HUT65094A

HUT65094A - Polymer composition for footh bleaching and other dental uses thereof

Info

Publication number: HUT65094A
Application number: HU9201354A
Authority: HU
Inventors: Rami Kariv; Amnon Sinto
Original assignee: Perio Prod Ltd
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1992-04-23
Publication date: 1994-04-28
Also published as: AU656954B2; PL294308A1; CA2066917A1; KR920019333A; ES2053412T1; RU2106136C1; EP0511782A1; HU9201354D0; ATE174787T1; EP0511782B1; GR940300050T1; US5425953A; JPH06128130A; DE511782T1; PL171141B1; ES2053412T3; DE69227941D1; IL97930A; TW436290B; AU1511692A

Description

A találmány tárgya tartós hatóanyagleadású, filmképző, folyékony polimer készítmény. A találmány tárgyköréhez tartozik még fogak külsőleg alkalmazott fehérítésére vagy fogak külső elszíneződésének meggátlására szolgáló eljárás, valamint belsőleg elszíneződött fogak fehérítésére, ínygyulladás kezelésére és fogakon lévő lerakódás kezelésére szolgáló eljárás.

A találmány szerinti készítmény rövid időtartamon keresztül biztosítja olyan oxidálószer, előnyösen peroxidvegyület tartós leadását, amely elszíneződött fogakról eltávolítja az elszíneződést, és a fog elszíneződésének meggátlására is alkalmas. A találmány szerinti készítmény alkalmas fogakon kialakuló lerakódás meggátlására, továbbá ínygyulladás, valamint egyéb fogászati és szájüreg-betegségek kezelésére.

A fog elszíneződése lehet külső, a fogzománcon lévő, vagy belső, amely behatol a fogállományba. Tea, kávé, a dohányzásból származó nikotin és aktív baktériumellenes szereket, így klór-hexidint és cetil-piridínium-kloridot tartalmazó szájöblítők a fogakon felületi elszíneződést okozhatnak. Az ilyen típusú elszíneződés kifejezettebb, ha a fogállomány van a hatásnak kitéve, mint például a fogzománcban lévő repedések esetében annak következtében, hogy az elszíneződést okozó anyagok affinitása nagyobb a fogállományhoz, mint a fogzománchoz, továbbá a fogállományba mélyebbre is hatolnak be, így eltávolításuk rendkívül nehéz. A belső elszíneződés sokkal bonyolultabb, minthogy az jobban érintheti a fogállományt, mint a zománcot. A bel

ső elszíneződést befolyásoló tényezők lehetnek többek között a fogak elmeszesedésének idején adagolt tetraciklin, fluorózis, a fogak képződése során kialakult sárgaság, belső vérzést okozó sérülés és endodontikus anyagok.

Az utóbbi évtizedekben az esztétikai célzatú fogászat növekvő tudatosságával együtt a fogak fehérítése megnövekedett érdeklődésre tett szert. Módosított eljárásokat dolgoztak ki elszíneződött fogak fehérítésére. Ezek az eljárások magukban foglalnak mind fogászati klinikákon, mind a páciens által otthon elvégzett kezeléseket. A fogász jelenleg általában a fogzománc savas maratását alkalmazza, ehhez 32 %-os foszforsavat használ, majd ezt a fogak fehérítése követi, ehhez a fogak felületét (30 %-os) hidrogén-peroxiddal érintkeztetik. Ezt követően 20-30 perc időtartamig fűtőelem vagy izzólámpa segítségével hőhatást alkalmaznak. Erősen elszíneződött fogak esetén a fehérítésnek ez a módja nem teljesen hatásos, és átlátszatlanságot okozó komponenseket tartalmazó vékony réteg felvitele válik szükségessé. A szokásos fehérítés! eljárások ezért általában jelentős fogászati kezelési időt igényelnek, ami a páciensnek potenciálisan jelentős költségeket okoz.

Az otthon végzett kezelés 10 %-os karbamid-peroxid alkalmazásából áll [Haywood és munkatársai, Quint. Int. 20(3), 173-176 (1989)). A páciens vékony, vákuummal formázott matricát visel fogain, amelyben csökkentett (az FDA által jóváhagyott biztonsági határokon belül lévő) koncentrációjú peroxid van elhelyezve. Az otthon végzett kezelésként 10 % karbamid-peroxid alkalmazása a páciens számára

• ·

- 4 jelentős idő- és költségmegtakarítást irányoz elő [Federal Register, 47, 9.101, 22, 875 (1982)]. A fenti közleményben Haywood és munkatársai azt is hangsúlyozzák, hogy a maratásos előkezelés szükségességét az ismert gumizárat alkalmazó eljárásnál nagyobb mértékben teszi szükségtelenné az éjsza' ka viselt matrica használata. Ismeretes, hogy a foszforsavval vagy más savakkal végzett maratás megváltoztathatja a fogak felületi szerkezetét. A fentiekben idézett szerzők a foszforsavat csak konzerválószerként javasolják a 10 %-os karbamid-peroxid-oldatban, amely carbomer 940-et, glicerint, illatosító komponenseket, fenacetint és trolamint (Proxigel, Reed & Carnick, Piscataway, NJ) is tartalmaz.

Újabban további otthon használatos fogfehérítő termékeket ismertettek [Clinical Rés. Assoc. 13:7 (1989. július) ]. Ez az irodalmi forrás számos, kereskedelmi forgalomban lévő terméket ismertet, amelyek mindegyike 10 % karbamid-peroxidot tartalmaz. A DENTA-LITE (Challenge Products, Osage Beach, MO) gélszerű fehérítő készítmény, amelyet csak fogorvosoknak árusítanak. Az alkalmazására vonatkozó ajánlás szerint naponta legalább 14 órán keresztül viselendő a betét, miközben a fehérítő anyagot 1-2 óránként kell cserélni, a kezelés időtartama 1 hét vagy annál hosszabb. A DENTL-BRITE (Cura Pharmaceutical, Jacksonville, FL) fehérítő készítmény, amelyet csak fogorvosoknak árusítanak. Javasolt használata szerint naponta 18 órán keresztül viselendő a betét, a fehérítő anyagot 2 óránként kell cserélni, a kezelés időtartama 2 hét. A GLY-OXIDE (Marion Laboratories, Kansas City, MO) recept nélkül kapható készítmény, amely

• · • · · · csak szájfertőtlenítés céljára készül. Fogfehérítő szerként nem ismertetik. A REMBRANDT LIGHTEN (Dem-Mat, Santa Maria, CA) 10 % karbamid-peroxidot és fogápoló szert tartalmazó gél. A gélt naponta több alkalommal fogkefével használják, vagy napi legalább 12 órán keresztül szájbetétbe helyezve viselik. Ezeket a termékeket nem ismertették fehérítő szerként. Az ULTRA LITE (Ultra Líte, Inc., Orange Park, FL) csak fogorvosoknak árusított fehérítő készítmény. Javasolt használata szerint naponta legalább 18 órán keresztül betét viselendő, a fehérítő anyagot 2 óránként kell cserélni, a kezelés időtartama 2 hét vagy annál hosszabb. A WHITE & BRITÉ (Omnii International, St. Petersburg, FL) csak fogorvosoknak árusított fehérítő készítmény. Javasolt használata szerint naponta 18-20 órán keresztül betét viselendő, a fehérítő anyagot 2-2,5 óránként kell cserélni, a kezelés időtartama 2 hét. Ebben az irodalmi forrásban a fent említett PROXIGEL készítmény fertőtlenítő és nem fehérítő készítményként van feltüntetve. A termék eredeti rendeltetése a szájhigiénia fokozása különösen a fogakon lévő lerakódás eltávolítása útján, a termék oldat alakjában készül.

Űjabban továbbfejlesztett termék került kereskedelmi forgalomba. A gyártók ezt az OPALESCENCE (Ultradent Products, Inc., Salt Laké City, UT) néven árusított terméket tartós hatóanyagleadású karbamid-peroxid gélként ismertetik. A termék ezen jellegzetessége növeli a hatékonyságot, és a berendezés viselését csupán éjszakára korlátozza, ami viszont fokozza a páciensek készségét használatuk iránt. Minthogy azonban a fő nehézséget a berendezés képvi seli, az OPALESCENCE termékhez fűződő előny nem küszöböli ki teljesen a páciens készségével kapcsolatos nehézségeket.

