は次の化合物または化
合物類よりなる群から選ぶのが好ましい。即ちヒドロキ
シエチルでんぷん、シクロデキストリン類、アルギン酸
塩類、デキストラン硫酸塩類、ポリビニルピロリドンお
よびヒアルロン酸。
【０００３】本発明のペーストの利点は塩水のような水
溶液や例えば血液などの体液と接触するとき不均等にな
ったり溶けたりしないことである。さらに、このような
ペーストを注射器を用いて、一般に過圧で、欠陥のある
骨空間中に注入する場合、ペーストは崩壊せずまたたと
い崩壊するとしても非常に少い程度である。
【０００４】
【従来の技術】自然に生ずる骨材はヒドロキシアパタイ
ト構造を持つりん酸カルシウムでできている。しかし骨
材の組成は結晶性ヒドロキシアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ
4）6（ＯＨ)2 ）の理想的な化学量論的組成と一致せ
ず、一般にオルトりん酸塩のかわりに炭酸塩やりん酸水
素塩のような他の陰イオンを組込むことやまたカルシウ
ムのかわりにカリウムやマグネシウムのような他の陽イ
オンを組込むことに起因する非化学量論的（不定比）組
成をもっている。
【０００５】数年の間に、ヒドロキシアパタイト様のり
ん酸カルシウム化合物をベースとする合成骨材を調製す
ることが可能となったが、この合成骨材は、その質的お
よび構造的類似性の故に、自然の骨に非常によく似てい
る。自然の自生または外生の骨をうるために起るよく知
られた不都合はかくして避けることができる。合成りん
酸カルシウムセメントは歯科の領域や形成外科におい
て、例えば骨折や金属プロテーゼと骨ねじの固定のため
に、多様な異った方法で用いることができる。
【０００６】これらの合成ヒドロキシアパタイトすなわ
ちりん酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）の性質、特にそ
の生理学的受容性、要求される生体被吸収能および新た
に生じた自然の骨組織によっておきかえられる能力また
はその生長の刺戟は多少なりとも非常に顕著な結晶性と
粒子の大きさと調製中に得られる多孔性によって定ま
る。さらにこれらの材料は実質的に自然の骨と全く同様
に機械的負荷に耐えるという長所をもち、このことは比
較的大きな骨の損傷や骨折に対してこれらの材料が用い
られることを示している。
【０００７】これらの材料の主な成分は、例えば、りん
酸三カルシウム（α−およびβ−ＴＣＰ）、りん酸二カ
ルシウム（ＤＣＰ）およびりん酸四カルシウム（ＴＴＣ
Ｐ）で、これらは水の存在下で反応してセメント生成反
応の最終生成物であるヒドロキシアパタイトを生ずる。
このようにして得られるヒドロキシアパタイトは水性環
境の中で生じたものであるから、高温でつくられるヒド
ロキシアパタイトよりもはるかに生物学的アパタイトに
似ている。従ってこのようなセメントは骨互換性であ
り、それ故骨を治療し再生するのに非常に適している。
セメントは骨構造の中に急速に組込まれて続いて骨芽細
胞の細胞活性によって新しい骨組織に変換される。
【０００８】このようなセメントは例えばＵＳ４，５１
８，４３０、ＵＳ４，６１２，０５３、ＵＳ４，６７
８，３５５、ＵＳ４，８８０，６１０、ＵＳ５，０５
３，２１２、ＵＳ５，１５２，８３６、ＵＳ５，６０
５，７１３、ＥＰ０ ４１６ ７６１、ＥＰ０ ５４３
７６５、ＥＰ０ ６６４ １３３またはＷＯ ９６／
３６５６２に開示されている。ＷＯ ９６／３６５６２
はヒドロキシアパタイトボーンセメント（α−ＢＳＭ）
を開示しているが、このボーンセメントは実質的に非晶
質構造であるのですぐれた生体被吸収能を有し、また多
孔性であるにもかかわらず良好な機械的安定性を有して
いる。このセメントと上記刊行物に記載された多くの材
料は注射器を用いて欠陥のある骨の中に容易に注入でき
る硬化性ペーストの形でつくられる。
【０００９】しかしながらこのようなペーストは体液ま
たは他の水溶液と接触すると直ちに部分的または完全に
崩壊するかあるいは異質な挙動を示すことがよくあるこ
とが現在わかっている（Jansenら、1995、J. Mater. Sc
i. Mat. Med. 6, 653；石川ら、1995、J. Mater. Sci.
