CZ380596A3 - Salts of 2-(2,6-dichlorophenyl)amino)phenylacetoxyacetic acid with cations of organic bases, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use - Google Patents

Salts of 2-(2,6-dichlorophenyl)amino)phenylacetoxyacetic acid with cations of organic bases, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ380596A3
CZ380596A3 CZ963805A CZ380596A CZ380596A3 CZ 380596 A3 CZ380596 A3 CZ 380596A3 CZ 963805 A CZ963805 A CZ 963805A CZ 380596 A CZ380596 A CZ 380596A CZ 380596 A3 CZ380596 A3 CZ 380596A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dichlorophenyl
amino
salt
acid
phenylacetoxyacetic
Prior art date
Application number
CZ963805A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Sallmann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CZ380596A3 publication Critical patent/CZ380596A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/05—Mono-, di- or tri-ethylamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Soli 2- [ (2, 6-dichlorfenyl) amino] fenylacetoxyoctové”T?ý^^?«^t»»s-^.í kationty organických bázi, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových solí 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s kationty organických bází obecného vzorce I
ve kterém symboly Rx a R2 nezávisle na sobě představují vždy nižší alkylovou skupinu, nebo pokud Rx znamená atom vodíku, představuje H-N(R1) (R2) arginin nebo lysin, nebo pokud Rx znamená methylovou skupinu, představuje H-N(RX)(R2) N-methylglukamin, způsobů přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a jejich použití jako účinných látek v léčivech.
Výše a níže v tomto textu se rozumí, že nižšími zbytky a sloučeninami jsou například zbytky a sloučeniny, obsahující až 7, výhodně až 4 uhlíkové atomy (kationty).
Nižší alkylovou skupinou je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová nebo butylová skupina.
Dosavadní stav techniky
EP-0119932 uvádí 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctovou kyselinu a její jednosytné soli s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kationty. Tyto sloučeniny lze terapeuticky využít, jelikož mají protizánětlivé a analgetické farmakologické vlastnosti, a jsou vhodné pro ošetření řady klinických stavů, jako je revmatická artritida, ankylózní spondylitida, lumbální bolesti, traumatizace, luxace atd. Tyto sloučeniny vykazují rovněž analgetickou účinnost.
Žádná ze solí nárokovaných v EP-0119932 však nebyla popsána ani uvedena v příkladech.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že soli 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s organickými bázemi, jako je arginin, lysin, diethylamin a N-methylglukamin, jsou neočekávaně stabilní po dobu alespoň 25 hodin ve vodných roztocích a že draselné a sodné soli 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny jsou časově nestabilní ve vodných roztocích.
Soli podle vynálezu lze připravit o sobě známým způsobem reakcí 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s v podstatě ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce Ta
R.
I da)
N — R2
H ve kterém symboly Rx a R2 nezávisle na sobě představují vždy nižší alkylovou skupinu, nebo pokud Rx znamená atom vodíku, představuje H-N(R1)(R2) arginin nebo lysin, nebo pokud Rx znamená methylovou skupinu, představuje H-N(RX)(R2) N-methylglukamin, ve vodném roztoku nebo ve vhodném protickém nebo aprotickém organickém rozpouštědle, jako je alifatický nebo cykloalifatický ether, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo nižší alkohol, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně při teplotě od 10 °C do 30 °C. Soli se izolují standardními způsoby, jako je filtrace, pokud jsou nerozpustné v původním prostředí, nebo, pokud jsou v tomto prostředí rozpustné, se sůl vysráží odpařením rozpouštědla nebo přidáním nerozpouštědla pro sůl.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat ve formě vodných roztoků pro parenterální nebo intravenózní injekci nebo olejových suspenzí pro intramuskulární inejkci.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují překvapivě zlepšenou stabilitu ve vodných roztocích ve srovnání se solemi alkalických kovů, například sodíkem nebo draslíkem, jak je demonstrováno dále. Sloučeniny podle vynálezu vykazují protizánětlivou účinnost, a jsou vhodné pro léčení stavů jako je revmatická artritida, ankylózní spondylitida, lumbální bolesti, luxace a rovněž záněty očí. Tyto sloučeniny vykazují rovněž analgetickou účinnost.
Vynález se týká zejména solí obecného vzorce I, ve kterých symboly Rx a R2 nezávisle na sobě představují vždy ethylovou skupinu, nebo pokud Rx znamená atom vodíku, představuje H-N(Rx)(R2) L-arginin nebo L-lysin, nebo pokud Rx znamená methylovou skupinu, představuje H-N(RX)(R2)
N-methylglukamin.
Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I uvedených dále v příkladech.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, které obsahují sloučeninu podle vynálezu, jsou pro enterální, jako je orální, a rovněž rektální, a parenterální podání teplokrevnému živočichovi nebo teplokrevným živočichům a obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Denní dávka účinných látek je závislá na věku a individuálním stavu, jakož i na způsobu podání.
Nové farmaceutické prostředky obsahují například od přibližně 10 % do přibližně 80 %, výhodně od přibližně 20 % do přibližně 60 % účinné látky. Farmaceutickými prostředky pdole vynálezu pro enterální nebo/a parenterální podání jsou například farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, jako jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampulky. Lze je připravit o sobě známým způsobem, například pomocí běžných způsobů míchání, granulace, odlévání, rozpouštění nebo lyofilizace. Farmaceutické prostředky pro orální podání lze získat například smícháním účinné látky s pevnými nosiči, popřípadě granulací výsledné směsi a, pokud je to žádoucí, zpracováním směsi nebo granulí, pokud je to nutné s přidáním vhodných pomocných látek, do formy tablet nebo jader dražé.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktosa, sacharosa, manitol nebo sorbitol, celulosa a její deriváty nebo/a fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a pojidla, jako jsou škrobové pasty používající například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulosa nebo /a polyvinylpyrrolidon, a pokud je to žádoucí desintegrační činidla, jako jsou výše uvedené škroby, a rovněž karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou zejména činidla upravující tekutost a lubrikanty, například kyselina orthokřemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát horečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé jsou opatřována vhodnými obaly (potahy), které popřípadě chrání před působením žaludečních šťáv, přičemž se používají mimo jiné koncentrované roztoky cukrů, které mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo, pro přípravu potahů chránících před působením žaludečních šťáv, roztoky vhodných celulosových derivátů, jako je ftalát acetylcelulosy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulosy. Do tablet nebo potahů dražé lze přidávat barviva nebo pigmenty, například z důvodů identifikace nebo pro označení různých dávek účinné látky.
Dalšími farmaceutickými prostředky, které lze podávat orálně, jsou želatinu obsahující kapsle se suchým obsahem, a rovněž měkké uzavřené kapsle obsahují želatinu a plastifikátor, jako je glycerol nebo sorbitol. Kapsle se suchým obsahem mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulí, například ve směsi s plnidly, jako je laktosa, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a kluznými látkami, jako je mastek nebo stearát hořečnatý, a, pokud je to žádoucí, stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalný polyethylenglykol, ke kterým lze rovněž přidávat stabilizátory.
Vhodnými farmaceutickými prostředky, které lze podávat rektálně, jsou například čípky, které obsahují kombinaci účinné látky s Šípkovým základem. Vhodnými čápkovými základy jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykol nebo vyšší alkanoly. Rovněž lze používat želatinové rektální kapsle, které obsahují směs účinné látky se základovým materiálem. Vhodnými základovými materiály jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykol nebo parafinové uhlovodíky.
Pro parenterální podání jsou zejména vhodné vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, a rovněž suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejové injekční suspenze, přičemž se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo ředidla, jako jsou mastné oleje, například sezamové oleje, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát nebo triglyceridy, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natrium-karboxymethylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran, a popřípadě stabilizátory.
Vynález se rovněž týká použití sloučeniny obecného vzorce I, výhodně ve formě farmaceutických prostředků. Dávka účinné látky je závislá na druhu teplokrevného živočicha, věku a individuálním stavu, jakož i na způsobu podání. V normálních případech se průměrná denní dávka při podání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg odhaduje od přibližně 5 mg do přibližně 1000 mg, zejména od přibližně 10 mg do přibližně 200 mg. Tuto dávku lze podávat celou najednou nebo ji lze. rozdělit do několika, například 2 až 4, jednotlivých dávek. Farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě tedy obsahují od přibližně 5 mg do přibližně 250 mg, zejména od přibližně 20 mg do přibližně 100 mg účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 2,4 6 g L-argininu v 70,6 ml vody se za míchání přidá 5,0 g 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny. Roztok se zfiltruje přes filtr ze skleněných vláken. Vodný filtrát se lyofilizuje. K bílému zbytku se přidá 60 ml ethanolu a 0,5 ml vody. Suspenze se za míchání zahřeje na 50 °C a výsledný roztok se poté ochladí za míchání na teplotu 5 °C. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě 5 eC, poté se odfiltrují vysrážené krystaly a suší se při tlaku 10 Pa a teplotě 40 °C po dobu 15 hodin. Sůl 2-[(2,β-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s L-argininem taje při teplotě 120 - 125 °C.
Příklad 2
K roztoku 0,29 g L-lysinu ve 20 ml vody se za míchání přidá 0,70 g 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny. Roztok o pH 6,0 se zfiltruje přes filtr ze skleněných vláken a lyofilizuje se. Jako nažloutlý zbytek se získá sůl 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s L-lysinem ve formě amorfního prášku.
Příklad 3
1,42 g 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny se rozpustí v 60 ml etheru. Přidá se 1,0 ml diethylaminu, roztok se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 3 minut a odpaří se za tlaku 2 kPa při teplotě 30 °C. Bílý zbytek se míchá s 10 ml etheru při teplotě 5 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a překrystalují z ethylacetátu, čímž se získá.sůl 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s diethylaminem, tající za rozkladu při teplotě 115 - 128 °C.
Příklad 4
K roztoku 1,77 g 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl8 acetoxyoctové kyseliny v 50 ml vody se přidá 0,98 g N-methyl-D-glukaminu. Roztok se lyofilizuje. Zbytek se vykrystaluje z ethanolu, čímž se získá sůl 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s N-methyl-D-glukaminem, tající při teplotě 140 - 142 °C.
Příklad 5
K suspenzi 6,0 g 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny ve 135 ml vody se za míchání přidá roztok 1,76 g hydrogenuhličitanu draselného ve 33 ml vody. Suspenze se míchá (při pH 7,3) po dobu 5 hodin. Matný roztok se zfiltruje přes filtr ze skleněných vláken. Filtrát se lyofilizuje a zbytek se při teplotě 50 °C rozpustí ve 25 ml ethylacetátu. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 10 °C a za míchání se přidá 100 ml etheru. Vysrážená pryskyřice se izoluje oddekantováním rozpouštědlové směsi. K pryskyřici se přidá 20 mg ethylacetátu a směs se míchá při teplotě 10 °C po dobu 4 hodin. Výsledné krystaly se odfiltrují a vysuší při tlaku 10 Pa a teplotě místnosti. Draselná sůl 2-[(2,6-dichlorf enyl) amino] fenylacetoxyoctové kyseliny taje za rozkladu při teplotě 122 - 130 eC.
Příklad 6
Roztok 0,1 g soli 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s L-argininem ve 3 ml vody se skladuje při teplotě místnosti po dobu 25 hodin. Roztok se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná suspenze se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za tlaku 2 kPa při teplotě 30 °C. Krystalický zbytek se suší za tlaku 10 Pa při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Na spektrometru Varian VXR 400 S se stanoví protonové NMR-spektrum za použití tetramethylsílanu jako vnitřního standardu.
XH-NMR (perdeuterobenzen) , hodnoty Ó: 3,66 (s, CH2-a), 4,08 (s, CH2-b)
Zbytek tvoří čistá 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctová kyselina, což potrvrzuje NMR-spektrum a rovněž chromatografie na tenké vrstvě (TLC). Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na silikagelových deskách 60 F254 (Merck) . Rozpouštědlovým systémem použitým pro chromatografii na tenké vrstvě je směs benzen, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 90 : 5 : 5, přičemž umístění skvrn se zjišťuje postřikem roztokem připraveným rozpuštěním 0,5 g K2Cr2O7 v 80 ml vody a přidáním 20 ml koncentrované kyseliny sírové.
Příklad 7
Roztok 0,1 g draselné soli 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny ve 3 ml vody se uchovává při teplotě místnosti po dobu 25 hodin. Roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná suspenze se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za tlaku 2 kPa při teplotě 30 ’C. Zbytek se suší za tlaku 10 Pa při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Protonové NMR-spektrum se stanoví stejným způsobem jako v příkladu 6.
XH-NMR (perdeuterobenzen), hodnoty 5: 3,66 (s, CH2-a), 4,08 (s, CH2-b), 3, 488 (s, CH2-c), 3,22 (s, CH2-d)
Zbytek je směsí sloučenin vzorců Ib, II a III
Cl (Ib) (II) (ΠΙ) kde sloučeninou vzorce II je 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]octová kyselina a sloučeninou vzorce III je 1-(2,6-dichlorfenyl)oxindol. Podle údajů NMR-spektra směs tvoří 95 % sloučeniny vzorce Ib, 3 % sloučeniny vzorce II a 2 % sloučeniny vzorce
III. Sloučeniny vzorců II a III lze rovněž detekovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Příklad 8
Příprava vzorku a NMR-analýza se provede stejným způsobem jako v příkladu 6 s tím, že se sůl 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s L-argininem nahradí její solí s L-lysinem. NMR-spektrum odpovídá 100 % sloučeniny Ib. Výsledek je uveden v tabulce 1.
Příklad 9
Příprava vzorku a NMR-analýza se provede stejným způsobem jako v příkladu 6 s tím, že se sůl 2—[(2,6 — -dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s L-argininem nahradí její solí s diethylaminem. NMR-spektrum odpovídá 100 % sloučeniny Ib. Výsledek je uveden v tabulce 1.
Příklad 10
Příprava vzorku a NMR-analýza se provede stejným způsobem jako v příkladu 6 s tím, že se sůl 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s L-argininem nahradí její solí s N-methyl-D-glukaminem. NMR-spektrum odpovídá 100 % sloučeniny Ib. Výsledek je uveden v tabulce 1.
Příklad 11
Příprava vzorku a NMR-analýza se provede stejným způsobem jako v příkladu 7 s tím, že se draselná sůl 2—[(2,6— -dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny nahradí její sodnou solí. NMR-spektrum odpovídá směsi, kterou tvoří 95 % sloučeniny vzorce Ib, 3 % sloučeniny vzorce II a 2 % sloučeniny vzorce III. Výsledek je uveden v tabulce 1.
Tabulka 1
sůl rozpustnost ve vodě stabilita ve vodě po 25 hodinách
okyselením a extrakcí ethylacetátem se získá:
Ib II III
draselná 20 % 95 % 3 % 2 %
sodná 20 % 95 % 3 % 2 %
s L-argininem 20 % 100 %
s L-lysinem 1 % 100 %
— stabilní
s diethylaminem 20 % 100 %
s N-methyl- 20 % 100 %
-D-glukaminem
Příklad 12
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné látky, lze připravit následovně:
Složení (na 10 000 tablet):
účinná látka laktosa bramborový škrob želatina mastek stearát hořečnatý oxid křemičitý (vysokodisperzní; ethanol
100,0 g 450,0 g 350,0 g
10,0 g 60,0 g 10,0 g 20,0 g q.s.
granuluje se bramborového
Účinná látka se smíchá s laktosou a 292 g bramborového škrobu, směs se navlhčí ethanolickým roztokem želatiny a přes síto. Po vysušení se přimíchá zbytek škrobu, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a ze směsi se vylisují tablety, každá o hmotnosti 100,0 mg a obsahující 10,0 mg účinné látky. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety opatřeny rýhami pro dělení, které se používají pro přesnější úpravu dávky.
Příklad 13
Tvrdé želatinové kapsle obsahující 20 mg účinné látky lze připravit například následovně:
Složení (na 1000 kapslí):
účinná látka laktosa mikrokrystalická celulosa laurylsulfát sodný stearát hořečnatý
20,0 g 240,0 g
30,0 g 2,0 g 8/0 g
K lyofilizované účinné látce se přes síto o velikosti ok 0,2 mm přidá laurylsulfát sodný. Tyto dvě složky se důkladně promíchají. Poté se přidá nejprve laktosa přes síto o velikosti ok 0,6 mm a poté mikrokrystalická celulosa přes síto o velikosti ok 0,9 mm. Směs se poté opět důkladně míchá po dobu 10 minut. Nakonec se přidá přes síto o velikosti ok 0,8 mm stearát horečnatý. Směs se míchá po dobu dalších 3 minut a poté se tvrdé želatinové kapsle o velikosti 0 naplní každá 300 mg výsledné formulace.
Příklad 14
Tvrdé želatinové kapsle obsahující 100 mg účinné látky lze připravit například následovně;
Složení (na 1000 kapslí):
účinná látka 100,0 g laktosa 250,0 g mikrokrystalická celulosa 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát hořečnatý 8,0 g
K lyofilizované účinné látce se přes síto o velikosti ok 0,2 mm přidá laurylsulfát sodný. Tyto dvě složky se důkladně promíchají. Poté se přidá nejprve laktosa přes síto o velikosti ok 0,6 mm a poté mikrokrystalická celulosa přes síto o velikosti ok 0,9 mm. Směs se poté opět důkladně míchá po dobu 10 minut. Nakonec se přidá přes síto o velikosti ok 0,8 mm stearát hořečnatý. Směs se míchá po dobu dalších 3 minut a poté se tvrdé želatinové kapsle o velikosti 0 naplní každá 390 mg výsledné formulace.
Příklad 15
Potahované tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné látky, lze připravit například následovně:
Složení (na 1000 potahovaných tablet):
účinná látka 50,0 g laktosa 100,0 g kukuřičný škrob 70,0 g mastek 10,0 g stearát vápenatý 2,0 g hydroxypropylmethylcelulosa 2,36 g šelak 0,64 g voda q.s.
methylchlorid q.s.
Účinná látka, laktosa a 40 g kukuřičného škrobu se smíchá a navlhčí pastou připravenou z 15 g kukuřičného škrobu a vody (za zahřívání) a granuluje se. Granule se vysuší, přidá se zbytek kukuřičného škrobu, mastek a stearát vápenatý a tyto látky se promíchají s granulemi. Ze směsi se vylisují tablety o hmotnosti 240 mg, které se poté potáhnou roztokem hydroxypropylmethylcelulosy a šelaku v methylenchloridu. Konečná hmotnost potahovaných talbet činí 283 mg.
Příklad 16
0,2% injekční nebo infuzní připravit například následovně:
Složení (na 1000 ampulek) účinná látka chlorid sodný fosfátový pufr o pH 7,4 demineralizovaná voda roztok účinné látky lze
5,0 g 22,5 g
300,0 g do 2500,0 ml
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v 1000 ml vody a zfiltrují přes mikrofiltr. Přidá se pufrovací roztok a objem roztoku se doplní do 2500 ml vodou. Pro přípravu jednotkových dávkovačích forem se do skleněných ampulek vnese 1,0 ml nebo 2,5 ml výsledného roztoku. Každá ampulka poté obsahuje 2,0 mg nebo 5,0 mg účinné látky.
Příklad 17
1% mast (emulze olej/voda), obsahující účinnou látku, má následující složení;
účinná látka 1,0 g
cetylalkohol 3,0 g
glycerol 6, 0 g
methylparaben 0,18 g
propylparaben 0,005 g
Arlacel 60 0, 6 g
Tween 60 4,4 g
kyselina stearová 9,0 g
isopropyl-palmitát 2,0 g
viskózní parafinový olej 10,0 g
demineralizovaná voda q.s. do 100,0 g
Příklad 18
1% gel, obsahující složení:
účinná látka
Carbopol 934 P glycerol isopropanol
Softigen 767 demineralizovaná voda účinnou látku, má následující
1,0 g 1,0 g 3,0 g
25,0 g 0, 2 g
q.s. do 100,0 g

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sůl 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s kationt^i organicllfe báz®· obecného vzorce I ve kterém symboly Rx a R2 nezávisle na sobě představuji vždy nižší alkylovou skupinu, nebo pokud Rx znamená atom vodíku, představuje H-N(RX)(R2) arginin nebo lysin, nebo pokud Rx znamená methylovou skupinu, představuje H-N(RX)(R2) N-methylglukamin.
  2. 2. Sůl 2-[(2,β-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s kationtem organické báze podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém symboly Rx a R2 nezávisle na sobě představují vždy ethylovou skupinu, nebo pokud Rx znamená atom vodíku, představuje H-N(RX) (R2) L-arginin nebo L-lysin, nebo pokud Rx znamená methylovou skupinu, představuje H-N(RX){R2) N-methylglukamin.
  3. 3. Sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové L-argininem.
  4. 4. Sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové L-lysinem.
    kterou je sůl kyseliny s kterou je sůl kyseliny s
  5. 5. Sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, 2- [(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové N-methyl-D-glukaminem.
    JA.13IN1SV1A . . Oii 3ASiS 41Λ'QUd kterou kyseliny s : £6 Λ '6 0
  6. 6. Sůl podle nároku 1 obecného vzorce I,
    2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové diethylaminem.
  7. 7. Sůl 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s kationtem organické báze podle libovolného z nároků 1 až 6 pro použití ve způsobu terapeutického ošetření na těle člověka nebo zvířete.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje jako účinnou látku účinné množství soli 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s kationtem organické báze podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.
  9. 9. Použití soli 2- [ (2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s kationtem organické báze obecného vzorce I podle nároku 1 a běžných nosičů pro přípravu farmaceutických přípravků.
  10. 10. Sůl 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s kationtem organické báze obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení revmatické artritidy, ankylózní spondylitidy, lumbálních bolestí, luxací a zánětu očí.
  11. 11. Způsob přípravy soli 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctové kyseliny s kationtem organické báze obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se 2-[ (2,6-dichlorfenyl)amino]fenylacetoxyoctová kyselina podrobí reakci s v podstatě ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce Ia
    Η ve kterém symboly Rx a R2 nezávisle na sobě představují vždy nižší alkylovou skupinu, nebo pokud Rx znamená atom vodíku, představuje H-N(R1)(R2) arginin nebo lysin, nebo pokud Rx znamená methylovou skupinu, představuje H-N(RX) (R2) N-methylglukamin, ve vodném roztoku nebo v protickém nebo aprotickém organickém rozpouštědle.
CZ963805A 1994-06-29 1995-06-28 Salts of 2-(2,6-dichlorophenyl)amino)phenylacetoxyacetic acid with cations of organic bases, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use CZ380596A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94810382 1994-06-29
PCT/IB1995/000524 WO1996000716A1 (en) 1994-06-29 1995-06-28 New salts of 2-[(2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ380596A3 true CZ380596A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=8218277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ963805A CZ380596A3 (en) 1994-06-29 1995-06-28 Salts of 2-(2,6-dichlorophenyl)amino)phenylacetoxyacetic acid with cations of organic bases, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5708024A (cs)
EP (1) EP0767777B1 (cs)
JP (1) JPH11505503A (cs)
AT (1) ATE178884T1 (cs)
AU (1) AU2628895A (cs)
CA (1) CA2192682A1 (cs)
CZ (1) CZ380596A3 (cs)
DE (1) DE69509091T2 (cs)
DK (1) DK0767777T3 (cs)
ES (1) ES2132672T3 (cs)
FI (1) FI965157A (cs)
GR (1) GR3030625T3 (cs)
HU (1) HUT75341A (cs)
MX (1) MX9700210A (cs)
NO (1) NO965505L (cs)
PL (1) PL318014A1 (cs)
WO (1) WO1996000716A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
GB0007239D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Nycomed Imaging As Use
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
KR100749162B1 (ko) 2005-10-24 2007-08-14 주식회사 엔지켐 아세클로페낙 아미노산염의 제조방법
WO2009091811A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Brenzel Michael P Apparatus and methods for fracture repair
WO2011055379A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Alkem Laboratories Ltd. A stable injectable pharmaceutical composition of aceclofenac and process for preparing thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT368129B (de) * 1980-06-03 1982-09-10 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung neuer salze von o-(2,6- dichloranilino)-phenylessigsaeure
AT370721B (de) * 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
CH651821A5 (en) * 1981-02-18 1985-10-15 Ciba Geigy Ag Salts of a phenylacetic acid, and a process for their preparation
ES8404783A1 (es) * 1983-03-21 1984-05-16 Prodes Sa Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico.
IT1228242B (it) * 1986-11-13 1991-06-05 Ricerfarma Srl Milano Sale del diclofenac con idrossietilpirrolidina e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT1250636B (it) * 1991-07-04 1995-04-21 Ricerche Di Schiena Del Dr Mic Sale del diclofenac, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
FI965157A0 (fi) 1996-12-20
EP0767777B1 (en) 1999-04-14
EP0767777A1 (en) 1997-04-16
DE69509091T2 (de) 1999-09-09
PL318014A1 (en) 1997-05-12
DE69509091D1 (de) 1999-05-20
ES2132672T3 (es) 1999-08-16
NO965505D0 (no) 1996-12-20
FI965157A (fi) 1996-12-20
HUT75341A (en) 1997-05-28
CA2192682A1 (en) 1996-01-11
US5708024A (en) 1998-01-13
AU2628895A (en) 1996-01-25
MX9700210A (es) 1998-01-31
HU9603590D0 (en) 1997-02-28
ATE178884T1 (de) 1999-04-15
WO1996000716A1 (en) 1996-01-11
JPH11505503A (ja) 1999-05-21
NO965505L (no) 1996-12-20
DK0767777T3 (da) 1999-10-25
GR3030625T3 (en) 1999-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2799242B2 (ja) 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物
DE10057751A1 (de) Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
US20080234323A1 (en) Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
JPH0428269B2 (cs)
CZ380596A3 (en) Salts of 2-(2,6-dichlorophenyl)amino)phenylacetoxyacetic acid with cations of organic bases, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use
EA014101B1 (ru) Антагонист cd80
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
NO330528B1 (no) Nye salter av benzazepinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling derav, og anvendelse av slike i farmasoytiske sammensetninger
MXPA97000210A (en) New salts of acid 2 - ((2,6-dichlorophenyl) amine) phenylacetoxyactic with cationes basicos organi
CS209855B2 (en) Method of making the new aminoacids derivatives
US4029666A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for preparing them
IE49239B1 (en) Novel 2-(3,4-disubstituted-phenylimino)-imidazolidines
NL8403181A (nl) 4-chloorfuro(3,4-c)pyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die hen bevatten.
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
US5962454A (en) Neovascularization inhibitor
US5338746A (en) Thiosemicarbazonic acid esters
US4423053A (en) Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof
EP0293146A1 (en) Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds
US2894960A (en) 3alpha-succinoxy-11-hydroxy-12-keto-delta9,(11)-cholenic acid and its derivatives
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
US4820837A (en) 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters
US2909465A (en) 1, 4-diphenyl-3, 5-diketo pyrazolidine compounds and compositions
JPH032183A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
EP0548017A1 (de) Neue Thiazole
JPH0372480A (ja) キサンチン誘導体及びそれらを有効成分とする気管支拡張剤