A fő nehézség a páciens készsége [Goldstein és munkatársai, Quint. Int. 20:729 (1989)]. Számos páciensnek elveszi a kedvét ezen termékek használatától az a körülmény, hogy a berendezést hosszú időn keresztül, napi 12-20 órán át viselni kell. Mások a kívánt eredmény elérése előtt abbahagyják a kezelést [CRA 13(7) (1989)]. Ez a közlemény beszámol a szájban viselt berendezéssel kapcsolatos egyéb fő nehézségekről is, ezek a beszéd akadályozása, a fogak és az íny irritálása, allergiás reakciók, így szövetduzzadás, torokfájás, a hosszabb viselésből adódó harapási zavarok és a fogak kismértékű elmozdulása. A közlemény beszámol lehetséges mellékhatásokról is annak következtében, hogy a készítményekben lévő különböző alkotórészeket a páciens napokon vagy heteken keresztül lenyeli, ezen mellékhatások függenek a terméktől és a használatának napi időtartamától.

A találmány szerinti készítmény egyik elsődleges előnye az ismert készítményekkel szemben a páciens annak alkalmazásával kapcsolatos készsége, amint az a találmány részletes leírásából nyilvánvalóvá válik. Minthogy a találmány szerinti készítmény filmképző, amely szorosan tapad a fogállomány rétegéhez, szükségtelenné teszi szájban viselt berendezés alkalmazását. Ennek révén a fogakhoz kisebb mennyiségű vegyi anyagokat alkalmazhatunk, ami további fontos előny.

Vízoldható, cellulóz-típusú polimerek, különösen hidroxi-propil-cellulóz alkalmazását már ismertették. A

- 7 90/01046 számú nemzetközi közrebocsátási irat többek között a szájüregben gyógyászati filmek in situ képzésére szolgáló készítményt tár fel, amely hidroxi-propil-cellulózt (HPC) és egy gyenge szerves savat tartalmaz (amely sav reagál a HPC-vel olyan reakciótermék képződése közben, amely oldható a HPC és a reakciótermék nem toxikus, illékony oldószerében, azonban testhőmérsékleten oldhatatlan a testfolyadékokban) , a készítmény tartalmazza továbbá az említett nem toxikus, illékony oldószert, jelen van továbbá külön gyógyászati alkotórész. Ez a közlemény nem tárja fel a fog fehérítésére történő alkalmazást. A közlemény szerint az egyszer már képződött film a készítmény ugyanezen helyen történő további alkalmazása során egyszerűen újra feloldódik. A találmány szerinti filmképző készítmény ezzel szemben viszonylag rövid időtartamon belül szétbomlik, ez azonban nem következik be addig, amíg a fehérítő komponens leadása be nem fejeződött.

A 4 645 662 számú USA-beli szabadalmi leírás egy másik orális készítményt ismertet érzékeny fogak kezelésére. Ez a közlemény alumíniumot és karboxilátvegyületet tartalmazó készítményt tár fel. Néhány példa olyan készítményt is leír, amely hidroxi-etil-cellulózt és hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz. A közlemény ezeket az alkotórészeket kötőanyagként írja le, amelyek csak tengeri moszattal együtt paszta alakjában lévő készítmények esetében hatásosak. A szabadalmi leírás nem sugallja a találmány szerinti folyékony, polimer, rövid időtartamon keresztül tartós hatóanyagleadású fehérítő készítményt.

•·9·

- 8 A 4 713 243 számú USA-beli szabadalmi leírás bioadhezív extrudált filmet ismertet különösen gyógyszer szájüregen belüli ellenőrzött kibocsátása számára, amely többek között hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz etilén-oxid-homopolimerrel együtt. Ez az extrudált készítmény alapvetően különbözik a találmány szerinti, in situ filmképző készítménytől. A 4 315 779 számú USA-beli szabadalmi leírás nem tapadó gélkészítményt tár fel müfogsorok szájüregben való illeszkedésének és alkalmazásának javítására, amely többek között hidrofil cellulóz-típusú polimert, így hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz. Ez a közlemény sem sugallja a találmány szerinti fogászati fehérítő készítményt.

Ezenkívül ismertek hidrogén-peroxidot vagy peroxivegyületeket tartalmazó fehérítő készítmények. Az ismert készítmények legtöbbje az előzőek értelmében fogápolószer, néhányuk gél típusú készítmény.

A karbamid-peroxid stabilitását számos szabadalmi leírás említi. A 87 282 98 és a 62 20 298 számú japán közrebocsátás! irat a por alakjában lévő karbamid-peroxid stabilizátoraként nátrium-citrát alkalmazását tárja fel. A 4 155 738 számú USA-beli szabadalmi leírás lignin-szulfonid alkalmazását ismerteti műtrágya-készítményben lévő hidrogén-peroxid vagy karbamid-peroxid stabilizálására. Glicerin-oldatban lévő karbamid-peroxid stabilizálásának egy másik módja lehetséges szukcinát-anhidriddel (2 219 504 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). Oldatban lévő karbamid-peroxid stabilizálására EDTA alkalmazását a 3 624 331 számú USA-beli szabadalmi leírás is ismerteti, amely feltárja • ·

- 9 a karbamid-peroxid kozmetikai használatra történő stabilizálását, hasonlóan a DM 375 220 számú japán szabadalmi leíráshoz .

A szakirodalom tárgyalja karbamid-peroxid vagy hidrogén-peroxid alkalmazását ínygyulladás kezelésére vagy a fogakon kialakuló lerakódás megakadályozására. A hidrogén-peroxid baktériumellenes szerként való alkalmasságát is felismerték. Különösen hasznos anaerob baktériumok ellen, minthogy ezek nem képesek a hidrogén-peroxidot lebontó katalázok termelésére [Stoindt, D.J. és munkatársai, Compend. Contin. Educ. Dent. 10:514-519 (1989)]. Ezen baktériumölő hatás a hidrogén-peroxidot alkalmassá teszi a fogakon képződő lerakódás és ínygyulladás megakadályozására.

Az in vivő vizsgálatok eredményei azonban ellentmondásosak. Ezek egyrészt igazolták, hogy hidrogén-peroxidot tartalmazó szájvíz meggátolja a fogakon lerakódás kialakulását és csökkenti az ínygyulladást [Turner: Block, S.S., (szerk.) Disinfection, Sterilization, Preservation, Philadelphia, Lea and Febiger, 240, (1983); Greenstein és Redman: Compendium of Continuing Education in Dentistry 8:348-360 (1986); Shipman és munkatársai: J. Priodontol. 42:283-285 (1971); Wennstron és munkatársai: J. Clin. Priodontol. 6:115-130 (1979)]. Másrészt nem találtak az ellenőrző csoportokhoz viszonyítva lényeges csökkenést a lerakódások és az ínygyulladás tekintetében [Zinner és munkatársai: J. Preven. Dentistry 2:13-17 (1980)]. Ezen ellentmondás egyik lehetséges magyarázata a hidrogén-peroxidnak a szájüregben található katalázok által okozott gyors bomlási sebességében rejlik. Ezért igény mutatkozik a lerakódások meggátlását és az ínygyulladás csökkentését szolgáló oxidálőszerek rendelkezésre bocsátásának megbízhatóbb módszere iránt.

Az ismert fehérítő készítmények és kezelések fenti hátrányainak kiküszöbölésére számos előnyt felmutató készítményt fejlesztettünk ki. A találmány szerinti folyékony polimer készítmény egy vagy több, nagymértékben stabilizált kémiai oxidálószert és folyékony cellulóz-típusú polimert tartalmaz. A találmány szerinti folyékony polimer készítmény adott esetben stabilizálószert, így edetátot tartalmaz. A találmány szerinti folyékony polimer készítmény fogra vagy egyéb biológiai felületre alkalmazva gyorsan filmet képez, amely tapad ezekhez a felületekhez. Ez a film nagymértékben hatásos a benne lévő oxidálószerek fognak vagy biológiai felületnek történő leadása szempontjából.