Mat. Med. 6, 528；倉島ら、1997、Biomaterials 18, 5
39）。さらに、このようなペーストは注射器から注入さ
れる間に容易に分離し、液体の多い部分が注射器から押
し出され固体の多い部分は注射器に残り、高い圧力を用
いても注射器から移すことはできない。この分離のため
に、もはや意図する目的に適さない材料がこのようにし
て得られる。
【００１０】Cherrgら（J. Biomed. Mat. Res. 35、199
7、273ページ）とChowら（Innov. Techn. Biol. Med. 1
8、1997、11ページ）はりん酸四カルシウム（ＴＴＣ
Ｐ）をベースとするりん酸カルシウムセメントにおいて
ヒドロキシプロピルメチルセルローズとカルボキシメチ
ルセルローズとキトサン誘導体を用いることを報告して
いる。これら添加物は用いられるセメントペーストの凝
集については加工性を向上させるがしかし硬化速度を低
下させまた硬化セメントの機械的強度を減少させること
が多い。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って目的は硬化可能
な、生体適合性合成ボーンセメントになるペーストでか
つ実質的に凝集性が改良されているばかりでなく十分か
つ有利な注入性と機械的硬度と硬化時間を保有するセメ
ントペーストを提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】この目的は本発明のペー
ストによって達成される。
【００１３】すなわち本発明はりん酸三カルシウム（Ｔ
ＣＰ）と少くとも一種の他のりん酸カルシウム含有化合
物を含むセメント粉体を凝集促進剤と硬化加速剤の水溶
液と混合することによって得られる、生体適合性ボーン
セメントの調製に適した、加工可能な硬化性ペーストに
関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明によれば凝集促進剤は水溶
液基準で０．１ないし１０％、好ましくは１ないし６％
の濃度で用いられる。対応する化合物は水に溶される。
必要ならば、凝集促進剤が純水によく溶けない場合は少
量の有機溶媒を加えればよい。
【００１５】原則としてこの目的のために知られたすべ
ての化合物が凝集促進剤として適しているが、特にオリ
ゴマー状および／またはポリマー状化合物が適してい
る。これら化合物はセルロース類、例えばヒドロキシエ
チルセルローズ、ヒドロキシメチルセルローズ、ヒドロ
キシプロピルメチルセルローズまたはカルボキシメチル
セルローズ、好ましくはヒドロキシエチルでんぷんおよ
び可溶性でんぷん、シクロデキストリン類、例えばα
−、β−またはγ−シクロデキストリン、アルギン酸塩
類、例えばアルギン酸ナトリウム、デキストラン硫酸塩
類、例えばデキストラン硫酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドンおよびヒアルロン酸よりなる群から選ぶことが
好ましい。本発明によれば数種の凝集促進剤を併用する
こともできる。
【００１６】本発明のペーストはさらに硬化加速剤、例
えばＮａ2ＨＰＯ4を０．５ないし５％の濃度で含有す
る。この濃度は凝集促進剤の選択によるが、特に所望の
医療用用途に関連してりん酸カルシウムセメントの組成
による。
【００１７】さらに本発明のペーストの凝集性と注入性
にとって、互に混合される液体とセメント粉体の比が重
要である。水溶液とセメント粉体の比は０．３０ないし
０．４５ｍｌ／ｇ、特に０．３５ないし０．４０ｍｌ／
ｇであることが好ましい。
【００１８】驚くことに、似てはいるが別の凝集促進化
合物が用いられる場合の、特に強度と長い硬化時間に関
する、先行技術のよく知られた類似の材料のよく知られ
た好ましくない性質は、もしセメント混合物がりん酸三
カルシウム（ＴＣＰ）、特にα−ＴＣＰを含有するなら
ば、避けられるかまたは弱めることができることがわか
った。少くとも一種の他のりん酸カルシウム含有化合
物、好ましくは沈降ヒドロキシアパタイト（ＰＨＡ）が
存在することが好ましい。したがってα−ＴＣＰとＰＨ
Ａを含有するセメント混合物が好ましい。さらにα−Ｔ
ＣＰ、ＰＨＡおよびりん酸二カルシウム（ＤＣＰ）を含
有する混合物、ならびにこれらに加えて炭酸カルシウム
を含有する混合物が好ましい。異った濃度の上記硬化加
速剤を加えることによって、十分に高い機械的強度をも
つ、より速くまたはより遅く硬化可能なセメントが、所
望の臨床的用途に応じて、本発明のペーストの場合硬化
が完了した後に個々に得られる。
【００１９】従って本発明はりん酸カルシウムセメント
粉体が次の成分を有する対応するペーストに関する： （ｉ） α−りん酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、
沈降ヒドロキシアパタイト（ＰＨＡ）または （ｉｉ） α−ＴＣＰ、ＰＨＡ、りん酸二カルシウム
（ＤＣＰ）または （ｉｉｉ） α−ＴＣＰ、ＰＨＡ、ＤＣＰ、ＣａＣＯ3
または （ｉｖ） α−ＴＣＰ、ＰＨＡ、ＣａＣＯ3 。
【００２０】特に本発明はりん酸カルシウムセメント粉
体が次の成分を有する対応するペーストに関する： （ｉ） α−ＴＣＰ（９８％）、ＰＨＡ（２％）ま
たは （ｉｉ） α−ＴＣＰ（６４％）、ＰＨＡ（９％）、
ＤＣＰ（２７％）または （ｉｉｉ） α−ＴＣＰ（５８％）、ＰＨＡ（８．５
％）、ＤＣＰ（２５％）、ＣａＣＯ3（８．５％）また
は （ｉｖ） α−ＴＣＰ（９０％）、ＰＨＡ（５％）、
ＣａＣＯ3（５％）。
【００２１】本発明のペーストは凝集促進剤と硬化加速
剤を所望の特定の濃度で水または水含有混合物中に溶解
してつくることが好ましい。次にこのセメント液体をセ
メント粉体混合物と混合し攪拌して上記のペーストを得
る。
【００２２】最後に、本発明は従ってりん酸三カルシウ
ム（ＴＣＰ）と少くとも一種の他のりん酸カルシウム含
有化合物を含有するセメント粉体を液相基準で０．１な
いし５％の濃度の凝集促進剤の水溶液と混合し、所望の
医学的用途に応じて、硬化加速剤を液相基準で０．２な
いし５％の濃度で用いて硬化速度を個々に調節すること
ができることを特徴とする、凝集性が改善されたりん酸
カルシウム含有セメントペーストを製造する方法に関す
る。
【００２３】本発明によれば“凝集時間”（ＣＴ）とい
う用語は粉体と液体の混合時点とペーストをリンゲル溶
液に２４時間浸漬するときそれがもはや崩壊しなくなる
時点との間の時間間隔を意味すると理解される（Fernan
dezら、1996、J. Mater. Sci. Letters 15、1004）。
【００２４】本発明によれば、“注入性”という用語は
混合の始めから２分以内に１００Ｎ以下の力で２０ｍｌ
の注射器から押出される２ないし４ｇのりん酸カルシウ
ムペーストの量の重量百分率を意味すると理解される。
【００２５】硬化時間の場合、二つの用語に区別され
る。すなわち硬化が始まった時間（硬化開始時間、Ｉ
Ｔ）と硬化が完了した時間（硬化終了時間、ＦＴ）であ
る。本発明によれば、ＩＴは厚く軽いギルモア針を用い
て測定し、またＦＴは薄く重いギルモア針を用いて測る
（Driessensら、1993、J. Mater. Sci. Mat. Med. 4、5
03）。
【００２６】本発明によれば、機械的強度または圧縮強
度は硬化したペーストを３日間３７℃のリンゲル溶液に
浸漬した後測定する（Bermudezら、1993、J. Mater. Sc
i. Mat. Med. 4、389）。
【００２７】本発明によれば、好ましくはオリゴマー／
ポリマー状の凝集促進剤と硬化加速剤をセメント液体に
溶解または懸濁し、この溶液をＴＣＰをベースとする粉
体混合物と混合し加工性ペーストを得る。液体と粉体の
特定の比が維持されさえすれば加工性ペーストを得るこ
とができる。本発明によれば、この比（ｍｌ／ｇ）は
０．２５ないし０．５０であり、好ましくは０．３ない
し０．４５であり、特に好ましくは０．３５ないし０．
４０である。混合して加工性ペーストを得た後、硬化開
始時間に達する前に、すなわちペーストが硬化し始める
前に、ペーストを直接移植部位に導入するかあるいは注
射器の中に満しそこから移植部位に注入することができ
る。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を実施例を引用して更に詳細に
説明するが、本発明は実施例によって制限されるもので
はない。使用されるりん酸カルシウムセメント（ＣＰ
Ｃ）の組成を表１に示す。
【００２９】
【表１】 凝集促進剤が加えられたすべての実施例においてＮａ2
ＨＰＯ4（１％）を硬化加速剤として用いる。これらの
実施例において種々の凝集促進剤が特定のバイオセメン
トに及ぼす影響を調べた。各々の場合、測定されたパラ
メーターは： Ｌ／Ｐ＝液体／粉体比：ｍｌ／ｇ ＣＴ ＝凝集時間：分（上に規定） ＩＴ ＝“硬化開始時間”：分（上に規定） ＦＴ ＝“硬化終了時間”：分（上に規定） ＣＳ ＝“圧縮強度”：Ｍｐａ（上に規定） ＩＪ ＝注入性：％（上に規定） 硬化セメントの機械的強度は実質的に硬化加速剤の濃度
（少くとも４％まで）とは関係がない。これに関して一
つの例外はバイオセメントＨである。すなわちＣＳ値は
Ｎａ2ＨＰＯ4 ０％の場合の５５ＭＰａからＮａ2ＨＰ
Ｏ4 ４％の場合の２７ＭＰａに連続的に減少する。
【００３０】実施例１ 種々のバイオセメントに及ぼすヒドロキシエチルでんぷ
ん（ＨＥＳ）（セメント粉体の全量基準で１．５重量
％）の影響。
【００３１】
【表２】 実施例２ 種々のバイオセメントに及ぼすデキストラン硫酸ナトリ
ウム（ＳＤＳ）（セメント粉体の全重量基準で４重量
％）の影響。
【００３２】
【表３】 実施例３ 種々のバイオセメントに及ぼすβ−シクロデキストリン
（β−ＣＤ）（セメント粉体の全量基準で１重量％）の
影響。
【００３３】
【表４】 実施例４ 種々のバイオセメントに及ぼすアルギン酸ナトリウム
（ＳＡＬＧ）（セメント粉体の全量基準で１重量％）の
影響。
【００３４】
【表５】 実施例５ 種々のバイオセメントに及ぼす可溶性でんぷん（ＳＳ
Ｔ）（セメント粉体の全量基準で２重量％）の影響。
【００３５】
【表６】 実施例６ 種々のバイオセメントに及ぼすポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ）（セメント粉体の全量基準で６重量％）の影
響。
【００３６】
【表７】 実施例７ 種々のバイオセメントに及ぼすヒアルロン酸カリウム
（ＨＡＰＳ）（セメント粉体の全量基準で０．２重量
％）の影響。
【００３７】
【表８】 実施例８ 種々のバイオセメントに及ぼすα−シクロデキストリン
（α−ＣＤ）（セメント粉体の全量基準で４重量％）の
影響。
【００３８】
【表９】 実施例９ 種々のバイオセメントに及ぼすγ−シクロデキストリン
（γ−ＣＤ）（セメント粉体の全量基準で２．５重量
％）の影響。
【００３９】
【表１０】
【００４０】
【発明の効果】本発明によってりん酸カルシウムと硬化
性ペーストが崩壊する傾向を防止または減少するのに、
またペーストの凝集性を向上するのに適した物質よりな
るバイオセメントが得られ、その結果合成ボーンセメン
トの調製においてペーストの加工が確実に改善される。
フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ロベルト ヴェンツ ドイツ連邦共和国 64271 ダルムシュタ ット メルク カーゲーアーアー内 (72)発明者 フェルディナント セー．エム． ドリー センス ドイツ連邦共和国 64271 ダルムシュタ ット メルク カーゲーアーアー内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 りん酸三カルシウム（ＴＣＰ）と少くと
    も一種の他のりん酸カルシウム含有化合物を含むセメン
    ト粉体を凝集促進剤と硬化加速剤の水溶液と混合するこ
    とによって得られる、生体適合性ボーンセメントの調製
    に適した、加工可能な硬化性ペースト。
  2. 【請求項２】 用いられるセメント粉体がＴＣＰと沈降
    ヒドロキシアパタイト（ＰＨＡ）を含有する請求項１に
    記載のペースト。
  3. 【請求項３】 凝集促進剤が液相基準で０．１ないし１
    ０％の濃度で存在することを特徴とする請求項１または
    ２に記載のペースト。
  4. 【請求項４】 ヒドロキシエチルでんぷん、可溶性でん
    ぷん、シクロデキストリン類、アルギン酸塩類、デキス
    トラン硫酸塩類、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロ
    ン酸よりなる群から選ばれる化合物が凝集促進剤として
    用いられることを特徴とする請求項１ないし３のいずれ
    か１項に記載のペースト。
  5. 【請求項５】 液相基準で０．５ないし５％の濃度のり
    ん酸水素二ナトリウムが硬化加速剤として存在すること
    を特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    ペースト。
  6. 【請求項６】 水溶液とセメント粉体の比が０．３０か
    ら０．４５ｍｌ／ｇの範囲にあることを特徴とする請求
    項１ないし５のいずれか１項に記載のペースト。
  7. 【請求項７】 りん酸カルシウムセメント粉体が次の成
    分 （ｖ） α−りん酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、
    沈降ヒドロキシアパタイト（ＰＨＡ）または （ｖｉ） α−ＴＣＰ、ＰＨＡ、りん酸二カルシウム
    （ＤＣＰ）または （ｖｉｉ） α−ＴＣＰ、ＰＨＡ、ＤＣＰ、ＣａＣＯ3
    または （ｖｉｉｉ）α−ＴＣＰ、ＰＨＡ、ＣａＣＯ3 を有することを特徴とする請求項１ないし６のいずれか
    １項に記載のペースト。
  8. 【請求項８】 りん酸カルシウムセメント粉体が次の成
    分 （ｖ） α−ＴＣＰ（９８％）、ＰＨＡ（２％）ま
    たは （ｖｉ） α−ＴＣＰ（６４％）、ＰＨＡ（９％）、
    ＤＣＰ（２７％）または （ｖｉｉ） α−ＴＣＰ（５８％）、ＰＨＡ（８．５
    ％）、ＤＣＰ（２５％）、ＣａＣＯ3（８．５％）また
    は （ｖｉｉｉ）α−ＴＣＰ（９０％）、ＰＨＡ（５％）、
    ＣａＣＯ3（５％） を有することを特徴とする請求項７に記載のペースト。
  9. 【請求項９】 りん酸三カルシウム（ＴＣＰ）と少くと
    も一種の他のりん酸カルシウム含有化合物を含むセメン
    ト粉体を液相基準で０．１ないし５％の濃度の凝集促進
    剤の水溶液と混合し、所望の医学的用途に応じて、硬化
    加速剤を液相基準で０．２ないし５％の濃度で用いて硬
    化速度を個々に調節することができることを特徴とす
    る、凝集性が改善されたりん酸カルシウム含有セメント
    ペーストを製造する方法。
  10. 【請求項１０】 水溶液とセメント粉体の比が０．３０
    から０．４５ｍｌ／ｇの範囲にあり、ヒドロキシエチル
    でんぷん、可溶性でんぷん、シクロデキストリン類、ア
    ルギン酸塩類、デキストラン硫酸塩類、ポリビニルピロ
    リドンおよびヒアルロン酸よりなる群から選ばれる化合
    物を凝集促進剤として用いりん酸水素二ナトリウムを硬
    化加速剤として用いることを特徴とする請求項９に記載
    の方法。
JP11109080A 1998-04-16 1999-04-16 凝集促進剤を含むリン酸三カルシウム含有バイオセメントペ―スト Pending JP2000000295A (ja)

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