HUT64752A - Process for the production of imidazole derivatives and of medical preparatives containing them - Google Patents
Process for the production of imidazole derivatives and of medical preparatives containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64752A HUT64752A HU9300942A HU9300942A HUT64752A HU T64752 A HUT64752 A HU T64752A HU 9300942 A HU9300942 A HU 9300942A HU 9300942 A HU9300942 A HU 9300942A HU T64752 A HUT64752 A HU T64752A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- group
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with triarylmethyl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya imidazolszármazékok, azok előállítására szolgáló eljárás, valamint a vegyületeknek magas vérnyomáskeringési rendellenességek és glaukoma kezelésére történő alkalmazása.
Számos imidazolszármazék ismert, melyek mint angiotenzin II inhibitorok magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
Az EP-A-403 158 és EP-A-403 159 számú szabadalmi bejelentésekben olyan imidazolil-alkénsavakat ismertetnek, melyek egy telítetlen láncot hordoznak az imidazolgyűrú 5-helyzetében. Az EP-A-465-368 számú szabadalmi bejelentésben kéntartalmú imidazolszármazékokat ismertetnek. A WO-A-91/00277 számon publikált nemzetközi bejelentésben olyan szubsztituált imidazolszármazékokat írnak le, melyek egy aldehidcsoportot tartalmaznak az imidazolgyűrú 5-helyzetében. Az EP-A-427 463 számú szabadalmi bejelentésben telített N-(imidazolil)-alkil-alanin-származékokat ismertetnek, melyek egy aminosavat hordoznak az imidazolgyűrű 5-helyzetében. Az EP-A-324 377 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett imidazolszármazékokat vizelethajtóként, gyulladás elleni, illetve magas vérnyomás elleni szerként ajánlják. Az EP-A-253 310 számú szabadalmi bejelentésben olyan imidazolszármazékokat ismertetnek, melyek hidroxi-metil szubsztituenst hordoznak az imidazolgyűrű 5-helyzetében.
A technika állását képező fenti művek egyikében sem ismertetnek, illetve utalnak olyan imidazolszármazékokra, melyek fenil-amino-metil szubsztituenst hordoznak az imidazolgyűrű 5-helyzetében.
A jelen találmány tárgya tehát olyan imidazolszármazékok, melyek fenil-amino-metil szubsztituenst hordoznak az imidazol- 3 gyűrű 5-helyzetében.
A találmány tárgya közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, továbbá azoknak szervetlen és szerves savakkal vagy szervetlen és szerves bázisokkal alkotott sói - a képletben R! jelentése Ci-C4-alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogéntom, Ci-C4-alkiltio- vagy C^-Cg-perfluor-alkil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, Ci~C4-alkil- vagy egy CORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése Ci-C4-alkil-csoport,
R4 jelentése a 3-, 4-, 5- vagy 6-helyzetben helyet foglaló hidrogénatom, egy vagy több Ci-C4-alkil-, Ci-C4-alkoxi-, azidő- vagy nitrocsoport vagy egy vagy több halogénatom vagy egy 2-amino-naftil-csoportot alkot azzal az amino-fenil-csoporttal, amelyhez kapcsolódik,
R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R5 és R7 jelentése egymástól függetlenül tetrazoil-5-il-csoport vagy egy CORg általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése a következő lehet:
- hidroxil-,
- C^-C^g-alkoxi-,
- ciklopropil-metoxi-,
- fenoxi-,
- benziloxi-,
- 2-fenil-etoxi-,
- gliceril-,
- izopropil-idén-gliceril-,
- 2-metoxi-etoxi-,
- 2-oxo-butoxi-,
- l-metil-2-oxo-butoxi-,
- 2—(N,N—dietil—amino)-etoxi-,
- morfolino-etoxi-,
- N-(etoxi)-nikotinamid- vagy
- egy O-CHR15-O(CO)-R12 általános képletü csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom vagy egy Ci-C3-alkil-csoport és R^2 jelentése egy Ci-Cy-alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-csoport,
- egy O-CHRi7-CO2-Rig általános képletü oxiacetát-csoport, ahol R15 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ci-Cg-alkilcsoport,
- 0-CH2—CO—NRiqRh általános képletü oxiacetamid-csoport, ahol Rio és R|]_ jelentése egymástól függetlenül Ci-C4-alkil- vagy hidroxietil-csoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal egy 4- “metil-piperazin-l-il-csoportot alkotnak,
- NR^gRig általános képletü aminocsoport, ahol R^g és R^g jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci-C4-alkil-, metoxi- vagy egy 2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-propil-csoport, vagy az NR^gRig jelentése egy glicin- vagy valinszerkezetü aminosav maradék, amelynél a savcsoport adott esetben észter vagy amid formában védetten van jelen,
- Rg jelentése lehet továbbá egy COR13 általános képletü csoport, ahol R^3 jelentése egy NH-SO2CH3 képletü metil-szulfonil-amino-csoport vagy égy (a) általános képletü aril-szulfonil-amino-csoport, ahol R^4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, azido-, Ci-C4-alkil- vagy egy metoxicsoport és R^4 lehet orto, méta vagy para pozíciójú, továbbá
- 1?3 és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal, illetve fenilcsoporttal alkothat egy 2-karboxi-indol-l-il- vagy 2-etoxi-karbonil-indol-l-il orto-fuzionált nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt.
A C1-C7 alkilcsoporton legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoportot értünk. Előnyös alkilcsoport a metil-, etil-, η-propil-, i-butil-, n-butil-, t-butil- és pentil-csoport.
A C1-C16 alkoxicsoporton legfeljebb 16 szénatomot tartalmazó, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos csoportot értünk. Előnyös alkoxicsoport a metoxi-, etoxi-, pentoxi- és ciklopropil-metoxi-csoport.
A C1-C4 alkiltio-csoporton legfeljebb 4 szénatomos, az alkilrészben egyenes vagy elágazó láncú csoportot értünk. Előnyös alkiltiocsoport a metiltio és az etiltio-csoport.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Előnyös C^-Cg-pertluoralkil-csoport a trifluor-metil- és a perfluor-etil-csoport.
Előnyös ásványi vagy szerves savval alkotott addiciós sóként említjük a következő savakkal alkotott addiciós sókat: hidrogén-klorid, hidrogén-bromidsav, salétromsav, foszforsav, maleinsav, malinsav, ecetsav, glutaminsav, bórkősav, laktonsav, citromsav, aszpartánsav, oleinsav, glukonsav, aszkorbinsav, valerinsav, borostyánkősav, etil-borostyánkősav, fumársav, oxálsav, gallinsav, piválsav, kaprinsav, dekanonsav, heptanonsav, propionsav, kapronsav, sztearinsav, izotioninsav, etándiszulfonsav, metánszulfonsav, naftalinszulfonsav és metaszulfo-benzoesav.
» «· ·
Előnyös ásványi és szerves bázisokkal alkotott addiciós sóként említjük a következő bázisokkal alkotott addiciós sókat: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, magnézium-hidroxid, kálcium-hidroxid, mangán-hidroxid, lítium-hidroxid, lizin, cisztein, arginin, monoetanol-amin, meglumin, bétáin, dietil-amin és diciklohexil-amin.
Előnyös vegyületként említjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Rg és R7 jelentése szulfonil-aminokarbonil-csoport vagy egy karboxilcsoport, továbbá a fentieknek szerves vagy ásványi bázissal alkotott sói. Az (I) általános képletü vegyületeknek szerves vagy ásványi savval végrehajtott sóképzésével kapott származékai különösen előnyösek.
A találmány további tárgyát képezi eljárás a fenti (I) általános képletü vegyületek előállítására oly módon, hogy egy (II1) általános képletü vegyületet - a képletben
R'l jelentése Ci~C4-alkil-csoport,
R'2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, Cf-C4-alkil-tiovagy Cf-C3-perfluoralkil-csoport,
R*5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R'g jelentése cianocsoport vagy egy COR'g általános képletü csoport, ahol R'g jelentése Cf-Cig-alkoxi, benziloxi- vagy izopropil-idén-csoport és
X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy paratoluolszulfonil-csoport - nukleofil szubsztituciós reakciónak vetjük alá egy (III1) általános képletü vegyülettel - a képletben
R'3 jelentése hidrogénatom vagy C1-C4-alkilcsoport, *·4
- 7 R'4 jelentése a 3-, 4-, 5- vagy 6-pozícióban helyet foglaló hidrogénatom, egy vagy több Ci-C4~alkil-, Ci~C4-alkoxiazido- vagy nitrocsoport vagy egy vagy több halogénatom, vagy, 2-amino-naftil-csoportot alkot azzal az aminofenil-csoporttal, amelyhez kapcsolódik,
R'7 jelentése cianocsoport vagy COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése ” Ci-Cig-alkoxi-, benziloxi-, izopropil-idén-gliceril-, fenoxi-, 2-fenil-etoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-oxo-butoxi-, l-metil-2-oxo-butoxi- vagy egy 2-(N,N-dietil-amino)-etoxi-csoport,
- egy O-CHR15-O(CO)-R12 általános képletű csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom vagy egy Ci-C3-alkil-csoport és R^2 jelentése egy Ci~C7-alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-csoport,
- egy O-CHR17-CO2-R16 általános képletű oxiacetát-csoport, ahol Ri6 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ci-Cg-alkilcsoport,
- O-CH2-CO-NRiqRh általános képletű oxiacetamid-csoport, ahol Rio ®s Rn jelentése egymástól függetlenül Ci-C4-alkil- vagy hidroxietil-csoport,
- NRigRig általános képletű aminocsoport, ahol Rig és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci-C4-alkil-, metoxi- vagy egy 2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-propil-csoport, vagy az NR18R19 jelentése egy glicin- vagy valinszerkezetű aminosav maradék, amelynél a savcsoport adott esetben észter vagy amid formában védetten van jelen,
- R'3 és R'7 a kapcsolódó nitrogénatommal, illetve fenilcsoporttal alkothat egy 2-karboxi-indol-l-il- vagy 2-etoxi-karbonil-indol-l-il orto-fuzionált nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt - vízmentes közegben, jelenlétében vagy hiányában egy poláros vagy nem poláros aprotikus oldószernek, mint pl. toluol, xilol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, klórozott szénhidrogének, éterek, dioxán, N-metil-pirrolidin-2-on, N,N'-dimetil-propilén-karbamid vagy dimetil-szulfoxid, továbbá a jelenlétében vagy hiányában egy erős bázisnak, mint pl. trietil-amin, 2,6-lutidin, nátrium- vagy kálium-hidrid, káliumvagy lítium-hexametil-diszilil-amid vagy lítium-diizopropil-amid, szobahőmérséklet (15-25 °C) és kb. 200 °C közötti hőmérsékleten 0,1 - 12 órán át reagáltatunk a reagenseket olyan arányban alkalmazva, hogy 1 mól (II1) általános képletű vegyületre 1-20 mól (III1) általános képletű vegyület jut, majd az így kapott (I1) általános képletű vegyületet - a képletben R'i, R'2, R,3, R,4, R*5z r,6 ®s r,7 jelentése a fentiekben megadott -
i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Rg és R7 jelentése karboxilcsoport vagy Rg jelentése egy karboxilcsoport és R7 jelentése egy CORg képletű csoport, ahol Rg jelentése Ci~Cig-alkoxi-csoport, egy olyan (I') általános képletű vegyületet, amelyben legalább az R'g és R'7 csoportok egyikének a jelentése COR'g jelentésű csoport, ahol R’g jelentése egy Ci-Cig-alkoxi-csoport, önmagában ismert módon elszappanosítunk egy erős bázis, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatával dimetoxánban vagy egy alkoholban, mint pl. metanolban, ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Rg és R7 jelentése CORg csoport, ahol Rg jelentése a fentiekben definiált R'g csoport jelentésével megegyező, egy az i) lépésben kapott vegyületet önmagában ismert módon észteresítünk előnyösen egy megfelelő alkohollal vagy egy megfelelően halogénezett származékkal végrehajtott reakcióval, iii) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, melyeknél Rg jelentése COR^ általános képletü csoport, ahol R13 jelentése NH-SO2-CH3 képletü metil-szulfonil-amino-csoport vagy egy (a) általános képletü aril-szulfonil-amino-csoport, ahol R14 jelentése a fentiekben megadott, R7 jelentése COR9 képletü csoport, ahol R9 jelentése C^-Cig alkoxi-csoport és
Rl, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben a megfelelő R’i,
R'2, R'3, R*4 és R'5 csoportoknál megadottakkal egyező, egy (A) általános képletü metil-szulfonamidot vagy aril-szulfonamidot - a képletben R14 jelentése hidrogénatom, halogénatom, azido, Ci-C4-alkil- vagy metoxi-csoport - egy az i) lépésben kapott monosavval acilezzük önmagában ismert eljárással, előnyösen egy kapcsoló reagens, mint pl. 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-kloriddal vagy N,N-diciklohexil-karbodiimiddel, iv) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, melyeknél R3 jelentése CORg általános képletü csoport, ahol Rg jelentése Ci-C4-alkil-csoport és R^, R2, R4, R5 , Rg és R7 jelentése a fentiekben a megfelelő R’j, R'2, Rl4, R'5, R'g és R'7, csoportoknál megadottakkal egyező, egy olyan (I') általános képletü vegyületet, amelynél R'3 jelentése hidrogénatom és R'i, R'2, r,4, R's, r,6 θΞ r,7 jelentése a fentiekben megadott, önmagában ismert módon acilezzük, előnyösen egy savan hidriddel, mint pl. ecetsavanhidriddel,
v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél az Rg és R7 csoportok legalább egyike karboxilcsoport vagy CO-gliceril-csoport és a másik csoport jelentése CORg csoport, ahol Rg jelentése a fentiekben definiált R'g csoport jelentésével egyező, egy olyan (I') általános képletű vegyületet, amelynél R'g és R’7 csoportok legalább egyike COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése Ci-C4~alkoxi-, benziloxivagy izopropil-idén-gliceril-csoport, önmagában ismert módon védőcsoportmentesítjük, előnyösen savas közegben végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel, vi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Rg vagy R7 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I1) általános képletű vegyületet, melynél R'g vagy R'7 jelentése cianocsoport, önmagában ismert módon a megfelelő fenti (I) általános képletű vegyületbé alakítunk előnyösen trialkil-ón- vagy triaril-ón-azido, 1,3-dipoláris cikloaddiciójával.
A (II') általános képletű vegyületek előállításához ajánlatos egy (IV) általános képletű aldehidet - a képletben R'j, R'2/ R,5 és R'g jelentése a fentiekben megadott - önmagában ismert módon redukálni, előnyösen NaBH4-gyel vagy KBH4-gyel alkoholban végrehajtott reakcióval. így egy (V) általános képletű alkoholt kapunk - a képletben R'j,, R'2, R's R,6 jelentése a fentiekben megadott -, melyet ezt követően a (II') általános képletű vegyület származékává alakíthatunk - előnyösen klórozott származékká önmagában ismert módszerekkel, előnyösen tionil-kloriddal inért oldószerben mint pl. egy halogénezett oldószerben végrehajtott reakcióval.
• · • · · «·♦· ·
- 11 Azok a (IV) általános képletű vegyületek, melyeknél
i) R'i jelentése n-propil-csoport, R'2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R'5 jelentése hidrogénatom és R'g jelentése cianocsoport vagy COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése Ci-Cig-alkoxi- vagy benziloxi-csoport, vagy ii) R’i jelentése n-butil-csoport, R'2 és R'5 jelentése hidrogénatom és R'g jelentése COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése t-butoxi- vagy benziloxi-csoport, új vegyületek és a találmány további tárgyát képezik.
Azok az (V) általános képletű vegyületek, melyeknél R'i jelentése Ci-C4~alkil-csoport, R'2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R'5 jelentése hidrogénatom és R'g jelentése egy COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése Ci-C^g-alkoxi- vagy benziloxi-csoport,· új vegyületek és a találmány további tárgyát képezik.
Azok a (II') általános képletű vegyületek, melyeknél R'i jelentése n-butil-csoport, R'2 és R'5 jelentése hidrogénatom és R'g jelentése COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése t-butoxi- vagy benziloxi-csoport, új vegyületek és a találmány további tárgyát képezik.
A találmányt a következő előállítási példákkal, illetve példákkal szemléltetjük, ahol az előállítási példák az intermedier vegyületek, míg a példák a végtermék vegyületek előállítását ismertetik. Ezekkel a példákkal csupán illusztrálni szándékozunk találmányunkat anélkül, hogy igényünket az azokban ismertetettekre szándékoznánk korlátozni.
1. előállítás
2-Butil-4-jód-lH-imidazol-5-karboxaldehid * «
- 12 70,5 g (128,5·10-3 mól) ammóniás cérium-nitrát 58 ml vízben készült oldatát csepegtetjük 15 °C-on 16 g (57·10-3 mól) 2-butil-4-jód-lH-imidazol-5-metanol 48 ml ecetsavban készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. 10 mol/liter nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk addig, amíg az oldat pH-értéke 6 lesz. A kialakult csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. így 14,7 g (kitermelés: 93 %) bézsszínű szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 90 °C.
2. előállítás
Metil-4-[4-klór-5-formil-2-propil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát
17,4 g (126·10-3 mól) kálium-karbonátot adagolunk 18,15 g (105·10-3 mól) 4-klór-2-propil-lH-imidazol-5-karboxaldehid és 28,9 g (126·10-3 mól) metil-4-bróm-metil-benzoát 275 ml dimetil-formamidban készült oldatához. A reakciókeveréket 40 °C-on 2 órán át hevítjük keverés közben, majd ezt követően hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk addig, amíg a mosólevek semlegessé válnak, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A kapott nyers szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 28 g (kitermelés: 83 %) fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 89 °C.
A 9., 10., 11. és 31. előállítás szerinti termékeket fentiekhez hasonló módon állítjuk elő.
3. előállítás
Metil-4-[(5-formil-2-propil-lH-imidazol-l-il)-metil]13
-benzoát
7,1 g (72·10—3 mól) kálium-acetátot nitrogén atmoszféra alatt 3,48 g 5 %-os csontszénre felvitt palládiumot adagolunk 23,2 g (72·10-3 mól) 4-[(4-klór-5-formil-2-propil-lH-imidazol—1—il)-metil]-benzoát 230 ml metanolban készült oldatához. A kapott szuszpenziót hidrogén atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 3 napon át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a metanolt lepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, a kapott oldatot vízzel addig mossuk, míg a mosólevek semlegessé válnak. Magnézium-szulfát felett végrehajtott szárítást követően az oldatot töményítjük, a kapott olajos terméket szilikagélen kromatográfáljuk ciklohexán:aceton = 7:3 (térfogatarány) keveréket alkalmazva eluensként. Az eluens elpárologtatása után 19 g fehér szilárd anyagot kapunk (kitermelés : 91,6 %).
Olvadáspont: 72 °C.
A következő termékeket kapjuk a fenti eljáráshoz hasonlóképpen eljárva:
1,l-Dimetil-etil-4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát (12. előállítás) ^H-NMR (3 00 MHz; CDC13; ppm)
0,89 | (t, 3H), | 1, | 31 | (m, 2H) ; 1,57 | (s, 9H); 1,69 | (m, 2H); |
2,66 | (6, 2H); | 5, | 82 | 9S, 2H); 7,03 | (d, 2H); 7,81 | (s, 1H) ; |
7,93 | (d, 2H); | 9, | 66 | (s, 1H). |
Etil-4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát (32. előállítás) 1H-NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,89 (t, 3H); 1,23 - 1,40 (m, 5H); 1,63 - 1,74 (m, 2H);
- 14 2,64 (t, 2H); 4,35 (q, 2H); 5,60 (s, 2H); 7,04 (d, 2H) ;
7,82 (s, 1H); 7,97 94, 2H); 9,67 (s, 1H) .