1. ábra. Az 1A ábra (I fénykép - kezelés előtt) és az 1B ábra (II fénykép - kezelés után) 1,25 % (C fogak) és 3 % (D fogak) karbamid-peroxidot tartalmazó folyékony polimerrel végzett fehérítés (oxidálás) hatását mutatja elszíneződött fogakon. A kezelés 7 nap időtartamig tartott. Tiszta fogak az A” csoportban láthatók. Ellenőrző foltos fogakat a ”B*· csoport mutat. Karbamid-peroxiddal a fentiek szerint kezelt fogak a ”C és D csoportban láthatók. Dohánnyal (mindegyik fénykép felső sorában a B-D fogak) vagy vérrel (mindegyik fénykép alsó sorában a B-D” fogak) elszínezett fogak láthatók.

2. ábra. A 2A-2C ábrák (I, II, illetve III fényképek) a találmány szerinti, 3 % karbamid-peroxidot tartalmazó folyékony polimer (C fogak) és ugyanolyan mennyiségű, oldatban lévő peroxid (D fogak) fehérítő hatását mutatják elszíneződött fogakon 4 és 7 napos kezelés után. A fogakat a 2A ábra 7 napos kezelés után, a 2B ábra 4 napos kezelés után és a 2C ábra kezelés előtt mutatja. Mindegyik fénykép tiszta fogakat (A fogakat) és foltos fogakat (B-D” fogakat) hasonlít össze. A ”B fogak ellenőrző minták a foltos fogak számára; a C” és D fogak a fentiek szerint karbamid-peroxiddal voltak kezelve. Dohánnyal elszínezett fogak (mindegyik fénykép felső sora) és vérrel elszínezett fogak (mindegyik fénykép alsó sora) láthatók.

3. ábra. A 3A-3C ábrák (I, II, illetve III fényképek) a találmány szerinti, 3 % karbamid-peroxidot tartalmazó folyékony polimer (”C^M fogak) és ugyanolyan mennyiségű, oldatban lévő peroxid (D” fogak) fehérítő hatását mutatják elszíneződött fogakon 4 és 7 napos kezelés után. A B” fogak ellenőrző minták az elszíneződött fogak számára. Az A” fogak tiszta fogak. A 3A ábra a kezelés előtti, a 3B ábra a kezelés 4. napján, a 3C ábra a kezelés 7. napján látható állapotot rögzíti. A fényképek bemutatják a fogakat a klór-hexidint tartalmazó teával végzett elszínezés után (B, C és D a kezelés előtt).

4. ábra. A 4A-4C ábrák (I, II, illetve III fényképek) a találmány szerinti, 3 % karbamid-peroxidot tartalmazó folyékony polimer (mindegyik fényképen a bal oldali fog) és ugyanolyan mennyiségű, oldatban lévő peroxid (mindegyik

fényképen a jobb oldali fog) fehérítő hatását mutatják elszíneződött fogzománcon 4 és 7 napos kezelés után. A 4A ábra a kezelés előtti, a 4B ábra a kezelés 4. napján, a 4C ábra a kezelés 7. napján látható állapotot rögzíti. Az elszíneződést a vér-foltosodási módszerrel idéztük elő.

5. ábra. Az 5A-5C ábrák (I, II, illetve III fényképek) a találmány szerinti, 3 % karbamid-peroxidot tartalmazó folyékony polimer (mindegyik fényképen a bal oldali fog) és ugyanolyan mennyiségű, oldatban lévő peroxid (mindegyik fényképen a jobb oldali fog) fehérítő hatását mutatják elszíneződött fogzománcon 4 és 7 napos kezelés után. Az 5A ábra a kezelés előtti, az 5B ábra a kezelés 4. napján, az 5C ábra a kezelés 7. napján látható állapotot rögzíti. A fogzománcot klór-hexidint tartalmazó teával színeztük el.

A 6. ábra a találmány szerinti folyékony polimer készítményből készített' filmekből a karbamid-peroxid tartós leadását mutatja be.

A 7. ábra fogak foltosságának csökkenését mutatja be a találmány szerinti (3 % karbamid-peroxidot tartalmazó) folyékony polimerrel végzett kezelés után.

A 8. ábra fogak foltosságának csökkenést mutatja be a találmány szerinti (10 % karbamid-peroxidot tartalmazó) folyékony polimerrel végzett kezelés után.

9. ábra. A 9A-9B ábrák (I, illetve II fényképek) 10 %-os karbamid-peroxiddal (194 önként jelentkezőn) végzett kezelés hatását mutatják be 4 hét után. 9A ábra: kezelési idő = 0; 9B ábra: kezelési idő = 4 hét.

10. ábra. A 10A-10B ábrák (az I, illetve II fényké-

- 13 pék) 10 %-os karbamid-peroxiddal (139 önként jelentkezőn) végzett kezelés hatását mutatják be 4 hét után. 10A ábra: kezelési idő = 0; 10B ábra: kezelési idő = 4 hét.

Általánosan ismert, hogy a hidrogén-peroxid vagy peroxi-vegyületek - amelyek rendkívül aktív vegyi anyagok megtámadják a polimereket. Ez különösen vizes alkoholos oldatokban okoz nehézségeket, és eddig kizárta, hogy film-készítményekből lehessen oxidálószerekkel történő ellátást biztosítani. A találmány szerinti készítményben meglepő módon - feltehetően a stabilizálószerek (így kalcium-dinátrium-edetát) jelenléte következtében - a peroxidok stabilizált állapotban vannak vizes alkoholos oldatban. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a cellulóz-típusú polimer hozzájárul az adalék hidrogén-peroxidra és peroxi-vegyületekre gyakorolt stabilizáló hatásához. A találmány szerinti készítmények ezért képesek filmszerű cellulóz-típusú polimer mátrixból hosszabb időtartamon keresztül egy aktív peroxid-komponens kívánt koncentrációját biztosítani.

Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy ugyanazon összetételű találmány szerinti készítmény, amely hasznos a fogak fehérítésére szolgáló oxidálószerek biztosítására, ugyanolyan dózisokban és ugyanolyan módon alkalmazva lerakódást gátló kezeléshez szükséges oxidálószerek biztosításához, ínygyulladás és egyéb periodontális, kémiai oxidálószerrel kezelhető betegségek kezelésére is alkalmas.

A találmány szerinti készítmény oxidáló (és így fehérítő) hatásossága meglepően jó. A találmány szerinti készítményt maga a páciens könnyen alkalmazhatja, általa el

kerülhető öntéssel formázott vagy egyéb, szájban viselendő berendezés használatának szükségessége. A találmány szerinti készítmény elsősorban azért sajátos, minthogy viszonylag kis mennyiségű oxidálószer biztosítása kívánatos vagy szükséges. A találmány szerinti készítmény nem károsítja a vele érintkező íny érzékeny szövetét. A találmány szerinti készítmény ezenkívül hasznos a fogakon lévő lerakódás, ínygyulladás és egyéb orális és periodontális, oxidálószerrel kezelhető betegségek kezelésére. A találmány szerinti, az oxidálószert tartalmazó folyékony polimer készítmény végül és ugyancsak fontos módon hosszú időn keresztül tárolható.

Ennek megfelelően egy vagy több fogászati panasztól, így fogfehérítés szükségességétől, foglerakódástól, ínygyulladástól vagy egyéb ilyen panaszoktól szenvedő páciens a találmány szerinti készítmény alkalmazásával egyfajta módon kezelhető, úgy, hogy a kezelés nem befolyásolja hátrányosan a páciens megjelenését, és azt a páciens könnyen és gyorsan alkalmazhatja akár otthon, akár otthonától távol.

A találmány szerinti folyékony polimer készítmény új elvet vezet be biológiai állapotok peroxidokkal történő kezelésében. A folyékony polimert közvetlenül a kívánt helyre visszük fel, és az az aktív oxidálószert tartósan adja le, ily módon az oxidálószernek elegendő idő áll rendelkezésre a kívánt biológiai hatás kifejtésére.

A hatóanyag és a kezelt felület közötti szoros érintkezés nagyon hatásos kezelési módot biztosít, és megakadályozza a peroxid szájüregben vagy egyéb biológiai felületen végbemenő gyors bomlását. Ezenkívül a hatóanyag lo• · ·

- 15 kalizálására való tekintettel a kívánt hatásos dózis sokkal kisebb, és ezért a hidrogén-peroxiddal vagy karbamid-peroxiddal kapcsolatos lehetséges mellékhatások nagyon csekélyek vagy egyáltalán fel sem lépnek.

A találmány szerinti folyékony polimer készítmény egyéb lehetséges alkalmazási területei fogászati panaszok, így periodontitisz kezelése, szájban lévő kisebb fertőzések kezelése, a száj sérüléseinek, fogszuvasodásnak megelőzése, de alkalmazható sebfertőtlenítő készítményként is. A találmány szerinti folyékony készítményt a páciens vagy az orvos alkalmazhatja például sebre (vagy a sebet borító kötésre). A seben (vagy a kötésben) képződő film nagy hatásossággal biztosítja a kémiai oxidálőszer tartós leadását.

A találmány lényege tartós hatóanyagleadású, filmképző, folyékony polimer készítmény, amely (a) vízoldható, cellulóz-típusú polimert és (b) gyógyászatilag elfogadható oxidálószert tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban, ahol a vízoldható, cellulóz-típusú polimer hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-etil-metil-cellulóz és/vagy karboxi-metil-cellulóz. A találmány szerinti készítmény gyógyászatilag elfogadható oxidálószer helyett kozmetikailag elfogadható oxidálószert, illetve gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag helyett kozmetikailag elfogadható hordozóanyagot tartalmazhat. Előnyösen kis viszkozitású (kis molekulatömegű) polimereket alkalmazunk. A legelőnyösebb polimer a hidroxi-propil-cellulóz. Ilyen po• ·

- 16 limerek kereskedelmi forgalomban kaphatók. A találmány szerinti készítmény számára hasznos hidroxi-propil-cellulózt forgalmaznak például Klucel LF néven. Ilyen hidroxi-propil-cellulóz alkalmazása szükségtelenné teszi erős kelátképző szerek adagolását a találmány szerinti folyékony polimer készítményhez, amelyek károsíthatnák a fogzománc kristályszerkezetét.

Gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagon olyan hordozóanyagot értünk, amely nem ártalmas a gazdaszervezet számára, és a találmány szerinti polimer készítmény kémiai hatását nem zavarja. Egy kozmetikailag elfogadható hordozóanyag gyógyászatilag elfogadható, azonban a készítménnyel kezelt személy vagy állat megjelenését sem befolyásolja hátrányosan. Hasonló módon gyógyászatilag elfogadható oxidálószer az alkalmazott koncentrációk esetén nem ártalmas a gazdaszervezet életképességére nézve, és nem zavarja a találmány szerinti polimer készítmény kémiai hatását, azonban biztosítja a kívánt biológiai hatást, így a baktériumölő hatást. Egy kozmetikailag elfogadható oxidálószer gyógyászatilag elfogadható, azonban a készítménnyel kezelt személy vagy állat külső megjelenését nem befolyásolja hátrányosan.

A találmány szerinti folyékony polimer oxidáló készítmény előnyösen tartalmaz még egy alkalmas, gyógyászatilag vagy kozmetikai szempontból elfogadható stabilizálószert. A stabilizálószernek olyannak kell lennie, hogy ne változtassa meg a cellulóz-típusú polimer filmképzési képességét, megakadályozza a peroxi-vegyület kapcsolódását a

filmképzés során, és az oldatban lévő egyéb alkotórészeket ne csapja ki. A stabilizálószer előnyösen oldódik vizes alkoholos oldatban. Stabilizálószerként alkalmazható kalcium-dinátrium-edetát, deferoxamin-mezilát, tetranátrium-edetát, citromsav és/vagy egyéb alkalmas szokásos adalékanyag. Minthogy meglepő módon kalcium-dinátrium-edetát stabilizálószerként hatásosabb, mint a tetranátrium-edetát, a kalcium-dinátrium-edetátot előnyben részesítjük a tetranátrium-edetáttal szemben.

Az oxidálószer előnyösen peroxid-vegyület, így hidrogén-peroxid, karbamid-peroxid és/vagy nátrium-peroxi-borát-monohidrát. Különösen előnyös a karbamid-peroxid.

A gyógyászatilag vagy kozmetikai szempontból elfogadható hordozóanyag előnyösen víz és/vagy etilalkohol.

A találmány szerinti folyékony polimer készítmény előnyösen 5-15 tömeg% hidroxi-propil-cellulózt, még előnyösebben 12,5 tömeg% hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz. Helyette használhatjuk a fent leírt egyéb polimerek ekvivalens mennyiségét.

A találmány szerinti folyékony polimer készítmény előnyösen 1-15 tömeg% karbamid-peroxidot tartalmaz, 3 tömeg% karbamid-peroxid koncentráció előnyös külső elszíneződés kezelésére vagy meggátlására; nagyobb, 10-15 tömeg% közötti koncentrációk belső elszíneződés kezelésére vagy meggátlására előnyösek. Karbamid-peroxid helyett alkalmazhatjuk a fent leírt egyéb peroxi-vegyületek ekvivalens mennyiségét .

A találmány szerinti folyékony polimer készítmény • · · · • · ···» stabilizálószerként előnyösen 0,15 tömeg% kalcium-dinátrium-edetátot, deferoxamin-mezilátot vagy tetranátrium-editátot, legelőnyösebben kalcium-dinátrium-edetátot tartalmaz.

A találmány szerinti készítményekben alkalmazott víz tisztított legyen, mint az általában gyógyászati készítményekben szokásos, az alkalmazott vizet előkészíthetjük desztillálás vagy ioncserélés útján vagy mindkét műveletet alkalmazva.

A folyékony polimer oxidáló készítményt közvetlenül felvihetjük a fogakra, minthogy az filmképző folyékony polimer oldat. A film az oldószer elpárolgása útján keletkezik, és miután a fogakat vagy egyéb felületet bevontuk, a film biztosítja az oxidálószerrel való tartós ellátást, majd az oxidálószer kibocsátása után 1 órától az eltűnéséig terjedő időtartamon belül lebomlik. Ez az időtartam elegendő ahhoz, hogy az oxidálószernek hatásosságot biztosítson. A folyékony polimert az elszíneződés fokától függően naponta többször felhordhatjuk a fogakra.

Az oxidálószert tartalmazó film tapadása a fogakhoz nagyon szoros érintkezést biztosít a fog felülete és a tartósan leadott oxidálószer között, ami az oxidálószernek a készítményben lévő viszonylag kis koncentrációja ellenére az elszíneződések nagyon hatásos eltávolításához vezet.

A találmány tehát eljárást biztosít elszíneződött fogak fehérítésére vagy a fogak elszíneződésének megakadályozására is, amelynek során a találmány szerinti folyékony polimer készítményt emberi vagy állati fogakon lokálisan alkalmazzuk.

Az elszíneződött fogak fehéritési eljárásában a találmány szerinti folyékony polimer készítményt előnyösen

1-3 alkalommal használjuk naponta az elszíneződés mértékének és a kezelő fogorvos ajánlásainak megfelelően.

A fogak elszíneződésének meggátlására szolgáló találmány szerinti eljárás ajánlható fogak elszíneződésére hajlamos személyeknek, így (ínygyulladás és hasonlók kezelésére) klór-hexidin-tartalmú fogászati készítményeket használó személyeknek, dohányosoknak, olyan személyeknek, akiknek fogait tea és hasonló könnyen elszínezi. Ebben az eljárásban a találmány szerinti folyékony polimer készítményt heti 1 vagy 2 alkalommal használjuk a fogakra a szükség és/vagy a kezelő fogorvos ajánlása szerint.

Nikotin, tea és hasonlók által előidézett külső elszíneződések ezen kezeléseihez a karbamid-peroxid 3 %-os koncentrációját megfelelőnek találtuk.

A találmány szerinti folyékony polimer készítményt fogorvosok ezenkívül alkalmazhatják belül elszíneződött fogak fehérítésére és már nem élő fogak fehérítésére. A találmány szerinti folyékony polimer készítmény alkalmazható az ismert, nem élő fogak fehérítésére szolgáló eljárásokban a fogbél-kamrába bevitt peroxid-oldat helyettesítésére. Az ilyen eljárásokat kísérő szivárgás, szabad diffúzió és nem kívánatos nyaki reszorpció egyaránt elkerülhető, ha a peroxid-oldat helyett a találmány szerinti folyékony polimer készítményt visszük be a fogbél-kamrába, majd légárammal filmmé szárítjuk, és hagyományos módon lezárjuk. A belső színtelenítéshez 10-15 %-os karbamid-koncentráció • ·

- 20 megfelelő. Gyökércsatornákhoz alkalmazva a peroxid kijut a fogbél-csatornába, míg a képződött polimer film in situ marad tekintettel arra, hogy a környezet lényegében vízmentes.

A fentiek értelmében a jelenleg kereskedelmi forgalomban kapható fehérítő termékek és a fogak fehérítésére alkalmazott szokásos eljárások kényelmetlenek, és alkalmazhatóságuk korlátozott. Úgy tűnik, hogy az oldatok és gélek által leadott fehérítőszerekre nézve a fogzománc felületének felvevőképessége nem elegendő, különösen akkor, ha az elszíneződés a zománcban lévő repedések és lyukak belsejében mély, és a fogállományt is érinti. A találmány szerinti tartós hatóanyagleadású, folyékony polimer készítmény hatásos fogászati termék, amely kedvező a fog fehérítése szempontjából, és a kezelést biztosabbá és hatásosabbá, kisebb időigényűvé teszi, és fokozza a páciens készségét a kezelés iránt, amint az a következőkből kitűnik. Az aktív fehérítőszer kibocsátása 10-30 perc időtartam alatt bekövetkezik. Ez előnyös, minthogy rövid időtartam alatt eredményt lehet elérni, lecsökkentve ezáltal a környező íny szövetének lehetséges károsodását. Ezenkívül megállapításaink szerint a készítmény tárolási stabilitása és hosszú szavatossági ideje elsődleges előny, különösen annak a ténynek szem előtt tartásával, hogy a nagyon reakcióképes hidrogén-peroxid és peroxid-vegyületek ismeretesen önmaguk megtámadják a cellulóz típusú polimereket. A találmány szerinti készítményben azonban nemcsak hogy a polimer nem szenved támadást, hanem a peroxi-komponens koncentrációja hosszú tárolási idő alatt • ·

- 21 sem csökken. Ahelyett, hogy a peroxid megtámadná a polimert, úgy tűnik, hogy a polimer stabilizálja a peroxidot. Ez a hatás meglepő és váratlan. Az adott esetben alkalmazható stabilizálószer láthatóan tovább növeli a stabilitást.

A találmány szerinti készítmény ezenkívül csekély kényelmetlenséget okoz a páciensnek. Nem szükséges, hogy a páciens bármilyen berendezést is viseljen, amely kozmetikai szempontból hátrányosan befolyásolná a páciens megjelenését. Hab típusú készítményekkel ellentétben a páciens a találmány szerinti készítmény alkalmazása után megfeledkezhet arról. Egy fehérítőhab megkívánja azt, hogy a páciens alkalmazza azt, várjon (gyakran mintegy 5 percet) és öblítse ki a habot, egész idő alatt ügyelve arra, hogy ajkai és a szájüregben lévő bőrszövet ne érintkezzenek a fehérítőhab készítménnyel. A találmány szerinti készítmény esetén ez nem szükséges, minthogy a fogak környezetében lévő szövet és bőr még akkor sem károsodik, ha érintkezésbe jut a találmány szerinti polimer készítménnyel.

A találmány szerinti folyékony polimer oxidáló készítmény a fogak fehérítésére használatos kiviteli alakban és kezelési módban alkalmazható a szájüreg és/vagy fogak betegségeinek vagy kóros állapotainak kezelésére és meggátlására is. Többek között a fogakon lévő lerakódás és a fogszuvasodás olyan betegségek vagy kóros állapotok, amelyek kezelhetők vagy meggátolhatók a találmány szerinti folyékony polimer kompozíció alkalmazásával. A lerakódásgátló tulajdonságai miatt alkalmazott találmány szerinti készítményt lerakódásgátló szempontból hatásos mennyiségben • ··

- 22 kell biztosítani az alkalmazó személynek, ez a mennyiség megegyezik a fogak fehérítésére használt mennyiséggel. A találmány szerinti készítmény ekkor alkalmas a lerakódások felhalmozódásának vagy a fogszuvasodásnak megelőzésére vagy lassítására. Azáltal, hogy a lerakódás képződéséért és ennek következtében előálló fogszuvasodásért és periodontális betegségekért felelős patogén baktériumokat megtámadja, a találmány szerinti készítmény segít a fogszuvasodás és periodontális betegségek megelőzésében és meglévő szájüregi és ínypanaszokból származó tünetek leküzdésében.

A találmány szerinti készítmény úgy hatásos a fogakon képződő lerakódás, fogszuvasodás vagy periodontális betegségek kezelése vagy megelőzése szempontjából, hogy az oxidálószer baktériumölő szerként hat, amelyet a készítmény tartósan ad le, a készítményt jellemzi az ínyhez és a fogakhoz való tapadás, valamint az, hogy a baktériumölő készítmény az alkalmazás egész időtartama alatt képlékeny marad.

A találmánynak az is jellegzetessége, hogy az említett baktériumölő oxidálószer tartósan eljut a fogszuvasodás okozta sérülések és periodontális üregek helyeihez. A peroxid-komponens különösen hatásos stabilizálása révén a találmány szerinti készítmények olyan mennyiségű peroxid-vegyületek biztosítására képesek, amelyek nem ártalmasak a lágy fogszövetekre nézve, azonban elegendőek a kívánt baktériumölő hatás biztosításához.

A találmány szerinti készítmények különösen hasznosak állatok, és különösen háziállatok ínygyulladásának és fogon képződő lerakódásának kezelésében. Az Amerikai Egyesült Államokban a 4 éves életkort meghaladó kutyák és macskák halálának fő oka a fogak elvesztése miatt bekövetkező éhezés. A találmány szerinti készítmény egy ráfúvó eszköz segítségével felvihető állatok fogaira, így segít az ínygyulladás vagy a lerakódás által kiváltott fogazat-elvesztés kezelésében vagy meggátlásában.

A találmány általános leírása után a következőkben nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük a találmányt. Általában kihúzott fogak két külső foltosodási modelljét mutatjuk be, ennek során dohányt és klór-hexidint alkalmazunk, továbbá egy belső foltosodási modellt, amelynél emberi vért alkalmazunk.

1. példa

Kísérleti módszerek

Két folyékony polimer készítményt állítottunk elő és vizsgáltunk, az egyik 1,25 % karbamid-peroxidot, a másik 3,0 % karbamid-peroxidot tartalmazott.

···· «

• · · · ··«

I. táblázat

Alkotórészek	tömeg!	tömeg%
Karbamid-peroxid	3,00	1,25
Tetranátrium-edetát	0,15	0,15
Hidroxi-propil-cellulóz	12,50	12,50
Etil-alkohol	60,00	61,00
Tisztított víz	24,35	25,10

Egy további kísérletsorozatban a következő készítményeket állítottuk elő:

II. táblázat

Alkotórészek	tömeg!
	3	6	8	10

Karbamid-peroxid	3,6	6,0	8,0	10,0
Kalcium-dinátrium-
-edetát	0,10	0,10	0,10	0,10
Hidroxi-propil-
-cellulóz	12,45	12,45	12,45	12,45
Etil-alkohol	53,32	51,8	50,50	49,25
Tisztított víz	30,53	29,65	28,95	28,20

• •ο

- 25 A karbamid-peroxidot és az edetát-sót tisztított vízben oldjuk fel. Az oldathoz etil-alkoholt adunk, majd hidroxi-propil-cellulózt kis részletekben, amíg az teljesen feloldódik. A kapott oldat viszkozitása 4000 cps.

Peroxid-kibocsátás folyékony polimerből

A tartós peroxid-leadású készítmények vizsgálata céljából filmeket készítettünk, és vizsgáltuk az in vitro peroxid-leadást fiziológiás 0,02 mólos foszfátpufferben 6,8 pH-értéknél 37 °C hőmérsékleten.

Filmkészítés

1,25 tömeg%, illetve 3,0 tömeg% karbamid-peroxidot tartalmazó folyékony készítmény 3 g-ját (7,5 cm átmérőjű) külön teflonlemezekre öntöttük. A lemezeket 4 °C hőmérsékleten 15 óra időtartamon keresztül száradni hagytuk.

In vitro kibocsátás

A lemezeken képződött filmekből 1 cm átmérőjű köröket vágtunk ki, és pontosan meghatároztuk tömegüket. 6 párhuzamos film-mintát fiolákba helyeztünk, amelyek 5 ml foszfátpuffert tartalmaztak [0,02 mólos, pH = 6,8 és 0,02 ml Dequest 2066 (dietilén-triamin-penta(metilén-foszfonsav), Monsanto, Newport, Gwent, GB]. Egy másik mintát a víztartalomra elemeztünk a szárítás során bekövetkező veszteség útján (USP XXII, 1568. old.). A lebomló filmekből bekövetkező peroxid-kibocsátást 37 ’C hőmérsékletű, termosztálő folyadékot tartalmazó rázógépben vizsgáltuk (alkalmazott frekvencia: 30 löket/perc). Előre meghatározott időpontokban az ··*· *·

- 26 ampullákból (1 ml térfogatú) aliquot részeket vettünk. 0,2 ml térfogatú mintákat külön csövekbe vittünk át, és az alább leírt módszer segítségével meghatároztuk a peroxid-koncentrációt.

A folyékony polimerben lévő karbamid-peroxid-tartalom meghatározása

A karbamid-peroxid mennyiségi meghatározásához kolorimetriás vizsgálatot alkalmaztunk. A következő (Ito és munkatársai által közölt módszer [J. Assoc. Off. Anal. Chem. 64: 1448-1452 (1981)] módosításának minősülő) eljárás torma-peroxidázt alkalmazott, amely a 4-amino-antipirin kromogén hidrogéndonor jelenlétében katalizálta a peroxid hidrolízisét. A vizsgálat érzékeny, gyors és reprodukálható.

A folyékony polimerkészítmény (0,5 g tömegű) mintáit pontosan bemértük 50 ml térfogatú mérőlombikokba, és a lombikot etanollal feltöltöttük 50 ml-re. 13 x 100 mm méretű vizsgálati csövekbe (0,2 ml térfogatú) mintákat vittünk be, majd a következőket adagoltuk:

1. 0,8 ml vizet;

2. 1 ml 4 x 10“³ mól magnézium-kloridőt és 4 x 10“⁴mól cink-kloridot tartalmazó 0,4 mólos, 8,3 pH-jú trisz-HCl puffért;

3. 2 ml 0,17 mólos, 2,5 x 10“³ mól 4-amino-antipirint tartalmazó vizes fenolt és

4. 0,02 ml (600 purpurogalin egység/ml aktivitású) ···«

- 27 ~ peroxidáz-oldatot.

A csöveket lezártuk, tartalmukat intenzíven elkevertük, majd 25 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk, ezt követően 5 percen keresztül 4000 fordulat/perc mellett centrifugáltuk. A kialakuló színt 510 nm hullámhosszon ultraibolya/látható spektrofotométerrel vakpróbával szemben mértük, és ugyanazon eljárással készített kalibráló oldatokkal hasonlítottuk össze.

2. példa

Elszíneződött fogak in vitro fehérítése

1. Foltosodási módszerek kidolgozása

Valamennyi kihúzott fogról kaparással eltávolítottuk a fogkövet és a periodontális szövetmaradványokat, 24 óra időtartamra (literenként 3 g szabad klórt tartalmazó) nátrium-hipoklorit-oldatba mártottuk, majd öblítettük és szárítottuk.

A. Vér-foltosodás elülső fogat foltosítottunk nagy sebességű centrifugában teljes vért használva [Freccia és Peters: J. Endodont. 3:6709 (1982)]. A fogakat 35 °C hőmérsékleten teljes emberi vért tartalmazó külön csövekben inkubáltuk. 3 egymást követő napon napi 2 alkalommal a csöveket 20 perc időtartamig centrifugáltuk 2500 fordulat/perc mellett. Ezt

9 ·

·4· » · ···* követően a fogakat tisztított vízzel öblítettük, majd friss vért tartalmazó csövekbe vittük át, és az eljárást további 3 napon keresztül megismételtük. A fogakat fényképezés előtt mostuk és szárítottuk.

B. Dohány-foltosodás elülső fogat 10 ml tisztított vizet tartalmazó szívópalackba helyeztünk. Enyhe szívással 10 eltávolított füstszűrője cigaretta füstjét átszívtuk a vízbe. A fogakat 24 órán keresztül a cigarettafüst elnyeletésére használt vízben hagytuk, majd mostuk, szárítottuk és lefényképeztük.

C. Foltosodás klór-hexidint tartalmazó teában

Klór-hexidin egyedül nem okozza fogak in vitro foltosodását. Egyéb anyagok vagy tápanyag-alkotók, így a teában található alkotórészek jelenlétében azonban foltosodást okoz [Addy és munkatársai: IRCS Medical Science 5:393 (1977) ] .

elülső fogat 2 órán keresztül 2 %-os klór-hexidin-

-glükonát-oldatban inkubáltunk, tisztított vízzel mostuk, majd 30 percen keresztül 3, egyenként 1 g szokásos teát tartalmazó tasakból készített 100 ml teában inkubáltuk. Az egész eljárást 3 egymást követő napon napi 5-6 alkalommal megismételtük. Éjszakán át a fogakat 2 %-os klór-hexidin-oldatban tartottuk.

2. Fehérítés! eljárás

Az elszíneződött fogat 1 másodpercre a megadott összetételű folyékony polimer készítménybe merítettük, majd legfeljebb 15 percig száradni hagytuk (3-5 perc időtartam általában elegendő). A karbamid-peroxid felvétel meghatározása céljából bemártás előtt és szárítás után a fog tömegét meghatároztuk. Ezt követően a fogat 45 perc időtartamra 37 °C hőmérsékleten bemerítettük 5 ml 0,02 mólos foszfátpufferbe (pH = 6,8). A fehérítés ellenőrző kísérletét egy másik elszínezett fogon végeztük ugyanolyan mennyiségű karbamid-peroxidot tartalmazó foszfátpufferben, mint amennyit a folyékony polimerrel bevont fog felvett.

Egy kezelési napot 3 egymást követő fehérítés! eljárásként definiáltunk. Valamennyi kísérletet a 7. napon fejeztük be még abban az esetben is, ha már előzőleg bekövetkezett a teljes fehérítés. Mindegyik napon a kezelést követően a fogzománc színárnyalatát/fényességét VITA Lumin Vacuum (Németország) színmérő berendezéssel határoztuk meg.

A fogakról készült fényképeket az 1-5 ábrák mutatják be. Az 1,25 tömeg%, illetve 3 tömeg% peroxidot tartalmazó készítmények in vitro hatóanyagleadási profilját a 6. ábra mutatja be. Az I. táblázat összefoglalja a peroxidnak a folyékony polimer készítményben mutatott stabilitására vonatkozó adatokat. A (3 % karbamid-peroxidot tartalmazó) folyékony polimer fogzománcra kifejtett fehérítő hatását hasonló karbamid-peroxid-oldathoz viszonyítva a IV. táblázat mutatja be.

3. példa

In vitro hatóanyagleadás és stabilitás

A peroxid folyékony polimer filmből a pufferoldatba történő leadásának meghatározása (6. ábra) nem volt egyszerű, minthogy a peroxid-vegyület a melegített vizes oldatokban hajlamos a bomlásra. 0,4 tömeg% Deguest 2066 adaléknak az oldatokhoz történő adagolása útján azonban a bomlást csökkentettük, és ezáltal jelentős mértékben megtartottuk ezt a komponenst. Mint a 6. ábrából látható, a filmek 30 perc időtartam alatt leadják a peroxidot anélkül, hogy a két vizsgált koncentráció között a kumulatív leadás jelentős változást mutatna. Észrevehető volt azonban, hogy a nagyobb peroxid-koncentrációjú film lágyabb és ”ragadósabb volt, és könnyebben tapadt a fogakhoz.

A szobahőmérsékleten végzett stabilitási vizsgálat (I. táblázat) azt mutatta, hogy a peroxidot tartalmazó folyékony polimer készítmény a vizsgálat (5 hónapos) időtartama alatt stabil volt. Meg kell jegyeznünk, hogy a peroxidokat tartalmazó termékek tárolására általában 0-5 ’C hőmérsékletet javasolnak. Bár a fehérítő folyékony polimer ilyen alacsony hőmérsékletekre hűtése nem okoz nehézséget, nyilvánvalóan nagy előnyt jelent azonban, hogy a találmány szerinti készítmény környezeti hőmérsékleten tárolható, és megtartja stabilitását utazás közben, és kívánság szerint használható. A leírásban közöltek szerint a találmány szerinti készítmény jó stabilitása jelenti egyik elsődleges előnyét. Nehézfém-szennyeződések túl nagy koncentrációjának • ·

- 31 ~ elkerülésére megfelelő laboratóriumi minőségű üvegből készült tartóedényt és ráfúvó eszközt kell használni.

4. példa

Tartósan leadott peroxid fogfehérítésre gyakorolt hatása peroxid-oldatokhoz viszonyítva

A fehérítő folyékony polimernek peroxid-oldathoz hasonlított kiértékelésére szolgáló valamennyi kísérletben 3 % peroxidot tartalmazó készítményt használtunk. A fehérítő folyékony polimer és az összehasonlítható peroxid-oldat hatásossága közötti feltűnő különbséget vizuálisan figyeltük meg. A folyékony polimer javára mutatkozó, a találmánynak egy további jelentős előnyét alkotó különbséget mindhárom foltosodási módszer esetében 4 és 7 nap múlva észre lehetett venni.

Még pontosabb vizuális értékelést és a fehérítési eljárások hatásának pontosabb összehasonlítását végeztük el a fogzománcon a szín/fényességmérő rendszer alkalmazásával. Amint az az V. táblázatból látható, a fogzománc fehérítése terén a legjobb eredményt a klór-hexidintől foltosodott fogon alkalmazott folyékony polimerrel értük el. Ezen fog fényessége legalább 15 °-kal javult, míg a peroxid-oldat a fogzománc fényességét csak 7 °-kal növelte. Folyékony peroxid-oldatot használva a fogzománc fényessége 6, illetve 5 °-kal növekedett a vér- és a dohány-foltosodás esetén, míg peroxid-oldatot alkalmazva a növekedés 2, illetve 3 ⁰ volt. A 4. és 5. ábra (balról jobbra) a fogak koronáját mutatja • ·

- 32 be a találmány szerinti folyékony polimer készítménnyel és az összehasonlító peroxid-oldattal végzett kezelés után, és szemlélteti a koronák fényességének jelentős növekedését a fehérítő folyékony polimer alkalmazása esetén.

III. táblázat

A peroxid stabilitása szobahőmérsékleten tárolt folyékony fehérítő polimerben

Tárolási idő (nap) Mért koncentráció, %

	A termék*	B termék
0	1,33	3,13
3	1,33	—
30	—	3,02
100	—	3,00
155	1,31	—

* Az A termék elvileg 1,25 % karbamid-peroxidot, a B termék

3,0 % karbamid-peroxidot tartalmazott.

IV. táblázat

A fogzománc fényességének növekedése 3 % peroxidot tartalmazó folyékony polimer készítmény és összehasonlítható peroxid-oldat alkalmazása esetén

Kezelési idő	Dohány	Vér	Klór-hexidin
(nap)	1 1 1 * 1 1 CU 1 i 1 1 1 1 1	Sol	LP	Sol	LP	Sol
0	Cl	Cl	A3	A3	>C4	>C4
1	D2	A2	Cl	A3	Cl	C4
2	D2	A2	Cl	A3	A2-C4	C4
3	Al	A2	Cl	C2	Al	A3
4	Bl	A2	A2-C1	C2	Al	A3
5	Bl	A2	A2	C2	Al	A3
6	Bl	A2	A2	C2	Al	A3
7	Bl	B2	B3	C2	>B1	A3

* LP = 3 % peroxid-tartalmú folyékony polimer készítmény Sol = Az LP-kezelt fogakra jutó peroxiddal azonos mennyiségű peroxidot tartalmazó oldat

A fényesség mértékének csökkenő sorrendje:

Bl..Al, B2..D2..A2. .Cl..C2..D4..A3..B3..A3.5..B4. .C3..A4.. . . C4.

5. példa

Foltos fogak in vivő fehérítése - klinikai vizsgálat

1. A vizsgálat tervezése

Karbamid-peroxidot (UP) két különböző (3, illetve 10 • · · ·

- 34 tömeg%) koncentrációban tartalmazó készítmény hatásosságát állapítottuk meg egy kettős vakpróbát alkalmazó vizsgálat során. A klinikai vizsgálatokhoz használt készítményeket az V. táblázat mutatja be.

V. táblázat

Alkotórészek	tömeg%	tömeg%
Karbamid-peroxid	3,00	10,00
Tetranátrium-edetát-
-tetrahidrát	0,10	0,10
Hidroxi-propil-cellulóz	12,40	12,45
Etil-alkohol	60,00	54,75
Tisztított víz	24,50	22,70

vizsgálati alanyt osztottunk be véletlenszerűen két csoportba. 15 személy az V. táblázatban feltüntetett, 3 % karbamid-peroxidot tartalmazó készítményt alkalmazott metszőfogain, és 14 személy az V. táblázatban feltüntetett, 10 % karbamid-peroxidot tartalmazó készítményt. Mindkét csoport 4 héten keresztül napi 3 alkalommal használta a folyékony polimert. Vizsgálatokat az első napon (t = 0), majd 1, 2 és 4 hét után végeztünk. Mindegyik vizsgálat időpontjában valamennyi páciens fogait lefényképeztük, és a foltosodáshoz számértéket rendeltünk. Ezt a Lobene-féle külső fogfoltosodási indexnek [R.R. Lobene, J. Am. Dent. Assoc. 77:849-855 (1968)] megfelelően végeztük, amelyben a fogat fogtestre és ínnyel határos régiókra osztjuk, és mindkettő esetében meghatározzuk a foltosodás területét és intenzitását. Az egyes területek intenzitási mérőszámának és a területnek összeszorzásával kapott foltossági index mérőszám jelzi a foltosodás súlyosságát.

2. Statisztikai elemzés

A klinikai eredmények kiértékelésére két vizsgálati módszert alkalmaztunk:

1. A páros mintát alkalmazó Wilcoxon-féle jelzett sorrendiségi vizsgálatot használtuk az egyes csoportokon belüli, különböző kezelési időtartamokhoz rendelt mérőszámok közötti különbségek elemzésére.

2. A 3 %, illetve 10 % karbamid-peroxidot tartalmazó készítménnyel kezelt csoportok közötti összehasonlítást párosítatlan vizsgálatokkal végeztük. Először elvégeztük az Ansari-Bradley-féle vizsgálatot a szórás azonosságának megállapítására. Ha az adathalmazok szórása azonos volt, paraméterfüggetlen szignifikancia-vizsgálatot végeztünk a Wilcoxon-féle összeg-sorrendiségi vizsgálat (Mann-Whitney-féle vizsgálat) alkalmazásával.

Megjegyezzük, hogy a páros mintát alkalmazó vizsgálatot a foltossági mérőszámokkal (Lobene foltosodási indexekkel) végeztük, míg a páratlan mintát alkalmazó vizsgálatot az alapvonalra normált mérőszámokkal végeztük el.

• ·

- 36 3. Eredmények

A VI. és VII. táblázat mutatja az átlagos Lobene foltosodási index mérőszámát (± standard eltérés) a két tanulmányozott csoportban mindkét fog-régióra vonatkozóan. A két csoportban a foltosodás mértékének kifejezett csökkenése az első héttől kezdődően volt megfigyelhető. Ez nyilvánvaló, minthogy mindegyik (1, 2, 4) hétre vonatkozó mérőszámok és az alapvonal mérőszámai közötti különbségek statisztikai értelemben véve szignifikánsak (lásd a táblázatokat) . Ezenkívül a fogak fogtest-régiójában a 4 hét és az 1 hét közötti szignifikáns különbség (valamint a 10 %-os karbamid-peroxiddal kezelt csoportban a 2 hét és az 1 hét közötti különbség is) igazolja, hogy a kezelés idővel hatásosabbá válik, és hogy legalábbis a fogtest-régióban a 4 hetes vizsgálat alatt a foltosodás állandó csökkenése figyelhető meg. A 7. és 8. ábra, valamint a 9. és 10. ábra (fényképek) is szemléltetik, hogy a foltosság mértéke mindegyik csoportban csökken. A csoportok között nem figyeltünk meg különös eltérést, kivéve azt, hogy a 10 %-os karbamid-peroxiddal kezelt csoportban a fogak fogtest-régiójára vonatkozó normált mérőszámok a 3 %-os karbamid-peroxiddal kezelt csoport mérőszámaitól szignifikánsan csak 2 hét vizsgálati időtartam esetén különböznek.

Ezért arra következtetünk, hogy:

1. A találmány szerinti folyékony polimer készítmény nagyon hatásosnak bizonyul fogak külső foltosságának fehérítésében, ha 1 héten keresztül napi 3 alkalommal használ-

- 37 juk, a hatásosság hosszabb használat esetén tovább növekszik.

2. A találmány szerinti folyékony polimer készítmény fehérítő hatását legalább 3 %-kal kezdődő, széles karbamid-peroxid koncentrációtartományban hatékonyan érvényre juttathatjuk.

• · • · • · · · «·

VI. táblázat

A fogak foltosságának mértéke 3 % karbamid-peroxiddal kezelt csoportban

Idő (hét)	íny-régió	*A csoporton belüli összehasonlítás különbsége az adott hét után
	átlag S.D.	0 1	2	4
0	10,69 8,84	HS	VS	S
1	5,61 6,65	—	NS	NS
2	5,77 7,39	—	—	NS
4	5,42 6,75	— —	—	__
Idő (hét)	Fogtest-régió	*A csoporton belüli összehasonlítás különbsége az adott hét után
	átlag S.D.	0 1	2	4
0	11,80 7,16	NS	HS	HS
1	5,47 3,94	—	NS	VS
2	4,78 3,80	—	—	NS
4	3,61 4,09	— --	--	—
* Mindegyik csoporton belül az egyes kezelési időtartamokhoz tartozó mérőszámok különbségét a szignifikancia szempontjából a Wilcoxon-féle összeg-sorrendiségi vizsgálattal ellenőriztük.
A statisztikai szignifikancia alapja: p<0,05. p<0,01 esetén a különbség nagyon szignifikáns (VS) p<0,001 esetén a különbség szignifikanciája nagyfokú (HS)

VII. táblázat ' A fogak foltosságának mértéke 10 % karbamid-peroxiddal kezelt csoportban

Idő (hét)	íny-régió	*A csoporton belüli összehasonlítás különbsége az adott hét után
	átlag S.D.	0 12 4

0	13,69 9,42	vs	HS	HS
1	6,15 6,67	—	NS	NS
2	3,86 4,27	—	—	NS
4	4,28 5,00	— —	—	—
Idő	Fogtest-régió	*A csoporton belüli összehasonlítás
(hét)		különbsége az	; adott hét	után
	átlag S.D.	0 1	2	4
0	10,69 4,17	HS	HS	HS
1	4,75 3,05	—	VS	VS
2	2,54 2,40	—	—	NS
4	1,84 2,44	— —	—	—
* Mindegyik csoporton belül az egyes	kezelési időtartamok-
hoz	tartozó mérőszámok különbségét	a szignifikancia szem-
pontjából a Wilcoxon-	féle összeg-sorrendiségi	vizsgálat-
tál	ellenőriztük.
A statisztikai szignifikancia alapja: p<0,05.
p<0,	01 esetén a különbség nagyon szignifikáns	(VS)
P<0,	001 esetén a különbség szignifikanciája nagyfokú (HS)

·· · · • · ·· • ·« · • · ····

- 40 A találmány teljes ismertetése után szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti megoldás széles, egyenértékű koncentrációtartományokban és paramétertartományokban megvalósítható anélkül, hogy kívül esne a találmány szellemén vagy oltalmi körén.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Tartós hatóanyagleadású, filmképző, folyékony polimer készítmény, azzal jellemezve, hogy (a) vízoldható, cellulóz-típusú polimert és (b) gyógyászatilag elfogadható oxidálószert tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban, ahol a vízoldható, cellulóz-típusú polimer hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-etil-metil-cellulóz és/vagy karboxi-metil-cellulóz.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható, alkoholos vizes oldatban oldódó stabilizálószert is tartalmaz .
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy stabilizálószerként kalcium-dinátrium-edetátot, tetranátrium-edetátot, deferoxamin-mezilátot és/vagy citromsavat tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy stabilizálószerként kalcium-dinátrium-edetátot tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként hidrogén-peroxid, karbamid-peroxid és/vagy nátriumperoxi-borát-monohidrát peroxidvegyülete(ke)t tartalmaz.

*··· ·**·· ·· • * • · · ··*· ♦ · · ·· «« ·»· · ··.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként karbamid-peroxidot tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal j ellemezve , hogy 1-15 tömeg% karbamid-peroxidot tartalmaz.
8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag vagy kozmetikai szempontból elfogadható hordozóanyagként vizet és/vagy etilalkoholt tartalmaz.
9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimerként hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 5-15 tömeg% hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 12,5 tömeg% hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz.
12. Folyékony polimer kompozíció, azzal jellemezve, hogy 12,5 tömeg% hidroxi-propil-cellulózt,

3 tömeg% karbamid-peroxidot, 0,15 tömeg% kalcium-dinátrium-edetátot, 60 tömeg% etil-alkoholt és tisztított vizet tartalmaz .
13. Eljárás fogak külső fehérítésére, azzal jellemezve, hogy az 1-4. vagy 12. igénypont bármelyike szerinti folyékony polimer készítményt lokálisan emberi vagy állati fogakon alkalmazzuk.

···· · 9 99«··· * · · 9»Σ Λ ♦ · · 9 · * ·*·* · · · •· «9 4·· ·«·«·
14. A 13. igénypont szerinti eljárás elszíneződött fogak fehérítésére, azzal jellemezve, hogy a készítményt naponta 1-3-szor alkalmazzuk.
15. Eljárás fogak külső elszíneződésének meggátlására,azzal jellemezve, hogy az 1-4. vagy 12. igénypont bármelyike szerinti folyékony polimer készítményt lokálisan emberi vagy állati fogakon alkalmazzuk.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt hetenként 1-2-szer alkalmazzuk.
17. Eljárás belsőleg elszíneződött fogak fehérítésére,azzal jellemezve, hogy a folyékony polimer készítményt emberi vagy állati fogak fogbél-üregébe bevisszük.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fogbél-üregbe bevitt készítményt ott eltömítjük.
19. Eljárás ínygyulladás kezelésére, azzal j ellemezve, hogy az 1-4. vagy 12. igénypont bármelyike szerinti folyékony polimer készítményt lokálisan emberi vagy állati fogakon alkalmazzuk.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt naponta 1-3-szor alkalmazzuk.
21. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt hetenként 1-2-szer alkalmazzuk.
22. Eljárás fogakon lévő lerakódás kezelésére, az···· ·· • * ··· • « • · * ···· z a 1 jellemezve, hogy az 1-4. vagy 12. igénypont bármelyike szerinti folyékony polimer készítményt lokálisan emberi vagy állati fogakon alkalmazzuk.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt naponta 1-3-szor alkalmazzuk
24. A 22. igénypont szerinti jellemezve, hogy a készítményt hetenként 1-2-szer alkalmazzuk.