HUT75305A - Use of pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives to prepare pharmaceutical compositions - Google Patents

Use of pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives to prepare pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HUT75305A
HUT75305A HU9602695A HU9602695A HUT75305A HU T75305 A HUT75305 A HU T75305A HU 9602695 A HU9602695 A HU 9602695A HU 9602695 A HU9602695 A HU 9602695A HU T75305 A HUT75305 A HU T75305A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
halogenated
methyl
Prior art date
Application number
HU9602695A
Other languages
English (en)
Other versions
HU228063B1 (en
HU9602695D0 (en
Inventor
Ernst Baumann
Siegfried Bialojan
Claus Bollschweiler
Dagmar Klinge
Burkhard Kroeger
Manfred Raschack
Joachim Rheinheimer
Hartmut Riechers
Liliane Unger
Uwe Josef Vogelbacher
Wolfgang Wernet
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU9602695D0 publication Critical patent/HU9602695D0/hu
Publication of HUT75305A publication Critical patent/HUT75305A/hu
Publication of HU228063B1 publication Critical patent/HU228063B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány bizonyos karbonsavszármazékok gyógyszerként történő felhasználására vonatkozik.
Az endotelin 21 aminosavból álló peptid, amelyet a vérerek endothelsejtjei állítanak elő és választanak ki. Az endotelin három izomer, az ET-1, ET-2 és ET-3 formájában létezik. A következőkben az endotelin vagy ET megnevezés az endotelin egyik vagy összes izomerjét jelenti. Az endotelin hatékony érszűkítő és erős hatást fejt ki az értónusra. Ismeretes, hogy az érszűkítő hatást az endotelinnek a receptorához történő kapcsolódása okozza [Natúré 332, ' 411-415 (1988); FEBS Letters 231, 440-444 (1988); és Biochem. Biophys. Rés. Commun. 154, 868-875 (1988)] .
Az endotelin fokozott vagy abnormális kibocsátása a periférikus, renális és agyi erek tartós összehúzódását okozza, ami megbetegedésekez vezethet. Irodalmi leírások szerint hipertóniás, akut szívínfarktusos, pulmonáris hipertóniás, Raynaud-szindrómás és ateroszklerózisos szenvedő betegeknél és asztmatikus betegek légutaiban az endotelin fokozott plazmaszintjét állapították meg [ Japan J. Hypertension 12, 79 (1989) ; J. Vascular
Med. Biology 2^, 207 (1990); és J. Am. Med. Association 2 64, 2868 (1990)] .
A fentiek alapján várható, hogy olyan vegyületek, amelyek az endotelinnek a receptorhoz való kötését specifikusan gátolják, antagonizálják az endotelin fentemlitett különböző élettani hatásait is, és ezért értékes gyógyszereknek tekinthetők.
Megállapítottuk, hogy bizonyos karbonsavszármazékok jó inhibitorai az endotelin receptoroknak.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek fel3 használása gyógyszerek, elsősorban endotelin receptorok inhibitorainak előállítására.
A találmány szerinti karbonsavszármazékok szerkezetét az (I) általános képlet szemlélteti, amelyben
R jelentése formilcsoport, -CO2H csoport vagy egy -COOH csoporttá hidrolizáható csoport;
R jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos'alkil)-tio-csoport;
X jelentése nitrogénatom vagy =CR14- általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése hidrogénatom vagy az R3 csoporttal együtt 3- vagy 4-tagú alkilén- vagy alkenilénláncot képez, amelyben adott esetben egy metiléncsoport helyett oxigénatom van;
R jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport vagy az R az R csoporttal együtt a fentiekben meghatározott módon 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez;
R jelentese 1-10 szenatomos alkilcsoport, amely 1-5 halogénatommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoportok 1-5 halogénatommal és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos • · · · · · ····<··· ·· · ·· alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva;
1-10 szénatomos alkilcsoport, amely 1-5 halogénatomot hordozhat, és egy öttagú — 1-3 nitrogénatomot és/vagy egy kénvagy oxigénatomot tartalmazó — heterociklusos aromás gyűrűvel van szubsztituálva, amely 1-4 halogénatomot és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, és/vagy fenilcsoportot hordozhat;
3-12 szénatomos cikloalkil- vagy 3-12 szénatomos cikloalkenil-csoport, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és 1-5 halogénatommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoportok 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett
1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinil-csoport, amelyek mindegyike 1-5 halogénatommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil) -tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy fenil« · · ·
-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol, a fenilcsoportok 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
5- vagy 6-tagú — 1-3 számú nitrogénatomot és/vagy egy kénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó — heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-4 halogénatommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoportok 1-5 számú halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
fenil- vagy naftilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal lehet szubsztituálva; vagy 4,5
R és R a szomszédos szénatommal együtt 3-8 tagú gyűrűt képez, amely egy oxigén vagy kénatomot tartalmazhat, és 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva;
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-alkil-, (1-4 szénatomos alkil-tio)-alkil- vagy fe5 4 nilcsoport, vagy R és R együtt a fentiekben meghatározott módon 3-8 tagú gyűrűt képezhet;
R6 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-,
3-6 szénatomos alkinil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, amelyek mindegyike egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-, 3-6 szénatomos alkinil-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(l-4 szénatomomos alkil)-aminoés fenil-csoporttal, valamint egy vagy több olyan fenilvagy fenoxi-csoporttal lehetnek szubsztituálva, amelyek 1-3 halogénatomot, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil ) -tio-csoportot hordoznak szubsztituensként;
fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek egyenként egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal le• · * hetnek szubsztituálva; vagy vagy 6-tagú — 1-3 számú nitrogénatomot és/vagy egy kénvagy oxigénatomot tartalmazó — heterociklusos gyűrű, amely 1-4 halogénatommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoportok 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
Y jelentése kén- vagy oxigénatom vagy vegyértékkötés; és Z jelentése kén- vagy oxigénatom.
A találmány szerinti vegyületeket (IV) általános képletű epoxidokból állíthatjuk elő, amelyek ismert módon [ J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., 862, 750 (1983)] (II) általános képletű aldehidekből vagy (III) általános képletű ketonokból nyerhetők.
A (VI) általános képletű karbonsavszármazékok a (IV) általános képletű epoxidok — amelyekben R jelentése például -COOR10 általános képletű — és az (V) általános képletű alkoholok vagy g
tiolok — amelyekben R és Z jelentése az 1. igénypontban meghatározott — reakciójával állíthatók elő. A reakciót a (IV) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületek feleslegével — például 1,2 - 7,0, előnyösen 2,0 - 5,0 mólekvivalensével — 50 - 200°C-on, előnyösen 80 - 150°C-on való melegi• · · · · * · · · • · · • · · · ···· · tésével hajtjuk végre.
A reakció hígítószer jelenlétében is végrehajtható. Erre a célra bármilyen, az alkalmazott reagensekkel szemben inért oldószer felhasználható.
Ilyen oldószerekre, illetve hígítószerekre példa a víz, alifás, aliciklusos és aromás szénhidrogének — amelyek adott esetben klórozva is lehetnek — mint például a hexán, ciklohexán, petroléter, ligroin, benzol, toluol, xilol, metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, etiién-diklorid, triklór-etilén, éterek, mint például' a diizopropil-éter, dibutil-éter, propilén-oxid, dioxán és tetrahidrofurán, ketonok, mint például az aceton, metil-etil-keton, metil-izopropil-keton, metil-izobutil-keton, nitrilek, mint például az acetonitril és propionitril, alkoholok, mint például a metanol, etanol, izopropil-alkohol, butanol és etilénglikol, észterek, mint például az etil-acetát és amil-acetát, savamidok, mint például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, szulfoxidok és szulfonok, mint például a dimetil-szulfoxid és szulfolán, valamint bázisok, mint például a piridin .
A reakciót előnyösen 0°C és az oldószer, illetve oldószerelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre .
Reakciókatalizátor jelenléte előnyös lehet. Katalizátorként erős szerves és szervetlen savak, valamint Lewis-savak jöhetnek szóba. Ilyenek például többek között a kénsav, sósav, trifluor-ecetsav, bór-trifluorid-dietil-éterát és a titán(IV)-alkoholátok .
• · ·
A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyekben Y jelentése oxigénatom, a többi szubsztituens jelentése pedig az (I) általános képletben meghatározott, például oly módon állíthatók elő, hogy (VI) általános képletű karbonsavszármazékokat — amelyekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben meghatározott — (VII) általános képletű vegyületekkel — amelyekben R1S jelentése halogénatom vagy R16-SO2 _ általános képletű csoport, ahol R16 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport lehet — reagáltatunk. A reakció valamely a fentiekben megnevezett inért hígítószerben, alkalmas bázis hozzádása mellett — amely a (VI) általános képletű köztitermék deprotonálását végzi — szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban hajtható előnyösen végre.
Bázisként alkalmazhatók az alkálifém- vagy aikáliföldfém-hidridek, mint például a nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy kalcium-hidrid, karbonátok, például alkálifém-karbonátok, így nátrium- vagy kalcium-karbonát, alkáli- vagy aikáliföldfém-hidroxidok, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxid, fémorganikus vegyületek, mint például butil-lítium vagy alkálifém-amidok, mint például lítium-diizopropil-amid.
A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyekben Y jelentése kénatom, a többi szubsztituens jelentése pedig az (I) általános képletben meghatározott, például oly módon állíthatók elő, hogy (VIII) általános képletű karbonsavszármazékokat — amelyek ismert módon (VI) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, és amelyekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben meg10 • · · · · · · * · · · · * • · · · · ·♦·· ···· ·· · ·· határozott — (IX) általános képletű vegyületekkel — amelyekben 2 3 az R , R szubsztituensek és X jelentése az (I) általános képletben meghatározott — reagáltatunk.
A reakció valamely a fentiekben megnevezett inért hígítószerben, alkalmas bázis hozzádása mellett — amely a (IX) általános képletű köztitermék deprotonálását végzi — szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban hajtható előnyösen végre.
Bázisként a fentemlitett bázisok mellett szerves bázisok — mint például trietil-amin, piridin, imidazol vagy diaza-biciklo-undecén — is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy a megfelelő karbonsavat — azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése hidroxicsoport — egy reakcióképes származékká — halogeniddé, anhidriddé vagy imidazoliddá — alakítjuk, és ezt egy megfelelő hidroxi-vegyülettel (HOR10) reagáltatjuk. Ezt a reakciót — amelyhez gyakran valamelyik fentemlitett bázis hozzáadása szükséges — a szokásos oldószerekben hajthatjuk végre. Ezt a kétlépéses reakciót oly módon lehet leegyszerűsíteni, hogy a karbonsavat egy vízelvonószer — például egy karbodiimid — jelenlétében reagáltatjuk a hidroxivegyülettel.
Az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy a megfelelő karbonsavak — azaz olyan (I) általános , , 1 kepletű vegyületek, amelyekben R jelentése -COR általános képletű csoport, ahol R1 jelentése OM, M jelentése pedig alkálifém kation vagy pedig egy alkáliföldfém-kation egy ekvivalense lehet 11 • · · · • « · · • · k · · · · * « sóiból indulunk ki. Ezek a sók számos olyan R^A általános képletű vegyülettel reagáltathatók, amelyben A egy szokásos nukleofug lehasadó csoportot jelent, például halogénatomot, mint amilyen a klóratom, brómatom, jódatom vagy adott esetben halogénatommal, halogén-alkilcsoporttal szubsztituált aril- vagy alkil-szulfonil-csoport, mint például a toluolszulfonil-csoport és metánszulf onil-csport vagy egy más hasonló lehasadó csoport. Reakcióképes A szubsztituenst tartalmazó R1-A általános képletű vegyületek ismertek vagy általános szakmai ismeretek alapján könnyen előállíthatok. Ez a reakció a szokásos oldószerekben, előnyösen bázis jelenlétében — amennyiben a fenti szempontokat figyelembe vesszük — előnyösen végrehajtható.
R jelentése az (I) általános képletben széles körben változó. Például R jelentése lehet egy (X) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése:
a) hidrogénatom;
b) szukcinimidil-oxi-csoport;
c) egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó öttagú heterociklusos aromás csoport -- például pirrolil-, pirazolil-, imidazolil- és tríazolí1-csoport — amely 1-2 halogénatommal, különösen fluor- és klóratommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, izobutil-, butil- vagy szek-butil-csoporttal lehet szubsztituálva;
halogénezett 1-4 szénatomos — elsősorban 1-2 szénatomos — alkilcsoport, például fluor-metil-, difluor-metil-, triflu« · · 9 « · · ♦ · · or-metil-, difluor-klór-metil-, fluor-diklór-metil-, tri klór-metil-, 1-fluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil2,2,2-trifluor-etil-, 2,2-difluor-2-klór-etil-, 2-fluor-2,2
-diklór-etil-, 2,2,2-triklór-etil- és pentafluor-etil-cso port;
halogénezett 1-4 szénatomos — elsősorban 1-2 szénatomos alkoxicsoport, például difluor-metoxi-, trifluor-metoxidifluor-klór-metoxi-, 1-fluor-etoxi-, 2-fluor-etoxi-, 2,2
-difluor-etoxi-, 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, 2,2,2-trifluor -etoxi-, 1,1,2-trifluor-2-klór-etoxi- és pentafluor-etoxi előnyösen trifluor-metoxicsoport;
1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxipropoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi-, izobutoxiterc-butoxi-, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi
-csoport;
1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio-, etil -tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, szek-butil-tio-, ízobu til-tio-, terc-butil-tio-, előnyösen metil-tio- vagy etil tio-csoport;
d) egy (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1; és 7 8
R és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom;
1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen a fentiekben meghatá rozott 1-4 szénatomos alkilcsoport;
3-6 szénatomos alkenil-csoport, például 2-propenil-, 2-bute nil-, 3-butenil-, l-metil-2-propenil·-, 2-metil-2-propenil13 • · ♦ ♦ · **·« lf«« ·* · tt
2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, l-metil-2-butenil2-metil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, l-metil-3-butenil2- metil-3-butenil-, 3-metil-3-butenil-, 1,l-dimetil-2-prope nil-, 1,2-dimetil-2-propenil-, l-etil-2-propenil-, 2-hexe nil-, 3-hexeníl-, 4-hexenil-, 5-hexenil-, l-metil-2-pente nil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-metil-2-pentenil-, 4-metil-2 -pentenil-, 3-metil-3-pentenil-, 4-metil-3-pentenil-, 1-me til-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-, 3-metil-4-pentenil4-metil-4-pentenil-, 1,l-dimetil-2-butenil-, 1,l-dimetil-3-butenil-, 1,2-dimetil-2-butenil-, 1,2-dimetil-3-butenil1,3-dimetil-2-butenil-, 1,3-dimetil-3-butenil-, 2,2-dimetil -3-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 2,3-dimetil-3-butenil1-etil-2-butenil-, 1-etil-3-butenil-, 2-etil-3-butenil1,1,2-trimetil-2-propenil-, l-etil-l-metil-2-propenil- és 1 -etil-2-metil-2-propenil, különösen 2—propenil, 2-butenil3- metil-2-butenil- és 3-metil-2-pentenil-csoport;
3-6 szénatomos alkinil-csoport, például 2-propinil-, 2-buti nil-, 3-butinil-, l-metil-2-propinil-, 2-pentinil-, 3-penti nil-, 4-pentinil-, 1-metil-3-butinil-, 2-metil-3-butinill-metil-2-butinil-, 1,l-dimetil-2-propínil-, l-etil-2-propinil-, 2-hexinil-, 3-hexinil-, 4-hexinil-, 5-hexinill-metil-2-pentinil-, l-metil-3-pentinil-, l-metil-4-penti nil-, 2-metil-3-pentinil-, 2-metil-4-pentinil-, 3-metil-3 -pentinil-, 4-metil-2-pentinil-, 1,l-dimetil-2-butinil1,l-dimetil-3-butinil-, 1,2-dimetil-3-butinil-, 2,2-dime til-3-butinil-, l-etil-2-butinil-, l-etil-3-butinil-, 2 -etil-3-butinil- és l-etil-l-metil-2-propinil-csoport, elő nyösen 2-propinil-, 2-butinil-, l-metil-2-propinil-, 1-metil-2-butinil-, különösen előnyösen 2-propinil-csoport;
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopropil·-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoport, amely alkil-, cikloalkil-, alkenil- és alkinil- csoportok mindegyike 1-5 halogénatommal, különösen fluor- vagy klóratommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, halogénezett, a fentiekben meghatározott, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-, 3-6 szénatomos alkenil-tio-, 3-6 szénatomos alkinil-oxi-, 3-6 szénatomos alkinil-tio-csoporttal lehet szubsztituálva, amelyekben az alkinilés alkenil-csoportok előnyösen a fentiekben meghatározott jelentésűek;
1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, például metil-karbonil-, etil-karbonil-, propil-karbonil-, izopropil-karbonil-, butil-karbonil-, szek-butil-karbonil-, izobutil-karbonil-, terc-butil-karbonil-csoport; vagy
1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karboní1-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport;
3-6 szénatomos alkenil-karbonil-, 3-6 szénatomos alkinil-karbonil-, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil- és 3-6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-csoport, amelyekben az alkenil- és alkinil-csoportok a fentiekben egyenként meghatározottak;
fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, például 1-3 halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil) -tio-csoporttal szubsztituált, például 2-fluor-fenil-,
3- klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2-metil-fenil-, 3-nitro-fenil-,
4- ciano-fenil-, (2-trifluor-metil)-feni1-, 3-metoxi-fenil-, (4-trifluor-metil)-fenil-, 2-(metil-tio)-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 3-metil-2-metoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 5-ciano-2-nitro-fení1-, 2,6-difluor-fenilcsoport;
di(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoport, különösen dimetil-amino-, dipropil-amino-, Ν-propil-N-metil-amino-, N-propil-Ν-etil-amino-, diizopropil-amino-, N-izopropil-N-metil-amino-, N-izopropil-N-etil-amino-, N-izopropil-N-propil-amino-csoport;
8
R és R jelentése továbbá fenilcsoport, amely egy vagy több, például 1-3 halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva, amint azt a fentiekben megadtuk; vagy 7 8
R és R együtt egy gyűrűbe záródó, adott esetben szubsztituált, például 1-3 számú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-7 szénatomos alkilénláncot képeznek, amely egy, az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül választott heteroatomot tartalmazhat, például -(CH2)4~, -(CH2)5-, -(CH2)6-,
-(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S- (CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-,
e) k
P
R9
-NH-(CH2)3-< -ch2-nh-(CH2)2- -ch2-ch=ch-ch2-, -ch=ch-(ch2)3csoportot;
egy (b) általános képletű csoport, amelyben értéke 0, 1 vagy 2;
értéke 1, 2, 3 vagy 4; és jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinilvagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, különösen ahogy a fentiekben megadtuk;
f) R1 jelentése továbbá -OR10 általános képletű csoport, amely10 ben jelentése hidrogénatom, egy alkálifém, például lítium, nátrium, kálium vagy egy alkáliföldfém például kalcium, magnézium vagy bárium kationja vagy egy környezetbarát szerves ammóniumion, például egy tri(1-4 szénatomos alkil)-ammónium-ion vagy az ammóniumion;
3-8 szénatomos, a fentiekben megadott cikloalkilcsoport, amely 1-3 számú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztitálva;
1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izo-butil-, terc-butil-, pentil-, szek-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-,
1.2- dimetil-propil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 1,2-dimetil-butil-,
1.3- dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,1,2-trimetil-pro• · • · pil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, l-etil-2-metil-propil- csoport, amely 1-5 halogénatommal — különösen fluor- és klóratommal — és/vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil·-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol az aromás gyűrűk 1-5 halogénatommal és/vagy 1-3 nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxiés/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva;
1-8 szénatomos — a fentiekben megnevezett — alkilcsoport, amely 1-5 halogénatommal — különösen fluor- és/vagy klóratommal — és egy 1-3 számú nitrogénatomot tartalmazó, 5-tagú heterociklusos aromás gyűrűvel vagy egy nitrogén- és egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, 5-tagú heterociklusos aromás gyűrűvel lehet szubsztituálva, amely 1-4 halogénatommal és/vagy 1-2 nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva; külön megemlítendő az 1-pirazolil-, ö-metil-l-pirazolil-, 4-metil-l-pirazolil-, 3,5-dimetil-l-pirazolil-, 3-fenil-l-pirazolil-, 4-fenil-l-pirazolil-, 4-klór-l-pirazolil-, 4-bróm-l-pirazolil-, 1-imidazolil-, 1-benzimidazolil-, 1,2,4-triazol-l-il-, 3-metil-l,2,4-triazol-l-il-, 5-metil-l,2,4-tria18 ζοΐ-l-il-, Ι-benztriazolil-, 3-izopropil-izoxazol-5-il-, 3-metil-izoxazol-5-il-, 2-oxazolil-, 2-tiazolil-, 2-imidazolil-, 3-etil-izoxazol-5-il-, 3-fenil-izoxazol-5-il-, 3-(terc-butil) -izoxazol-5-il-csoport;
2- 6 szénatomos alkilcsoport, amely a 2-helyzetben egy (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-, (3-6 szénatomos alkinil-oxi)-imino-, (halogénezett 3-6 szénatomos alkenil-oxi)-imino- vagy (benzil-oxi)-imino-csoporttal lehet szubsztituálva;
3- 6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinil-csoport, amely 1-5 halogénatommal lehet szubsztituálva;
R10 jelentése továbbá fenilcsoport, amely 1-5 halogénatommal és/vagy 1-3 nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva, különösen ahogy a fentiekben megadjuk;
egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 5-tagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-2 halogénatommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva; különösen megemlítendő az 1-pirazolil-, 3-metil-l-pirazolil-,
4- metil-l-pirazolil-, 3,5-dimetil-l-pirazolil-, 3-fenil-l-pirazolil-, 4-fenil-l-pirazolil-, 4-klór-l-pirazolil-,
4-bróm-l-pirazolil-, Ι-imidazolil-, 1-benzimidazolil·-,
1,2,4-triazol-l-il-, 3-metil-l,2,4-triazol-l-il-, 5-metil-• · ···· ····
1,2,4-triazol-l-il-, Ι-benztriazolil-, 3,4-diklór-imidazol-1-il·-csoport;
R10 jelentése továbbá olyan (c) általános képletű csoport, amely11 12 ben R és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük:
1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, amelyek egy
1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio- és/vagy egy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, különösen amint fent említettük; fenilcsoport, amely egy vagy több, például 1-3 halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva;
vagy
1112
R és R együtt egy 3-12 szénatomos az oxigén-, ken- vagy nitrogénatomok közül egy heteroatomot tartalmazó alkilénláncot
8 képeznek, amely — amint azt az R és R csoportok esetében meghatároztuk — 1-3 számú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
g) R1 jelentése továbá (d) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, különösen ahogy a fentiekben megadjuk, amelyek egy
1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio- és/vagy fenilcsoporttal lehetnek szubsztituálva;
fenilcsoport, amely adott esetben a fentiekben meghatározott • · módon lehet szubsztituálva;
Biológiai hatás szempontjából azok az (I) általános képletű karbonsavszármazékok az előnyösek, amelyekben 2 1
R jelentése az R csoport esetében részletesen megnevezett 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport és halogénatom, különösen klóratom, metil-, metoxi-, etoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-csoport, különösen előnyösen a metoxicsoport;
X jelentése nitrogénatom vagy =CR - általános képletű csoport, amelyben
3
R jelentése hidrogénatom, vagy az R csoporttal együtt négy vagy öttagú alkilén- vagy alkenilén-láncot képez, amelyben adott esetben egy metiléncsoportot oxigénatom helyettesít, például -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2~Oképletű csoport, különösen hidrogénatom és -CH2-CH2-O- képletű csoport;
1
R jelentése az R csoport esetében megnevezett 1-4 szenatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil·-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport és halogénatom, különösen klóratom, metil-, metoxi-, etoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi3 14
-csoport, vagy R az R -csoporttal együtt a fent megadottak szerint egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez; R jelentése különösen előnyösen metoxicsoport;
i
R jelentese — az R esetében részletesen meghatározott — 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 1-5 halogénatommal, például • * fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, különösen fluor és klóratommal és/vagy egy alkoxi-, alkil-tio-, ciano-, alkii-karbonil-, alkoxi-karbonil-, fenil-, fenoxi-, fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, amint azt általánosan és különösen az R1 esetében megadjuk;
1-10 szénatomos alkilcsoport — amint a fentiekben megadtuk — amely 1-5 halogénatommal — különösen fluor- és klóratommal — és egy adott esetben szubsztituált 5-tagú heteroaromás csoporttal — amint az az R1 csoport esetében megadjuk — lehet szubsztituálva;
3-12 atomos cikloalkil-, különösen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-12 szénatomos cikloalkenil-, különösen 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoport — ahol a telített vagy telítetlen gyűrűben egy metiléncsoport helyett egy oxigén- vagy kénatom állhat — mint például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, tetrahidrofuril-, tetrahidrotienil-, tetrahidro-, tetrahidro-tiopiranil-csoport, ciklopropenil-, dihidrofuril-, dihidrotienil-, dihidropiranil-, dihidro-tiopiranil-csoport, ahol a cikloalkililletve cikloalkenil-csoportok 1-5 — a fentiekben megnevezett — halogénatommal, különösen fluor- vagy klóratommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi-, fenil-karbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, amint az általában és különösen a fentiekben meghadjuk;
3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinil-csoport — ahogy R1-nél megadjuk — amely 1-5 — a fentiekben megnevezett — halogénatommal, különösen fluor- és klóratommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi-, fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, amint azt a fentiekben általában és különösen megadjuk;
egy 5- vagy β-tagú heterociklusos aromás csoport, például furil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil·-, triazolil-, izoxazolil-, oxazolil-, izotiazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, triazinil-csoport, így 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-,
3- tienil-, 3-izoxazolil-, 4-izoxazolil-, 5-izoxazolil-, 3-izotiazolil-, 4-izotiazolil-, 5-izotiazolil-, 2-oxazolil-,
4- oxazolil-, 5-oxazolil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil-, 5-tiazolíl-, 2-imidazolil-, 4-imidazolil-, 5-imidazolil-, 2-pirrolil-, 3-pirrolil-, 3-pirazolil-, 4-pirazolil-, 5-pirazolil-,
2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, oxa-2,4-diazolil-, oxa-3,4-diazolil-, tia-2,4-diazolil-, tia-3,4-diazolil- és triazolil-csoport, ahol a heterociklusos aromás gyűrűk 1-5 halogénatommal, különösen fluor- és klóratommal, valamint 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, nitro-, (1-8 szénatomos alkil) -karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi- és fenil-karbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, amint azt a fentiekben általában és különösen megadjuk;
R jelentése továbbá fenil- vagy naftilcsoport, amely egy vagy több, például 1-3 halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, merkapto-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(1-4-szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-4 szénatomos alko7 , 8 xi)-karbonil-csoporttal — különösen amint az R es R csoportok esetében megadjuk — lehet szubsztituálva, így például 3-hidroxi-fénil-, 4-(dimetil-amino)-fenil·-, 2-merkapto-fenil-, 3-(metoxi-karbonil)-fenil, 4-acetil-fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 3-bróm-2-naftil-, 4-metil-l-naftil-, 5-metoxi-l-naftil-, 6-(trifluor-metil)-1-naftil-, 7-klór-l-naftil-, 8-hidroxi-l-naftil-csoport; vagy 4 5
R és R a szomszédos szénatommal együtt 3-6 tagú gyűrűt képeznek, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és lehet szubsztituálatlan vagy a gyűrű nagyságától függően 1-3 számú
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett
1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsz-tituálva, amint azt a fentiekben általában és különösen megadjuk;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-alkil- vagy fenil-csoport, amint a fentiekben, különösen R esetében megadjuk;
R jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alke-nil-,
3-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport — amint azt különösen fentebb megadjuk — ahol ezek a csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (3-6 szénatomos alkenil)-oxi-, (3-6 szénatomos alkinil)-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil·-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenoxi-csoporttal lehetnek szubsztituálva, ahogy különösen fentebb megadjuk; fenil- vagy naftilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehet szubsztituálva,
4 amint azt különösen az R és R esetében megadjuk;
egy 5- vagy 6-tagú, 1-3 nitrogénatomot és/vagy egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazó, heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-4 halogénatommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoportok 1-5 halogénatommal és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 »«·· ·«·« szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, amint azt a fentiekben különösen R esetében megadjuk;
Y jelentése kénatom, oxigénatom vagy vegyértékkötés; és
Z jelentése kénatom vagy oxigénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüle2 3'.
tek, amelyekben R és R jelentése metoxicsoport, és X jelentese =CH- csoport. Továbbá, előnyösek azok az (I) általános képletű
3 . , vegyületek, amelyekben R és R jelentése metoxicsoport, es X jelentése =CH- csoport, Y és Z jelentése oxigénatom, és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyös R1 szubsztituens az olyan -OR10 általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
R esetében különösen előnyös az 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy egy heteroatomot hordozó aromás heterociklusos csoport, például a furilvagy tienil-csoport.
fi
R esetében különösen előnyös a fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva.
Előnyös vegyületek példáit az alábbi táblázatok tartalmazzák .
A találmány szerinti alkalmazások szempontjából különösen előnyösen alkalmazhatók a 7.42 és 7.58 számú vegyületek (10. példa, 7. táblázat).
• · « · ·» * • · » · • · »· ·· · *“· táblázat
N CQ cq CQ 0 0 0 0 CQ 0 O 0 0 CQ O 0 0 0 0 0
CQ 0 CQ 0 0 0 CQ 0 0 O CQ 0 0 O CQ 0 0 0 CQ
X 0 I a X 0 I 0 a 0 z a a a a a 0 a 0 1 Cl a a 1 Cl a 0 ó a a a υ a 0 a a a a a a a a z
íC Oá fC X a O rc 5C O O rc a a 0 rc I 0 0 CO a 0 0 rc a 0 0 rc Oh O rc Oh U O rc a 0 a rf3 n- a rc Oh 0 0 rc a a a co a a 0 rc a a 0 rc a a O rc O- U
Cl j & rc a a O rc X a 0 rc K 0 0 rc X a 0 rc a a 0 rc a 0 0 fO Cu, O rc Oh a O rc a 0 a rc a 0 0 rc a 0 0 rc a 0 0 CO a a O co a a O ro a a 0 CO a a O ro a a O rc Oh U
CÚ -4-» <u s <D B ’-Z* 0 B <ü s ’W s í> ε ü B ü 8 -4—» <ü s *•4-* s •43 0 a '’P <ü 'cl 0 1-, CL 3 uo Ó4 ω N 03 -4-H 0 s Ü B υ 8 0 s O 8
W-> oá '4-» ü B 0 s 0 ε 'cl 2 cl 0 N • fM 13 '3, 2 CL '5- 2 CL O N 'S 8 H-· <U B 8 -4—1 <D s ’-4-» <u 'S. & '3, O 1—, CL O N fS « a u 8 υ a S υ 8
'3 ói ’3 ói '5 <4-1 '3 ói • F·* Ű ,D <44 1 ι- Ο Ρ α r) 3-klór-fenil 4-bróm-fenil 1—H « F·* c • Iá -4—» 1 <N -4-» 1 t: <3 CM t; <3 1 C“) 3 ói '5 ói '3 ,<u <4-1 *3 ,<D 2-metoxi-fenil 3-metoxi-fenil 4-nitro-fenil Έ X 0 1 CS
Z O Z O rc X 0 0 Z O (C z 0 0 £ O á1 0 0 d rc z 0 z 0 d <c z 0 0 z 0 IC 0 CZD ‘8 1 «3 z 0 z 0 11 O Cl Z 0 1 0 Z O rc z u O <C Z u d z 0 0 d £ 0 z 0 d rc z 0 z 0 d rc z u u II z 0 '3 ói §
·· Ί» • « e · * a • · ··«« ···· ·· táblázat (folytatás)
N co o O O ο G0 ο ο ο C0 CO C0 Ο ο ο ο ϋΟ CO ο ο ο
O o o o GO ο ο ο C0 co CO Ο Ο ο ο C0 G0 GO ο ο ο
X Z z z ΓΝ X ζ ζ ζ ζ Ε U Ε υ ζ Ε Ο Ε υ Ε ο Ε Ο 1 ΓΝ Ε Ζ ζ ζ ζ Ε Ο
u » U ΓΜ Ε
CM E
tó X o o pc E o o U o PC tó ο PC X ο ο Εβ Ε ο ο PC Ε Ο ο PC Ε ο ο PC Ε Ο ο ΓΩ tó Ο PC X ο ο PC Ε Ο Ο U ό 1 PC X ο PC X ο ο Ρ*Ί Ε U υ Ε U Ο
PC X PC PC E PC Ε PC Ε PC Ε PC Ε PC Ε PC Ε PC Ε PC (Ι- Ο PC (X rc Ε U PC Ε PC Ε pc Ε PC Ε Ρ*1 Ε PC Ε
¢4 Ο E ó o ej Ο ο Ο Ο ο Ο ο ο Ο Ο U U Ο U
Ο u o Ο ο Ο ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
’3
4-4 ε ο
<υ ε Cl ο ι_ CL X X ο X 1—ι C3 ,
Ö 3 3 X ο co X X δ
Ό tó <u CL O 11 CL 3- 2 Cl <u x o 3 o rC o 2 U. CL _Ο 2 '3 .ν X 'X <υ δ ’Χ <υ ’Χ <υ *Χ ο δ δ J-4 Ο tó <χ 1 ο ο ε ο ο ε U. Γ-1 '< δ *4-4 ο ‘3 <4-4
m CO ’o o ο ε 8 8 ε ε ε ε C 4-» _ο (Ν CO οι ε ε
tó
κ ο
'δ *-4-» <t> 4—» <U δ • ^4 δ δ δ δ • 4* δ ‘S. ο χ X ο • ^4 44 <υ δ δ 44 ο δ δ 4-4 ο 4-4 ο δ
ε ε ε ε ε ε ε ε ε 4-4 <υ X Ν ε ε ε ε 8 ε ε ε ε
, '3
X
ο X
X Λ
Ο
Χ2 0
’ο ,ω ω ε ε σ3 t—
2 tó 8 8 8 X ’χ ο Λ ο >—4 Ο Ν ο Ν F ' < Ή. ο
«· o a o a X £ X X Ρ tó Ο ε c3 tó ’Ό ^4 X tó 2
tó X o o o _N ο Ν ο Ν ‘5 tó 2 £ zs ε ε α U 'Ρ4 '8 '8 '8 '8 'χ g *χ J-4 ‘Χ '8
1 1 VO co <Α .υ X (Ν CO οι ’Tt' cO 4 ,<U X Λ> <4-4 Ο) ró 4 X
E O III Q Γ4 η ΓΝ ζ-·\ PC Ε Ο 4C Ε Ό Ο Ε U III υ ΓΝ χ—Ν PC ΓΜ PC ΓΝ ec Ε υ Ε Ο III ο
tó c3 % 1 CN E Q E pc 5 «η Ε ΓΝ Ο Ε υ Ζ Ο ί ΓΝ Ο CO Ζ Ű ,ο X Λ Ζ PS Ε υ 1 Ε PC Ε Ο ιη Ε ΓΝ υ Ε Ο Ζ Ε Ζ^ ο :ζ α <4-4 1 σ3 Ζ (Ν κ ο 1 rC Ε Ο
o O O Ο ο Ο ο ο § ο ο Ο ο ο Ο Ο ο ο ο Ο
···· ···· • · táblázat (folytatás)
N o c o o GO oo o o o o o o o o o CO o o o o co
o o o 00 CZ) O o o o o o o o o 00 o o o 00 o o
X X u 1 CN £ U 1 CN x u 1 o 1 z X u X o X u X o X u X ü X u X o X o X u z X u X u X u X u 1 CN X u 1 CN X u ó 1 X u X u
e tó ΓΊ X u o re X O o re X u o re X u o X u o re X u o- re X u o re X u o re X o o re X o o re X u o re X u o re X u o re υ PH tó o o re X o o re tÍ4 o re Ü4 o o
N tó re X u o re X u o re X u o re X u o re X u o re X o o X ω o X u o re X o o '2 ,u <4— re X o o re X u o re X o o re X o o re b u re tó u o re X u o re X o o re o o re X o o
c tó '2 .0 <4-4 *2 .d ‘2 <4— '2 <£ 2 <2 ‘2 ,o <4-4 '2 £ '2 <4-4 '2 ,<ϋ <4-4 ’S ,ω <4-1 2-tiazolil ’2 ,<D <4-4 '2 ,ω <4-1 '2 <£ '2 <2 2 '2 <£ *2 ,O <4-4 ‘2 ,<u <4-4 2-fluor-fenil 3-klór-fenil
Λ tó <u 2 S 2 ’S s S 2 S 2 ’S 2 X izopropil <D 2 <n CN X u *4-» CD 2 S 2 <D propil izopropil • r4 s 2 • 1-4 s 2 4-» o 2 ü 2 *4-» d propil
¢- tó ‘5 <£ ’S <2 S £ '2 £ '2 <£ '2 £ '2 £ ’2 <2 *4—» <υ 2 ——* '2 ói 2-tienil 2-fluor-fenil 3-klór-fenil 4-bróm-fenil 2-tienil 3-tienil 2-furil 3-furol '2 <2 ’S £
tó X O X O X o X o X o X o X o X o X o X o X o X o re X o o oe X cs u o CN ce X u z o CN re X u o í o oe X o o CN o 00 '2 Λ) <4-4 § 03 z o X o III CN X u ó X o
• · · · · · · • · · · · · • · · · · ········ ·· · ·· táblázat (folytatás)
N O o o o o o 00 o O o o oo o o o 00 GO 00 o o o
o ca o o o 00 o o o o ca o o o oa co ca o o o o
X X o X U X o X o X o Z z z z CM x o 1 cm X o ó 1 Z z z z X o X o Z X u X o h- 0 X o
CO tó fO X u G co X o o CO x o o co X o o eh tó o CO tó o o CO x u G co PL U co Ph o o X u G co X o o co X o o co X o o co Pl U co tó o o fO X u G
04 > tó fO X o o CO X u o CO X o o CO X o o co X u o CH PL u fO tó u o CO X o G co X o o cO X U O co X u o fO X o o co X u o co X o o co X o o cO X u o CO tó u co tó u o co X o G
pá 4-bróm-fenil 4-tiazolil '2 tó ’5 di '2 <-4-4 '3 di 2-metil-fenil 2-metoxi-fenil 4-nitro-fenil 3-imidazolil 4-imidazolil 2-pirazolil ‘2 tó ‘2 ,υ tó '2 <4-4 ’2 ,o tó '2 ,<υ tó '3 L-i '3 di 2-(dimetil-amino)-fenil 3-hidroxi-fenil
''pá izopropil tó» 3 o 3 ü 3 o 2 Ü 2 o 3 o 3 t) 3 o a o 3 o 3 99 <u 3 o 3 tó <U 3 ’-M o propil izopropil tó o 3 tó 3 tó 3
'3 ,<υ <+^ '3 ,<u l— 2-metil-fenil 3-metoxi-fenil 4-nitro-fenil tó1 <ü 3 tó <u 3 99 o 3 tó <υ 3 '3 .o '3 M-l '3 <+H 2-hidroxi-fenil 3-(trifluor-metil)-fenil 4-(dimetil-amino)-fenil 3-imidazolil o 8 2 Tf 3-pirazolil 4-pirazolil 2 £ '2 tó
pí co X u o o x cm o o cm z-*\ CO X o iz o CM CO X o ü í o o X Ό u 1 cm o § NH-fenil cú z o O-CH=CH X o CO X u o W0 X CM u o CM CO X o Z o CM CO X u o í Q W) X Ό o CM o § NH-fenil z o O-CH=CH X o co X u o O X CM u o CM CO X o z o
táblázat (folytatás)
N o CZ1 00 O o
>< 00 O0 00 O o
X 1 CM E υ CM E o ό Z z z z
•o tó Cl, u fO Cl, O o CO E U o
N & E O O ro E U o CO E U O CO E U o CO E U O
o tó 4-(trifluor-metil)-fenil 2-oxazolil 4-izoxazolil ’S Λ <4-1 ’S <4-4
n tó ’S s S s S ε ’«J3 <ü s • ** S s
'T tó ’S ,<ü <4-1 ’S ,<u LH 2-piridil 3-piridil 4-piridil ;
tó CM x— ΓΊ E ü O í o in E o u 1 CM o § NH-fenil ej Z o δ III u 1 CM E o 1 o
99» 9 99
9 9
A találmány szerinti vegyületek új terápiás lehetőséget nyújtanak a magas vérnyomás, kisvérköri magas vérnyomás, szívinfarktus, angina pectoris, akut veseelégtelenség, a veseműködés leállása, agyi érgörcs, agyi ischaemia, subarachnoidalis vérzések, migrén, asztma, ateroszklerozis, endotoxikus sokk, endotoxin-indukálta szervelégteleség, intravaszkuláris alvadás, angioplasztia utáni ismételt szűkület és a veseműködés ciklosporín okozta leállása, illetve magasvérnyomás kezelésére.
A vegyületek hatékonyságát a következő kísérletekkel igazoljuk:
Receptorkötési kísérletek:
A receptorkötési kísérleteket klónozott humán ETA-receptort kifejező CHO-sejtekkel valamint tengerimalac kisagyi membránkészítménnyekkel végeztük; az utóbbiak az ETA-receptoroknál 60 %al több ETg-receptort tartalmaztak.
Membránprepatátumok készítése:
Az ETA-receptort kifejező CHO-sejteket 10 % magzati borjúszérumot, 1 % glutamint, 100 NE/ml penicillint és 0,2 % sztreptomicint (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) tartalmazó F12~közeg-ben szaporítjuk. 48 óra elteltével a sejteket PBS-sel mossuk, majd 0,05 % tripszint-tartalmazó PBS-sel 5 percig inkubáljuk. Ezután F12-közeggel semlegesítetjük, majd a sejteket centrifugálással (300 x g) összegyűjtjük. A sejtek lizálása céljából az üledéket lízis-pufferrel ( 5 mM Tris-HCl; pH 7,4; 10 % glicerin) mossuk, és utána 107 sejt/ml lízis-puffer koncentrációnál 30 percen át 4°C-on inkubáljuk. A membránokat 20 OOOxg-nél 10 percen át centrifugáljuk, és az üledéket folyékony nitrogénben tároljuk.
• ·
A tengerimalac kisagyat Potter-Elvejhem-homogenizátorban homogenizáljuk, 10 percig 1000 x g-nél differenciál-centrifugálásnak vetjük alá, és a felülúszót 10 percen át, 20 000 x g-nél ismételten centrifugáljuk.
Kötési vizsgálatok:
Az ETA- és ETB-receptorkötési vizsgálatok céljából a membránokat vizsgálati elegyként 50 pg protein koncentrációban inkubációs pufferben (50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 5 mM MnCl2-dal, 40 pg/ml
5 bacitracin és 0,2 % BSA) szuszpendáltuk, és 25°C-on 25 pM [ I] -ETX (ETA-receptor teszt) vagy 25 pM [ 125I] -RZ3 (ETB-receptor teszt) alkalmazásával a kísérleti anyag jelenlétében és anélkül inkubáltuk. A nem-specifikus kötést 10 M ET^-gyel határozzuk meg. 30 perc elteltével a szabad és kötött jelzett ligandumot egy GF/B üvegszűrőn (Whatman, England) átszűrve egy Skatron-sejt gyűjtőn (Skatron, Lier, Norwegen) elválasztottuk, és a szűrőt 0,2% BSA-t tartalmazó jéghideg 7,4 pH-jú Tris-HCl pufferrel mostuk. A szűrőre gyűjtött radioaktivitást egy Packard 2200 CA típusú folyadékszcintillátor alkalmazásával számszerűsítjük.
A Ki-értékeket a LIGAND számítógépprogram alkalmázával nemlináris regresszióanalízis útján számítjuk ki.
Az 2. táblázatban az (I) általános képletű vegyületeknek az adott kísérleti elrendezés mellett mért hatásait (Kiz mol/1) adjuk meg.
• · · • · · · · · · · • · · . táblázat
K^. (mol/1)
Vegyület ΞΤ-Α ET-B
7.42 2,5 · 107 3,0 · 10~6
7.58 1,6 10'7 4,7· 10~6
Funkcionális in vitro teszt-rendszer endotelin-receptor (A-altípus)-antagonisták azonosítására:
Az alkalmazott teszt-rendszer egy funkcionális, sejtekre alapozott tesztje az endotelin-receptoroknak. Bizonyos sejtekben endotelin 1 (ET1) stimuláció hatására az intracelluláris kalciumkoncentráció megnő. Ezt a koncentrációnövekedés kalcium-érzékeny festékkel megfestett intakt sejtekben mérhető.
Patkányokból izolált 1-fibroblast sejteket, amelyekben egy A-altípusú endotelin-receptor jelenlétét igazolták, a következőképpen festjük meg Fura 2-an fluoreszcens színezékkel: tripszines kezelés után a sejteket puffer A-ban (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glükóz, pH 7,4) 2 x 10 /ml sűrűségűre újraszuszpendáljuk, és 30 percen át, 37°C-on, sötétben Fura 2-am (2 pmol), Pluronics F-127 (0,04 %) és DMSO (0,2 %) elegyével inkubáljuk. Ezután a sejteket kétszer mossuk puffer A-val, és 2 x 106/ml sűrűségűre újraszuszpendáljuk.
A fluoreszcencia jelet 2 x 105 sejt/ml sűrűségnél és Ex/Em 380/150 értéknél 30°C-on folyamatosan regisztráljuk. A kísérleti anyagot a sejtekhez adjuk, és ET1 jelenlétében meghatározzuk a 3 perc inkubációs idő alatt mérhető maximális fluoreszcencia változást. Kísérleti anyag távollétében, az ETl-re adott sejtvá34 » · · · · · laszt tekintettük kontrolnak, és értékét 100 %-nak vettük.
A 3. táblázatban az (I) általános képletű vegyületeknek az adott kísérleti elrendezés mellett mért hatásait (IC50, mol/1) adjuk meg.
3. táblázat
Vegyület IC50 (mol/1)
7.42 7,4 · 10'7
7.58 1,o · io'6
Az ET antagönisták in vivő tesztelése:
Hím, 250 - 300 g testtömegű SD-patkányokat amobarbitallal narkotizálunk, mesterségesen lélegeztetjük, vagotomizáljuk és despinalizáljuk. Az artéria carotisba és a véna jugularisba katétert vezetünk.
A kontrol állatokban 1 pg/kg ET1 intravénás beadása észlelhető vérnyomásemelkedéshez vezet, ami hosszabb ideig fennmarad.
Az ET1 beadása után 5 perccel a tesztvegyületeket (1 ml/kg) intravénásán beinjekciózzuk a kísérleti állatokba. A vegyület
ET-antagonista hatásának meghatározására a kísérleti állatokban mért vérnyomásemelkedést összehasonlítjuk a kontroll állatokban mért vérnyomásemelkedéssel.
Endotelin-1 által előidézett hirtelen halál egereknél:
A teszt lényege az egerek endotelin által előidézett hirtelen szív-eredetű halálának — amelyet valószínűleg a szív koszorúerek összehúzódása okoz — kivédése endotelin receptor antagönisták előzetes adagolásával. 10 nmol/kg endotelin, 5 ml • · · térfogat/testtömeg-kg formájában történő intravénás beadása néhány perc alatt az állat halálához vezet.
A halálos endotelin-1 dózist minden alkalommal egy kisebb állatcsoporton ellenőrizzük. Amennyiben a kísérleti anyagot intravénásán alkalmazzuk, többnyire 5 perccel annak beadása után adjuk be a referencia csoportnál halálos endotelin-1 injekciót. Más adagolási formák esetében a várakozási idők adott esetben több órára növekedhetnek.
A túlélési arányt feljegyezzük, és kiszámítjuk az effektív dózisokat, amelyek az állatok 50 %-át 24 órán keresztül vagy hosszabb ideig megvédik az endotelin okozta szívhaláltól (EDS0) .
Endotelin receptor antagonisták funkcionális ér-tesztje:
Nyúlból származó aortaszegmentumok 2 g-os előfeszítését — Krebs-Henseleit oldatban, 37°C-on, pH 7,3 és 7,4 között, 1 órán át — követő relaxációs periódus után kiváltunk egy K -öszszehúzódást. A preparátum kimosása után megmérünk egy a maximumot is magában foglaló endotelin dózis-hatás görbét.
Potenciális endotelin antagonistákat az endotelin-dózis—hatás görbe kialakulásának kezdete előtt 15 perccel alkalmazzuk az egyes érpreparátumokon. Az endotelin hatását a százalékos K+-öszszehúzódás értékével jellemezzük. Hatásos endotelin antagonisták esetében az endotelin-dózis—hatás görbe jobbra tolódik.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon orálisan vagy parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan) adhatjuk be. A vegyületek gőz vagy permet formájában az orrüregen keresztül is alkalmazhatók.
A dózis függ a beteg életkorától, állapotától és testtöme36 ···· ···· • · gétől, valamint az adagolás módjától. A napi hatóanyag-dózis orális adagolás esetén általában mintegy 0,5 és 50 mg/testtömeg-kg között, parenteralis adagolás eserén pedig mintegy 0,1 és mg/testtömeg-kg között van.
A találmány szerinti új vegyületeket lehet a szokásos galenusi alkalmazási formákban szilárd anyagként vagy folyadékként alkalmazni, például tabletta, filmtabletta, kapszula, por, granulátum, drazsé, kúp, oldat, kenőcs, krém vagy permet formájában. Ezeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagokat emellett a szokásos galenusi segédanyagokkal — mint például tablettakötők, töltőanyagok, konzerválószerek, tabletta-málasztók, folyásszabályzók, lágyítók, kötőanyagok, diszpergálószerek, emulgeátorok, oldószerek, retardáló szerek, antioxidánsok, és/vagy hajtógázok — együtt lehet feldolgozni [H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart (1991)] .
Az ily módon elkészített alkalmazási formák rendszerint 0,1 - 90 tömeg % hatóanyagtartalmúak.
Előállítási példák
A (VI) általános képletű vegyületek előállítása:
1. Példa
3-Metoxi-3-(3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-vajsav-metil-észter előállítása
19,5 g (88 mmol) 3-(3-metoxi-fenil)-2,3-epoxi-vajsav-metil-észtert feloldunk 200 ml vízmentes metanolban, és hozzáadunk
0,1 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert ledesztil• · láljuk. A maradékot ecetsavban feloldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és végül nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 21,1 g halványsárga olajat kapunk. A cím szerinti termék hozama 94 % (diasztereomer arány 1:1).
2. Példa
3-(Benzil-oxi)-3-fenil-2-hidroxi-vajsav-metil-észter előállítása
9,6 g (50 mmol) 3-fenil-2,3-epoxi-vajsav-metil-észtert feloldunk 150 ml benzi1-alkoholban, és hozzáadunk 0,5 ml koncentrált kénsavat. A reakcióelegyet 6 órán át 50°C-on kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a felesleges benzil-alkoholt nagyvákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiával, Kieselgel hordozó és futtatószerként hexán és ecetsav 9:1 arányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 6,5 g színtelen olajat kapunk. A cím szerinti termék hozama 43 % (diasztereomer arány 3:2).
A 4. táblázatban felsorolt vegyületeket az előző két példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
<· * · ·« « · · « »«·» t · · · · ·
4. táblázat (Via) általános képletű köztitermékek [olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése metilcsoport] .
Szám R6 R4 R5 DA* oP**[°c ]
4.1 metil 3-metoxi-fenil metil 1:1 olaj
4.2 benzil fenil metil 3:2 olaj
4.3 metil 2-fluor-fenil metil 1:1 olaj
4.4 metil 4-izopropil-fenil metil
4.5 metil 2-metil-fenil metil 2:1 olaj
4.6 metil 3-metil-fenil metil
4.7 metil 4-metil-fenil metil 3:2 olaj
4.8 metil 3-nitro-fenil metil
4.9 metil 4-bróm-feni metil 3:1 olaj
4.10 metil 2-furil metil
4.11 metil 3-furil metil
4.12 metil 2-tienil metil
4.13 metil 3-tienil metil
4.14 metil 2-piridil metil
4.15 metil 3-piridil metil
4.16 metil 4-pindil metil
4.17 metil 2-tiazolil metil
4.18 metil 3-izoxazolil metil
4.19 metil 4-imidazolil metil
4.20 metil 2-pirazolil metil
4.21 metil 4-klór-fenil metil 2:1 olaj
4.22 benzil 3-metil-fenil metil 1:1 olaj
4.23 metil 4-fluor-fenil metil 1:1 olaj
4.24 benzil 4-bróm-fenil metil 1:1 olaj
4.25 benzil 4-klór-fenil metil 3:2 olaj
4.26 benzil 4-fluor-fenil metil 1:1 olaj
4.27 metil fenil etil 1:1 olaj
4.28 metil 3-nitro-fenií metil 2:1 olaj
4.29 etil 4-metil-fenil metil 1:1 olaj
4.30 benzil 4-metil-fenil metil 1:1 olaj
4.31 benzil fenil etil 1:0 olaj
4.32 4-fluor -benzil fenil metil 1:1 olaj
Olvadáspont Diasztereomer arány
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása:
3. Példa
3- (Benzil-oxi)-3-fenil-2-[ (4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-oxi] -vajsav-metil-észtér előállítása g (10 mmol) 3-(benzil-oxi)-3-fenil-2-hidroxi-vajsav-metil-észtert (4.2 vegyület) feloldunk 40 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 0,3 g (12 mmol) nátrium-hidridet. A reakcióeiegyet 1 órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimetoxi-2-metilszulfonil-pirimidint. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, óvatosan 10 ml vízzel hidrolizáljuk, a kémhatást ecetsavval pH 5-re beállítjuk, és a oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml metil-terc-butil-étert adunk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 2,4 g fehér port kapunk. A cím szerinti termék hozama 55 % (diasztereomer arány 1:1). A termék olvadáspontja: 115-117°C.
4. Példa
3-(Benzil-oxi)-3-fenil-2-[ (4, 6-dimetoxi-2-pirimidinil)-oxi] -vaj sav előállítása
1,4 g (3 mmol) 3-(benzil-oxi)-3-fenil-2-[ (4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-oxi] -vajsav-metil-észtert (3.példa) feloldunk 20 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk 3,7 g 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 6 órán át 60°C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízzel oldjuk. Az elreagálatlan észtert ecetsavval extraháljuk. Ezt kö• · ···· ···· • · vetően a vizes fázis kémhatását híg sósavoldat hozzáadásával beállítjuk pH 1-2-re, majd ecetsavval extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz kevés acetont adunk, majd a képződő csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 1,2 g fehér port kapunk. A cím szerinti termék hozama 88 % (diasztereomer arány 3:2) . A termék olvadáspontja: 165°C (bomlik).
5. Példa
3- (Benzil-oxi)-3-fenil-2-[ (4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-tio] -vajsav-metil-észter előállítása g (25 mmol) 3-(benzil-oxi)-3-fenil-2-hidroxi-vajsav-metil-észtert (4.2 vegyület) feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 3 g (30 mmol) trietil-amint, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 3,2 g (28 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dimetil-formamiddal oldjuk, majd 0°C-on 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-tiol és 8,4 g (100 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml dimetil-formamiddal alkotott szuszpenziójába csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd további 2 órán át 60°C-on kevertetjük, 1 liter jeges-vízre öntjük, és a képződő csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 3,2 g fehér port kapunk. A cím szerinti termék hozama 29 % (diasztereomer arány 1:1).
Az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket [ (VIb) általános képletű vegyületek] az előző három példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
• · · · · • · · · ···· ·· · ·· (VIb) általános képletű vegyületek
o 0 í Q. O 115-117 165 (bomlik) 00 CM 1 X CM 185-186 131-132 (93-95) 187-189 122-124 135-137 105-110 130-132 99-102 145-147 148-150
* c CM T-< o — — o
Q — CM © — m — -1
X HO Γ*Ί X ffi X X m X X cn X X X X <n X X X X X u o
oá oc oc o oc o o o o o o o o o o CJ o o o o o
o O 00 co o o o o o o o o o o o o o
V) PÚ metil ’m-í <υ u υ M-· <L> « o o o o letil
ε ε ε ε ε ε ε ε s ε ε ε ε ε ε ε
-feni -feni
c c ΓΖ2 Γ22 7Ξ
ar-feni 3r-feni toxi-fe toxi-fe propil- propil- til-fen til-fen til-fen til-fen til-fen C ,<L> c ,o 1 8
__ © 3 <D υ o o <D <u <υ <u <□ Έ
3 3 5 3 eb « ε ε •Ü .íá ε ε ε ε ε 8 x>
£ £ £ £ r) CM c*n rA <N <N m m
tó
iá N 9 *X *42 *X *42 +3 ’X
bee bér c c <D X) me <ü 8 <U me me 1> <l> O <υ <Ü o
<D ε ε ε ε ε 8 ε ε ε
ε CM C<1 M un CO r- 00 © © r—ι CM m ’M* un \o r-
-cö N vi un un un un un Ή vi un un un un un un un un un
GO
• · · • · · · · • · · · · • · · · ···· ···· ··
Ο 0 * « CL Ο 189-190 o 175-176
* < o
Q CD
E en E E en E E m E E en E E en E E en E E m E e m E hnH HM 4Ί E E en E O o E en E O O
tó O OC O OC Ö OC o OC o O o O U o O O o o O o o O o O O
O o o o O o o o o o o o O o o o o o o o o o
un tó metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil
tó m-fenil 43 dil 43 •5 3 43 r-fenil r-fenil 3 « »< 3 xazolil xazolil dazolil idazolil azolil
-o ’C •c •c t-i 0 c ’C ’C •c •c •c Έ -o -o £ o o tí tí
u- X <5 cg <8 • m 4-» -4-1 3. 3 3 3 Oh • rn Oh 3 3 -Í4 *4-» _N • ü .s .£ tó
Tf CD d m m Cl Cl Cl Cl cA cA 4 m m d Cl cn cn Cl
Ό
tó
• rn * i*”r • m • rn Ή 4-» 4-» • 4-J • rn 4-» 4-í 4-* Irt 4-4
<ü ε <ü ε ο 1) <D <u <D 1) D «υ <ü o <υ <ü <ü 1) <ü u
e ε ε ε ε ε 8 ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε 8 ε
g 00 o o CD m un <5 t> 00 σ\ o , CD m un SO 00 σ>
•-03 CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD m cn m m m rn cn rn rn m
N 00 úri ur! un ur! ur! ur! ur! un ur! un un ur! un un ur! un >n un *n un un 1
Ο 0 # * ο. Ο 112-114 115-120 143-145 122-125 170-172 94-95 154-156 125-127 206-207 95-100 140-142 95-98 153-154 152-153 160-162 158-160 203-204 129-130 200-201 78-79
να * © © © m © © ©
TT CM m in Tt r- OS F*“M
OH m E E fH OH m E E γ*Ί E E <*> E E γ«Ί E E E E E E «*1 E U O E Γ*Ί E U O E O O
tó OC O OC OC O O O O O O O U O O O O O U O O O 0
3 O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O 0 O
>ΖΊ tó meti meti meti meti υ ε meti meti meti meti meti meti '-4-J «υ ’-Z3 meti meti met M—» 1) ε +-* <ü 8 met met met met
g r-fenil r-fenil □r-fenil □r-fenil or-fenil □r-fenil til-fenil til-fenil •r-fenil •r-fenil or-fenil or-fenil '3 ,<υ 1+-1 L-i O '3 £ Lm O ’3 ,q 1 ε
Lm -0 -O 3 3 0 <u O “O 3 —— — f—M 3 3 Lm
tó 3 3 tó tó tó tó ε ε 3 3 3 5 tó tó ε G a c tó tó tó
’tó CM Tf 4 CM CM m cA 4 4 <+H ,0 4 4 ,<D Í4— <2 di C4 <N
N 3 3
ο J tó 1 ben O tó c <υ -bér
C- tó Lm Ui 0 Ű
F·'* ü ’n a ;nzil 0 1— tó 0 2 tó 0 +3 <ü enzil enzil +3 ’-Íj +3 <U íetil enzil F1·1^ ’n ö « 0 =3 tó 1 0 3 tó -brói -brór enzil enzil enzil
ε •Ü . N ε ε tó tó ε 8 ε tó tó Tt XT ΤΓ TT tó tó tó
© CM m in tó r- CO o © 04 m tT m 0 r- OO Os © .61
τΤ Ti* τΤ Tj Tf tT m m m in in in in in in in
in in in in in in in <n in >n mi in in in in ’n in in in ’n >n in
co
• ·
f 1 1 u 0 * * CL o 156-158 Έ1 158-159 110-112 92-93 117-119 7? ’a 7Γ o Έ 172-174 60-61 104-106 153-154 119-120 104-105 101-102 165-172 112-113 68-70 80-82
να * o © © © © © ©
o
cn X OH εΗ X cn X X cn X X cn X x cn X X cn X X X1 X cn X u o X cn X u o
C4 o oc OC o oc o o o o o o o U o o o o o u o o o
o o O o o o o o o o o o o o o o o o o o
'ΖΊ tó metil metil metil ’S etil metil metil X X metil metil metil metil metil metil metil metil metil metil X
’í- tó '2 ’S nil • a 'a 2 '2 *2 ű *2 ’2 -feni -feni
.<υ Λ> <+-l £ .O ,<ü U-t U-i U-i U-t λ> U-i ,u U-i L- o u o
bróm- metil- metil- ‘a '3 metil- metil- furil furil '2 ’a -bróm -bróm -fluor- -fluor- -nitro- -nitro- a tó a tó '£ -tienil
£ Tt CM CM ,Ü L-l n- tT Γ*Ί m m
N N
MO tó c ü en
42 42
t-—
'3 ’n 'n '3 '3 ra ra <3 3 4-» '& •p. '4-·
a a a a a r—1 ü <u 1 42 42 o O o <ü <u <u
fl) ü <D fl) CM u u tí α p Ű Ű
45 42 42 42 42 o <D a 8 CS CL & c P c c C
CS m Tt un © t- OO O\ © CS c*n un © r* oo © © —H
<o3 N © LO <2 © o © o o r* l> r- r- t r- o r*- 00 OO
un U~> Un un un un un un un un un un un un un un un un un un
5.82 metil 3-tienil Η O OH 1:1 olaj
5.83 4-klór-benzil fenil metil O OCH3 0:1 112-113 • a
o 0 « * Q- o 60-61 125-130 133-135 86-87 155 138-140 147-149 'jjp 75 131-135 151-152 olaj 170-173 160-162 138-141 | SO OO OO 195-197 250-260 112-115
DA* cn o © o cn
© © cn © CM Cd Tt m
εΗ 4) £ ffi εΗ ffi E m E E Γ*Ί E E Γ*Ί E E E 4) E U o E c3 £ E U o E
& OC OC O OC O O O u o O O o O U o O O O o O
o o o o o o o o o o O o O o o O o o O
tó meti 4-» <u meti meti meti meti E E meti meti meti meti met: met met met met met
Pá a a B
<D .o
¢=5 <44 <44
« ’x X
o o o 1 1
4—> 4-» <U _, ’C '5 —4
Ξ Ξ a a a Ξ tó tó Έ Ξ β Έ a B a c B B
Λ <44 <44 <44 cn m cn ,<u <44 m cn <4-1 <44 rl> <44 <44 ,v <44 <44 <44 tő .ü <44 tő
772 N N T N N N a N
tó N IS N ri c c a a CJ B B
a Τ7Ξ E B <u 1) <U <ü <υ OJ Ü <u
új <ü o 45 45 4> 45 4> 45 45 tó
45 J=l 45 J-H Uh ί Í4 u- ^4 t-
1—* C4 fC o o o o o o o o
© 1“} ’S ísj N c 7^2 172 14 3 3 3 £3 3 3 3
4-kl met met ben; B ω © <u 43 2-fe met met 3-C 3-C 2-fl 2-fl 2-fl 3-fl qS cn qS cn tó Tt qS 1 TT
Tt un © Γ- 00 O\ o CN cn TT un SO OO o> o o o CM ©
N oo 00 00 00 oo 00 O\ os OS Os © © © © o. Os
un un un un un un un un un un un un un un un un un un un
00
Olvadáspont Diasztereomer arány ···· ····
A (VI) általános képletű vegyületek előállítása.
6. Példa
3-Fenoxi-3-feni1-2-hidroxi-vaj sav-metil-észter előállítása
28,2 g (0,3 mól) fenol és 19,2 g (0,1 mól) 3-fenil-2,3-epoxi-vajsav-metil-észter elegyét 6 órán át 100°C-on melegítjük. A felesleges fenolt nagyvákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot kromatográfiás módszerrel Kieselgel hordozó és futtatószerként hexán-ecetsav elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Eredményül· 17,9 g halványsárga terméket kapunk. A cím szerinti termék hozama 62,5 %.
7. Példa
3-(4-Bróm-fenoxi)-3-fenil-2-hidroxi-vaj sav-metil-észter előállítása
51,9 g (0,3 mól) 4-bróm-fenol és 3-fenil-2,3-epoxi-vajsav-metil-észter elegyét 8 órán át 100°C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel (Kieselgel, hexán :ecet-sav = 9:1) tisztítjuk. Eredményül 7,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. A cím szerinti termék hozama 20 %, olvadáspontja 133-135°C.
A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket [ (Via) általános képletű vegyületek] az előző két példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
6. táblázat (Via) általános képletű vegyületek [ olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben R' jelentése metilcsoport] .
Szám R6 R4 R5 Op*[°C ]
6.1 fenil fenil metil olaj
6.2 4-bróm-fenil fenil metil 130-133
6.3 fenil metil metil
6.4 fenil fenil izopropil
6.5 2-fluor-fenil fenil metil
6.6 3-fluor-fenil fenil metil olaj
6.7 4-fluor-fenil fenil metil olaj
6.8 4-klór-fenil fenil metil
6.9 4-nitro-fenil fenil metil
6.10 4-metil-fenil fenil metil olaj
6.11 fenil 2-fluor-fenil metil
6.12 fenil 3-metoxi-fenil metil
6.13 fenil 4-izopropil-fenil metil
6.14 fenil 2-metil-fenil metil
6.15 fenil 3-nitro-fenil metil
6.16 fenil 4-bróm-fenil metil
6.17 fenil 2-furil r metil
6.18 fenil 2-tienil metil olaj
6.19 fenil 3-furil metil
6.20 fenil 3-tienil metil
6.21 3-metil-fenil fenil metil olaj
6.22 2-metil-fenil fenil metil olaj
6.23 4-izopropil-fenil fenil metil olaj
6.24 fenil 4-klór-fenil metil olaj
Olvadáspont
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása.
8. Példa
3-Fenoxi-3-fenil-2-[ (4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-oxi] -vajsav-metil-észter előállítása
4,4 g (15,4 mól) 3-fenoxi-3-feml-2-hidroxi-vaj sav-metíl-észtert (4.1 vegyület) feloldunk 40 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 0,46 g (18,4 mmol) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, óvatosan 10 ml vízzel hidrolizáljuk, a kémhatást ecetsavval beállítjuk pH 5-re, majd az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oldjuk 100 ml ecetsavban, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A maradékoz 10 ml metil-terc-butil-étert adunk, és a képződő csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 1,6 g fehér port kapunk. A cím szerinti termék hozama 24,5 %, olvadáspontja 143-145°C.
9. Példa
3-Fenoxi-3-fenil~2-[ (4, 6-dimetoxi-2-pirimidinil)-oxi] -vajsav előállítása
1,3 g 3-fenoxi-3-fenil-2-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-oxi] -vajsav-metil-észtert (8. példa) feloldunk 20 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzádunk 3,7 g 10 %-os nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 6 órán át 60°C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oldjuk 100 ml vízzel. Az elreagálatlan észtert ecetsavval extraháljuk. Ezt követően, a ···· ···· vizes fázis kémhatását beállítjuk pH 1 - 2-re, és ecetsavval extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Eredményül 1,0 g fehér port kapunk. A cím szerinti termék hozama 79,7 %, olvadáspontja 50-55°C.
10. példa
3~Fenoxi-3-f enil-2-[ (4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-tio] -vajsav előállítása
7,2 g (25 mmol) 3-fenoxi-3-fenil-2-hidroxi-vajsav-metil-észtert feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 3 g (30 mmol) trietil-amint, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 3,2 g (28 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, vízzel mossuk, megnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oldjuk 100 ml dimetil-f ormamiddal, majd 0’C-on 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-tiol és 8,4 g (100 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml dimetil-formamiddal alkotott szuszpenziójába csepegtetjük. Szárítás után 4,2 g fehér port kapunk. A cím szerinti termék hozama 38 %.
A 7. táblázatban felsorolt (VIc) általános képletű vegyületeket az előző három példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő .
7. táblázat (VIc) általános képletű vegyületek
Szám R6 R4 R5 R1 Y Op*[°C]
7.1 fenil fenil metil och3 0 100-103
7.2 fenil fenil metil OH 0 50-55
7.3 fenil fenil metil och3 s
7.4 fenil fenil metil OH s
7.5 fenil fenil izopropil och3 0
7.6 fenil fenil izopropil OH 0
7.7 fenil fenil metil och3 0
7.8 fenil fenil metil OH 0
7.9 4-bróm-fenil fenil metil och3 0 130-135
7.10 4-bróm-fenil fenil metil OH 0 155-160
7.11 2-fluor-fenil fenil metil och3 0 128-134
7.12 2-fluor-fenil fenil metil OH 0 170-171
7.13 3-fluor-fenil fenil metil och3 0 85-90
7.14 3-fluor-fenil fenil metil OH 0 167-169
7.15 4-fluor-fenil fenil metil och3 0 115-116
7.16 4-fluor-fenil fenil metil OH 0 122-125
7.17 4-klór-fenil fenil metil och3 0 olaj
7.18 4-klór-fenil fenil metil OH 0 94-98
7.19 4-metil-fenil fenil metil och3 0 100-114
7.20 4-metil-feml fenil metil oh 0 olaj
7.21 4-nitro-fenil fenil metil och3 0
7.22 4-nitro-fenil fenil metil oh 0
7.23 fenil 2-fluor-fenil metil och3 0 130-132
7.24 fenil 2-fluor-fenil metil OH 0 194-195
7.25 fenil 3-metoxi-fenil metil och3 0 olaj
7.26 fenil 3-metoxi-fenil metil OH 0 olaj
7.27 fenil 4-izopropil-fenil metil och3 0
7.28 fenil 4-izopropil-fenil metil OH 0
7.29 fenil 4-bróm-fenil metil OCH3 0 129-131
7.30 fenil 4-bróm-fenil metil OH 0 olaj
7.31 fenil 2-furil metil och3 0
7.32 fenil 2-furil metil OH 0
7. táblázat (folytatás)
Szám R6 R4 R5 R1 Y Op’ [°c ]
7.33 fenil 3-furil metil och3 0
7.34 fenil 3-furil metil OH 0
7.35 fenil 2-tienil metil och3 0
7.36 fenil 2-tienil metil OH 0
7.37 fenil 3-tienil metil och3 0
7.38 fenil 3-tienil metil OH 0
7.39 3-metil-fenil fenil metil OCH3 0 155
7.40 3-metil-fenil fenil metil OH 0 100-101
7.41 4-izopropil-fenil fenil metil och3 0 130-131
7.42 4-izopropil-fenil fenil metil OH 0 230
7.43 fenil 4-klór-fenil metil och3 0 143-144
7.44 fenil 4-klór-fenil metil OH 0 90-92
7.45 fenil 2-metil-fenil metil OCH3 0 179-180
7.46 fenil 2-metil-fenil metil OH 0
7.47 2-metiI- fenil fenil metil och3 0 95-114
7.48 2-metil- fenil fenil metil OH 0 80-85
7.49 fenil 4-metil-feml metil och3 0 110-112
7.50 fenil 4-metil-fenil metil OH 0 156-157
7.51 fenil 3-metil-fenil metil och3 0 olaj
7.52 fenil 3-metil-fenil metil OH 0 158-160
7.53 4-metoxi-fenil fenil metil och3 0 157-158
7.54 4-metoxi-fenil fenil metil OH 0 106-107
7.55 fenil 4-fluor-fenil metil och3 0 160-165
7.56 fenil 4-fluor-fenil metil OH 0 99-100
7.57 4-(metil-tio)-fenil fenil metil och3 0 160-163
7.58 4-(metil-tio)-fenil fenil metil OH 0 248-250
7.59 4-terc-butil-fenil fenil metil och3 0 106-110
7.60 4-terc-butil-feniI fenil metil OH 0 250
7.61 fenil fenil etil OCH3 0 115117
7.62 fenil fenil etil OH 0 84-85
7.63 4-acetoxi-fenil fenil metil och3 0 157-159
7.64 4-hidroxi-fenil fenil metil OH 0 80-90
*
Olvadáspont

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy • « · · · · * • · *·· · • · · · · ········ »* · ·· fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, a fenilcsoportok pedig 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
5- vagy 6-tagú — adott esetben 1-3 számú nitrogénatomot és/vagy egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-4 halogénatommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, a fenilcsoportok pedig 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
fenil- vagy naftilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehet szubsztituálva; vagy
1-10 szénatomos alkilcsoport, amely 1-5 halogénatommal és/vagy egy — 1-3 számú nitrogénatomot és/vagy egy kénvagy oxigénatomot tartalmazó — öttagú heterociklusos aromás csoporttal lehet szubsztituálva, ahol az aromás csoport 1-4 halogénatomot és/vagy 1-
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport 3 14 vagy R az R csoporttal együtt — a fentiekben meghatározott módon — 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez;
R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely 1-5 halogénatommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi-csoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoportok 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett
1. Az (I) általános képletű karbonsavszármazékok — amely képletben
R jelentése formilcsoport, -CO2H csoport vagy egy -COOH csoporttá hidrolizálható csoport;
R jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
14 z
X jelentése nitrogénatom vagy =CR - általános képletű cso14 3 port, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy X az R csoporttal együtt 3- vagy 4-tagú alkilén- vagy alkenilén-láncot képez, amelyben adott esetben egy metiléncsoport helyett oxigénatom van;
R3 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett
2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio- és/vagy fenilcsoportot hordozhat szubsztituensként; 3-12 szénatomos cikloalkil- vagy 3-12 szénatomos cikloalkenil-csoport, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és amely 1-5 halogénatommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, a fenilcsoportok pedig 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil·-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinil-csoport, amely adott esetben 1-5 halogénatommal és/vagy egy
4 5
R és R a szomszédos szénatommal együtt 3-8 tagú gyűrűt képeznek, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és amely 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 « · · • »· • · • ·«· szénatomos alkoxi-, és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-alkil-, fenil-csoport; vagy
5 4 „
R és R együtt a fentiekben meghatározott módon 3-8 tagú gyűrűt képez;
R6 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (3-6 szénatomos alkenil)-oxi-, (3-6 szénatomos alkinil)-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(1-4-szénatomos alkil)-amino- vagy fenil-csoporttal lehet szubsztituálva, a fenil- és fenoxi-csoport pedig egy vagy több, például 1-3 halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva; vagy fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, fe• 9
9 · noxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)amino- vagy di(l-4 szénatomos alkil-amino)-csoporttal lehet szubsztituálva; vagy
5- vagy 6-tagú — 1-3 számú nitrogénatomot és/vagy egy kénvagy egy oxigénatomot tartalmazó — heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-4 halogénatommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, a fenilcsoportok pedig 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;
Y jelentése kén- vagy oxigénatom vagy vegyértékkötés; és
Z jelentése kén- vagy oxigénatom — felhasználása gyógyszerek előállítására.
HU9602695A 1994-03-31 1995-03-23 Use of pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives to prepare pharmaceutical compositions HU228063B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4411225A DE4411225A1 (de) 1994-03-31 1994-03-31 Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
PCT/EP1995/001099 WO1995026716A1 (de) 1994-03-31 1995-03-23 Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602695D0 HU9602695D0 (en) 1996-11-28
HUT75305A true HUT75305A (en) 1997-05-28
HU228063B1 HU228063B1 (en) 2012-09-28

Family

ID=6514334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602695A HU228063B1 (en) 1994-03-31 1995-03-23 Use of pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives to prepare pharmaceutical compositions

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5840722A (hu)
EP (1) EP0752854B1 (hu)
JP (2) JP4001622B2 (hu)
KR (1) KR100365629B1 (hu)
CN (1) CN1070701C (hu)
AT (1) ATE204471T1 (hu)
AU (1) AU695193B2 (hu)
BR (1) BR9507231A (hu)
CA (1) CA2186784C (hu)
CZ (1) CZ290684B6 (hu)
DE (2) DE4411225A1 (hu)
DK (1) DK0752854T3 (hu)
ES (1) ES2162916T3 (hu)
FI (1) FI118589B (hu)
GR (1) GR3036606T3 (hu)
HR (1) HRP950115B1 (hu)
HU (1) HU228063B1 (hu)
IL (1) IL113137A (hu)
NO (1) NO310497B1 (hu)
NZ (1) NZ283333A (hu)
PL (1) PL179580B1 (hu)
PT (1) PT752854E (hu)
RU (1) RU2163808C2 (hu)
SI (1) SI9520048A (hu)
TW (1) TW382594B (hu)
UA (1) UA44734C2 (hu)
WO (1) WO1995026716A1 (hu)
ZA (1) ZA952614B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614542A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
JP2001514254A (ja) * 1997-09-04 2001-09-11 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用
EP1027338A2 (de) 1997-10-31 2000-08-16 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19809144A1 (de) * 1998-03-04 1999-09-09 Basf Ag Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE19809635A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
EP2118073A2 (en) * 2007-02-02 2009-11-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Selective endothelin type-a antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0517215B1 (en) * 1991-06-07 1998-09-02 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine or triazine derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
DE4313412A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ZA952614B (en) 1996-09-30
US5840722A (en) 1998-11-24
FI118589B (fi) 2008-01-15
PT752854E (pt) 2002-02-28
DE4411225A1 (de) 1995-10-05
CA2186784A1 (en) 1995-10-12
FI963885A0 (fi) 1996-09-27
CZ287396A3 (en) 1997-04-16
ATE204471T1 (de) 2001-09-15
MX9604448A (es) 1997-07-31
IL113137A (en) 1999-10-28
CN1070701C (zh) 2001-09-12
HU228063B1 (en) 2012-09-28
JPH09510984A (ja) 1997-11-04
EP0752854A1 (de) 1997-01-15
CA2186784C (en) 2007-02-20
CZ290684B6 (cs) 2002-09-11
CN1148807A (zh) 1997-04-30
KR100365629B1 (ko) 2003-04-10
JP4769742B2 (ja) 2011-09-07
TW382594B (en) 2000-02-21
NO310497B1 (no) 2001-07-16
JP2007131645A (ja) 2007-05-31
AU695193B2 (en) 1998-08-06
AU2135695A (en) 1995-10-23
PL316563A1 (en) 1997-01-20
DK0752854T3 (da) 2001-10-08
RU2163808C2 (ru) 2001-03-10
BR9507231A (pt) 1997-09-16
DE59509537D1 (de) 2001-09-27
NO964121L (no) 1996-11-26
IL113137A0 (en) 1995-06-29
JP4001622B2 (ja) 2007-10-31
NZ283333A (en) 1997-02-24
EP0752854B1 (de) 2001-08-22
UA44734C2 (uk) 2002-03-15
FI963885A (fi) 1996-11-26
GR3036606T3 (en) 2001-12-31
PL179580B1 (pl) 2000-09-29
KR970702042A (ko) 1997-05-13
SI9520048A (en) 1997-02-28
HRP950115B1 (en) 2001-12-31
HU9602695D0 (en) 1996-11-28
ES2162916T3 (es) 2002-01-16
WO1995026716A1 (de) 1995-10-12
HRP950115A2 (en) 1997-10-31
NO964121D0 (no) 1996-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75305A (en) Use of pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives to prepare pharmaceutical compositions
JP4512105B2 (ja) 薬剤学的組成物
SK43098A3 (en) Amino acid derivatives, the preparation and use
US6610691B1 (en) Carboxylic acid derivatives, their production and use
AU744019B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
US6004988A (en) Carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
DE19738578A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT GMBH & CO. KG, DE; BASF AG., DE