4. előállítás
Metil-4-[(2-butil-5-formil-4-trifluormetil-lH-imidazol-1-il)-metil]-benzoát ml dibróm-difluor-metán 32 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk 2 óra alatt szobahőmérsékleten 82 g kadmium pornak 183 ml dimetil-formamidban készült oldatához. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően 30 percen át állni hagyjuk. 8,34 g (58·10-3 mól) réz(I)-bromidot, majd ezt követően 7,08 g (16,6·10-3 mól) metil-4-[(2-butil-5-formil-4-jód-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát 50 ml dimetilformamidban készült oldatához adagoljuk 70 ml fenti oldatnak 75 ml hexametil-foszfor-triamidban készült keverékéhez 0 °C hőmérsékleten. A reakciókeveréket 70 °C-on 4 órát hevítjük. A keverék hűtését követően 600 ml vizet adagolunk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk toluol:etil-acetát = 9:1 (térfogatarány) keveréket alkalmazva eluensként. így 5,71 g (kitermelés 93 %) okkerszínű anyagot kapunk. Olvadáspont: 59 °C.
5. előállítás
4—[(2-Butil-5-formil-lH-imidazol-l-il) -metil]-benzoesav ml vizet és 3 g (75·10“3 mól) kálium-hidroxidot adagolunk 16 g (53,3·10-3 mól) 4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát 100 ml metanolban készült oldatához. A reakciókeveréket 5 órán át refluxáltatjuk. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és 150 ml vizet adagolunk a maradékhoz. A keveréket 2x50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist pH = 6 értékig savanyítjuk 1 mól/literes hidrogén-klorid sav oldattal, majd 2x100 ml etil-acetát: n-butanol = 80:20 (térfogatarány) keverékkel. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 14 g (kitermelés 94 %) sárga szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 148 °C.
A 33. előállítás szerinti terméket a fenti 5. előállításban ismertetett eljárással analóg módon kapjuk.
6. előállítás
Fenil-metil-4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il-metil]-benzoát
5,4 g (50·10-3 mól) benzil-alkoholt, 5,85 g (48·10-3 mól) 4-dimetil-amino-piridint és 9,17 g piridint (48Ί0-3 mól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbonimid-hidrokloridot adunk 13,5 g (47,2·10“3 mól) 4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoesav 5 ml dimetil-formamid és 200 ml diklór-metán keverékében készült oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd ezt követően 2x60 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk hexán:aceton = 70:30 (térfogatarány) elegyet
alkalmazva eluensként. | így 17 g | (kitermelés 95 %) | sárga | olajat | |
kapunk. XH NMR (300 MHz | ; CDC13; | ppm) | 0,88 (t, 3H); | 1,35 | (m, 2H); |
1,72 (m, 2H); 2,65 (t, | 2H); 5,34 | (s, | 2H); 5,62 (s, | 2H) ; | 7,04 (d, |
2H); 7,4 (m, 5H); 7,80 | (s, 1H); | 8,03 | (d, 2H); 9,66 | (s, | 1H) . |
A 34. előállítás szerinti terméket és a következő vegyü16 leteket a fentiekkel analóg eljárással állítjuk elő:
Pentil-4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát (35. előállítás) XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,89 | (m, | 6H) ; | 1,18 - 1,40 (m | ., 5H) ; 1,62 - 1,77 | (m, | 5H) ; |
2,63 | (t, | 2H) ; | 4,29 (t, 2H); | 5,63 (s, 2H); 7,05 | (d, | 2H) ; |
7,81 | (s, | 1H); | 7,97 (d, 2H); | 9,67 (S, 1H). | ||
Butil | -4- | [(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil] | - | |||
-benzoát | (36. | előállítás) | ||||
XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm) | ||||||
0,86 | (t, | 3H) ; | 0,96 (t, 3H); | 1,31 - 1,49 (m, 4H) | ; 1, | 64 - |
1,78 | (m, | 4H) ; | 2,63 (t, 2H); | 4,30 (t, 2H); 5,62 | (s, | 2H) ; |
7,04 | (d, | 2H) ; | 7,81 (s, 1H); | 7,97 (d, 2H); 9,67 | (s, | 1H) . |
2-Metil-propil-4-[2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát (37. előállítás) 1H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (t, | 3H) ; | 0,99 | (d, | 6H); 1,31 | - 1, | ,38 | (m, 2H) | ; i, | ,64 - |
1,75 | (m, | 2H) ; | 2,06 | (m, | 1H); 2,63 | (t, | 2H) | ; 4,08 | (d, | 2H) ; |
5,63 | (s, | 2H) ; | 7,05 | (d, | 2H); 7,81 | (s, | 1H) | ; 7,98 | (d, | 2H) ; |
9,67 (s, 1H).
Ciklopropil-metil-4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát (38. előállítás) XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,35 | (m, | 2H) ; | 0,59 (m, 2H); | 0,88 | (t, | 3H) ; | 1,21 - 1,25 | |
(m, | 1H) ; | 1,29 | - 1,40 | (m, 2H) | ; 1, | 60 - | 1,75 | (m, 2H); 2,63 |
(t, | 2H) ; | 4,12 | (d, 2H) | ; 5,63 | (S, | 2H) ; | 7,05 | (d, 2H); 7,81 |
(S, | 1H) ; | 7,97 | (d, 2H) | ; 9,67 | (S, | 1H) . |
3-Metil-butil-4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)- 17 -metil]-benzoát (39. előállítás) 1 NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (t, | 3H) ; | 0, | 97 | (d, 6H) ; | 1,23- | - 1 | ,41 | (m, 3H) | ; 1, | 61 - |
1,82 | (m, | 4H) ; | 2, | 63 | (t, 2H) ; | 4,35: | (t, | 2H) | ; 5,63 | (s, | 2H) ; |
7,05 | (d, | 2H) ; | 7, | 81 | (s, 1H); | 7,97 | (d, | 2H) | ; 9,67 | (S, | 1H) . |
Fenil-metil—4-[(2-butil-4-klór-5-formil-lH-imidazol-il)-metil]-benzoát (40. előállítás) 1H NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,87 (t, 3H); 1,29 - 1,37 (m, 2H); 1,61 - 1,72 (m, 2H);
2,60 (t, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,59 (s, 2H); 7,07 (d, 2H);
7,34 - 7,44 (m, 5H); 8,02 (d, 2H).
62. előállítás
Metil-4-[(2-butil-5-formil-4-metiltio-lH-imidazol-l-il]-metil]-benzoát
3,24 g (4,62·10-2 mól) nátrium-tiometilátot adagolunk 3,87 g (1,15·10_2 mól) metil-4-[(4-klór-5-formil-2-butil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát 40 ml metanolban készült oldatához. A reakciókeveréket 4 órán át refluxáltatjuk keverés közben, majd ezt követően hűtjük 10 %-os vizes citromsav oldatra öntjük 0 °Con, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel addig mossuk, míg a mosófolyadékok semlegessé válnak, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk toluol:etil-acetát = 8:2 (térfogatarány) eluenssel. Az eluens elpárologtatása után 2,8 g (kitermelés 70 %) sárga szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 7274 °C.
7. előállítás
Metil-4-[(2-butil-5-hidroxi-metil-lH-imidazol-l-il]-metil]- 18 -benzoát
5,92 g (19,7·10-3 mól) 4-[(2-butil-5-f ormil-lH-imidazol-1-il)-metil]-benzoátot 60 ml metanolban oldunk, majd az oldatot jeges fürdőben hűtjük. Ezt követően 895 mg (23,6·10-3 mól) nátrium-borohidridet adagolunk részletekben 30 perc alatt keverés közben. 10 perc elteltével a metanolt lepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk, majd metil-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. így 5,22 g (kitermelés 88 %) fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 144 °C.
A 13-21. és a 41-49. előállítási példák szerinti termékeket, továbbá az alábbi terméket a fentiekkel analóg módon állítjuk elő:
4-[(2-Butil-5-hidroximetil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzonitril (50. előállítás)
Olvadáspont: 109 ’C.
8. előállítás
Metil-4-[(2-butil-5-klór-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát-hidroklorid
5,2 g (17,2·10-3 mól) metil-4-[(2-butil-5-hidroximetil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoátot 50 ml kloroformban oldunk, majd az oldatot jeges fürdőben hűtjük. Ezt követően 10,23 g (86·10“3 mól) tionil-kloridot adagolunk csepegtetve keverés közben. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten még az adagolás végétől számított 15 percen át fenntartjuk. A kloroformot lepároljuk, majd ezt követően toluolt adagolunk, amit azután szintén lepárolunk. így 6,1 g (kitermelés 99,3 %) bézsszínű szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 158 °C.
A 22-29., 51. és az 53-59. előállítási példák szerinti termékeket, továbbá a következő termékeket a fentiekkel analóg módon nyerjük.
Metil-4-[(2-butil-5-klórmetil-4-trifluormetil-lH-imidazol—1—il)-metil]-benzoát (30. előállítás)
Sárga olaj.
^H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H); 1,33 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 2,60 (t, 2H) ; |
3,92 | (s, | 3H) ; 4,52 (s, 2H); 5,29 (s, 2H) ; 7,06 (d, 2H) ; |
8,03 | (d, | 2H) . |
4-[(2-Butil-5-klórmetil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzonitril-hidroklorid (60. előállítás)
Olvadáspont: 95 °C.
Fenil-metil-4-[(2-butil-4-klór-5-klórmetil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát (61. előállítás) ΧΗ NMR (300 MHz; CDC13 ; ppm)
0,87 (t, 3H) ; 1,27 - 1,39 (m, 2H); 1,62 - 1,72 (m, 2H) ;
2,55 (t, 2H); 4,44 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 5,36 (s, 2H);
7,05 (d, 2H); 7,16 - 7,45 (m, 5H); 8,05 (d, 2H).
63. előállítás
Pentil-2-metil-6-nitro-benzoát ml (0,082 mól) tionil-kloridot adagolunk 5 g (0,0276 mól) 2-nitro-6-metil-benzoesav 90 ml toluolban készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket 3,5 órán át refluxáltatjuk keverés közben, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt követően 45 ml n-pentanolt adagolunk az olajos keverékhez, majd ···::......: ···: .··.
• · · ♦ · · · • · · · · · · ·· ··· · · · ·»··
- 20 a keveréket 2 órán át refluxáltatjuk keverés közben. Hűtést követően 100 ml vizet adagolunk, majd nátrium-bikarbonát telített vizes oldatát adagoljuk addig, míg a pH lúgossá válik, majd a keveréket toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. Az n-pentanol csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így 6,74 g sárga olajat kapunk (kitermelés 97 %) .
ΧΗ NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,89 (t, 3H); 1,36 (m, 4H); 1,77 (m, 2H); 2,45 (s, 3H);
4,37 (t, 2H); 7,43 (t, 1H); 7,53: (d, 1H); 8,00 (d, 1H).
64. előállítás
2-[(2-Amino-benzoil)-oxi]-N,N-dipropil-acetamid g (0,084 mól) N,N-dipropil-klór-acetamidot, 1,26 g (8,44·10-3 mól) nátrium-jodidot és 11,1 g (0,1 mól) trietil-amint adagolunk 15 g (0,1 mól) antranilsav 150 ml dimetil-formamidban készült oldatához. A keveréket egész éjen át szobahőmérsékleten keverjük. Nátrium-bikarbonát telített oldatát adagoljuk és etilacetáttal extrahálunk. A szerves fázist semlegesre mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. Az így kapott olajat éterrel kristályosítva 7,86 g (kitermelés 33,4 %) kívánt terméket kapunk.
Olvadáspont: 64 °C.
A következő termékeket kapjuk a 64. előállításnál leírt analóg eljárással:
2-[(2-amino-benzoil)-oxi]-pentán-3-on (65. előállítás) 1H NMR (3 00 MHz; CDClj; ppm)
1,09 (t, 3H) ; 1,49 (d, 3H) ; 2,58 (m, 2H); 5,28 (q, 1H) ;
- 21 • ♦ « ♦ • · · · · « • · · · · ·« ··· ·· ·
5,70 (s, 2Η); 6,60 (m, 2Η); 7,28 (m, 1H); 7,91 (m, 1H), etil-2-[(2-amino-benzoil)-oxi-acetát (66. előállítás) TH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
1,30 (t, 3H); 4,25 (q, 2H); 4,80 (s, 2H); 5,69 (s, 2H);
(m, 2H) ; 7,29 (m, 1 H) ; 7,93 (m, 1H) , pentil-2-[(2-amino-benzoil)-oxi]-acetát (67. előállítás)
1-H NMR (3 00 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (m, | 3H); 1,28 | (m, 4H); | 1,63 (m, | 2H); 4,16 | (t, 2H); |
4,80 | (s, | 2H); 5,68 | (s, 2H); | 6,65 (m, | 2H); 7,28 | (m, 1H); |
7,92 | (m, | 1H) . |
68. előállítás
Ciklopropil-metil-2-amino-benzoát
1,77 g (0,044 mól) nátrium-hidroxidot adagolunk 9 g (0,0552) mól izotoin-anhidrid 14,3 g (0,198 mól) ciklopropil-metanolban készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket 3 órán át 80 °C-on hevítjük keverés közben, majd ezt követően vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat addig mossuk vízzel, míg a mosólevek semlegessé válnak, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. így 7,51 g (kitermelés: 64 %) okkersárga színű olajat kapunk. 1H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,34 (m, 2H); 0,61 (m, 2H); 1,25 (m, 1H); 4,10 (d, 2H);
5,70 (s, 2H); 6,65 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,92 (m, 1 H),
A 69. előállítás szerinti terméket, illetve a következő termékeket a 68. előállításban leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.
l-Metil-pentil-2-amino-benzoát (70. előállítás) l-H NMR (3 00 MHz; CDC13; ppm) ·
- 22 0,86 (m, 3H); 1,31 - 1,73 (m, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,71 (s, 2H); 6,61 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,88 (m, 1H),
2-[N,N-Dietil-amino]-etil-2-amino-benzoát (71. előállítás) 3H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
1,06 (t, 6H); 2,63 (q, 4H); 2,83 (t, 2H); 4,36 (t, 2H);
5,70 (s, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,86 (d, 1H).
72. előállítás
- [ (2-Amino-benzoil)-oxi] -N, N-dietil-propionamid g (6,66·10-3 mól) nátrium-hidridet adagolunk 80%-os olajos szuszpenzió formájában 8,31 g (6,06·10-2 mól) antranilsav 45 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-(1H)-pirimidin-2-on-ban (DMPU) készült oldatához. A keveréket szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd 10,91 g (6,66·10-2 mól) N,N-dietil-2-klór-propionamid 10 ml DMPU-ban készült oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket ezt követően 100 °C-on 1,5 órán át keverjük. Hűtést követően nátrium-bikarbonát telített oldatát adagoljuk, majd a kivált anyagot szűréssel eltávolítjuk. Vízzel végzett mosást és szárítást követően 14,31 g (kitermelés: 89 %) kívánt terméket kapunk.
Olvadáspont: 134 °C.
A 73., 74. és 75. előállítások szerinti termékeket, illetve a következő termékeket a 72. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő:
l-[(2-Amino-benzoil)-oxi]-etil-2-etil-butanoát (76. előállítás) 3H NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,89 (t, 6H); 1,47 - 1,66 (m, 7H); 2,22 (m, 1H); 5,73 (s, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,13 (q, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,84 (m,lH), • 4 • *«·« ·« • 4 · · • · · · • · · »
- 23 l-[(2-amino-benzoil)-oxi]-etil-ciklopentil-karboxilát (77. előállítás) ΧΗ NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
1,53 - 1,87 (m, 11H); 2,75 (m, 1H); 5,73 (s, 2H); 6,61 (t, 2H); 7,10 (q, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,83 (m, 1H), l-[(2-amino-benzoil)-oxi]-etil-ciklohexil-karboxilát (78. előállítás) τΗ NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
1,18 - 1,88 (m, 13H); 2,31 (m, 1H); 5,74 (s, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,28 (m, 1 H); 7,83 (m, 1 H), [(2-amino-benzoil)-oxi]-metil-hexanoát (79. előállítás) 1H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 (t, 3H); 1,29 (m, 4H); 1,63 (m, 2H) ; 2,37 (t, 2H);
0,87 (s, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,29 (m, 1H) ;
7,88 (d, 1H).
1-[( 2-amino-benzoil)-oxi]-etil-hexanoát (80. előállítás) 1H NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,26 | (t, | 3H) ; | 1,30 (m, 4H); | 1,60 | (m, | 5H); 2,35 | (t, 2H); |
5,76 | (s, | 2H) ; | 6,63 (m, 2H); | 7,11 | (m, | 1H); 7,27 | (m, 1H); |
7,86 | (d, | 1H) . |
l-[(2-amino-benzoil)-oxi]-etil-ciklohexil-acetát (81. előállítás) XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,91 - 1,42 (m, 5H); 1,55 - 1,75 (m, 9H) ; 2,20 (m, 2H);
5,74 (s, 2H) ; 6,63 (m, 2H) ; 7,12 (m, 1H); 7,27 (m, 1H) ;
7,85 (m, 1H).
1—[(2-amino-benzoil)-oxi]-etil-ciklopentil-acetát (82. előállítás ΤΗ (300 MHz; CDC13; ppm)
1,15 (m, 2H) ; 1,58 (m, 7H); 1,81 (m, 2H) ; 2,23 (m, 1H); 2,35 (m,
2,35 (m, 2H); 5,73 (s, 2H); 6,61 (d, 1H) ; 7,09 - 7,29 (m, 2H); 7,85 (d, 1H).
[(2-amino-benzoil)-oxi]-metil-2,2-dimetil-propionát (83. előállítás) XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
1,49 (s, 9H) ; 4,69 (s, 2H); 5,66 (s, 2H) ; 6,65 (m, 2H) ;
7,27 (m, 1H) ; 7,93 (m, 1H) .
84. előállítás
N-[3-(N,N-Dimetil-amino)-propil]-2-amino-benzamid
8,16 g (8·10-2 mól) N,N-dimetil-propán-diamint adagolunk lassan 6,52 g (4·10-2 mól) izotoinanhidridhez, majd a keveréket ezt követően 80 °C-on hevítjük 1 órán át. Hűtést követően 150 ml vizet adagolunk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat addig mossuk vízzel, míg a mosófolyadékok semlegessé válnak, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 7,8 g (kitermelés: 88 %) kívánt terméket kapunk.
Olvadáspont: 76 °C.
85. előállítás
N,N-Dietil-2-[N-(2-amino-benzoil)-amino]-acetamid
3,33 g (2·10-2 mól) amino-ecetsav-dietil-amidot és 3,03 g (3·10“2 mól) trietil-amint adagolunk egymást követően 3,27 g (2Ί0-2 mól) izatoinanhidridnek 20 ml dimetil-formamidban készült oldatához. A reakciókeveréket ezt követően 70 °C-on 1 órán át hevítjük, majd hűtjük, vizet adagolunk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat vízzel addig mossuk, míg a mosófolyadékok semlegessé válnak, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson töményítjük.
•••| ···· *·«· ···£ • ··< 9 W • · · · · « •· ·♦· 9· · így 3,34 g (kitermelés; 67 %) kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 62 °C.
A következő terméket a 85. előállításban leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
Etil—N—[2—amino-benzoil]-L-valine (86. előállítás) 3Η NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
1,0 (t, 6H); 1,31 (t, 3H); 2,26 (m, 1H); 4,23 (m, 2H);
4,72 (m, 1H); 5,5 (s, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,69 (m, 2H);
(t, 1H); 7,41 (d, 1H).
87. előállítás
Pentil-2-amino-6-metil-benzoát
0,62 g 10%-os csontszenes palládium katalizátort adagolunk nitrogén atmoszféra alatt 6,2 g (0,0247 mól) pentil-2-nitro-6-metil-benzoát 200 ml etanolban készült oldatához. A reakcióközeget ezt követően hidrogén atmoszféra alá helyezzük és 6 órán át keverjük. Szűrés után az etanolt lepároljuk csökkentett nyomáson és így 5,22 g (kitermelés: 96%) okkersárga olajat kapunk.
fH NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,92 (t, 3H) ; 1,38 (m, 4H); 1,73 (m, 2H) ; 2,44 (s, 3H) ;
4,32 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 5,54 (d, 2H); 7,07 (t, 1H).
88. előállítás
Pentil-2-amino-6-klór-benzoát
10,6 g (0,087 mól) 4-dimetil-amino-piridint, 16,6 g (0,087 mól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 7,65 g (0,087 mól) n-pentanolt adagolunk 15 g (0,087 mól) 2-amino-6-klór-benzoesav 250 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten ··«)<· ···· ···« • · · • 4· 4· * * 9 99 ·· ····» • ••··· • · · * ·
4♦
9»··· órán át keverjük, majd ezt követően 1x10 %-os citromsavoldattal, majd ezt követően 250 ml vízzel mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot flash kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk ciklohexanon:aceton = = 90:10 térfogatarányú elegyet alkalmazva. így 4,64 g (kitermelés: 22 %) sárga olajat kapunk.
!h NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
(t, 3H) | ; 1,38 | (m, | 4H); 1,72 | (q, 2H); 4,33 | (t, 2H); |
(s, 2H) | ; 6,55 | (d, | 1H); 6,73 | (d, 1H); 7,07 | (t, 1H), |
Számos | intermedier | vegyületet említünk az | A, B, C |
táblázatokban, ahol az alkalmazott jelölések megegyeznek az IVII. táblázatokban alkalmazottakkal.
1. példa
Metil-2-[[[2-butil-l-[(4-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lHimidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát g (22,3·10-3 mól) metil-4-[(2-butil-5-klór-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát-hidrokoridot 80 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk. Ezt követően 10,15 g (67,1-20-3 mól) metil-2-amino-benzoátot majd 4,79 g (44,7-10-3 mól) 2,6-dimetil-piridint adagolunk. A reakciókeveréket 8 órán át refluxáltatjuk, majd jeges vízre öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk addig, míg a mosófolyadékok semlegessé válnak, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. így 11,8 g barna olajat kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk toluol:izopropanol =9:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva eluensként. Az eluátumok bepárlását követően 9 g (kitermelés * ··· ·« ··· • » · • · 0 » · V« 0 ····
- 27 92,3 %) narancssárga olajat kapunk.
XH MR | (300 MHz; CDCI3; | ppm) | ||||
0,87 | (t, 3H); 1,34 | (m, | 2H) ; | 1,68 (m, 2H); 2,56 | (t, | 2H) ; |
3,77 | (s, 3H); 3,91 | (s, | 3H) ; | 4,19 (d, 2H); 5,18 | (S, | 2H) ; |
6,58 - 6,67 (m, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,04 (s, 1 H); 7,30 (t, 1H), 7,67 (t, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).
A 2., 76., 88., 89., 98., 219., 220., 222. és 225. példák szerinti termékeket, illetve a következő termékeket a fentivel analóg eljárással állítjuk elő:
3. példa
Metil-2-[[[2-propil-l-[(4-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
Barna olaj.
XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,94 | (t, | 3H) ; | 1,73 | (m, | 2H) ; | 2,53 | (t, | 2H) ; | 3,77 (s, 3H) |
3,91 | (S, | 3H) ; | 4,18 | (d, | 2H) ; | 5,18 | (s, | 2H) ; | 6,58 - 6,67 |
(m, | 2H) ; | 6,92 | (d, | 2H) ; | 7,05 | (s, | 1H) ; | 7,28 | -7,33 (m, |
1H); | 7,68 (t, | 1H); | 7,82 | (d, | 1H) ; | 7,90 | (d, | 2H) . | |
4. | példa |
2,2-Dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
Olaj .
XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (t, | 3H) ; | 1,33 | (m, | 2H) ; | 1,37 | (s, | 3H) ; | 1,43 | (S, | 3H) ; |
1,72 | (m, | 2H) ; | 2,55 | (t, | 3H) ; | 3,82 | (m, | 1H) ; | 4,10 | (m, | 1H) ; |
4,25 | (m, | 4H) ; | 4,35 | (m, | 1H) ; | 5,18 | (θ/ | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H) ; |
6,62 | (m, | 2H) ; | 6,93 | (d, | 2H) ; | 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,26 | 7, | ,46 |
(m, 6H); 7,64 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,94 (d, 2H).
5. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
Narancssárga olaj.
!h NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (t, | 3H) ; | 1,32 | (m, 2H); 1,56 | (s, 9H); 1,73 | (m, | 2H) |
2,56 | (m, | 2H) ; | 4,18 | (d, 2H); 5,18 | (s, 2H); 5,23 | (S, | 2H) |
6,60 | (m, | 2H) ; | 6,89 | (d, 2H); 7,03 | (s, 1H); 7,37 | (m, | 6H) |
7,70 | (t, | 1H) ; | 7,90 | (m, 3H). | |||
6. | példa |
Metil-2-[[[2-butil-4-klór-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-3,5-diklór-benzoát Sárga olaj.
-'-H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 | (t, | 3H) ; | 1,28 | (m, | 2H); 1,66 | (m, 2H); 2,55 | (t, | 2H) |
3,85 | (s, | 3H) ; | 3,91 | (s, | 3H), 4,12 | (d, 2H); 5,28 | (s, | 2H) |
6,71 | (t, | 1H) ; | 6,98 | (d, | 2H); 7,40 | (d, 1H); 7,78 | (d, | 1H) |
7,97 | (d, | 2H) . | ||||||
7. | példa |
Metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-3-metil-benzoát
Halványsárga olaj.
1-H NMR (300 MHz; dimetil-szulfoxid; ppm)
0,79 | (t, | 3H) ; | 1,24 | (m, | 2H) ; | 1,48 | (m, | 2H) ; | 2,25 | (s, | 3H) ; |
2,50 | (t, | 2H) ; | 3,73 | (s, | 3H) ; | 3,83 | (S, | 3H) ; | 4,03 | (d, | 2H) ; |
5,30 | (S, | 2H) ; | 6,40 | (t, | 1H) , | 6,85 | (t, | 1H); | 7,06 | (d, | 2H) ; |
7,29 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,90 (d, 2H).
8. példa
Metil-N-[[2-butil-4-klór-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-N-metil-2-amino-benzoát
Sárga olaj.
XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H); 1, | 34 | (m, | 2H) | ; χ,68 | (m, | 2H) | ; 2,57 | (t, | 2H) ; |
2,61 | (s, | 3H); 3, | 85 | (s, | 3H) | ; 3,89 | (s, | 3H) | ; 3,93 | (s, | 2H) ; |
5,32 | (s, | 2H); 6, | 88 | - 6 | ,99 | (m, 4H) | ; 7, | ,35 | (t, 1H) | ; 7, | ,68 (d, |
7,88 | (d, | 2H) . | |||||||||
74. | példa |
Pentil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,88 | (m, | 6H) ; | 1,28 | - i. | ,38 | (m, 6H) | ,60 - | 1,71 | (m, | 4H) ; | |
2,51 | (t, | 2H) ; | 4,12 | (t, | 2H) | ; 4,18 | (d, | 2H) ; | 5,19 | (s, | 2H) ; |
5,35 | (s, | 2H) ; | 6,60 | (t, | χΗ) | ; 6,67 | (d, | 1H) ; | 6,90 | (d, | 2H) ; |
7,32 - 7,45 (m, 5H); 7,75 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,90 (d,2H).
75. példa
Metil-N-[[[2-butil-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-4-metiltio-lH-imidazol-5-il] -metil]-metil]-amino-benzoát XH NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 1, | 31 | (m, | 2H) , | 1,68 | (m, | 2H); 2, | 46 | (s, | 3H) ; |
2,54 | (t, | 2H) ; | 3, | 75 | (s, | 3H) ; | 3,91 | (S/ | 3H); 4, | 30 | (d, | 2H) ; |
5,19 | (s, | 2H) ; | 6, | 60 | (t, | 1H) ; | 6,80 | (d, | 1H); 6, | 89 | (d, | 2H) ; |
7,32 | (m, | 1H); | 7, | 67 | (t, | 1H) ; | 7,82 | (m, | 3H) . |
77. példa ((Dipropil-amino)-karbonil)-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-inetil] -amino-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,92 | (m, | 9H) ; | 1,3 | 3 (m, | 2H) ; | 1,52 | — | 1,74 (m, 6H); 2,55 |
(t, | 2H) ; | 3,17 | (t, | 2H) ; | 3,30 | (t, | 2H) | ; 3,90 (s, 3H); 4,17 |
(d, | 2H) ; | 4,83 | (s, | 2H) ; | 5,19 | (s, | 2H) | ; 6,63 (m, 2H); 6,92 |
(d, | 2H) ; | 7 (s, | 1 | H); 7 | ,33 (t, 1 | H); | 7,61 (t, 1H); 7,90 | |
(d, | 2H) ; | 7,96 | (d, | 1H) . |
78. példa ((N,N-Dipropil-amino)-karbonil)-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-((benziloxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,84 | - o | ,98 | (m, 9H) | ; 1,35 | (m, 2H-) | ; I, | , 53 | - 1, | 71 | (m, | 6H) ; |
2,55 | (t, | 2H) | ,· 3,15 | (t, 2H) | ; 3,29 | (t, | 2H) | ; 4, | 16 | (d, | 2H) ; |
4,79 | (Ξ, | 2H) | ; 5,19 | (s, 2H) | ,· 5,35 | (S, | 2H) | ; e, | 60 | (m, | 2H) ; |
6,91 | (d, | 2H) | ; 7 (s, | 1H) ; 7 | ,16 - 7 | ,45 | (m, | 6H) | ; 7 | ,59 | (t, |
1H); 7,93 - 7,97 (m, 3H).
79. példa ((Ν,Ν-Dietil-amino)-karbonil)-metil-2-[[[2-butil-l-[ (4-((benziloxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát iH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H) ; | 1,14 | (t, | 3H) ; | 1,23 | (t, | 3H) ; | 1,35 | (m, | 2H) ; |
1,68 | (m, | 2H) ; | 2,54 | (t, | 2H) ; | 3,25 | (q, | 2H) ; | 3,38 | (q, | 2H) ; |
4,16 | (d, | 2H) ; | 4,78 | (d, | 2H) ; | 5,19 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (S, | 2H) ; |
6,61 (m, 2H); 6,90 (d, 2H); 7 (s, 1 H); 7,16 - 7,45 (m,
6H); 7,58 (t, 1H); 7,95 (m, 3H).
80. példa l-((Ν,Ν-Dietil-amino)-karbonil)-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-
- ((benziloxi-karbonil) -fenil) -inetil] -lH-imidazol-5-il] -metil] -amino]-benzoát
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H) ; | 1,12 | (t, | 3H) ; | 1,24 (t, | 3H) ; | 1,33 | (m, | 2H) ; |
1,47 | (d, | 3H) ; | 1,68 | (m, | 2H) ; | 2,55 (t, | 2H) ; | 3,23 | - 3 | , 52 |
(m, | 4H) ; | 4,14 | (d, | 2H) ; | 5,17 | (s, 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H) ; | 5,40 |
(q, | 1H) ; | 6,60 | (m, | 2H) ; | 6,93 | (d, 2H) ; | 7 (s, | , 1H) | ; 7, | 16 - |
7,45 | (m, | 6H) ; | 7,57 | (t, | 1H) ; | 7,94 (m, | 3H) . |
81. példa ((N,N—Di(2-hidroxi-etil)-amino)-karbonil)-metil-2-[[[2-buti1-1-[4-((benziloxi-karbonil)-fenil) -metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 | (t, | 3H) ; | 1, | 34 | (m, | 2H) ; | 1,67 | (m, | 4H) ; | 2,54 | (t, | 2H) ; |
3,43 | (t, | 2H) ; | 3, | 54 | (t, | 2H) ; | 3,81 | (t, | 2H) ; | 3,86 | (t, | 2H) ; |
4,15 | (d, | 2H) ; | 4, | 89 | (s, | 2H) ; | 5,16 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H) ; |
6,60 | (m, | 2H) ; | 6, | 90 | (d, | 2H) ; | 7 (s, | . 1H) | ; 7, | 26-7 | ,45 | (m, |
7H); 7,93 (m, 3H).
82. példa ((N,N-Metil-N-(2-hidroxi-etil)-amino)-karbonil)-metil-2-[[[2-buti1-1-[(4-((benziloxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,77 (t, 3H) ; 1,22 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 2,49 (m, 2H) ;
2,81 | (s, a | .,5H) | ; 2,95 (s, | 1, | 5H) ; | 3,45 | (m, | 2H) ; | 3,54 | (m, |
2H) ; | 4,32 | (d, | 2H); 4,74 | (s, | 1H) | ; 4,87 | (s, | 1H) | ; 5,32 | (S/ |
2H) ; | 5,34 | (s, | 2H); 6,55 | (m, | 2H) | 6,81 | (d, | 2H) | ; 6,88 | (s, |
1H) ; | 6,95 | (m, | 2H); 7,40 | (m, | 4H) | ; 7,58 | (t, | 1H) | ; 7,72 | (d, |
1H) ; | 7,85 | (m, | 2H) . |
83. példa
Pentil-6-klór-[[[2-butil-l-[(4-((metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (m, | 6H) ; | 1,36 | (m, | 6H) ; | 1,65 | (m, | 4H) ; | 2, | 58 | (t, | 2H) ; |
3,91 | (s, | 3H) ; | 4,09 | (d, | 2H) ; | 4,25 | (t, | 2H) ; | 5, | 16 | (s, | 2H) ; |
5,93 | (t, | 1H) ; | 6,51 | (d, | 1H) ; | 6,71 | (d, | 1H) ; | 6, | 95 | (d, | 2H) ; |
7,02 | (s, | 1H) ; | 7,11 | (t, | 1H) ; | 7,96 | (d, | 2H) . |
84. példa
Etil-[[2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil]-karboniloxi-acetát
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 1,29 | (m, | 5H) ; | 1,69 | (m, | 2H) ; | 2, | 17 | (Ξ, | 2H) ; |
2,58 | (t, | 2H) ; | 4,22 | (m, | 4H) ; | 4,71 | (s, | 2H) ; | 5, | 17 | (s, | 2H) ; |
5,35 | (s, | 2H) ; | 6,61 | (m, | 2H) ; | 6,90 | (d, | 2H) ; | 7, | 03 | (s, | 1H) ; |
7,38 | (m, | 4H) ; | 7,46 | (t, | 1H); | 7,93 | (m, | 3H) . |
85. példa
1—[2—[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil]-karboniloxi]-etil-2-etil-butanoát
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 (m, 9H); 1,33 (m, 2H); 1,46 - 1,74 (m, 9H); 2,18 (m, 1H); 2,23 (t, 2H); 4,15 (d, 2H); 5,17 (s, 2H) ; 5,35 (s, 2H); 6,65 (m, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,05 (t, 2H);
7,26 - 7,44 (m, 6H); 7,69 (t, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,96 (d,2H).
86. példa l-[2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil]-karboniloxi]-etil-ciklopentil-karboxilát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 1,36 (m, 2H); | 1,2 - 1,8 | (m, 13H); 2 | ,5 (t, |
2H) ; | 2,67 | (q, | 1H); 4,17 (d, | 2H); 5,17 | (s, 2H); 5, | 35 (s, |
2H) ; | 6,61 | (m, | 2H); 6,90 (d, | 2H); 7,02 | (m, 2H); 7, | 16 - |
7,42 | (m, | 6H) ; | 7,7 (t, 1H); | 7,82 (m, 1H); 7,93 (d, | 2H) . |
87. példa
Pentil-2-[[[2-butil-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-6-metilbenzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0, | 87 | (m, | 6H) ; | 1,38 | (m, | 6H) ; | 1,64 | (m, | 4H) ; | 2,40 | (s, | 3H) ; |
2, | 54 | (t, | 2H) ; | 3,90 | (s, | 3H) ; | 4,12 | (d, | 2H) ; | 4,19 | (t, | 2H) ; |
5, | 18 | (s, | 2H) ; | 6,50 | (d, | 2H) ; | 6,68 | (t, | 1H) ; | 6,92 | (d, | 2H) ; |
7, | 03 | (s, | 1H) ; | 7,14 | (t, | 1H) ; | 7,92 | (d, | 2H) . |
90. példa
1-[2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil-karboniloxi]-etil-ciklopentil-acetát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 (t, 3H); 1,15 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 1,45 - 1,90
(m, | 12H) ; | 2,1 | - 2,35 (m, 3H); 2,56 | (t, | 2H); 4,17 | (d, | |
2H) ; | 5,18 | (s, | 2H) ; | 5,35 (s, 2H); 6, | ,58 | (m, 2H); 6, | 93 (d, |
12) ; | 7,05 | (m, | 2H) ; | 7,26 - 7,45 (m, | 5H) | 7 7,67 (t, | 1H) ; |
7,80 | (d, | 1H) ; | 7,93 | (d, 2H). |
91. példa
1-[2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil-karboniloxi]-etil-ciklohexil-karboxilát 1H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 (t, 3H); 1,21 - 1,74 (m, 15H); 1,86 (m, 2H); 2,26 m, 1H); 2,53 (t, 2H); 4,15 (d, 2H); 5,18 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 6,61 (m, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,15 7,45 (m, 6H); 7,65 (t, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,93 (d, 2H).
92. példa
1-[2—[[[2-buti1-1-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil-karboniloxi]-etil-2,2-dimetil-propionát 3Η NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H); 1,19 | (s, | 9H); 1,36 | (m, | 2H); 1,54 | (d, | 3H) ; |
1,67 | (m, | 2H); 2,55 | (t, | 2H); 4,17 | (d, | 2H); 5,17 | (s, | 2H) ; |
5,35 | (s, | 2H); 6,70 | (m, | 2H); 6,90 | (d, | 2H); 7,02 | (m, | 2H) ; |
7,26 | - 7 | ,45 (m, 7H) | ; 7 | ,7 (t, 1H); | 7, | 82 (m, 1H) ; | 7, | 96 |
(d,2H).
93. példa [2 —[[[2-buti1-1-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil-karboniloxi]-metil-2,2-dimetil-propionát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H); 1,33 | (m, | 2H) | ; 1,47 | (s, | 9H) | ; 1,69 | (m, | 3H) ; |
2,56 | (t, | 2H); 4,17 | (d, | 2H) | ; 4,57 | (s, | 2H) | ,’ 5,17 | (s, | 2H) ; |
5,35 | (s, | 2H); 6,62 | (m, | 2H) | ; 6,90 | (d, | 2H) | ; 7,03 | (s, | 1H) ; |
7,30 | - 7 | ,50 (m, 5H) | ; 7, | ,53 | (t, 1H) | ; 7, | ,92 | (m, 3H) | • | |
94. | példa |
[2-[[[2-butil-l-[(4—(fenil—metoxi—karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil
-karboniloxi]-metil-hexanoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm) (t, (s,
0,85
(m, | 6H) ; | 1,20 | - 1, | 8 (m, | 1 OH); | 2,34 | (t, 2H); 2,56 |
2H) ; | 4,17 | (d, | 2H) ; | 5,17 | (s, 2H); | 5,35 | (s, 2H); 5,84 |
2H) ; | 6,59 | (m, | 2H) ; | 6,90 | (d, 2H); | 7,03 | (s, 1H); |
7,29 - 7,45 (m, 6H); 7,58 (t, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,96 (d,2H).
95. példa
2-(Ν,Ν-Dietil-amino)-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 1,05 | (t, 6H); | 1,27 | (m, 2H) ; 1,65 (m, | 2H) ; | |||
2,59 | (m, | 6H) ; | 2,78 | (t | , 2H) ; | 4,08 | - 4, | 26 (m, | 4H); 5 | ,18 |
(s, | 2H) ; | 5,35 | (S, | 2H) | ; 6,62 | (m, | 2H) ; | 6,91 (d | , 2H) ; | 7,03 |
(s, | ih) ; | 7,26 | 7, | 50 | (m, 6H) | ; 7, | 71 (t | , 1 H) ; | 7,83 | (m, |
1Η); 7,93 (d, 2H).
96. példa l-Metil-pentil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]amino]-benzoát
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (m, | 6H) ; | 1,24 | - 1,38 | (m | , 9H); 1 | ,68 | (m, 4H); 2,54 |
(t, | 2H) ; | 4,16 | (d, | 2H); 4, | 98 | (m, 1H); | 5, | 19 (s, 2H); 5,34 |
(s, | 2H) ; | 6,60 | (m, | 2H); 6, | 93 | (d, 2H); | 7, | 03 (s, 1H) ; |
7,29 - 7,42 (m, 6H); 7,78 (t, 1H); 7,86 (m, 1H); 7,94 (d,2H).
97. példa l-Metil-2-oxobutil-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]amino]-benzoát ΧΗ NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,84 | (m, 3H); | 1,05 (m, 3H); 1,30 - 1,71 (m, 7H); | 2,54 | |||
(m, | 4H); 4,18 | (d, | 2H); 5,17 | (m, | 3H); 5,35 (s, 2H) | ; 6,62 |
(m, | 2H); 6,93 | (s, | 2H); 7,03 | (s, | 1H); 7,26 - 7,41 | (m, |
5H) ; | 7,45 (t, | 1H) ; | 7,93 (m, | 3H) . |
99. példa
2-Oxobutil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 1,12 | (t, | 3H); 1,30 | (m, | 3H); 1,69 | (m, | 2H) |
2,43 | (m, | 2H) ; | 2,55 | (m, | 2H); 4,17 | (d, | 2H); 4,74 | (s, | 2H) |
5,17 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H); 6,59 | (m, | 2H); 6,90 | (d, | 2H) |
7,03 | (s, | 1H) ; | 7,30 | - 7 | ,42 (m, 5H) | ; 7 | ,46 (t, 1H) | ; 7, | 91 |
- 37 (m, 3H).
100. példa
Etil-2-[[2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil]-karboniloxi]-propionát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H) ; | 1,23 | - 1,40 (m, 5H); 1,54 (d, 3H); 1 |
(m, | 2H) ; | 2,55 | (t, | 2H); 4,17 (m, 4H); 5,13 (m, 3H); |
(S, | 2H) ; | 6,59 | (m, | 2H); 6,64 (d, 2H); 7,02 (s, 1H); |
7,27 - 7,40 (m, 6H); 7,44 (t, 1H); 7,93 (m, 3H).
101. példa
Pentil-[[2—[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil]-karboniloxi]-acetát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (m, | 6H) ; | 1,31 | (m, | 6H) ; | 1,62 | (m, | 4H) ; | 2,56 | (t, | 2H) ; |
4,16 | (m, | 4H) ; | 4,67 | (s, | 2H) ; | 5,15 | (s, | 2H) ; | 5,42 | (s, | 2H) ; |
6,63 | (m, | 2H) ; | 6,90 | (d, | 2H) ; | 7,03 | (s, | 1H) ; | 7,27 | - 7 | ,46 |
(m, | 6H) ; | 7,50 | (t, | 1H) ; | 7,95 | (m, | 3H) . |
102. példa
2-Fenil-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
XH NM | R (300 MH | [z; CD | ci31 | ; ppm) | |||||
0,85 | (t, 3H) ; | 1,33 | (m, | 2H); 1,69 | (m, | 2H) | ; 2,55 | (t, | 2H) ; |
2,98 | (t, 2H); | 4,16 | (d, | 2H); 4,35 | (t, | 2H) | ; 5,17 | (s, | 2H) ; |
5,33 | (s, 2H); | 6,60 | (m, | 2H); 6,90 | (d, | 2H) | ; 7,03 | (S, | 1H) ; |
7,2 - | 7,45 (m, | UH) | ; 7, | ,67 (t, 1H) | ; 7, | ,77 | (m, 1H) | ; 7, | ,93 |
(d,2H).
• ·
103. példa
Fenil-2-[[[2-buti1-1-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát 1H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 | (t, | 3H) ; | 1,29 | (m, | 2H) ; | 1,65 | (m, | 2H) ; | 2,52 | (t, | 2H) ; |
4,20 | (d, | 2H) ; | 5,15 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H) ; | 6,75 | (m, | 2H) ; |
6,90 | (d, | 2H) ; | 7,03 | (s, | 1H) ; | 7,08 | (m, | 2H) ; | 7,25 | - 7 | ,45 |
(m, | 9H) ; | 7,65 | (t, | 1H) ; | 7,91 | (d, ’ | 2H) ; | 8,05 | (m, | 1H) , |
104. példa
2-Methoxi-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
1-H NMR (3 00 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H) ; | 1,31 | (m, | 2H) | ; 1, | 67 | (m, | 2H) | ; 2,56 | (t, | 2H) |
3,38 | (s, | 3H) ; | 3,64 | (t, | 2H) | ; 4, | 17 | (d, | 2H) | ; 4,30 | (t, | 2H) |
5,18 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H) | ; e, | 60 | (m, | 2H) | ; 6,94 | (d, | 2H) |
7,04 | (S, | 1H) ; | 7,25 | - 7 | ,45 | (m, | 6H) | ; 7 | ,64 | (t, 1H) | ; 7. | , 86 |
(m, | 1H) ; | 7,93 | (d, | 2H) . | ||||||||
105. | példa |
Decil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil) fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (m, | 6H) ; | 1,30 | (m, 20H) | ; 1,66 (m, | 2H); 2, | 55 (t, |
2H) ; | 4,14 | (m, | 4H) ; | 5,18 (s, | 2H); 5,33 | (s, 2H) | ; 6,57 (m, |
2H) ; | 6,90 | (d, | 2H) ; | 7,03 (s, | 1H); 7,26 | - 7,45 | (m, 4H); |
7,7 (t, 1H) ; 7,85 (m, 1H) ; 7,94 (d, 2H) .
106.példa
Heptil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát • ··
- 39 ΧΗ NMR (300 MHz; CDCI3; ppm)
0,86 | (m, | 6H) ; | 1,30 | (m, | 10H); 1,66 | (m, | 4H); 2, | 55 (t, |
2H) ; | 4,14 | (m, | 4H) ; | 5,18 | (s, 2H); 5 | ,35 | (Ξ, 2H) | ; 6,57 (m, |
2H) ; | 6,90 | (d, | 2H) ; | 7,03 | (s, 1H); 7 | , 28 | - 7,45 | (m, 6H) ; |
7,27 | (t, | 1H) ; | 7,84 | (m, | 1 H); 7,93 | (d, | 2H) . |
107. példa
3-Metil-butil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-
-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 0,93 | (d, | 6H) ; | 1,30 | (m, | 2H) ; | 1,55 | (m, | 5H) ; |
2,55 | (t, | 2H) ; | 4,18 | (m, | 4H) ; | 5,18 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (Sz | 2H) ; |
6,57 | (m, | 2H) ; | 6,91 | (d, | 2H) ; | 7,04 | (S/ | 1H) ; | 7,27 | - 7 | ,45 |
(m, | 6H) ; | 7,73 | (t, | 1H) ; | 7,83 | (m, | 1H) ; | 7,96 | (d, | 2H) . |
108. példa l-Metil-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H); 1,29 | (d, | 6H); 1,35 | (m, | 2H); 1,66 | (m, | 2H) ; |
2,54 | (t, | 2H); 4,17 | (d, | 2H); 5,06 | (m, | 1H); 5,18 | (s, | 2H) ; |
5,30 | (s, | 2H); 6,59 | (m, | 2H); 6,90 | (d, | 2H); 7,03 | (S, | 1H) ; |
7,26 | - 7 | ,45 (m, 6H) | ; 7 | ,75 (t, 1H) | ; 7 | ,85 (m, 1H) | ; 7 | ,93 |
(d,2H).
109. példa
Ciklopropil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDCI3; ppm) 0,29 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 0,87 (t,
3H); 1,1 - 1,38 (m, 3H); 1,68 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 3,97 (d,
2H); 4,17 (d, 2H); 5,18 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,95 (d, 2H) ; 7,03 (S, 1 H) ; 7,26 - 7,45 (m, 6H) ; 7,69 (t, 1H) ; 7,90 (m, 1H) ; 7,93 (d, 2H) .
110. példa
2-Metil-propil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)fenil) -metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 (t, 3H); 0,96 (d, 6H); 0,33 (m, 2H); 1,69 (m, 2H) ;
2,0 (m, 1H); 2,55 (t, 2H); 3,93 (d, 2H); 4,17 (d, 2H);
5,19 (s, 2H); 5,34 (s, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,91 (d, 2H); | |
7,04 (s, 1 H); 7,28 - 7,45 (m, 6H); 7,72 | (t, 1H); 7,87 |
(m, 1H); 7,93 (d, 2H). | |
111. példa |
Hexadecil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 (m, 6H); 1,20 - 1,74 (m, 32H); 2,55 (t, 2H); 4,16 (m, 4H); 5,18 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 6,59 (m, 2H); 6,95 (d, 2H) ; 7,03 (s, 1H) ; 7,26 - 7,44 (m, 6H) ; 7,72 (t, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,93 (d, 2H).
112. példa
Buti1-2-[[[2-buti1-1-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 0,95 | (t, | 3H) ; | 1,38 | (m, | 4H) ; | 1,67 | (m, | 4H) ; |
2,55 | (t, | 2H) ; | 4,17 | (m, | 4H) ; | 6,19 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H) ; |
6,60 | (m, | 2H) ; | 6,91 | (d, | 2H) ; | 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,27 | - 7 | ,45 |
(m, | 6H) ; | 7,72 | (t, | 1H); | 7,82 | (m, | 1H) ; | 7,95 | (d, | 2H) . |
113. példa
Etil-2-[[[2-butil-l-[(4-(etoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát τΗ NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H) | ; 1,36 | (m, | 8H) ; | 1,69 | (m, | 2H) ; | 2,55 | (t, 2H) ; |
4,19 | (m, | 4H) | ; 4,37 | (q, | 2H) ; | 5,18 | (s, | 2H) ; | 6,60 | (m, 2H); |
6,90 | (d, | 2H) | ; 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,30 | (m, | 1H) ; | 7,74 | (t, 1H) ; |
7,84 | “ 7 | ,92 | (m, 3H) |
114. példa
Pentil-2-[[[2-butil-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát ΧΗ NMR (3 00 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (m, | 6H) | 7 1,36 | (m, | 6H) ; | 1,74 (m, | 4H) ; | 2,55 (t, | 2H) ; |
3,90 | (Ξ, | 3H) | ; 4,16 | (m, | 4H) ; | 5,19 (s, | 2H) ; | 6,64 (m, | 2H) ; |
6,94 | (d, | 2H) | ; 7,04 | (s, | 1 H) | ; 7,30 (m, | 1H) t | F 7,73 (t, | 1H) ; |
7,83 | 7. | ,92 | (m, 3H) |
115. példa
Pentil-2-[[[1—[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-2-propil-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát ΧΗ NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0 90 | (m, | 6H) ; | 1,40 | (m, | 4H) ; | 1,64 | (m, | 4H) | ; 2,53 | (t, | 2H) ; |
4,16 | (m, | 4H) ; | 5,18 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H) | ; 6,59 | (m, | 2H) ; |
6,93 | (d, | 2H) ; | 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,28 | - 7 | ,45 | (m, 6H) | ; 7 | ,72 |
(t, | 1H) ; | 7,85 | (m, | 1H) ; | 7,96 | (d, | 2H) . |
116. példa
Metil-2-[[[1-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-2-propil-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-4-nitro-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,95 (t, 3H); 1,74 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,81 (S, 3H);
4,02 (S, 3H); 4,28 (d, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,91 (d, 2H);
7,10 (s, 1H); 7,35 (m, 1H) ; 7,74 (m, 1H); 7,92 (m, 4H).
117.példa
Metil-2-[[[2-butil-l-[(4-((1,1-dimetil-etoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-4-nitro-benzoát
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, 3H); | 1,35 | (m, | 2H) ; | 1,58 | (s, 9H); | 1,69 | (m, 2H) ; |
2,58 | (t, 2H); | 3,81 | (s, | 3H) ; | 4,26 | (d, 2H); | 5,16 | (S, 2H); |
6,87 | (d, 2H); | 7,09 | (s, | 1H) ; | 7,37 | (m, 1H); | 7,47 | (m, 1H) ; |
7,82 - 7,95 (m, 4H).
118. példa
1—[2—[[[2-Butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil-karboniloxi]-etil-hexanoát 3H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (m, | 6H) ; | 1,31 | (m, | 6H) ; | 1, | 52 | (d, | 3H); 1,62 | (m, 4H); |
2,30 | (t, | 2H) ; | 2,55 | (t, | 2H) ; | 4, | 16 | (d, | 2H); 5,18 | (s, 2H); |
5,35 | (s, | 2H) ; | 6,56 | (m, | 2H) ; | θ, | 90 | (d, | 2H); 7,03 | (m, 2H); |
7,27 - 7,45 (m, 6H); 7,66 (t, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,93 (d, 2H).
119. példa
1,l-Dimetil-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát !η NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 1,25 | (m, | 2H) ; |
2,55 | (t, | 2H) ; | 4,18 | (d, | 2H) ; |
6,55 | (m, | 2H) ; | 6,90 | (d, | 2H) ; |
7,76 | (m, | 2H) ; | 7,96 | (d, | 2H) . |
120. példa
1,44 | (s, | 9H) ; | 1,66 | (m, 2H); |
5,19 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, 2H); |
7,04 | (s, | 1H) ; | 7,2 - | 7,45 (m, 6H); |
- 43 Etil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H); 1,32 | (m, | 5H) ; | 1,71 | (m, | 2H); 2,57 | (t, | 2H) ; |
4,15 | (m, | 4H); 5,18 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H); 6,59 | (m, | 2H) ; |
6,90 | (d, | 2H); 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,25 | - 7 | ,45 (m, 6H) | ; 7 | ,71 |
(t, | 1H) ; | 7,81 (m, | 1H) ; | 7,92 | (d, | 2H) . |
121. példa
1-((Pentil-karbonil)-oxi)-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 6H) ; | 1,32 | (m, | 6H) ; | 1,54 | (d, | 3H) ; | 1,67 | (m, | 4H) ; |
2,31 | (t, | 2H) ; | 2,56 | (t, | 2H) ; | 3,90 | (s, | 3H) ; | 4,18 | (d, | 2H) ; |
5,18 | (s, | 2H) ; | 6,58 | (m, | 2H) ; | 6,94 | (d, | 2H) ; | 7,03 | (m, | 2H) ; |
7,35 | (m, | 1H) ; | 7,66 | (t, | 1H) ; | 7,82 | (m, | 1H) ; | 7,92 | (d, | 2H) . |
122. példa
Pentil-2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (m, | 6H) ; | 1,33 | (m, | 6H) ; | 1,68 | (m, | 4H); 2,55 | (t, | 2H) ; |
4,14 | (m, | 4H) ; | 5,18 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H); 6,59 | (m, | 2H) ; |
6,93 | (d, | 2H) ; | 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,26 | - 7 | ,45 (m, 6H) | ; 7 | ,72 |
(t, | 1H) ; | 7,82 | (m, | 1H) ; | 7,93 | (d, | 2H) . |
123. példa
1-[2-[[[2-butil-l-[(4-(fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil-karboniloxi]-etil-ciklohexil-acetát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm) « · «
0,85 | (t, 3H); | 0,95 (m, 2H); | 1,10 - | 1,39 | (m | , 4H); | 1,52 |
(d, | 3H); 1,57 | (m, 9H); 2,17 | (m, 2H) | i 2 , | 55 | (t, 2H) | ; 4,17 |
(d, | 2H); 5,17 | (s, 2H); 5,35 | (s, 2H) | ; e, | 56 | (m, 2H) | ; 6,90 |
(d, | 2H); 7,02 | (m, 2H); 7,15 | - 7,45 | (m, | 6H) | ; 7,68 | (t, |
1H) ; | 7,82 (m, | 1H); 7,96 (d, | 2H) . |
124. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(pentoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (m, | 6H) ; | 1,37 | (m, | 6H) ; | 1,65 | - 1,75 | (m, 4H); 2,56 |
(t, | 2H) ; | 4,20 | (d, | 2H) ; | 4,27 | (t, | 2H); 5, | 17 (s, 2H); 5,22 |
(s, | 2H) ; | 6,60 | (t, | 1H) ; | 6,64 | (d, | 1H); 7, | 0 (s, 1H); |
7,26 - 7,39 (m, 6H); 7,69 (t, 1H); 7,88 - 7,93 (m, 3H).
125. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 | (t, | 3H) | ; 1,33 | (m, | 2H) | ,· 1,69 | (m, | 2H) ; | 2,55 | (t, | 2H) ; |
3,87 | (s, | 3H) | ; 4,16 | (d, | 2H) | ; 5,17 | (s, | 2H) ; | 5,21 | (s, | 2H) ; |
6,58 | (t, | 1H) | ,· 6,64 | (d, | 1H) | ; 6,90 | (d, | 2H) ; | 7,04 | (S, | 1H) ; |
7,26 | - 7 | ,41 | (m, 6H) | ,' 7 | , 66 | (t, 1H) | ; 7 | ,88 - | 7,92 | (m, | 3H) . |
126. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(etoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 | (t, 3H); | 1, | 33 | (m, | 5H); 1,69 | (m, | 2H) ; | 2,56 | (t, | 2H) ; |
4,18 | (d, 2H); | 4, | 33 | (q, | 2H); 5,17 | (s, | 2H); | 5,22 | (S, | 2H) ; |
6,60 | (t, 1H); | 6, | 64 | (d, | 1H); 6,91 | (d, | 2H) ; | 7,05 | (S, | 1H) ; |
7,26 - 7,41 (m, 6H); 7,70 (t, 1H); 7,88 - 7,97 (m, 3H),
127. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(butoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
1H | NMR | (300 MHz; | CDC13; ppm) | • | |||
0,8 | 3 - | 0,98 (m, | 6H); 1,28 - | 1,48. (m | , 4H) ; | 1,65 | - 1,73 |
(m, | 4H) | ; 2,56 (t | , 2H); 4,16 | (d, 2H) | ; 4,26 | (t, | 2H); 5,17 |
(s, | 2H) | ; 5,21 (s | , 2H); 6,57 | (t, 1H) | ; 6,62 | (d, | 1 H); 6,90 |
(d, | 2H) | ; 7,04 (s | , 1H); 7,26 | - 7,39 | (m, 6H) | ; 7, | 70 (t, |
1H) ; 7,91 (m, 3H) .
128. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(hexadeciloxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
1h NMR (3 00 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (m, | 6H); 1,25 | - i, | 41 (m, 28H); 1, | 64 | - 1, | 76 | (m, | |
4H) ; | 2,56 | (t, 2H) ; | 4,18 | (d, 2H); 4,26 | (t, | 2H) | ; 5 | ,17 | (s, |
2H) ; | 5,22 | (s, 2H); | 6,58 | (t, 1H) ; 6,64 | (d, | 1H) | ; e | ,90 | (d, |
2H) ; | 7,04 | (s, 1H); | 7,26 | - 7,39 (m, 6H) | ; 7 | ,70 | (t, | 1H) | 7 |
7,88 | 7, | 93 (m, 3H) |
129. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(2-metil-propil)-oxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát 1H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, 3H); | 0,96 | (d, 6H); | 1,29 | - 1,41 | (m, 2H); 1,65 - | |
1,75 | (m, 2H); | 2,04 | (m, 1H); | 2,56 | (t, 2H) | ; 4,05 (d, 2H); | 4,1 |
(d, | 2H); 5,18 | (s, | 2H); 5,22 | (Ξ, | 2H); 6,6 | 0 (t, 1H); 6,65 | (d, |
1H) ; | 6,91 (d, | 2H) ; | 7,04 (s, | 1H) ; | 7,26 - | 7,39 (m, 6H); 7, | ,70 |
(t, | 1H); 7,89 | 7, | 94 (m, 3H) |
«··· ···· ···· • » · 4 ♦·· · • · · · · • · ·« 99
130. példa
Feni1-meti1-2-[[[2-buti1-1-[(4-(ciklopropil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,36 (q, | 2H) ; | 0,58 | (q, 2H); | 0,86 | (t, | 3H) ; | 1,19 | - 1,39 |
(m, 3H) ; | 1,68 | - i, | 75 (m, 2H) | ; 2, | 56 (t | , 2H) | ; 4,1 | 0 (d, |
2H); 4,18 | (d, | 2H) ; | 5,18 (s, | 2H) ; | 5,22 | (s, | 2H) ; | 6,60 (t, |
1H); 6,64 | (d, | 1H) ; | 6,91 (d, | 2H) ; | 7,04 | (S, | 1H) ; | 7,26 - |
7,41 (m, | 6H) ; | 7,68 | (t, 1H); | 7,89 | - 7, | 96 (m | 1, 3H) | * |
131. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(3-metil-butil)-oxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MH2; CDC13; ppm)
0,86 | (t, | 3H) ; | 0,94 | (d, | 6H) ; | 1,25 | - 1,41 (m, 2H); 1,59 - |
1,80 | (m, | 5H) ; | 2,56 | (t, | 2H) ; | 4,18 | (d, 2H); 4,30 (t, 2H); |
5,17 | (s, | 2H) ; | 5,22 | (s, | 2H) ; | 6,60 | (t, 1H); 6,64 (d, 1H); |
6,90 | (d, | 2H) ; | 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,26 | - 7,39 (m, 6H); 7,70 |
(t, | 1H) ; | 7,88 | 7, | 93 (m | 1, 3H) | • | |
132 . | példa | • |
Pentil-2-[[[2-butil-l-[(4-ciano-fenil)-metil]-lH-imidazol-5il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,84 - | 0,95 | (m, 6H); | 1,31 - 1,42 | (m, 6H); | 1,64 | - 1,75 | ||||
(m, | 4H) | / 2, | 52 | (t, | 2H) | ; 4,15 | (t, | 2H); 4,20 | (d, | 2H); 5,19 |
(s, | 2H) | ; 6/ | 62 | (t, | 1H) | ; 6,66 | (d, | 1H); 6,90 | (d, | 2H); 7,07 |
(s, | 1H) | ; 7, | 31 | (t, | χΗ) | ; 7,47 | (d, | 2H); 7,68 | (t, | 1H); 7,83 |
(d,lH).
133 példa ···
- 47 Pentil-2-[[[2-butil-l-[(4-((1,1-dimetil-etoxi)-karbonil)-fenil)-metil] -lH-imidazol-5-il]-metil]-amino] -4-nitro-benzoát !h NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,84 - 0,95 (m, 6H); 1,25 - 1,42 (m, 6H); 1,58 (s, 9H) ;
1,62 - 1,76 (m, 4H); 2,57 (t, 2H); 4,21 (t, 2H); 4,23 (d, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 7,95 (d, 2H).
221. példa
Etil-3-metil-2-[[[2-[[[2-butil-l-[(4-fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil]-karbonil]-amino]-butanoát l-H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 | (t, | 3H) ; | 0,97 | (m, | 6H) ; | 1,32 | (m, | 5H) | ; 1,70 | (m, | 2H) ; |
2,20 | (m, | 1H) ; | 2,53 | (t, | 2H) ; | 4,11 | (d, | 2H) | ; 4,23 | (m, | 2H) ; |
4,60 | (m, | 1H) ; | 5,19 | (s, | 2H) ; | 5,35 | (s, | 2H) | ; 6,51 | (d, | 1H) ; |
6,63 | (t, | 2H) ; | 6,96 | (d, | 2H) ; | 7,0 | (s, | 1H) ; | 7,26 | (t, | 1H) ; |
7,40 | (m, | 6H) ; | 7,52 | (t, | 1H) ; | 7,95 | (d, | 2H) | • |
9. példa
Metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-3,4,5-trimetoxi-benzoát
4,82 g (20·10“3 mól) metil-2-amino-3,4,5-trimetoxi-benzoátot adagolunk 3,55 g (9,06·10-3 mól) metil-4-[(2-butil-4-klór-5-klórmetil-lH-imidazol-l-il) -metil]-benzoáthidrokloridhoz 30 ml N-metil-pirrolidonban készült oldatához. A reakciókeveréket 5 órán át 80 °C-on hevítjük.
100 ml víz adagolását követően a vizes fázist kétszer 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat addig mossuk vízzel, míg a mosófolyadékok semlegessé válnak, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk toluol:etil-acetát = = 85:15 térfogatarányú eluenst alkalmazva. így 2,43 g (kitermelés:
48 %) sárga olajat kapunk. ÍH NMR (300 MHz | ; CDCI3; | ppm) | 0,85 | |
(t, 3H); 1,28 | (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 2,48 | (t, 2H); | 3,65 | (s, |
3H); 3,81 (s, | 3H); 3,82 (s, 3H); 3,91 (s, | 3H); 3,92 | (s, | 3H) ; |
4,34 (s, 2H); | 5,27 (s, 2H); 6,73 (s, 1H) ; | 6,98 (d, | 2H) ; | 7,17 |
(s, 1H); 7,95 | (d, 2H). |
10. példa
Metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
0,9 g (2,3·10“3) metil-4-[(2-butil-4-klór-5-klórmetil-lH-imidazol-l-yl)-metil)-benzoát-hidroklorid 4,5 ml metil-antranilátban készült szuszpenzióját 20 percen át 120 °C-on hevítjük. 15 ml víz és 15 ml telített nátrium-bikarbonát-oldat adagolását követően a reakciókeveréket 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist addig mossuk vízzel, míg a mosófolyadékok semlegessé válnak, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként toluol:etil-acetát = 90:10 térfogatarányú keveréket alkalmazva, így 1,07 g (kitermelés: 90 %) színtelen olajat kapunk.
XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 | (t, | 3H) ; | 1,34 | (m, | 2H) ; | 1,66 | (m, | 2H) ; | 2,52 | (t, | 3H) ; |
3,76 | (s, | 3H) ; | 3,91 | (S, | 3H); | 4,21 | (d, | 2H) ; | 5,30 | (S, | 2H); |
6,62 | (t, | 1H) ; | 6,72 | (d, | 1H) ; | 6,93 | (d, | 2H) ; | 7,31 | - 7 | ,39 |
« · ·
- 49 (τη, 1Η) ; 7,69 (m, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H) .
Az 56. példa· szerinti terméket és a következő terméket a 10.
példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő:
57. példa
Metil-4-[[2-butil-4-klór-5-[(4-(ciano-fenil)-amino)
-metil]-lH-imidazol-l-il]-metil]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
7,94 (d, 2H).
1,35 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); | 2,55 | (t, | 2H) |
4,18 (d, 2H); 4,45 (t, 1H); | 5,21 | (s, | 2H) |
, 2H); 6,95 (d, 2H); 7,33 - | 7,40 | (m, | 2H) |
f
11. példa
Etil-N-[[2-butil-4-klór-l-[((4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-indol-2-karboxilát
0,68 g (22,6-10-3 mól) 80 % nátrium-hidridet tartalmazó olajat adagolunk részletekben 4,26 g (22,5-10-3 mól) etil-indol-2-karboxilát 50 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához. 20 perces szobahőmérsékleten végzett keverést követően 4 g (11,26-10-3 mól) metil-4-[(2-butil-4-klór-5-klórmetil-lH-imidazol-l-il)-metil)-benzoát-hidrokloridot adagolunk. A keverést további 4,5 órán át fenntartjuk. 400 ml vizet adagolunk a reakciókeverékhez, majd néhányszor etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat addig mossuk vízzel, míg a mosófolyadékok semlegessé válnak, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként toluol:etil-acetát = 95:5 térfogatarányú elegyet alkalmazva. így 2,06 g (kitermelés 36 • ·
- 50 %) kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 136 °C.
A 12. példa szerinti terméket a fentivel analóg módon állítjuk elő.
13. példa
Metil-2-[[[4-klór-2-propil-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino-benzoát
2,93 g (7,7·10-3 mól) metil-4-[ (4-klór-5-:klórmetil-2 — -propil-lH-imidazol-l-il)-metil]-benzoát-hidrokloridot 30 ml vízmentes toluolban szuszpendáluhk. 2,6 g (17·10-3 mól) metil-antranilátót adagolunk a keverékhez, majd ezt követően keverés közben 3 órán át refluxáljuk az elegyet. A reakciókeveréket ezt követően nátrium-bikarbonát telített oldatára öntjük. Etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat addig mossuk vízzel, míg a mosólevek semlegessé válnak, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. Az olajos maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként toluol:etil-acetát = 95:5 térfogatarányú elegyet alkalmazva. így 2,1 g (kitermelés: 59 %) bézsszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 108 °C.
A 14., 15., 17., 18., 21. és 22. példák szerinti termékeket, továbbá a következő termékeket a fentivel analóg módon állítjuk elő.
16. példa
Metil-3-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino-naftalén-2-karboxilát
Sárga olaj.
1H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 (t, 3H); 1,33 (m, 2H); 1,67 (m, 2H) ; 2,51 (t, 3H) ;
3,83 | (S, | 3 Hl; 3,92 | (s, | 3H); 4,30 | (d, 2H); 5,29 | (s, | 1H) ; |
6,90 | (m, | 3H); 7,20 | (m, | 1H); 7,39 | (m, 2H); 7,58 | (d, | 1H) ; |
7,66 | (d, | 1H); 7,84 | (d, | 2H); 8,41 | (s, 1H). |
19. példa
Metil-2-[[[2-butil-4-jód-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino-benzoát
Sárga olaj.
XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,85 | (t, | 3H) ; | 1,28 | (m, | 2H); 1, | 68 | (m, | 2H) ; | 2,55 (t, | 2H) ; |
3,77 | (s, | 3H) ; | 3,91 | (s, | 3H); 4, | 18 | (d, | 2H) ; | 5,23 (s, | 2H) ; |
6,64 | (m, | 2H) ; | 6,89 | (d, | 2H); 7, | 33 | (t, | lri) , | ; 7,66 (t, | 1H) ; |
7,80 | (d, | 1H) ; | 7,88 | (d, | 2H) . |
20. példa
Metil-2-[[[2-butil-4-trifluormetil-1-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino-benzoát
Színtelen olaj.
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H) ; | 1,34 | (m, | 2H) ; | 1,71 | (m, | 2H) ; | 2,59 | (t, | 2H) ; |
3,78 | (s, | 3H) ; | 3,91 | (s, | 3H) ; | 4,32 | (d, | 2H) ; | 5,22 | (s, | 2H) ; |
6,64 | (m, | 2H) ; | 6,92 | (d, | 2H) ; | 7,31 | (m, | 1H) ; | 7,64 | (t, | 1H) ; |
7,83 | (d, | 1H) ; | 7,92 | (d, | 2H) . |
215. példa
Metil-4-[[2-buti1-5-[((2-(((3-(dimetil-amino)-propil)-amino)-karbonil)-fenil)-amino)-metil]-lH-imidazol-l-il]-metil]-benzoát
ÍH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,86 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 2,27 (s, 6H) ;
2,48 (m, 4H); 3,44 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,12 (d, 2H);
5,21 | (s, | 2H); 6,59 | (t, | 1H); 6,64 | (d, | 1H); 6,94 | (d, | 2H) ; |
7,0 | (Ξ, | 1 H); 7,23 | (t, | 2H); 7,91 | (d, | 2H); 7,99 | (t, | 1H) ; |
8,27 | (t, | 1H) . |
23. példa
Metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
0,8 g (20·10-3 mól) nátrium-hidroxidot és 10 m vizet adagolunk 9 g (19,1·10-3 mól) metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát 80 ml metanolban készült oldatához. A reakciókeveréket 3,5 órán át 50 °C-on hevítjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 150 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist 3x50 ml etil-acetáttal mossuk, majd ezt követően 1 mól/literes hidrogén-klorid-oldattal a pH-értéket 5-re állítjuk, majd 2x50 ml etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat addig mossuk vízzel, míg a mosófolyadékban semlegessé válnak, majd magnézium-sztearát felett szárítjuk, az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluensként diklór-metán:metanol - 90:5 térfogatarányú elegyet alkalmazva. így 5,1 g (kitermelés 58 %) fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 181 °C.
A 24., 223. és 224. példák szerinti termékeket a fentiekkel analóg módon kapjuk.
25. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
2,6 g (4,7·10-3 mól) -2-[[[2-butil-l-[(4- 53 -(1,1-dimetil-etoxikarbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát 10 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 3 órán át 0 °C-on keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezt követően 60 ml vizet adagolunk a maradékhoz, majd a pH-értéket a nátriumhidroxiddal 6-ra állítjuk és 2x30 ml etil—acetáttal extrahálunk. A szerves fázist 2x10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,4 g (kitermelés: 100 %) sárga habot kapunk. Olvadáspont: 90 °C.
A 195-197. példák szerinti termékeket a fentivel analóg módon kapjuk.
26. példa
2,2-Dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
0,39 g 10 %-os csontszenes palládiumot adagolunk nitrogén atmoszféra alatt 3,9 g (6,38·10-3 mól) 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-2-[[[2-butil-l-[((4-fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil)-amino]-benzoát 150 ml metanolban készült oldatához. Ezt követően a reakcióközeget hidrogén atmoszféra alá helyezzük és 2,5 óra hosszat keverjük. Szűrést követően a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként diklór-metán:etanol = 90:10 térfogatarányú keveréket alkalmazva. így 2,3 g (kitemelés: 69 %) fehér habot kapunk. Olvadáspont: 92 °C.
A 27. és 134-179. példák szerinti termékeket a fentivel • ·
- 5.4 analóg módon állítjuk elő.
28. példa
2,3-Dihidroxi-propil-2-[[[2-butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát g (3,83·10-3 mól) 2,2-dimetil-l, 3-dioxolán-4-il-metil—2—[[[2-butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-yl)-metil]-amino]-benzoát 100 ml 1 mól/literes hidrogén-klorid-oldatban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeverék pH-értékét 7-re állítjuk 5 mól/literes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2x50 ml butanollal extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér habot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként metilén-klorid:metanol = 90:10 térfogatarányú keveréket alkalmazva. így 7,3 g (kitermelés: 71 %) fehér port kapunk.
Olvadáspont: 123 °C.
A 29., 30., 31., 71. és 218. példák szerinti termékeket a fentiekkel analóg módon állítjuk elő.
32. példa
2-[[[2-Butil-l-[(4-karboxi-fenil) -metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoesav
5,1 g (11,7·10-3 mól) 2-[[[2-butil-l-[((4-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoátot oldunk 50 ml metanolban. 17,6 ml (35,2·10-3 mól) 2 mol/literes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, majd a keveréket 4 órán át refluxáltatjuk. Ezt követően a metanolt lepároljuk és a maradékot jeges vízben oldjuk. A diacid-termék kiválik, miközben a pHértéket 4-re állítjuk 1 mol/literes hidrogén-klorid-oldat• ·
- 55 tál. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel addig mossuk, míg a mosófolyadékok semlegessé válnak, majd foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. így 3,75 g sápadt sárga szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyers terméket forró metanollal mosva 3,5 g (kitermelés 73,5 %) fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 234 °C.
A 33-52., 55., 66., 67., 198-212., 226., és 228. példák szerinti termékeket a fentiekkel analóg módon állítjuk elő.
53. példa
2-[[[2-Butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoesav dikálium sója
203 g (0,5-10-3 mól) 2-[[[2-butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoesavat keverünk össze 10 ml 0,1 mol/literes kálium-hidroxid-oldattal (10-3 mól) és 20 ml vízzel. A keveréket addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk, majd ezt liofilizálva 240 mg (kitermelés: 100 %) fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 206°C.
54. példa
Metil-N-[[2-butil-4-klór-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-N-(metil-karbonil)-2-amino-benzoát
12,5 ml ecetanhidridet adagolunk 2,5 g (5,31-10-3 mól) metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-(metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát 25 ml piridinben készült oldatához, majd a keveréket 1,5 órán át 60°C-on hevítjük. Az oldatot hideg 1 mol/literes hidrogén-klorid oldatra öntjük. Etil-acetáttal extrahálunk, majd a szerves fázist 1 mol/literes hidrogén-klorid oldattal, majd sós vízzel mossuk addig, míg a pH-érték 4 lesz. Magnézium-szulfát felett végzett szárítást és töményítést követően 3,3 g sápadt sárga olajat kapunk, melyet 100 ml etil-éterből kristályosítva 1,85 g (kitermelés: 73 %) fehér kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 142 °C.
58. példa
Metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4-((trifenil-metil)-1H-tetrazol-5-il)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]benzoát
4,3 g (9,84-10-3 mól) metil-2-[[[2-butil-4-klór-l-[(4(ciano-fenil)-metil]-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoátot 80 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk. 830 mg (12,7-10-3 mól) nátrium-azidot és 2,94 g (14,7-10-3 mól) trimetil-ón-kloridot adagolunk, majd a keveréket 48 órán át refluxáltatjuk. Szobahőmérsékletre történő hűtést követően 11,9 g (11,8-10-3 mól) trietil-amint és 4,11 g (14,7-10-3 mól) trifenil-metil-kloridot adagolunk. A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, ezt követően vizet adagolunk és etil-acetáttal extrahálunk. A kapott maradékot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd kromatográfiásan tisztítjuk toluol:etil-acetát = 9:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva eluensként. így 5,6 g (kitermelés 79 %) színtelen olajat kapunk.
3Η NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 (t, 3H); 1,37 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 2,55 (t, 2H);
3,66 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,53 (t, 1H);
(d, 1H); 6,91 (d, 2H); 7,14 - 7,40 (m, 15H);
7,69 - 7,72 (m, 2H); 7,95 (d, 2H).
Az 59. példa szerinti terméket, illetve az alábbi terméket a fentivel analóg módon állítjuk elő:
217. példa
Pentil-2-[[[2-butil-l-[(4-((trifenil-metil)-1H-tetrazol-5-il)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino] benzoát
-*-H NMR (3 00 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (m, | 6H) ; | 1,23 - 1,39 (m, 8H) | ; 1,65 - | 1,71 (m, | 2H) ; |
2,58 | (t, | 2H) ; | 4,10 (d, 2H); 4,16 | (t, 2H); | 5,18 (S, | 2H) ; |
6,58 | (t, | 1 H) | ; 6,63 (d, 1H); 6,94 | (d, 2H), | ; 7,02 (s, | 1H) ; |
7,13 - 7,38 (m, 16H); 7,75 (t, 1 H); 7,82 (d, 1H); 8,01 (d,2H).
60. példa
Metil-[[[2-butil-l-[(4-((((2-metil-fenil)-szulfonil)-amino)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
0,6 g (3,49-10-3 mól) orto-toluol-szulfonamidot, 0,67 g (3,49-10-3 mól) 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,43 g (3,49-10-3 mól) dimetil-amino-piridint adagolunk 1,47 g (3,49-10-3 mól) metil -2-[[[2-butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lHimidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát 50 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten 20 órán át végzett keverést követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként toluol:izopropanil = 80:20 térfogatarányú keveréket alkalmazva. így 1,6 g (kitermelés 80 %) szilárd fehér anyagot kapunk. Olvadáspont: 135 °C.
A 61., 64., 187.-194. és 227. példák szerinti terméke58
két, illetve a következő termékeket a fentivel analóg módon kapjuk.
62. példa
Fenil-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-((2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
Sárga olaj.
l-H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (t, | 3H) | ; 1,34 | (m, | 2H); 1,37 | (s, 3H); 1,44 | (s, | 3H) ; |
1,70 | (m, | 2H) | ; 2,56 | (t, | 2H); 3,83 | (m, 1H); 4,10 | (m, | 1H) ; |
4,19 | (d, | 2H) | ; 4,32 | (m, | 2H); 4,41 | (m, 1H); 5,18 | (s, | 2H) ; |
5,22 | (s, | 2H) | ; 6,64 | (m, | 2H); 6,91 | (d, 2H); 7,05 | (s, | 1H) ; |
7,28 | - 7. | ,41 | (m, 6H) | ; 7 | ,7 (t, 1H); | • 7,92 (m, 3H). |
63. példa
2-(Morfolin-l-il)-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-((2-morfolin-1-il)-etoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
Színtelen olaj.
iH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H) ; | 1,34 | (m, | 2H); 1,69 | (m, | 2H); 2,56 (m, | |
10H) | ; 2, | 73 (m, | 4H) | / 9 | 71 (m, 8H) | ; 4, | 19 (d, 2H); 4, | 32 |
(t, | 2H) ; | 4,44 | (t, | 2H) ; | 5,19 (s, | 2H) ; | 6,64 (q, 2H); | 6,95 |
(d, | 2H) ; | 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,31 (m, | 1H) ; | 7,70 (t, 1H); | 7,82 |
(d, | 1H) ; | 7,92 | (d, | 2H) . | ||||
65. | példa |
2,2-Dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-2-[[[2-butil-l-[ (4-(2,2-dimetil-l, 3-dioxolán-4T-il-metoxi-karbonil) -fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát l-H NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,88 | (t, | 3H) ; | 1,29 | (m, 2H); | 1,38 | (s, 6H); | 1,41 | (s, 6H); |
1,69 | (m, | 2H) ; | 2,56 | (t, 2H); | 3,85 | (m, 2H); | 4,10 | - 4,25 |
(m, | 6H) ; | 4,35 | - 4, | 47 (m, 4H) | ; 5, | 19 (s, 2H) | ; 8, | 61 (m, |
2H) ; | 6,95 | (d, | 2H) ; | 7,04 (s, | 1H) ; | 7,34 (m, | 1H) ; | 7,65 (t, |
1H) ; | 7,86 | (d, | 1H) ; | 7,95 (d, | 2H) . |
68. példa ((Dietil-amino)-karbonil)-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-((( (di-etil-amino)-karbonil)-metoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
1,09 g (10,8·10-3 mól) trietil-amint, 147 mg (10“3 mól) nátrium-jodidot és 1,46 g (9,8·10-3 mól)
N,N-dietil-klór-acetamidot adagolunk 2 g (4,9·10-3 mól) 2-[[[2-butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoisav 5 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához. A keveréket 2 -órán át 90 “C-on hevítjük. Hűtést követően vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként toluol:izopropil-alkohol = = 9:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva. Bepárlást követően 1,1 g (kitermelés 35 %) kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 55 °C.
A 180-183. példák szerinti termékeket, illetve a következő termékeket a fentivel analóg módon kapjuk.
69. példa (((1,1-Dimetil-etil)-karbonil)-oxi)-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-(((((1,1-dimetil-etil)-karbonil)-oxi)-metoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
Sárga olaj.
XH NMR (300 MH2; CDC13; ppm)
0,88 | (t, | 3H) ; | 1,21 | (s, | 9H); 1,22 | (s, | 9H); 1,37 | (m, | 2H) |
1,70 | (m, | 2H) ; | 2,56 | (t, | 2H); 4,19 | (d, | 2H); 5,19 | (s, | 2H) |
5,88 | (S, | 2H) ; | 5,98 | (S, | 2H); 6,64 | (m, | 2H); 6,95 | (d, | 2H) |
7,05 | (s, | 1H) ; | 7,35 | (t, | 1H); 7,60 | (t, | 1H); 7,86 | (d, | 1H) |
7,95 | (d, | 2H) . | |||||||
70. | példa |
((4-Metil-piperazin-l-il)-karbonil) -metil-2-[[[2-butil-1-[(4-((((4-metil-piperazin-l-il)-karbonil)-methoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H) | f | 1,26 | (m, | 2H) ; | 1,70 | (m, | 2H) ; | 2,33 | (s, | 6H) ; |
2,43 | (m, | 8H) | f | 2,54 | (t, | 2H) ; | 3,46 | (m, | 4H) ; | 3,63 | (m, | 4H) ; |
4,29 | (d, | 2H) | f | 4,86 | (s, | 2H) ; | 4,95 | (s, | 2H) ; | 5,18 | (Ξ, | 2H) ; |
6,89 | (d, | 2H) | f | 7,11 | (s, | 1H) ; | 7,39 | (d, | 1H) ; | 7,51 | (S/ | 1H) ; |
7,82 | (t, | 1H) | r | 7,96 | (d, | 2H) ; | 8,06 | (d, | 1H) . |
184. példa [ 2— [ [[2-butil-l-[(4-fenil-metoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil—karbonil-oxi]-metil-butanoát XH NMR (300 MHz; CDCI3; ppm) 0,87 (m, 6H) ; 1,31 (m, 2H); 1,67 (m, 4H); 2,33 (t, 2H); 2,59 (t, 2H); 4,19 (d, 2H); 5,18 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,59 (m, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,04 (s, 1H);
7,30 - 7,50 (m, 6H) ; 7,59 (t, 1H) ; 7,82 - 7,96 (m, 3H) .
185. példa ((Propil-karbonil)-oxi)-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-((((pro60
Sárga olaj .
XH NMR (300 MH2; CDC13; ppm)
0, | 88 | (t, | 3H) ; | 1,21 | (s, | 9H) ; |
1, | 70 | (m, | 2H) ; | 2,56 | (t, | 2H) ; |
5, | 88 | (S, | 2H) ; | 5,98 | (S, | 2H) ; |
7, | 05 | (s, | 1H) ; | 7,35 | (t, | 1H) ; |
7, | 95 | (d, | 2H) . |
70. példa
1,22 | (s, | 9H) ; | 1,37 | (m, | 2H) ; |
4,19 | (d, | 2H) ; | 5,19 | (s, | 2H) ; |
6,64 | (m, | 2H) ; | 6,95 | (d, | 2H) ; |
7,60 | (t, | χΗ) ; | 7,86 | (d, | χΗ) ; |
((4-Metil-piperazin-l-il)-karbonil) -metil-2-[[[2-butil-1-[(4-((((4-metil-piperazin-l-il)-karbonil)-methoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,87 | (t, | 3H) | ; 1,26 | (m, | 2H); 1, | 70 | (m, | 2H); 2,33 | (s, 6H); |
2,43 | (m, | 8H) | ; 2,54 | (t, | 2H); 3, | 46 | (m, | 4H); 3,63 | (m, 4H); |
4,29 | (d, | 2H) | ; 4,86 | (s, | 2H) ; 4, | 95 | (s, | 2H); 5,18 | (s, 2H); |
6,89 | (d, | 2H) | ; 7,11 | (S, | 1H); 7, | 39 | (d, | 1H); 7,51 | (s, 1H); |
7,82 | (t, | 1H) | ; 7,96 | (d, | 2H); 8, | 06 | (d, | 1H) . | |
184 | . pé | Ida | |||||||
[2- | [[[2 | -butil- | -l-[ | (4-fenil | -metoxi | -karbonil) | -fenil) -: |
-imidazol-5-il]-metil]-amino]-fenil—karbonil-oxi]-metil-butanoát XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm) 0,87 (m, 6H) ; 1,31 (m, 2H); 1,67 (m, 4H); 2,33 (t, 2H); 2,59 (t, 2H); 4,19 (d, 2H); 5,18 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,59 (m, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,04 (s, 1H);
7,30 - 7,50 (m, 6H); 7,59 (t, 1H); 7,82 - 7,96 (m, 3H).
185. példa ((Propil-karbonil)-oxi)-metil-2-[[[2-butil-l-[(4-((((pro • ·
- 62 éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,4 g (kitermelés: 87 %) sárga port kapunk.
Olvadáspont: 194 °C,
A 213. példa szerinti terméket a fent leírt módon állítjuk elő.
73. példa
2-(Morfolin-l-il)-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-((2-morfolin-l-il)-etoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát-trioxalát
0,302 g (3,36*10“3 mól) oxálsavnak 1 ml metanol és 5 ml etil-acetát keverékében készült oldatát szobahőmérsékleten adagoljuk 0,71 g (l,12*10“3 mól) 2-(morfolin-l-il)-etil-2-[[[2-butil-l-[(4-((2-morfolin-l-il)-etoxi)-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát 15 ml etil-acetátban készült oldatához. A reakciókeveréket 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük és vákuum alatt szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml vízben oldjuk és liofilizáljuk. így 0,7 g (kitermelés: 69 %) sárgás színű habot kapunk.
Olvadáspont: 102 °C.
214. példa
Pentil-2-[[[2-butil-l-[(4-(pentoxi-karbonil)-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoát
650 mg (0,052 mól) 4-dimetil-amino-piridin, 1 g (0,052 mól) 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 458 g (0,052 mól) n-pentanolt adagolunk 1,07 g (0,0026 mól) 2-[[[2-butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]-metil]-amino]-benzoesav 25 ml diklór-metánban • ·
- 63 • ··· « * · • · ··· ·· · ·«·· készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiásan tisztítjuk eluensként metil-ciklohexán:aceton = 85:15 térfogatarányú keveréket alkalmazva. így 1,2 g sárgás színű olajat kapunk (kitermelés: 83 %).
XH NMR (300 MHz; CDC13; ppm)
0,92 | (m, | 9H) ; | 1,37 | (m, | 10H) | ; 1,67 (m, | 6H) | ; 2,55 (t, |
2H) : | 4,18 | (m, | 4H) : | 4,29 | (t, | 2H); 5,19 | (s, | 2H); 6,61 (q, 2H), |
6,93 | (d, | 2H) ; | 7,04 | (s, | 1H) ; | 7,30 (m, | 1H) ; | 7,83 (t, 1H); 7,73 |
7,93 | (m, | 3H) . | ||||||
216. | példa |
Metil-4-[[2-butil-5-[((2-(((3-dimetil-amino)-propil)-amino)-karbonil)-fenil)-amino)-metil]-lH-imidazol-l-il]-metil]-benzoát-fumarát
0,96 g (1,9-10-3 mól) metil-4-[[2-butil-5-[((2-(( (3-(dimetil-amino)-propil)-amino)-karbonil)-fenil)-amino)-metil]-lH-imidazol-l-il]-metil]-benzoátot 30 ml etil-acetátban oldunk. Az oldatot 50 °C-ra hevítjük és 0,214 g (1,85-10-3 mól) fumársav 4 ml metanolban készült oldatát adagoljuk. Az elegyet óra alatt 15 °-ra hűtjük le, majd a kivált anyagot szűrjük.
Szárítást követően 1 g (kitermelés: 87 %) kívánt terméket kapunk.
Olvadáspont: 164 °C.
Számos találmány szerinti vegyületet gyűjtöttünk össze az alábbi I-VII. táblázatban. A táblázatban alkalmazott szimbólumok jelentései a következők:
- 64 • · ♦ « *«« « · « » · · · · · · ·* ··· ·· « ·*·
Et | = -c2h5 |
n-Pr | = -CH2-CH2-CH3 |
i-Pr | = -CH(CH3)2 |
c-Pr | = ciklopropil |
n-Bu | = -ch2-ch2-ch2-ch3 |
s-Bu | = -CH(CH3)-CH2-CH3 |
i-Bu | = -CH2-CH(CH3)2 |
t-Bu | = -C(CH3)3 |
n-Pent | = -(CH2)4-CH3 |
i-Pent | = -CH2-CH2-CH(CH3)2 |
c-Pent | = ciklopentil |
n-Hex | = —(ch2)5~ch3 |
c-Hex | = ciklohexil |
n-Hep | = -(CH2)6-CH3 |
n-Dec | = -(ch2)9-ch3 |
n-Cet | = -(CH2)15-CH3 |
Mcs | = -ch2-ch2-o-ch3 |
Deae | = -CH2-CH2-N(C2H5)2 |
G1 | = -CH2-CH(OH)-CH2OH |
ig | = (1) képletű csoport |
Ph | = fenil |
Bn | = benzil |
Eph | = (2) képletű csoport |
TT | = (3) képletű csoport |
TTT | = (4) képletű csoport |
MOE | = (5) képletű csoport |
NAE | = (6) képletű csoport |
Pz | = (7) képletű csoport |
• ·
PhSA | = (8) képletű csoport |
TSA | = (9) képletű csoport |
OCSA | = (10) képletű csoport |
MCSA | = (11) képletű csoport |
PCSA | = (12) képletű csoport |
PASA | = (13) képletű csoport |
OASA | = (14) képletű csoport |
MESA | = -co-nh-so2-ch3 |
AAE | = -CH2-CO-N(CH2-CH3)2 |
AAP | = -CH2-CO-N(CH2-CH2-CH2-CH3)2 |
AAHE | = -CH2-CO-N(CH2-CH2OH)2 |
AAMHE | = -CH2-CO-N(CH3)(CH2-CH2OH) |
APE | = -CH(CH3)-CO-N(CH2-CH3)2 |
W | = -CH2-C02- |
X | = -CH(CH3)-C02- |
Y | = -ch2-o-co- |
Z | = -CH(CH3)-o-co- |
Gly | = -nh-ch2-co- |
L-Val | = -NH-CH[CH(CH3)2]-CO- (L). |
- 66 • ··< · · · • · · V · · * • · ··· ·9 ····
A táblázat (T^) általános képletű vegyületek
Előáll | R'l | R*2 | R'5 | R Op.(°C) | |
2 | n-Pr | Cl | II | ch3 | 89 |
3 | n-Pr | H | H | ch3 | 72 |
4 | n-Bu | cf3 | H | ch3 | 59 |
5 | n-Bu | H | H | H | 148 |
6 | n-Bu | II | H | Bn | . - |
9 | n-Bu | Cl | H | t-Bu | 54 |
10 | n-Bu | Cl | Cl | ch3 | 112 |
11 | n-Bu | I | H | CII3 | 82 |
12 | n-Bu | II | H | t-Bu | - |
31 | n-Bu | Cl | H | Et | 60 |
32 | n-Bu | II | H | Et | - |
33 | n-Bu | Cl | H | H | 126 |
34 | n-Bu | H | H | n-Cet | 56 |
35 | n-Bu | H | H | n-Pent | |
36 | n-Bu | H | II | n-Bu | |
37 | n-Bu | II | H | i-Bu | |
38 | n-Bu | H | H | CHj-c-Pr | |
39 | n-Bu | II | H | i-Pent | |
40 | n-Bu | Cl | H | Bn | |
62 | n-Bu | S-CII3 | II | CII3 | 72-74 |
- 67 ·* ··· ·
·· » ····
B táblázat (Τβ) általános képletű vegyületek
Előáll | R'l | R'2 | R's | R Op. (°C) | |
7 | n-Bu | H | H | CH, | 144 |
13 | n-Bu | cf3 | H | ch3 | 113 |
14 | n-Bu | Cl | Cl | ch3 | 108 |
15 | n-Pr | Cl | H | ch3 | 120 |
16 | n-Bu | H | H | t-Bu | 163 |
17 | n-Bu | II | H | Bn | 111 |
18 | n-Bu | I | H | ch3 | 150 |
19 | n-Bu | Cl | H | t-Bu | 174 |
20 | n-Bu | Cl | H | ch3 | 94 |
21 | n-Pr | II | H | ch3 | 135 |
41 | n-Bu | S-CI-I3 | H | ch3 | 154 |
42 | n-Bu | II | H | n-Pent | 137 |
43 | n-Bu | H | H | Et | 140 |
44 | n-Bu | II | H | n-Bu | 140 |
45 | n-Bu | 11 | H | n-Cet | 75 |
46 | n-Bu | II | H | i-Bu | 144 |
47 | n-Bu | II | II | CH2-c-Pr | 100 |
48 | n-Bu | II | II | i-Pent | 170 |
49 | n-Bu | Cl | II | Bn | 127 |
- 68 • · · · · · • ·· · · 4 ν · · · · · · • 6 ··· ·· · ····
C táblázat (Tq) általános képletű vegyületek
jElőáll | R’i | R'2 | R*5 | R | Op. (°C) |
8* | n-Bu | H | H | CH, | 158 |
22 | n-Pr | Cl | H | CH3 | 128 |
23 | n-Bu | H | II | Bn | 160 |
24 | n-Bu | II | H | t-Bu | 150-191 |
25 | n-Bu | Cl | Cl | ch3 | 70 |
26 | n-Bu | I | H | CI13 | 140 |
27* | n-Bu | Cl | H | t-Bu | 133 |
28* | n-Bu | Cl | II | ch3 | 120 |
29* | n-Pr | II | II | ch3 | 172 |
30 | n-Bu | CI?3 | II | ch3 | - |
51* | n-Bu | s-cn3 | H | ch3 | 115 |
53’ | n-Bu | II | H | n-Pent | 130 |
54* | n-Bu | 11 | II | Et | 130 |
55* | n-Bu | II | H | n-Bu | 130 |
56* | n-Bu | II | II | n-Cet | 135 |
57* | n-Bu | II | II | i-Bu | 148 |
58* | n-Bu | H | H | CHi-c-Pr | 150 |
59* | n-Bu | II | II | i-Pent | 135 |
61 | n-Bu | Cl | II | Bn |
hidrogén-klorid só
D táblázat (Tq) általános képletű vegyületek
Előáll. | Ra | X1 | ’ Rb | Op. (°C) |
64 | H | 0 | AAP | 64 |
65 | H | 0 | CH(CH3)(CO)Et | - |
66 | II | 0 | VV-Et | - |
67 | H | 0 | VV-n-Pent | - |
68 | II | 0 | CH2-c-Pr | - |
69 | II | 0 | CH,-CO-Et | 53 |
70 | II | 0 | CH(CH3)-n-Bu | - |
71 | II | 0 | Deae | - |
72 | H | 0 | APE | 134 |
73 | II | 0 | AAHE | 107 |
74 | II | 0 | AAMHE | 103 |
75 | H | 0 | Z-t-Bu | 80 |
76 | II | 0 | Z-CH(Et)2 | |
77 | H | 0 | Z-c-Pent | |
78 | II | 0 | Z-c-Hex | |
79 | H | 0 | Y-n-Pent | |
80 | H | 0 | Z-n-Pent | |
81 | H | 0 | Z-CH2-c-Hex | |
82 | H | 0 | Z-CIL-c-Pent | |
83 | II | 0 | Y-t-Bu | |
84 | H | NH | (CH,)3-N(CH3)2 | 76 |
85 | H | NH | AAE | 62 |
86 | II | NH | CII(iPr)-CO2Et | - |
87 | 6-CIIj | 0 | n-Pent | - |
88 | 6-C1 | 0 | n-Pent |
I táblázat (Τχ) általános képletü vegyületek
Példa | R1 | r2 | r3 | R4 | r5 | Op. (°C) | |
1 | n-Bu | H | H | H | H | ||
2____ | n-Bu | H | H | 4-NO, | H | 144 | |
3 | n-Pr | II | H | H | H | ||
6 | n-Bu | Cl | H | 3,5-diCl | H | ||
7 | n-Bu | Cl | II | 3-CHj | H | ||
8 | n-Bu | Cl | CII, | H | H | ||
9 | n-Bu | Cl | II | 3,4,5-tri OCH3 | H | ||
10 | n-Bu | Cl | II | H | H | ||
13 | n-Pr | Cl | II | H | H | 108 | |
14 | n-Bu | Cl | H | 5-CI | H | 90 | |
15 | n-Bu | Cl | II | 4-C1 | H | 116 | |
17 | n-Bu | Cl | H | 4-NO, | H | 136 | |
18 | n-Bu | Cl | II | 5-CH3 | H | * | |
19 | n-Bu | I | II | II | H | - | |
20 | n-Bu | CF3 | II | H | H | - | |
21 | n-Bu | Cl | II | H | Cl | 140 | |
54 | n-Bu | Cl | COCII, | H | II | 142 | |
75 | n-Bu | SCI-Ij | II | H | H | - | |
116 | n-Pr | II | II | 4-NO, | H | - | |
225 | n-Bu | n | H | 4-N3 | H | 132 |
*: kettős olvadáspont: 98 °C-nál, majd 97 °C-nál
II táblázat (T2) általános képletü vegyületek
Példa | R1 | R2 | R3 | R4 I | Op. (°C) | ||
32 | 11-Bu | FI | u | II | H | 234 | |
35 | 11-Bu | II | H | 4-NO, | H | 250 | |
36 | 11-Pr | H | II | II | H | 249 | |
37 | 11-Bu | Cl | II | 3-CII, | H | 115 | |
38 | n-Bu | Cl | CH, | II | H | 147 | |
39 | 11-B11 | Cl | H | 3^5-diCl | H | 220 | |
40 | n-Bu | Cl | II | 3,4,5-tri OCH3 | H | 212 | |
41 | 11-Bu | Cl | II | II | Cl | 244 | |
42 | 11-Pr | Cl | FI | H | H | 246 | |
43 | n-Bu | CF, | fi | H | H | 262 | |
44 | n-Bu | I | FI | H | H | 225 | |
45 | n-Bu | Cl | FI | 5-CH, | H | 232 | |
46 | 11-Bu | Cl | II | 4-NO. | H | 260 | |
48 | 11-Bu | Cl | FI | 4-CI | H | 247 | |
49 | n-Bu | Cl | H | 5-CI | H | 248 | |
50 | n-Bu | Cl | 11 | FI | H | 235 | |
55 | 11-Bu | Cl | COCII, | II | H | 230 | |
198 | n-Bu | SCII3 | FI | H | H | 207 | |
199 | 11-Bu | H | 11 | 6-CH3 | H | 225 | |
200 | n-Bu | FI | FI | 6-C1 | H | 259 | |
212 | 11-Pr | II | FI | 4-NO2 | H | 281 | |
226 | 11-Bu | II | FI | 4-N3 | II | 215(dec) |
III táblázat (T3) általános képletű vegyületek
Rx R2 R R' Op.(°C)
4 | 11-Bii | H | B11 | lg | |
5 | 11-Bu | II | t-Bu | Bn | - |
22 | 11-Bii | Cl | t-Bu | ch3 | 102 |
23 | 11-Bu | Cl | 11 | ch3 | 181 |
24 | 11-Bu | II | II | ch, | 85 |
25 | 11-Bu | H | II | Bn | 90 |
26 | 11-Bu | H | II | lg | 92 |
27 | 11-Bu | 11 | lg | H | 202 |
28 | 11-Bu | H | H | G1 | 123 |
29 | n-Bu | 11 | G1 | H | 134 |
53 | 11-Bu | II | K | K | 206 |
62 | n-Bu | 11 | lg | Bn | - |
63 | 11-Bu | H | MOE | MOE | - |
64 | 11-Bu | H | NAE | NAE | 84 |
65 | 11-Bu | 11 | lg | lg | - |
68 | 11-Bu | 11 | AAE | AAE | 55 |
69 | 11-Bu | 11 | Y-t-Bu | Y-t-Bu | - |
70 | 11-Bu- | H | Pz | Pz | - |
71 | 11-Bu | H | Cl | G1 | 60 |
73” | n-Bu | H | MOE | MOE | 102 |
III. táblázat folytatása
Példa | R1 | r2 | R | R' | Op.(’C) | ||
74 | 1 n-Bu | Cl | 1 Bn | n-Pent | |||
76 | n-Bu | H | CH, | AAE | 81 | ||
77 | n-Bu | H | CH, | AAP | |||
78 | n-Bu | H | Bn | AAP | |||
79 | n-Bu | II | Bn | AAE | |||
80 | n-Bu | II | Bn | APE | |||
81 | n-Bu | II | Bn | AAHE | |||
82 | n-Bu | H | Bn | AAMHE | |||
84 | n-Bu | II | Bn | W-Et | |||
85 | n-Bu | II | Bn | Z-CH-Etj | |||
86 | n-Bu | II | Bn | Z-c-Pent | |||
90 | n-Bu | II | Bn | Z-CH,-c-Pent | |||
91 | n-Bu | II | Bn | Z-c-Hex | |||
92 | n-Bu | II | Bn | Z-t-Bu | |||
93 | n-Bu | II | Bn | Y-t-Bu | |||
94 | n-Bu | II | Bn | Y-n-Pent | |||
95 | n-Bu | II | Bn | Deae | |||
96 | n-Bu | II | Bn | CH(CII3)-n-Bu | |||
97 | n-Bu | II | Bn | CII(CII,)-CO-Et | |||
98 | n-Bu | II | CH, | CH2-CO-Et | 100 | ||
99 | n-Bu | II | Bn | CH2-CO-Et | |||
100 | n-Bu | II | Bn | X-Et | |||
101 | n-Bu | II | Bn | W-n-Pent | |||
102 | n-Bu | H | Bn | EPh | |||
103 | n-Bu | II | Bn | Ph | |||
104 | n-Bu | II | Bn | Mcs | |||
105 | n-Bu | II | Bn | n-Dec | |||
106 | n-Bu | H | Bn | n-Hep | |||
107 | n-Bu | II | Bn | i-Pent | |||
108 | n-Bu | II | Bn | i-Pr | |||
109 | n-Bu | II | Bn | CH2-c-Pr | |||
110 | n-Bu | II | Bn | i-Bu | |||
111 | n-Bu | II | Bn | n-Cet | |||
112 | n-Bu | II | Bn | n-Bu | |||
113 | n-Bu | II | Et | Et | |||
114 | n-Bu | II | CII, | n-Pent | |||
115 | n-Pr | II | Bn | n-Pent | |||
118 | n-Bu | II | Bn | Z-n-Pent | |||
119 | n-Bu | II | Bn | t-Bu |
III. táblázat folytatása
Példa | Rl | R; | R | R' | Op.(°C) |
120 | n-Bu | H | Bn | Et | |
121 | n-Bu | II | CII3 | Z-n-Pent | |
122 | n-Bu | II | Bn | n-Pent | |
123 | n-Bu | II | Bn | Z-CH,-c-Hex | |
124 | n-Bu | H | n-Pent | Bn | |
125 | n-Bu | II | CH-, | Bn | |
126 | n-Bu | H | Et | Bn | |
127 | n-Bu | H | n-Bu | Bn | |
128 | n-Bu | H | n-Cet | Bn | |
129 | n-Bu | II | i-Bu | Bn | |
130 | n-Bu | II | -CII,-c-Pr | Bn | |
131 | n-Bu | II | i-Pent | Bn | |
134 | n-Bu | II | H | AAP | 140 |
135 | n-Bu | II | H | AAE | 168 |
136 | n-Bu | H | II | APE | 135 |
137 | n-Bu | II | II | AAHE | 108 |
138 | n-Bu | II | II | AAMHE | 110 |
139 | n-Bu | II | II | Z-CH-Et2 | 170 |
140 | n-Bu | H | II | Z-c-Pent | 170 |
141 | n-Bu | II | II | W-Et | 155 |
144 | n-Bu | II | H | Z-CH,-c-Pent | 154 |
145 | n-Bu | II | II | Z-c-Hex | 60 |
146 | n-Bu | II | II | Z-t-Bu | 90 |
147 | n-Bu | II | II | Y-t-Bu | 160 |
148 | n-Bu | II | II | Y-n-Pent | 140 |
149 | n-Bu | II | li | Y-n-Pr | 162 |
150 | n-Bu | II | II | Deae | 68 |
151 | n-Bu | II | II | CII(CH3)-n-Bu | 74 |
152 | n-Bu | II | II | CH(CH3)-CO-Et | 80 |
153 | n-Bu | II | II | X-Et | 164 |
154 | n-Bu | II | II | W-n-Pent | 157 |
155 | n-Bu | II | II | CH,-CO-Et | 144 |
156 | n-Bu | II | II | EPh | 128 |
157 | n-Bu | II | II | Ph | 231 |
158 | n-Bu | II | II | Mcs | 78 |
159 | n-Bu | II | II | n-Dec | 50 |
- 75 III. táblázat (vége)
Példa | R1 | r2 | R | R' | Op.(°C) | ||
160 | n-Bu | II | H | n-Hep | 96 | ||
161 | n-Bu | II | H | i-Pent | 164 | ||
162 | n-Bu | H | H | i-Pr | 172 | ||
163 | n-Bu | H | H | CHj-c-Pr | 171 | ||
164 | n-Bu | H | H | i-Bu | 163 | ||
165 | n-Bu | II | II | n-Cet | 82 | ||
166 | n-Bu | II | H | n-Bu | 151 | ||
167 | n-Pr | H | H | n-Pent | 177 | ||
168 | n-Bu | II | H | Z-n-Pent | 143 | ||
169 | n-Bu | II | H | Et | 173 | ||
170 | n-Bu | II | H | n-Pent | 161 | ||
171 | n-Bu | II | H | Z-CH,-c-Hex | 114 | ||
172 | n-Bu | H | n-Pent | H | 202 | ||
173 | n-Bu | H | CII3 | H | 188 | ||
174 | n-Bu | H | Et | H | 201 | ||
175 | n-Bu | H | n-Bu | H | 194 | ||
176 | n-Bu | II | n-Cet | H | 152 | ||
177 | n-Bu | II | i-Bu | H | 190 | ||
178 | n-Bu | H | CIÍ,-c-Pr | H | 198 | ||
179 | n-Bu | II | i-Pent | H | 197 | ||
181 | n-Bu | II | AAP | AAP | 97 | ||
182’ | n-Bu | II | Pz | Pz | 250-260 | ||
184 | n-Bu | II | Bn | Y-n-Pr | - | ||
185 | n-Bu | H | Y-n-Pr | Y-n-Pr | - | ||
186 | n-Bu | II | CII3 | W-Et | - | ||
196 | n-Bu | II | Bn | H | 175 | ||
213·*' | n-Bu | II | II | Deae | 206 | ||
214 | n-Bu | II | n-Pent | n-Pent | - | ||
224 | n-Bu | Cl | H | n-Pent | 145 |
HC1
HO2C-CO2H
HC1
IV. táblázat (T4) általános képletű vegyületek
Példa Rx R2 R R' Op.(°C)
30 | n-Bu | Cl | TT | CO2CH3 | 185 |
31 | n-Bu | Cl | CO,CH, | TT | 182 |
51 | n-Bu | Cl | TT | CO2H | 158 |
52 | n-Bu | Cl | COJI | TT | 200 |
56 | n-Bu | Cl | CN | co2ch. | 126 |
57 | n-Bu | Cl | CO2CH3 | CN | - |
58 | n-Bu | Cl | TTT | co2ch3 | - |
59 | n-Bu | Cl | CO-iCII, | TTT | 130 |
60 | n-Bu | II | TSA | CO2CH3 | 135 |
61 | n-Bu | Cl | TSA | co2ch3 | 244 |
66 | n-Bu | Cl | TSA | có2h | 234 |
67 | n-Bu | H | TSA | co2h | 190 |
88 | n-Bu | H | CO2CH3 | CONH-AAE | 42 |
89 | n-Bu | II | CO2CI13 | conhoch3 | 146 |
132 | n-Bu | H | 4-CN | CO2-n-Pent | - |
142 | n-Bu_ | H | CO,H | CO-L-Val-OEt | 110 |
143 | n-Bu | II | CO2II | CO-GIy-OEt | 140 |
187 | n-Bu | II | TSA | CO2-Y-n-Pr | 228 |
188 | n-Bu | II | OCSA | CO2CH3 | 125 |
189 | n-Bu | H | MCSA | co2ch3 | 145 |
190 | n-Bu | II | PCSA | co2ch3 | 220 |
191 | 11-Bu | H | PhSA | co2ch3 | 120 |
192 | n-Bu | II | PASA | co2ch3 | 228 |
193 | 11-Bu | II | MESA ’ | co2ch3 | 120 |
194 | n-Bu | II | OCSA | CO2-n-Pent | 259 |
- 77 IV. táblázat (vége)
Péld< | i Rl | R2 | R | R ' | Op· (°C) |
201 | n-Bu | H | íVICSA | CO2H | 235 |
202 | n-Bu | II | PCSA | CO,H | 215 |
203 | n-Bu | II | PliSA | CO2H | 203 |
204 | n-Bu | II | PASA | co2h | 193 |
205 | n-Bu | H | MESA | co2h | 238 |
206 | n-Bu | H | CO,II | CONH(CH2)3N(CH3)2 | 111 |
207 | n-Bu | II | CO,H | CONH-AAE | 92 |
208 | n-Bu | II | CChH | conh-o-ch3 | 211 |
209* | n-Bu | II | COZH | conh2 | 196 |
210 | n-Bu | II | COÍH | CONH(n-Bu) | 183 |
211 | n-Bu | II | ÖCS A | CO2H | 198 |
215 | n-Bu | II | CO-,CIIj | CONII(CII2)3N(CH3)2 | - |
216” | n-Bu | H | CO,CH3 | CONH(CH,)3N(CH3)2 | 164 |
217 | n-Bu | II | TTT | CO2-n-Pent | - |
218* | n-Bu | II | TT | CO2-n-Pent | 204 |
219 | n-Bu | II | CO,CII3 | conh2 | 186 |
220 | n-Bu | II | CO,CII3 | CONH(n-Bu) | 125 |
221 | n-Bu | II | CO-,-Βη | CO-L-Val-OEt | - |
222 | n-Bu | H | CO,-Bn | CO-Gly-OEt | 107 |
227 | n-Bu | II | OA'SA | COjCILj | 150 (bomlik) |
228 | n-Bu | II | OASA | có2h | 150 (bomlik] _______________________________________________________________________________________1 |
hidrogén-klorid só fumarát só • ·
V. táblázat (T5) általános képletű vegyületek
Előáll. Rí R2 R R1 Op. (°C)
11 | 11-Bu | Cl | ch, | ch.ch, | 136 |
12 | 11-Bu | II | CH, | CII.CH, | 86 |
33 | n-Bu | H | H | H | 280 |
34 | 11-Bu | Cl | II | II | 268 |
VI. táblázat (Τβ) általános képletű vegyületek
Előáll. | R1 | r2 | R | R1 | Op. (°C) | ||
16 | n-Bu | Cl | CH, | CH, | - | ||
47 | 11-Bu | Cl | II | H | 221 |
- 79 VII. táblázat (T7) általános képletű vegyületek
Előáll. | R | R' | r4 | op. (°c) |
72* | Pz | Pz | 4-NO, | 194 |
83 | CH3 | n-Pent | 6-C1 | - |
87 | ch3 | n-Pent | Ó-CII3 | - |
117 | t-Bu | CII3 | 4-NO2 | - |
133 | t-Bu | n-Pent | 4-NO2 | - |
180 | AAE | AAE | 4-NO-, | 158 |
183 | Y-t-Bu | Y-t-Bu | 4-NO2 | 83 |
195 | H | ch3 | 4-NO-, | 234 |
197 | II | n-Pent | 4-NO2 | 161 |
223 | II | n-Pent | 6-CII3 | 153 |
: tri(hídrogén-klorid) só
A találmány szerinti vegyületek az angiotenzin II hatását gátolják.
A találmány szerinti vegyületek angiotenzin II vaszkuláris receptor aktivitását izolált nyúl aortagyűrűkben angiotenzin IIvel indukált összehúzódási válasz antagonizálásának hatékonyságával mértük. Az aortagyűrűket Krebs-Henseleit fürdőben szusz ···
- 80 pendáltuk 37 °C-on, majd O2:CO2 =95:5 térfogatarányú keverékkel levegőztettük, majd 2 g tömeggel feszítettük ki azokat. 1 órás pihenést követően angiotenzin II-vel (3·10-3 mól/liter) összehúzódást indukáltunk vizsgálandó termék jelenlétében, mellyel 15 perces előinkubációt hajtottunk végre. A vizsgált termék azon koncentrációját (nanomolban kifejezve), amely 50 %osan gátolja az összehúződási választ (IC5Q) a koncentrációválasz görbéből határoztuk meg. Számos találmány szerinti vegyülettel kapott eredményt tüntetünk fel a VIII. táblázatban.
A találmány szerinti termékek hasznos gyógyászati hatással rendelkeznek artériás hipertenzió, glaukóma, keringési rendellenességek, érplasztika miatti újrabeszűkülés, ateromatózus vagy fibrinoproliferatív léziók, cukorbetegség folytán kifejlődő veseállomány és retinaelváltozás, infarktus és angor megelőzésénél és kezelésénél, továbbá kognitív funkciók javításánál.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyszerkészítmények, melyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak addiciós sóját gyógyászatilag hatásos mennyiségben tartalmazza egy vagy több fiziológiailag elfogadható segédanyaggal együtt.
Ajánlatos az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok addiciós sóit angiotenzin II antagonistaként alkalmazni olyan gyógyszer előállítására, mely gyógyszer artériás hipertenzió, keringési rendellenességek és glaukóma kezelésére illetve megelőzésére használható.
- 81 VIII. táblázat
Példa | IC50 (xl0“9 mol/1) | Példa | IC50 (xio-9 mol/1) | |||
1 26 | 100 | 156 | 82 | |||
28 | 80 | 157 | 54 | |||
32 | 3.6 | 158 | 75 | |||
33 | 7.1 | 161 | 64 | |||
34 | 8.4 | 163 | 50 | |||
35 | 1.2 | 164 | 40 | |||
36 | 7 | 166 | 15 | |||
39 | 106.2 | 168 | 67 | |||
40 | 57.6 | . 170 | 80 | |||
41 | 5.1 | 174 | 80 | |||
42 | 5.1 | 178 | 67 | |||
43 | 6.3 | 180 | 30 | |||
44 | 5.3 | 181 | 80 | |||
45 | 6.7 | 183 | 60 | |||
46 | 10.5 | 187 | 7 | |||
47 | 71.3 | 195 | 82 | |||
48 | 5.3 | 197 | 55 | |||
49 | 13.2 | 198 | 4.6 | |||
50 | 5.7 | 201 | 10 | |||
51 | 10.8 | 202 | 14.7 | |||
52 | 40.2 | 203 | 4.4 | |||
55 | 69.1 | 204 | 9.5 | |||
66 | 8.8 | 205 | 5.5 | |||
67 | 1.5 | 209 | 70 | |||
68 | 30 | 210 | 84 | |||
76 | 90 | 211 | 0.8 | |||
134 | 35 | 212 | 46 | |||
141 | 10 | 226 | 6 | |||
145 148 149 155 | 40 12 5 8.7 | 228 | 2 |
* ·
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (I) általános képletű fenil-amino-metil-imidazol- vegyületek - ahol a képletbenRx jelentése Cx-C4-alkilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, halogéntom, Cx-C4-alkiltio- vagy Ci-C3-perfluor-alkil-csoport,R3 jelentése hidrogénatom, Cx-C4-alkil- vagy egy CORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése Cx-C4-alkil-csoport,R4 jelentése a 3-, 4-, 5- vagy 6-helyzetben helyet foglaló hidrogénatom, egy vagy több Cx-C4-alkil-, Cx-C4-alkoxi-, azidő- vagy nitrocsoport vagy egy vagy több halogénatom vagy egy 2-amino-naftil-csoportot alkot azzal az amino-fenil-csoporttal, amelyhez kapcsolódik,R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül tetrazoil-5-il-csoport vagy egy CORg általános képletű csoport, aholRg jelentése a következő lehet:- hidroxil-, ” Cx-CXg-alkoxi-,- ciklopropil-metoxi-,- fenoxi-,- benziloxi-,- 2-fenil-etoxi-,- gliceril-,- izopropil-idén-gliceril-,- 2-metoxi-etoxi-,- 2-oxo-butoxi-,- l-metil-2-oxo-butoxi-,- 2-(N,N—dietil—amino)-etoxi—,- morfolino-etoxi-,- N-(etoxi)-nikotinamid- vagy- egy O-CHR15-O(CO)-R12 általános képletű csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom vagy egy Ci-C3-alkil-csoport és R^2 jelentése egy C^-Cy-alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-csoport,- egy O-CHR17-CO2-R16 általános képletű oxiacetát-csoport, ahol Ri6 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ci-Cs-alkilcsoport,- 0-CH2~CO-NRioRll általános képletű oxiacetamid-csoport, ahol Rio és Rjj jelentése egymástól függetlenül Ci-C4-alkil- vagy hidroxietil-csoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal egy 4--metil-piperazin-l-il-csoportot alkotnak,- NRigRig általános képletű aminocsoport, ahol R13 és Rig jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci-C4~alkil-, metoxi- vagy egy 2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-propil-csoport, vagy az NRigRig jelentése egy glicin- vagy valinszerkezetű aminosav maradék, amelynél a savcsoport adott esetben észter vagy amid formában védetten van jelen,- Rg jelentése lehet továbbá egy COR13 általános képletű csoport, ahol R13 jelentése egy NH-SO2CH3 képletű metil-szulfonil-amino-csoport vagy egy (a) általános képletű aril-szulfonil-amino-csoport, ahol R14 jelentése hidrogénatom, halogénatom, azido-, Ci-C4-alkil- vagy egy metoxicsoport és R14 • 4- 84 lehet orto, méta vagy para pozíciójú, továbbá- R3 és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal, illetve fenilcsoporttal alkothat egy 2-karboxi-indol-l-il- vagy 2-etoxi-karbonil-indol-l-il orto-fuzionált nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rg vagy R7 jelentése karboxilcsoport.
- 3. Az 1-3. igénypont szerinti vegyületek, ahol az Rg és R7 jelentésénél szereplő karboxilcsoportok szerves vagy szervetlen bázissal sóvá vannak alakítva.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szerves vagy szervetlen savval sóvá alakított formában.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rg vagy R7 jelentése metil-szulfonil-amino-karbonil vagy aril-szulfonil-amino-karbonil-csoport.
- 6. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy legalább θΰΥ (I) általános képletű vegyületet vagy annak addiciós sóját tartalmazzák gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy vagy több fiziológiailag elfogadható segédanyaggal együtt.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek antiogenzin-II antagonistaként való alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely artériás hipertenzió, keringési rendellenességek vagy glaukoma kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
- 8. A (IV) általános képletű vegyületek, melyek intermedierként alkalmazhatók a (I) általános képletű vegyületek előállítása során, ahol a képletbeni) R'i jelentése n-propil-csoport,R*2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R's jelentése4 4 • « · · · * · • · · · · · · ·· ··· ·· · **«·- 85 hidrogénatom, R'g jelentése cianocsoport vagy egy COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése C^-Cjg-alkoxi-csoport vagy benziloxicsoport, vagy ii) R'i jelentése n-butil-csoport, R'2 és R'5 jelentése hidrogénatom és R'g jelentése COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése t-butoxi- vagy benziloxi-csoport.
- 9. A (V) általános képletű vegyületek, melyek intermedierként alkalmazhatók a (I) általános képletű vegyületek előállítása során, ahol a képletbenR'l jelentése Ci-C4-alkil-csoport, R'2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R'5 jelentése hidrogénatom és R'g jelentése COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése Ci-C^g-alkoxivagy benziloxi-csoport.
- 10. A (II') általános képletű vegyületek, melyek intermedierként alkalmazhatók a (I) általános képletű vegyületek előállítása során, ahol R'i jelentése n-butilcsoport, R'2 és R'5 jelentése hidrogénatom, R'g jelentése COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése t-butoxi- vagy benziloxi-csoport és X jelentése halogénatom.
- 11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II1) általános képletű vegyületet - a képletbenR'l jelentése Ci-C4~alkil-csoport,R'2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, Ci-C4~alkil-tiovagy C1-C3-perfluoralkil-csoport,R'5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,R'g jelentése cianocsoport vagy egy COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése Ci~Cig-alkoxi, benziloxi- vagy • · • · · * ··· · · · • · · « « · · ·· ·* a· » · · · ♦- 86 izopropil-idén-csoport ésX jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy paratoluolszulfonil-csoport - nukleofil szubsztituciós reakciónak vetjük alá egy (III1) általános képletü vegyülettel - a képletbenR'3 jelentése hidrogénatom vagy Ci~C4-alkilcsoport,R*4 jelentése a 3-, 4-, 5- vagy 6-pozícióban helyet foglaló hidrogénatom, egy vagy több Cx-C4~alkil-, Ci-C4-alkoxiazido- vagy nitrocsoport vagy egy vagy több halogénatom, vagy, 2-amino-naftil-csoportot alkot azzal az aminofenil-csoporttal, amelyhez kapcsolódik,R'7 jelentése cianocsoport vagy COR'g általános képletü csoport, ahol R'g jelentése- Ci-Cxg-alkoxi-, benziloxi-, izopropil-idén-gliceril-, fenoxi-, 2-fenil-etoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-oxo-butoxi-, l-metil-2-oxo-butoxi- vagy egy 2-(N,N-dietil-amino)-etoxi-csoport,- egy O-CHR^-O(CO) -Ri2 általános képletü csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom vagy egy Cj-C3-alkil-csoport és Ri2 jelentése egy Ci-C7-alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-csoport,- egy O-CHRi7-CO2-Rig általános képletü oxiacetát-csoport, ahol R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ci-C5~alkilcsoport,- O—CH2-CO-NRxqRxx általános képletü oxiacetamid-csoport, ahol Rio R11 jelentése egymástól függetlenül Ci-C4~alkil- vagy hidroxietil-csoport,- NRigRjg általános képletü aminocsoport, ahol Rig és Rjg • ·· • · • ·*·- 87 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci~C4-alkil-, metoxi- vagy egy 2-(N,N-dimetil-amino)-propil-csoport, vagy az NR13R19 jelentése egy glicin- vagy valinszerkezetű aminosav maradék, amelynél a savcsoport adott esetben észter vagy amid formában védetten van jelen,- R'3 és R'7 a kapcsolódó nitrogénatommal, illetve fenilcsoporttal alkothat egy 2-karboxi-indol-l-il- vagy 2-etoxi-karbonil-indol-l-il orto-fuzionált nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt - vízmentes közegben, jelenlétében vagy hiányában egy poláros vagy nem poláros aprótikus oldószernek, mint pl. toluol, xilol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, klórozott szénhidrogének, éterek, dioxán, N-metil-pirrolidin-2-on, N,N·-dimetil-propilén-karbamid vagy dimetil-szulfoxid, továbbá a jelenlétében vagy hiányában egy erős bázisnak, mint pl. trietil-amin, 2,6-lutidin, nátrium- vagy kálium-hidrid, káliumvagy lítium-hexametil-diszilil-amid vagy lítium-diizopropil-amid, szobahőmérséklet (15-25 °C) és kb. 200 °C közötti hőmérsékleten 0,1 - 12 órán át reagáltatunk a reagenseket olyan arányban alkalmazva, hogy 1 mól (II') általános képletű vegyületre 1-20 mól (III1) általános képletű vegyület jut, majd az így kapott (I') általános képletű vegyületet - a képletben R'i, R'2, R’3, R,4/ R'5, R'g és R'7 jelentése a fentiekben megadott i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Rg és R7 jelentése karboxilcsoport vagy Rg jelentése egy karboxilcsoport és R7 jelentése egy CORg képletű csoport, ahol Rg jelentése Ci-Cig-alkoxi-csoport, egy olyan (I') általános képletű vegyületet, amelyben legalább az R'g és R'7 csoportok egyikének a jelentése COR'g jelentésű csoport, • · • ·»» • · · • · ··« «•··- 88 ahol R'g jelentése egy C3-Cig-alkoxi-csoport, önmagában ismert módon elszappanosítunk egy erős bázis, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatával dimetoxánban vagy egy alkoholban, mint pl. metanolban, ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Rg és R7 jelentése CORg csoport, ahol Rg jelentése a fentiekben definiált R'g csoport jelentésével megegyező, egy az i) lépésben kapott vegyületet önmagában ismert módon észteresítünk előnyösen egy megfelelő alkohollal vagy egy megfelelően halogénezett származékkal végrehajtott reakcióval, iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Rg jelentése COR13 általános képletű csoport, ahol R13 jelentése NH-SO2-CH3 képletű metil-szulfonil-amino-csoport vagy egy (a) általános képletű aril-szulfonil-amino-csoport, ahol R34 jelentése a fentiekben megadott,R7 jelentése CORg képletű csoport, ahol Rg jelentése C^-C^g alkoxi-csoport ésRl, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben a megfelelő R’i, r,2» R,3, R'4 és R'5 csoportoknál megadottakkal egyező, egy (A) általános képletű metil-szulfonamidot vagy aril-szulfonamidot - a képletben R14 jelentése hidrogénatom, halogénatom, azido, Ci-C4-alkil- vagy metoxi-csoport - egy az i) lépésben kapott monosavval acilezzük önmagában ismert eljárással, előnyösen egy kapcsoló reagens, mint pl. 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-kloriddal vagy N,N-diciklohexil-karbodiimiddel, iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél R3 jelentése CORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése Ci-C4-alkil-csoport és Rlf R2, R4, R5 , Rg és R7 jelentése a fentiekben a megfelelő R'i, R'2, R,4, R'5, R'g és R'7, csoportoknál megadottakkal egyező, egy olyan (I') általános képletű vegyületet, amelynél R'3 jelentése hidrogénatom és R'i, R'2, r,4, r,5, r,6 θθ r,7 jelentése a fentiekben megadott, önmagában ismert módon acilezzük, előnyösen egy savanhidriddel, mint pl. ecetsavanhidriddel,v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél az Rg és R7 csoportok legalább egyike karboxilcsoport vagy CO-gliceril-csoport és a másik csoport jelentése CORg csoport, ahol Rg jelentése a fentiekben definiált R'g csoport jelentésével egyező, egy olyan (I') általános képletű vegyületet, amelynél R'g és R'7 csoportok legalább egyike COR'g általános képletű csoport, ahol R'g jelentése Ci~C4-alkoxi-, benziloxivagy izopropil-idén-gliceril-csoport, önmagában ismert módon védőcsoportmentesítjük, előnyösen savas közegben végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel, vi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Rg vagy R7 jelentése tetrazol-5-il-csoport, egy olyan (I') általános képletű vegyületet, melynél R'g vagy R'7 jelentése cianocsoport, önmagában ismert módon a megfelelő fenti (I) általános képletű vegyületé alakítunk előnyösen trialkil-ón- vagy triaril-ón-azido, 1,3-dipoláris cikloaddiciójával.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR929203944A FR2689508B1 (fr) | 1992-04-01 | 1992-04-01 | Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9300942D0 HU9300942D0 (en) | 1993-06-28 |
HUT64752A true HUT64752A (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=9428340
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300942A HUT64752A (en) | 1992-04-01 | 1993-03-31 | Process for the production of imidazole derivatives and of medical preparatives containing them |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0564356A1 (hu) |
JP (1) | JPH06263743A (hu) |
KR (1) | KR930021622A (hu) |
CN (1) | CN1081438A (hu) |
AU (1) | AU3554693A (hu) |
CA (1) | CA2092852A1 (hu) |
FI (1) | FI931414A (hu) |
FR (1) | FR2689508B1 (hu) |
HU (1) | HUT64752A (hu) |
MX (1) | MX9301882A (hu) |
NO (1) | NO931186L (hu) |
TW (1) | TW232012B (hu) |
ZA (1) | ZA932351B (hu) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6015817A (en) * | 1996-12-05 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
DE10023486C1 (de) * | 2000-05-09 | 2002-03-14 | Schering Ag | Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
BR0211098A (pt) * | 2001-07-11 | 2004-11-09 | Univ Yale | Compostos e métodos para a inibição de trypanosoma cruzi |
US7615565B2 (en) | 2002-07-31 | 2009-11-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines |
UA89035C2 (ru) | 2003-12-03 | 2009-12-25 | Лео Фарма А/С | Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение |
EP1657241A1 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-17 | Schering Aktiengesellschaft | Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors |
EP1655295A1 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors |
US7906533B2 (en) | 2004-11-03 | 2011-03-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors |
EP1752450A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-14 | Merck Sante | Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
RU2009148050A (ru) | 2007-05-24 | 2011-06-27 | Элдраг С.А. (Gr) | 1, (3, )5-замещенные имидазолы, их применение при лечении гипертензии и способы их получения |
GR1006917B (el) * | 2007-10-24 | 2010-07-30 | Ελληνικα Φαρμακα Ερευνα Και Αναπτυξη Eldrug Α.Ε., | Ανταγωνιστες του υποδοχεα της αγγειοτενσινης ιι με βαση την ισταμινη (και παραγωγα αυτης) με ιδιοτητες καταστολης του συμπαθητικου συστηματος και συνθετικες μεθοδοι στη θεραπεια της υπερτασης και αλλων καρδιοαγγειακων ασθενειων. |
US20100216854A1 (en) * | 2007-08-01 | 2010-08-26 | Eldrug S.A. | 1,3 and 1,3,5 substituted imidazoles as antihypertensives |
PA8840701A1 (es) | 2008-08-27 | 2010-04-21 | Leo Pharma As | NUEVO RECEPTOR VEGF-2 e INHIBIDORES DE PROTEÍNAS TIROSINA QUINASA Y SU USO FARMACÉUTICO DE LOS MISMOS |
CN102584709B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-08-17 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺 |
JP7197880B2 (ja) * | 2017-10-19 | 2022-12-28 | 学校法人 名城大学 | エステル化剤及びその利用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2110663B (en) * | 1981-12-04 | 1985-08-07 | Farmos Group Ltd | Imidazole derivatives |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
DK0403159T3 (da) * | 1989-06-14 | 2000-08-14 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolylalkensyrer |
EP0403158A3 (en) * | 1989-06-14 | 1991-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
AU640417B2 (en) * | 1989-10-25 | 1993-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles |
CA2028925A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-07 | Gerald R. Girard | Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives |
GB8927928D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
-
1992
- 1992-04-01 FR FR929203944A patent/FR2689508B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-24 TW TW082102193A patent/TW232012B/zh active
- 1993-03-29 AU AU35546/93A patent/AU3554693A/en not_active Abandoned
- 1993-03-29 FI FI931414A patent/FI931414A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-29 CA CA002092852A patent/CA2092852A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-30 NO NO93931186A patent/NO931186L/no unknown
- 1993-03-31 JP JP5095158A patent/JPH06263743A/ja active Pending
- 1993-03-31 EP EP93400833A patent/EP0564356A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-03-31 HU HU9300942A patent/HUT64752A/hu unknown
- 1993-03-31 KR KR1019930005246A patent/KR930021622A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-04-01 CN CN93104521A patent/CN1081438A/zh active Pending
- 1993-04-01 MX MX9301882A patent/MX9301882A/es unknown
- 1993-04-01 ZA ZA932351A patent/ZA932351B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0564356A1 (fr) | 1993-10-06 |
HU9300942D0 (en) | 1993-06-28 |
AU3554693A (en) | 1993-10-07 |
MX9301882A (es) | 1994-06-30 |
CA2092852A1 (en) | 1993-10-02 |
FI931414A (fi) | 1993-10-02 |
FR2689508B1 (fr) | 1994-06-17 |
TW232012B (hu) | 1994-10-11 |
FR2689508A1 (fr) | 1993-10-08 |
JPH06263743A (ja) | 1994-09-20 |
CN1081438A (zh) | 1994-02-02 |
FI931414A0 (fi) | 1993-03-29 |
NO931186D0 (no) | 1993-03-30 |
ZA932351B (en) | 1994-10-03 |
KR930021622A (ko) | 1993-11-22 |
NO931186L (no) | 1993-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT64752A (en) | Process for the production of imidazole derivatives and of medical preparatives containing them | |
US5563278A (en) | Angiotensin II antagonists | |
AU661396B2 (en) | Angiotensin II antagonists | |
JP4823218B2 (ja) | 抗−サイトカインヘテロ環式化合物 | |
JP4098249B2 (ja) | ブラジキニン拮抗薬として有用なメチル上に置換基を有するn−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体 | |
US20020193377A1 (en) | Quinazolines as MMP-13 inhibitors | |
AU2009240856A1 (en) | Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use | |
US5498722A (en) | Benzofuran derivatives | |
EP1675832B1 (en) | Heterocyclyl compounds | |
KR100221011B1 (ko) | 항-종양 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
JP2005532292A (ja) | 新規化合物 | |
JP4069074B2 (ja) | N−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体 | |
JPH08511774A (ja) | イミダゾール5位置換アンジオテンシン▲ii▼拮抗剤 | |
SK69695A3 (en) | Process for preparing benzofuran compounds | |
US4563448A (en) | Bactericidal agents | |
JP2001527073A (ja) | N−フェニルアミド誘導体およびn−ピリジルアミド誘導体、該化合物の製造方法ならびに該化合物を含む医薬組成物 | |
AU2004200420A1 (en) | Inhibitor of cyclooxygenase | |
JP2000507969A (ja) | キラル添加剤を用いる非対称コンジュゲート付加反応によるエンドセリン中間体 | |
JPH02202865A (ja) | 新規α―シアノ―β―オキソプロピオンアミド | |
JPH0780872B2 (ja) | 非晶質性(キノリン−2−イルメトキシ)インドール | |
JP2006528978A (ja) | β−ラクタマーゼ阻害剤中間体を合成するための方法 | |
JPH0625250A (ja) | チエノ〔3,4−d〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 | |
JPS60248685A (ja) | 4(3h)‐キナゾリノン類の製造方法 | |
JP2000095778A (ja) | ピラゾール誘導体、その製造法及び農園芸用の殺菌剤 | |
IL266874A (en) | A consequence of benzimidazole is converted as a modulator of tnf activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |