HUT75341A - New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. - Google Patents

New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HUT75341A
HUT75341A HU9603590A HU9603590A HUT75341A HU T75341 A HUT75341 A HU T75341A HU 9603590 A HU9603590 A HU 9603590A HU 9603590 A HU9603590 A HU 9603590A HU T75341 A HUT75341 A HU T75341A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
amino
dichlorophenyl
salt
Prior art date
Application number
HU9603590A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603590D0 (en
Inventor
Alfred Sallmann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU9603590D0 publication Critical patent/HU9603590D0/hu
Publication of HUT75341A publication Critical patent/HUT75341A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/05—Mono-, di- or tri-ethylamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/IB95/00524.
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/00716.
A találmány tárgya az (I) általános képletű
2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav valamely szerves bázikus kationnal képzett sója, ahol
R-j_ és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomos alkilcsoport, vagy amennyiben
R2 jelentése hidrogénatom, H-N(R-[_) (R2) jelentése arginincsoport vagy lizincsoport, vagy amennyiben jelentése metilcsoport, H-N(R-j_) (R2) általános képletű csoport jelentése N-metil-glükamin-csoport.
• ·
- 2 A találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító, valamint gyulladásgátló hatással rendelkezik, és alkalmas reumás ízületi gyulladás, izomgörcsös csigolyabántalom, lumbágó, ficam és szemgyulladás kezelésében történő felhasználásra.
A találmány szerinti vegyület javított stabilitású, vizes oldatokban összehasonlítva az alkálifém-sókkal, például a nátrium- és káliumsóval.
Λ
A, • · · · · ί—63.205/SZE
2-[ (2 ,6-Diklór-fenil)-aminj-fenil-acetoxi-ecetsav szerves /otóJ tó' bázisokkal (képzett sói tl. .,-t ó- E u 'x> /3 4 Z> * ’G'-E Λ Ρς Cs ?_r^ A -,
ΌΑτϊ?^/'λ tó ( '—„ tói Le tó „
Ciba-Geigy Ag, BÁZEL, SVÁJC
Feltaláló:
SALLMANN, Alfréd, BOTTMINGEN, SVÁJC
A bejelentés napja: 1995. 06. 28.
Elsőbbsége:
1994. 06. 29. (94810382.5)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/IB95/00524.
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/00716.
• · · · · • · , ······ • · a · · · · « · a a a a a · aa a aaaa ·
- 2 A találmány tárgya az (I) általános képletű 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav szerves bázisokkal képzett új sói, ahol
R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomos alkilcsoport, vagy amennyiben
R]_ jelentése hidrogénatom, H-N(R-j_) (R2) jelentése arginincsoport vagy lizincsoport, vagy amennyiben
R-j_ jelentése metilcsoport, H-NÍR-jJ (R2) általános képletű csoport jelentése N-metil-glükamin-csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek előállítására, és eljárás a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekben ezeket a vegyületeket aktív hatóanyagként alkalmazzuk.
A leírásban a kis szénatomos csoportok elnevezés alatt például maximálisan 7 szénatomos, előnyösen 4 szénatomos csoportokat értünk (kationokat).
Kis szénatomos alkilcsoportok lehetnek például az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, mint például a metil-, etil-, propilvagy butilcsoport.
Az EP 0119932 számú szabadalmi bejelentésben leírták a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsavat és ennek gyógyszerészetileg elfogadható, szerves vagy szervetlen kationokkal képzett monobázisos sóit. A vegyületek gyulladásgátló illetve fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és alkalmasak számos betegség kezelésében történő felhasználásra, amelyek lehetnek például reumás ízületi gyulladás, ízületmerevedéses • · ·
- 3 csigolyagyulladás, lumbágó traumatizált állapot, ficam, stb. A vegyületek ezen túlmenően fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek .
Azonban az EP-0119932 számú szabadalmi bejelentésben egyetlen egy sót sem írtak le, vagy példákban nem ismertettek.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav szerves bázisokkal, mint például argininnel, lizinnel, dietil-aminnal és N-metil-glükaminnal képzett sói legalább 25 órán át vizes oldatban igen stabilak, valamint a 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav kálium-sói és nátrium-sói időtől függetlenül vizes oldatokban nem stabilak.
A találmány szerinti sóvegyületeket egyebek között úgy állíthatjuk elő, hogy a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsavat ekvimoláris mennyiségű (la) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R-j és R2 egymástól függetlenül kis szénatomos alkilcsoport, vagy amennyiben
R-j jelentése hidrogénatom, akkor H-N(R-|_) (R2) jelentése arginin vagy lizin, vagy amennyiben
R-j jelentése metilcsoport, akkor H-N(R-j) (R2) jelentése
N-metil-glükamin.
A reakciót vizes oldatban, vagy alkalmas protikus aprotikus szerves oldószerben, mint például alifás vagy cikloalifás éterben, • · ·
- 4 például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy kis szénatomos alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A reakciót 0°C - az oldószer forráspontja hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 - 30°C közötti hőmérsékleten végezzük. A képzett sókat szokásos eljárásokkal nyerjük ki a reakcióelegyből, amely lehet szűrés, amennyiben ezek a sók az eredeti közegben oldhatatlanok; vagy - amennyiben a közegben oldottak, bepárlással csaphatjuk ki a sókat, vagy valamilyen nem oldó oldószer adagolásával végezhetjük a csapadékként történő leválasztást .
A találmány szerinti vegyületek a betegnek vizes oldat formájában adagolhatok parenterális vagy intravénás injekció formájában, vagy olajos szuszpenzió formájában adagolhatok intramuszkuláris injektálás esetében.
A találmány szerinti vegyületek meglepően nagy stabilitást mutatnak vizes oldatokban, összehasonlítva az alkálifém sókkal, például a nátrium- vagy kálium-sókkal. Ezt a stabilitást a továbbiakban részletesen bemutatjuk. A jelen találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes hatást fejtenek ki, és alkalmasak például reumás ízületi gyulladás, ízületmerevedéses csigolyagyulladás, lumbágó traumatizált állapot, ficam, valamint szemgyulladás kezelésében. A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya különösen az (I) általános képletű sóvegyületek, ahol
R1 és R2 egymástól függetlenül etilcsoport, vagy amennyiben
R-j_ jelentése hidrogénatom, akkor H-N(R-j.) (R2) jelentése
L-arginin vagy L-lizin, vagy amennyiben R-j_ jelentése metilcsoport, akkor H-NÍR-jJ (R2) jelentése
N-metil-glükamin.
A találmány tárgya előnyösen az alábbi példákban megadott (I) általános képletű vegyület.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények azzal jelle mezhetők, hogy a találmány szerinti vegyületet tartalmazzák, és alkalmas enterikus, mint például orális vagy rektális, és ezen túlmenően parenterális adagolásra valamely melegvérű állat számára, továbbá a készítmények gyógyszerészetileg elfogadható aktív hatóanyagot tartalmaznak, vagy ezen túlmenően gyógyszerészetilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. Az aktív hatóanyagok alkalmazott dózisa függ a beteg korától és az adott betegség típusától, valamint az adagolás útjától.
A találmány szerinti új gyógyszerkészítmények például körülbelül 10 - 80 % közötti, előnyösen körülbelül 20 - 60 % közötti aktív hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények, amelyek enterikus és/vagy parenterális adagolásra alkalmasak, lehetnek egység dózis formák, mint például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp formák, valamint lehetnek ampulla formák. A találmány szerinti készítményeket egyebek között a szokásos módon állíthatjuk elő, például szokásos keveréssel, granulálással, kiszereléssel, oldással vagy liofilizálással.
Például az orális adagolásra alkalmazott gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy az aktív hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal elegyítjük, majd kívánt esetben granuláljuk, és amenynyiben szükséges, a granulátumot vagy keveréket feldolgozzuk. Amennyiben ez kívánatos, ehhez az elegyhez alkalmas kiszerelőanyagokat adagolunk, és így megfelelő tablettát vagy drazsémagokat állítunk elő.
A találmány szerinti készítményben alkalmazható hordozóanyagok előnyösen lehetnek töltőanyagok, mint például cukrok, mint például laktóz, szacharóz, mannitol vagy szorbitol, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát; ezen túlmenően kötőanyagok, mint például keményítőpaszták, például kukorica-keményí tő, búzakeményítő, rizskeményítő vagy burgonya-keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidón, és kívánt esetben dezintegrálószerek, mint például a fent említett keményítők, valamint a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, az agar-agar, alginsav vagy ennek sói, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok lehetnek még ezen túlmenően folyást elősegítő anyagok, folyást biztosító anyagok, valamint kenőanyagok, mint például a szilícium-sav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, mint például magnézium-sztearát vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikol. A drazsémagokat általában alkalmas, kívánt esetben enterikus bevonattal látjuk el, és így egyebek között alkalmazhatunk koncentrált • · · cukor-oldatokat, amelyek tartalmazhatnak gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot, vagy alkalmazhatunk bevonó oldatokat alkalmas szerves oldószerekben vagy oldószer-keverékekben, vagy enterikus bevonat készítése esetében alkalmazhatunk megfelelő cellulóz-készítményt, mint például acetil-cellulóz-ftálát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát oldatokat. A tabletta vagy drazsé bevonatához színezőanyagokat vagy pigmenteket is adagolhatunk, például olyan célból, hogy az aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta felismerhetőségét, illetve eltérő dózisát jelöljük.
Az egyéb orálisan adagolható gyógyszerkészítmények a szárazon töltött kapszulák, amelyek lehetnek zselatin, valamint lágy, lezárt kapszulák, amely utóbbiak zselatint és lágyítót, mint például glicerolt vagy szorbitolt tartalmaznak. A szárazon töltött kapszula formák az aktív hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, például töltőanyagokkal keverékben, amely töltőanyagok lehetnek laktóz, kötőanyagokkal, mint például keményí tőkkai és/vagy csúszást elősegítő anyagokkal, mint például talkum vagy magnézium-sztearát, és kívánt esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak. A lágy kapszulákban az aktív hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékban oldott vagy szuszpendált, amely oldószer lehet zsírolaj, paraffinolaj vagy folyékony polietilén-glikol, amelyhez továbbá stabilizálószereket is adagolhatnak .
A rektálisan adagolható gyógyszerkészítmények például lehetnek kúpok, amelyek az aktív hatóanyagot valamely kúp alapanyaggal elegyben tartalmazzák. Alkalmas kúp alapanyagok például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin, szénhidrogének, polietilén-glikol vagy a nagyobb szénatomos alkanolok. Ugyancsak alkalmazható zselatin rektális kapszula, amely esetben az aktív hatóanyagot egy alapanyaggal elegyítik. Alkalmas alapanyagok lehetnek például a folyékony trigliceridek, polietilén-glikol vagy a paraffin-szénhidrogének.
Különösen előnyös, parenterális úton adagolható formák a vizes oldatok, amelyek esetében az aktív hatóanyag vízben oldható formáját, például vízben oldható só-formáját vízben oldják, továbbá lehetnek az aktív hatóanyag szuszpenzió formái, ahol a szuszpenzálószer lehet megfelelő olajos, injektálásra alkalmas szuszpenzió, és ezekben alkalmas lipofil oldószereket vagy hordozóanyagokat, mint például zsírolajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint például etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmaznak; továbbá lehetnek vizes, injektálásra alkalmas szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat tartalmaznak, amely lehet például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, szorbit és/vagy dextrán, és kívánt esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyület alkalmazása előnyösen gyógyszerkészítmény formájában.
Az aktív hatóanyag igényelt dózismennyisége függ a melegvérű • ·
- 9 állat fajától, korától és állapotától, továbbá az adagolás útjától. Általános esetben a napi körülbelüli dózis egy körülbelül 75 kg testtömegű beteg esetében körülbelül 5 - 1000 mg, előnyösen körülbelül 10 - 200 mg közötti. Ezt a dózist egyszeri alkalommal, vagy több, osztott formában, például 2-4 osztott dózisformában adagolhatjuk. Az egységdózis formájú gyógyszerkészítmények ebből eredően körülbelül 5 - 250 mg, előnyösen körülbelül 20 - 100 mg közötti aktív hatóanyagot tartalmaznak .
• «
- 10 1. példa
2,46 g L-arginin 70,6 ml vízben készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 5,0 g 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsavat. Az oldatot üvegszürőn leszűrjük, majd a vizes szurletet liofilizáljuk. 60 ml etanolt és 0,5 ml vizet adunk a fehér maradékhoz. A kapott szuszpenziót keverés közben 50°C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldatot keverés közben 5°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyet 1 órán át 5°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük, és 0,1 mbar nyomás mellett vákuumban 40°C hőmérsékleten 15 órán át szárítjuk. A 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav argininsójának olvadáspontja: 120 - 125°C.
2. példa
0,29 g L-lizin 20 ml vízben készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 0,70 g 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsavat. A pH 6,0 értékű elegyet üvegszürőn leszűrjük, majd a vizes szurletet liofilizáljuk. A sárgás maradék a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav L-lizinnel képzett sója, amely amorf, porszerű anyag.
3. példa
1,42 g 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsavat 60 ml éterben oldunk. Az elegyhez 1,0 ml dietil-amint adagolunk, majd az oldatot 3 percen át szobahőmérsékleten keverjük, • ·
- 11 és ezt követően 20 mbar nyomás alkalmazásával 30°C hőmérsékleten bepároljuk. A kapott fehér maradékot 10 ml éterrel elegyítjük, majd 5°C hőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, majd etil-acetát oldószerből átkristályosítjuk. így a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav dimetil-aminsóját kapjuk. A termék olvadáspontja: 115 - 128°C, miközben bomlik.
4. példa
1,77 g 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav 50 ml vízben készült oldatához 0,98 g N-metil-D-glükamint adagolunk. Az oldatot liofilizáljuk, majd a kapott maradékot etanolból kristályosítjuk. így a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav N-metil-D-glükaminsóját nyerjük. A termék olvadáspontja: 140 - 142°C.
5. példa
6,0 g 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav 135 ml vízben készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadagoljuk 1,76 g kálium-hidrogén-karbonát 33 ml vízben készült oldatát. A szuszpenziót pH = 7,3 értéken 5 órán át keverjük.
A kapott homályos oldatot üvegszűrőn leszűrjük, majd a szürletet liofilizáljuk. A maradékot 25 ml etil-acetátban 50°C hőmérsékleten oldjuk. A kapott oldatot ezután 10°C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 100 ml étert adagolunk hozzá. A kivált • ·
- 12 gyantaszerű anyagot az oldószer dekantálásával izoláljuk. A gyantához 20 mg etil-acetátot adagolunk, majd az elegyet 10°C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd 0,1 mbar nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk. A 2- [ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav káliumsóját nyerjük, amelynek olvadáspontja: 122 - 130°C (bomlik).
6. példa
0,1 g 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav L-arginin-sója 3 ml vízben készült oldatát 25 órán át szobahőmérsékleten tároljuk. Ezt követően az oldatot 1 n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldatot 20 mbar nyomáson, 30°C hőmérsékleten bepároljuk. A kristályosodott maradékot 0,1 mbar nyomás alkalmazásával szobahőmérsékleten 15 órán át szárítjuk.
A vegyületről H1-NMR-spektrumot készítünk (Varian VXR 400 S spektrométer segítségével, tetrametil-szilán belső standard alkalmazásával) .
1H-NMR-spektrum (CgDg), delta: 3,66 (s, CH2-a), 4,08 (s, CH2-b).
[(IV) képletű vegyület].
A kapott maradék tiszta 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsavat tartalmaz, amelyet NMR-spektrum, valamint vékonyréteg-kromatográfia segítségével igazolunk.
A vékonyréteg-kromatográfiás analízist szilikagél 60 f254 (Merck) lemezeken végeztük. Az eluensként a VRK analízis során benzol-etil-acetát-ecetsav 90 : 5 : 5 elegyet alkalmazunk, és a foltok elhelyezkedését 0,5 g K2Cr207 80 ml vízben, illetve ehhez 20 ml tömény kénsavat adagolva készült spray alkalmazásával tesszük láthatóvá.
7. példa
0,1 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin] - fenil-acetoxi-ecetsav káliumsójának 3 ml vízben készült oldatát 25 órán át szobahőmérsékleten tároljuk. Ezt követően az oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd a kapott szuszpenziót kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd 20 mbar alkalmazásával 30°C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 0,1 mbar alkalmazásával szobahőmérsékleten 15 órán át szárítjuk. Az -^H-NMR-spektrumot a 6. példa szerintieknek megfelelően mérjük.
l-H-NMR-spektrum (CgDg), delta: 3,66 (s, CH2-a), 4,08 (s, CH2-b),
3,488 (s, CH2-c), 3,22 (s, CH2-d).
A maradék az (Ib) képletű vegyület, a (II) képletű vegyület és a (III) képletű vegyület elegye, ahol a (II) képletű vegyület 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav, és a (III) képletű vegyület 1-(2,6-diklór-fenil)-oxindol. Az NMR-spektrum adatai szerint az elegy 95 % (Ib) képletű vegyületet, % (II) képletű vegyületet és 2 % (III) képletű vegyületet tar14 • · · ♦ · · • · · · ·«· • ······ * ·· · · · · · * talmaz. A (II) és (III) képletű vegyületeket VRK-analízis segítségével is azonosítottuk.
8. példa
Azonos mintákat és NMR-spektrum analízist végeztünk a 6. példa szerintieknek megfelelően az L-argininsóval és az L-lizinsóval a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav sók esetében. Az NMR-spektrum 100 %-osan megfelel az (Ib) képletű vegyületnek. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
9. példa
A minta előállítását és az NMR-spektrum analízist a 6. példában leírt módon végeztük, azonban ebben az esetben a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav L-argininsóját dietil-aminsóval helyettesítettük. Az NMR-spektrum 100 %-ig megfelel az (Ib) képletű vegyületnek. Az eredményt az 1. táblázatban mutatjuk be.
10. példa
Minta-előállítást és NMR-spektrum analízist végeztünk a 6. példa szerintieknek megfelelően, azonban a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav L-argininsóját N-metil-D-glükaminsóval helyettesítettük. Az NMR-spektrum 100 %-ig megfelel az (Ib) képletű vegyületnek. Az eredményt az 1. táblázatban adjuk meg.
• · ·
- 15 11. példa
Minta-előállítást és NMR-spektrum analízist végeztünk a 7. példa szerintieknek megfelelően, azonban a 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav káliumsóját nátriumsóval helyettesítettük. Az NMR-spektrum szerint keveréket kapunk, amely 95 % (Ib) képletű vegyületet, 3 % (II) képletű vegyületet és 2 % (III) képletű vegyületet tartalmaz. Az eredményt az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
Só Vízben Vízben való stabilitás 25 óra után oldhatóság megsavanyítás és etil-acetáttal tör(%) ténő extrakció hozama (%)
(Ib) (II) (II
kálium 20 95 3 2
nátrium 20 95 3 2
L-arginin 20 100 stabil
L-lizin 1 100 stabil
dietil-amin 20 100 stabil
N-metil-D-
-glükamin 20 100 stabil
•·»· « » * · · ι 1 · « · ··· ·
A 4 * · ·
- 16 12. példa mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő, az alábbiak szerint:
Összetétel (10.000 tabletta) aktív hatóanyag laktóz burgonya-keményítő zselatin talkum magnézium-sztearát szilicium-dioxid (erősen diszpergált) etanol
100,0 g
450,0 g
350,0 g
10,0 g
60,0 g
10,0 g
20,0 g kiegészítő mennyiség
Az aktív hatóanyagot elegyítjük a laktózzal és 292 g burgonya-keményítővel. Az elegyet a zselatin etanolos oldatával nedvesítjük, majd szitán granuláljuk. Ezután a granulátumot megszárítjuk, majd hozzáadagoljuk a maradék burgonya-keményítőt, a magnézium-sztearátot, talkumot és a szilicium-dioxidot. Az elegyet elkeverjük, majd tabletta formává préseljük úgy, hogy minden egyes tabletta 100,0 mg tömegű és 10,0 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Amennyiben kívánatos, a tabletták osztott bevágással rendelkezhetnek abból a célból, hogy a dózis finomabb adagolását elvégezhessük .
·· · ···· ·
- 17 13. példa mg aktív hatóanyagot tartalmazó kemény zselatin kapszula formát állítunk elő, az alábbiak szerint:
Összetétel (1000 kapszula)
aktív hatóanyag 20,0
laktóz 240,0
mikrokristályos cellulóz 30,0
nátrium-lauril-szulfát 2,0
magnézium-sztearát 8,0
A nátrium-lauril-szulfátot a liofilizált aktív hatóanyaghoz adagoljuk 0,2 mm méretű szitán át. Ezt követően a két komponenst alaposan elkeverjük. Ezután az elegyhez 0,6 mm méretű szitán először a laktózt, majd 0,9 mm méretű szitán a mikrokristályos cellulózt adagoljuk a keverékhez. Ezután a keveréket 10 percen át alaposan elegyítjük. Végül a kapott elegyhez 0,8 mm méretű szitán hozzáadagoljuk a magnézium-sztearátot. A kapott elegyet további 3 percen át keverjük, majd 0 méretű, kemény zselatin kapszulákba 300 mg kapott elegyet töltünk.
14. példa
100 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kemény zselatin kapszulákat állítunk elő, az alábbiak szerint:
Összetétel (1000 kapszula)
aktív hatóanyag 100,0
laktóz 250,0
mikrokristályos cellulóz 30,0
nátrium-lauril-szulfát 2,0
magnézium-sztearát 8,0
A nátrium-lauril-szulfátot a liofilizált aktív hatóanyaghoz adagoljuk 0,2 mm méretű szitán át. Ezt követően a két komponenst alaposan elkeverjük. Ezután az elegyhez 0,6 mm méretű szitán először a laktózt, majd 0,9 mm méretű szitán a mikrokristályos cellulózt adagoljuk a keverékhez. Ezután a keveréket 10 percen át alaposan elegyítjük. Végül a kapott elegyhez 0,8 mm méretű szitán hozzáadagoljuk a magnézium-sztearátot. A kapott elegyet további 3 percen át keverjük, majd 0 méretű, kemény zselatin kapszulákba 300 mg kapott elegyet töltünk.
15. példa mg aktív hatóanyagot tartalmazó, filmbevonattal ren delkező tabletta formát állítunk elő, az alábbiak szerint:
» · « • · · ·
- 19 Összetétel (1000 filmbevonattal aktív hatóanyag laktóz kukorica-keményítő talkum kalcium-sztearát hidroxi-propil-metil-cellulóz shellac víz diklór-metán ellátott tabletta esetében)
50,0 g
100,0 g
70,0 g
10,0 g
2,0 g
2,36 g
0,64 g kiegészítő mennyiség kiegészítő mennyiség
Az aktív hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukorica-keményítőt elegyítünk, majd 15 g kukorica-keményítőből és vízből készült eleggyel, pasztával nedvesítjük. Ezután a kapott keveréket granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, majd a kukorica-keményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot az elegyhez adagoljuk, és a granulátummal elkeverjük. A kapott keveréket 240 mg tömegű tablettákká préseljük, majd hidroxi-propil-metil-cellulóz és shellac diklór-metánban készült oldatával filmbevonattal látjuk el. A tabletta végső tömege a filmbevonat elkészítése után 283 mg.
16. példa
0,2 % koncentrációjú injekció- vagy infúzió-oldatot készítünk, az alábbiaknak megfelelően:
• *
- 20 Összetétel (1000 ampullára számítva)
aktív hatóanyag 5,0 g
nátrium-klorid 22,5 g
foszfát puffer, pH = 7,4 300,0 g
ionmentes víz 2.500,0 ml-rel
kiegészítő mennyiség
Az aktív hatóanyagot és a nátrium-kloridot 1000 ml vízben oldjuk, majd mikroszűrőn leszűrjük. A puffer-oldatot az oldathoz adagoljuk, majd víz segítségével az oldat térfogatát 2500 ml térfogatra egészítjük ki. Az egységdózis forma előállítása céljából 1,0 ml vagy 2,5 ml adagokat üvegampullába helyezünk. Ez esetben minden egyes ampulla 2,0 mg vagy 5,0 mg aktív hatóanyagot tartalmaz.
17, példa % aktív hatóanyagot tartalmazó kenőcsöt (olaj/víz emulzió) állítunk elő, az alábbiak szerint:
aktív hatóanyag 1,0 g
katil-alkohol 3,0 g
glicerol 6,0 g
metil-parabén 0,18 g
propi1-parabén 0,005 g
Arlacel 60 0,6 g
Tween 60 4,4 g
sztearinsav 9,0 g
izopropil-palmitát 2,0 g
paraffinolaj (viszkózus) 10,0 g
ionmentes víz, kiegészítő mennyiség 100,0 g
18. példa % aktív hatóanyagot tartalmazó gél formát állítunk elő, az alábbiak szerint:
aktív hatóanyag 1,0
Carbopol 934P 1,0
glicerol 3,0
izopropanol 25,0
Softigen^ 767 0,2
ionmentes víz, kiegészítő mennyiség
100,0 g • · • · · · · · • ····· · .
• · · ···· « f
- 22 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (11)

1. Az (I) általános képletű 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav valamely szerves bázikus kationnal képzett sója, ahol
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomos alkilcsoport, vagy amennyiben
Rj jelentése hidrogénatom, H-N(Rj) (R2) jelentése arginincsoport vagy lizincsoport, vagy amennyiben
Rj jelentése metilcsoport, H-N(Rj)(R2) általános képletű csoport jelentése N-metil-glükamin-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül etilcsoport, vagy amennyiben
Rj jelentése hidrogénatom, H-N(Rj)(R2) jelentése L-arginin vagy L-lizin, vagy amennyiben
Rj jelentése metilcsoport, H-N(Rj)(R2) általános képletű csoport jelentése N-metil-glükamin-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely a 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav L-argininsója.
• · * ·«·«· · \ • · · ···« ·
- 23
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav L-lizinsója.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav N-metil-D-glükaminsója.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsav dietil-aminsója.
7. Az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti (I) álta. lános képletű vegyület alkalmazása humán vagy állati testben terápiás kezelésre.
8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti só aktív hatóanyagot, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot vagy kiszerelő anyagot tartalmaz.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása szokásos gyakorlatban gyógyszerkészítmény előállítására .
• «
- 24
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása reumás ízületi gyulladás, izomgörcs, csigolyagyulladás, lumbágó, ficam vagy szemgyulladás kezelésére.
11. Eljárás az 1. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-[ (2,6-diklór-fenil)-amin]-fenil-acetoxi-ecetsavat lényegében ekvimoláris mennyiségű (la) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomos alkilcsoport, vagy amennyiben
Rj jelentése hidrogénatom, H-N(Rj)(R2) jelentése arginincsoport vagy lizincsoport, vagy amennyiben
Rj jelentése metilcsoport, H-N(Rj)(R2) általános képletű csoport jelentése N-metil-glükamin-csoport, és a reakciót vizes oldatban, vagy protikus vagy aprotikus szerves oldószerben hajtjuk végre.
A meghatalmazott ifj JSzentpéteri Ád
H-1062 Budapest, Andrássput
24-950. Fíia: 34-2» '1'
A M-t 'V©V\.
• · · iSzt
HU9603590A 1994-06-29 1995-06-28 New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. HUT75341A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94810382 1994-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603590D0 HU9603590D0 (en) 1997-02-28
HUT75341A true HUT75341A (en) 1997-05-28

Family

ID=8218277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603590A HUT75341A (en) 1994-06-29 1995-06-28 New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5708024A (hu)
EP (1) EP0767777B1 (hu)
JP (1) JPH11505503A (hu)
AT (1) ATE178884T1 (hu)
AU (1) AU2628895A (hu)
CA (1) CA2192682A1 (hu)
CZ (1) CZ380596A3 (hu)
DE (1) DE69509091T2 (hu)
DK (1) DK0767777T3 (hu)
ES (1) ES2132672T3 (hu)
FI (1) FI965157A (hu)
GR (1) GR3030625T3 (hu)
HU (1) HUT75341A (hu)
MX (1) MX9700210A (hu)
NO (1) NO965505D0 (hu)
PL (1) PL318014A1 (hu)
WO (1) WO1996000716A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
GB0007239D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Nycomed Imaging As Use
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
KR100749162B1 (ko) 2005-10-24 2007-08-14 주식회사 엔지켐 아세클로페낙 아미노산염의 제조방법
WO2009091811A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Brenzel Michael P Apparatus and methods for fracture repair
WO2011055379A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Alkem Laboratories Ltd. A stable injectable pharmaceutical composition of aceclofenac and process for preparing thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT368129B (de) * 1980-06-03 1982-09-10 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung neuer salze von o-(2,6- dichloranilino)-phenylessigsaeure
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
CH651821A5 (en) * 1981-02-18 1985-10-15 Ciba Geigy Ag Salts of a phenylacetic acid, and a process for their preparation
ES8404783A1 (es) * 1983-03-21 1984-05-16 Prodes Sa Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico.
IT1228242B (it) * 1986-11-13 1991-06-05 Ricerfarma Srl Milano Sale del diclofenac con idrossietilpirrolidina e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT1250636B (it) * 1991-07-04 1995-04-21 Ricerche Di Schiena Del Dr Mic Sale del diclofenac, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2192682A1 (en) 1996-01-11
NO965505L (no) 1996-12-20
HU9603590D0 (en) 1997-02-28
GR3030625T3 (en) 1999-10-29
DE69509091T2 (de) 1999-09-09
DK0767777T3 (da) 1999-10-25
CZ380596A3 (en) 1997-08-13
FI965157A0 (fi) 1996-12-20
DE69509091D1 (de) 1999-05-20
FI965157A (fi) 1996-12-20
NO965505D0 (no) 1996-12-20
ATE178884T1 (de) 1999-04-15
MX9700210A (es) 1998-01-31
JPH11505503A (ja) 1999-05-21
EP0767777B1 (en) 1999-04-14
PL318014A1 (en) 1997-05-12
AU2628895A (en) 1996-01-25
US5708024A (en) 1998-01-13
ES2132672T3 (es) 1999-08-16
EP0767777A1 (en) 1997-04-16
WO1996000716A1 (en) 1996-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ274848A (en) 2-n-amidinocarbamoyl-3-aminopiperazine derivatives substituted by a phenyl substituted piperazinyl moiety
HU201550B (en) Process for producing 1,8-naphthyridine derivatives with twin ionic structure and pharmaceutical compositions comprising same
HUT75341A (en) New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.
KR100979077B1 (ko) 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR840000763B1 (ko) 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드의 제조방법
MXPA97000210A (en) New salts of acid 2 - ((2,6-dichlorophenyl) amine) phenylacetoxyactic with cationes basicos organi
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
US4464379A (en) Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof
CA1164862A (en) Indol acetic derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
KR840000605B1 (ko) 2-아미노-3-(알킬티오벤조일)-페닐아세트산유도체의 제조방법
EP0254167B1 (en) 1-hydroxy-5-oxo-5h-pyrido(3,2-a)-phenoxazine-3-carboxylic acid esters
JPH0641102A (ja) 新規チオセミカルバゾン酸エステル
JPH0625237A (ja) 新規イミダゾール
JPH0372480A (ja) キサンチン誘導体及びそれらを有効成分とする気管支拡張剤
EP0061434A1 (en) Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazole as antiviral agents and a process for the preparation thereof
JPH0977765A (ja) ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体
JPH0368557A (ja) ビスべンジルイソキノリン誘導体
JPS63201126A (ja) 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤
JPH03163079A (ja) キサンチン誘導体、それらを有効成分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤
ZA200405263B (en) Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceutical compounds.
JPH02145573A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
JPS6229588A (ja) ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
EP0234480A2 (en) 1, 3-diketone derivatives and their use
JPH05500518A (ja) 新規ベンゾシクロアルケンカルボン酸及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee