HUT56843A

HUT56843A - Process for producing imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HUT56843A
Application number: HU908400A
Authority: HU
Inventors: Arthur Attilio Santilli; Anthony Carmen Scotese; Donald Peter Strike
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1991-10-28
Also published as: FI906270A; CA2032445A1; US5081253A; GB2239240B; JPH0551382A; BR9006502A; AU6831790A; PH27491A; PT96251A; CN1058594A; GB2239240A; FI906270A0; GB9027494D0; IL96589A0; EP0434405A1; YU238990A; AU630531B2; KR910011853A; HU908400D0; NZ236564A

Description

A találmány tárgya eljárás imidazo[4,5-c]piridin-származékok előállítására. A vegyületek módosítják az egyensúlyt a csonképződés a csontfelszívódás között háziállatoknál, beleértve az embert is. A vegyületek ezért gyógyszerkészítmények előállítására használhatók. Az ilyen készítmények előállítására alkalmaz eljárás szintén találmányunk körébe tartozik.

Az oszteoporózis a csontváz rendellenessége, amely a csont sűrűségének csökkenése miatt bekövetkező törések számának növekedésében nyilvánul meg. Valójában mind a csont ásványi anyaga (hidroxi-apatitnak nevezett kalcium-foszfát), mind a csont mátrix (a '•kollagénnek nevezett fő fehérje) csökken. Ez a körülmény embereknél már 30 éves kortól előfordulhat. Általában a folyamat gyorsabb a menopauza utáni nőknél, mint férfiaknál. 80 év felett kornál azonban már a nemek közötti különbség az oszteoporózis előfordulásában megszűnik. A csont ritkulásának 1020 éves folyamata alatt előforduló tünet például a hátfájás vagy a gerincdeformáció, amelyet röntgenvizsgálattal lehet kimutatni. Idősebb korban a csont törékenysége abban nyilvánul meg, hogy gyakorivá válik a combnyak- (csipő) törés. A 45 év feletti embereknél a csonttörések leggyakoribb oka az oszteoporózis.

Annak ellenére, hogy az oszteoporózis kialakulásának oka pontosan nem ismeretes, feltételezhető, hogy ez az ok a csontképződés és a csont felszívódás (csontlebomlás) közötti egyensúly megbomlása. A csont az állatok teljes élete alatt egy dinamikus szövet marad. Ez azt jelenti, hogy folyamatosan képződik új csont és a régi csontok folyamatosan felszívódnak. Az oszteoporózisban szenvedő állatoknál azonban a csontfelszívódás • · · · ·· ···« · • · · · · • · · · · · · jelentősebb, mint a csontképződés.

Egy vizsgálat szerint az amerikai egyesült államokban mintegy 15-20 millió ember szenved oszteoporózisban [lásd W.A. Peck (Chairman), NIH Osteoporosis Consensus Conference, J. Amino acid. Med. Assoc., .10, 252: 799-802 (1984)]. Különböző típusú oszteoporózisokat jelölnek meg a feltételezett okok szerint: öregkori; menopauza utáni (a női szervezetben csökken az esztrogén termelés); nem használás miatti (krónikus helyhezkötöttség esetén); szteroid (hosszú ideig tartó szteroid kezelés esetén például artritisnél); rosszindulatú hiperkalcémia miatti. Az oszteoporózis fogászati problémákban is megnyilvánulhat, mivel úgy tűnik, hogy az állkapocs hamarabb elveszti a sűrűségét, mint a többi csont. A felnőtt fogak elvesztésével járó periodontális jelenség tehát az oszteoporózis egyik korai jele lehet.

A csontritkulás mechanizmusát jelenleg még nem tudjuk teljesen megmagyarázni. A biztos azonban, hogy a jelenlegi kezelési eljárások általában nem kielégítőek. Kezelésre általában anabolitikus szereket, különböző foszfortartalmú készítményeket, D vitamint, kálciumsókat, fluoridokat, kalcitonint szoktak használni.

A menopauza utáni nők esetén az oszteoporózis kezelésére használatos még az ösztrogén helyettesítő terápia is.

Az oszteoporózis kezelésére gyakran használják a fizikai módszereket is, mivel a helyhez kötösség bármely korban oszteoporózist okozhat. Számos orvos meggyőződése, hogy a tornagyakorlatok és a mozgásterápia megakadályozzák idősebb betegeknél a betegség előrehaladását. A mozgásterápia azonban fájdalmas

- 4 ·· · · • · • · • · · • · ·« · · • · ·· · lehet olyan betegek számára, akiknek törésük van és ezen kívül a túl erős igénybevétel töréseket is okozhat a súlyos oszteoporózisban szenvedő betegeknél.

Ismert kezelési eljárás a fluoridsők, például nátrium fluor id adagolása is, amely a klinikai vizsgálatok eredménye szerint elősegíti a csontnövekedést (feltehetőleg egyidejű kollagén szintézis révén). Ennek a módszernek egy súlyos mel lékhatása azonban a rosszul meszesedő szabálytalan csontok képződése. Ismeretes továbbá kálcium és D vitamin infúziója a kálciumhiány vagy a kálcium hibás felszívódása megszüntetésére, amely idősebb betegeknél gyakran előfordul. Nincs azonban bizo nyíték arra, hogy a kálcium nagyobb felvétele megakadályozná a oszteoporózis kialakulását vagy növelné a csont tömegét fel nőttekben.

Az oszteoporózis kezelésére a legígéretesebb eljárásnak látszik olyan szerek adagolása, amelyek módosítják a csontképződés és a csontfelszívódás sebessége közötti egyensúlyt, oly módon, hogy az előbbinek az utóbbihoz viszonyított aránya növekedjék, aminek az eredménye, hogy nem következik be csontveszteség. Miután helyreáll a korábbi csontveszteség, egy állandó állapot érhető el, amelyben a csontképződés sebessége megegyezik a csontfelszívódás sebességével. Ilyen módosítás úgy érhető el, hogy stimuláljuk a csontlerakódás vagyis csontképződés fiziológiai mechanizmusát vagy késleltetjük a csontfelszívódás mechanizmusát vagy a kettő együttesen. Az ilyen célre jelenleg alkalmazott vagy kísérleti stádiumban lévő készítmények közül ismertek a foszfonátok, a kalcitonin és a mitramicin. Mindezen hatóanyagoknak azonban számos súlyos hátrányuk van.

• · · · ··· · • · · · · · · • · ··· ··· * · · · ····· •·· ♦ ·· ·« ·

- 5 A mitramicin, amely antibiotikum, tumor ellenes és kálciumcsökkentő hatású, amely csökkenti a szérum kálciumot, és ez valószínűleg azt okozza, hogy a csontfelszívódás relatív sebessége csökken, vagyis csökken a csontfelszívódás a csontképződéshez képest. A mellékhatásai közül azonban ismertek a vesére és a májra gyakorolt károsító hatások, valamint hányinger. A szerves foszfonátoknak szintén ismert mellékhatása a csontvázon kívüli meszesedés, a vesekárosítás és az alacsony vérnyomás okozása. A kalcitonin immunológiai problémákat okoz, mivel általában nem humán forrásból származik. Az ismert szerek tehát önmagukban nem alkalmasak az oszteoporózis kezelésére.

Találmányunkhoz legközelebb álló dokumentum a J6 3146-883A számú japán szabadalmi leírás és a WO 89/03829, W089/03830. és WO 89/03833. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentések.

A találmány szerint új (I) általános képletű 2-szubsztituált imidazo[4,5-c]piridin-származékokat állítunk elő, melyek gátolják a csontfelszívódást. A vegyületek tautomer formában a (I') képlettel jellemezhetők.

A (I) általános képletben I

R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilesöpört, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom, trifluormetilcsoport, trifluormetoxi-, nitro-, ciano-, fenoxi-, benziloxi-, amino-acetil-csoport, -S(O)p-CH3-csoport, ahol p értéke 0 és 2 közötti egész szám, vagy bármely két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot alkot, • ♦· · ·· ···· · • · · · · · · * ·· ····· m értéke 0 és 2 közötti egész szám, n értéke 1 és 3 közötti egész szám.

Előállítjuk a vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit és hidrátjait is.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében2

R¹, R^{2 *}, R², R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, fluoratom, klóratom, metilcsoport, trifluormetilcsoport, benziloxicsoport vagy bármely két szomszédos csoport együttesen metilén-dioxicsoportot alkot, m értéke 0 és 2 közötti egész szám, n értéke 1 vagy 2.

Előnyösek ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag alkalmas sói is.

A találmány szerint előállított vegyületek közül a legelőnyösebbek a következők:

— [E(3-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazazo[4,5-c]piridin;

2-[[(3-metoxifenil)metilJtio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(3-metoxifenil)metil]szulfonil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

2-[[(3,4-diklórfenil)metil]szulfinil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[[3-(trifluormetil)fenil]metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-

c]piridin;

2-[[(2-klór-6~fluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[(fenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[(2-feniletil)szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

• · · · · · • · ·*· «·· • · «» ·····

2-([(3-metoxifenil)etil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-(((2,4,6-trimetilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(4-bróm-2-fluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo(4,5-c] piridin;

2-([(3-(fenilmetoxi)fenil]metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]~ piridin;

2-[[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il) inetil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(4-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-(((3,4,5-trimetoxifenil)metil]szulf inil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-(((3,4-difluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(pentafluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(3-metilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo(4,5-c]piridin;

2-[[(4-t-butilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)szulfinil] inetil]benzonitril;

2“[[(2-fluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(2-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-(((3,5-dimetoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(3-fenoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(3-nitrofenil) inetil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(4-metoxi-3-metilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

2-[[(3-etoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin, N-[4-[(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilszulfinil)metil]fenil]• · · · ♦ · ··«· * • · · · · a • · ··· «·· • · ·« ····· ♦·· · ·· ♦· ·

- 8 aceamid;

[S-(+)]-2-[[3-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c] piridin;

(R-(-)]-2-[[(3-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

3-[[(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-i1]szulfinil]metil]fenol.

Előnyösek ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag alkalmas sói is.

A találmány szerint előállított szulfoxidok aszimmetriás kénatomot tartalmaznak, tehát racém elegy formájában állítjuk elő ezeket. Magától értetődik, hogy a (I) és (I¹) általános képletü szulfoxidok magukban foglalják valamennyi sztereoizomert, az R és S enantiomereket, a tautomereket és azok keverékét, amelyek a későbbiekben ismertetendő hatással rendelkeznek. A képletek magukban foglalják a racém módosulatokat és valamennyi optikai izomert, amely a jelzett hatással rendelkezik.

A találmány szerinti javított eljárást 2-szubsztituáltimidazo[4,5-c]piridin-származékok előállítására az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m és n jelentése a fenti, X jelentése kilépőcsoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom vagy tozilcsoport.

A találmány szerinti eljárást általában több lépésben végezzük. Az 1. lépésben nátrium-metoxiddal előállítjuk a (A) képletü 2-merkapto-imidazo[4,5-c]piridin nátriumsót. A (A) képletü vegyületet dimetil-formamidban ekvivalens mennyiségű megfelelően helyettesített (B) általános képletü alkilezőszerrel reagáltatva állítjuk elő a megfelelő (C) általános képletü *··♦ ·« ·»«· « • · · * · * · ·« « * _a szulfid-származékot. Végül a (C) általános képletü vegyületet ekvivalens mennyiségű oxidálószerrel, például szelén-dioxiddal, hidrogén-peroxiddal vagy metaklór-peroxi-benzoesawal reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten és így kapjuk meg a kívánt (I) általános képletü szulfoxidot. A találmány szerint előállított vegyületeket oszteoporózisban szenvedő háziállatoknak, embernek adagolva módosíthatjuk a csontlerakódás és a csontfelszívódás sebességének arányát oly módon, hogy csökkentjük a felszívódás/képződés arányt.

Az állatoknak, embernek adagolva az előállított vegyületet, megelőzhető az egészséges csontszövetek károsodása is. Lehetséges, hogy az előállított vegyületek alkalmazhatók rosszindulatú hiperkalcémia, Paget-féle betegség, a mellékpajzsmirigy túlzott működése, a helyhezkötöttségből eredő károsodások, a glükokortikoid által kiváltott csontártalmak és artritis kezelésére is.

A találmány szerint előállított vegyületek periodontál betegségek kezelsére is használhatók.

A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek használhatók önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmas vivőanyagokkal kombinálva. Ez utóbbiak arányát az adott vegyület oldhatósága és kémiai szerkezete, valamint az adagolás választott módja és a szokásos orvosi gyakorlat szabja meg. Orálisan pédlául adagolhatok kapszula, tabletta, szuszpenzió, oldat vagy orális helyi adagolás útján vagy a vegyületek injektálhatók parenterálisan. Előnyös adagolási mód a tabletta és a kapszula. Parenterális adagolásra alkalmazhatók olyan steril oldat formájában, amely egyéb oldószereket, például az izotó10 * «· · · · · * · · «···«.

• · · ·· 4 niás oldat eléréséhez sóoldatot vagy glükózoldatot tartalmaz.

A kapszula vagy tabletta készítmények a hatóanyagot egy nem toxikus, gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt tartalmazzák, amelyek kapszulák és tabletták előállításánál szokásosan használatosak. Ilyen gyógyszerészeti segédanyagok például a keményítő, a tejcukor, bizonyos agyag és hasonlók. A tabletták készülhetnek bevonat nélkül vagy ismert eljárásokkal bevonatokkal, ezáltal késleltethető a szétesés és az emésztő traktusban való felszívódás, ezáltal hosszabb ideig tartó késleltetett hatás érhető el.

A (I) általános képletű vegyületet tartalmazó vizes szuszpenziók a hatóanyagot egy vagy több nem toxikus, a vizes szuszpenziók előállítására általában ismert és használatos gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A megfelelő vivőanyagok közül megemlítjük a metil-cellulózt, a nátrium-alginátot, a gumiarábikumot, a lecitint és hasonlókat. A vizes szuszpenziók tartalmazhatnak ezen kívül egy vagy több konzerválószert, szinezőszert, ízesítőszert vagy édesítőszert.

Nem vizes szuszpenziót úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például mogyoróolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdióolajban, vagy ásványi olajban, például folyékony paraffinban szuszpendáljuk, a szuszpenzió tartalmazhat ezen kívül sűrítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak édesítőszert, ízesítőszert és antioxidánst.

A (I) általános képletű vegyület dózisa az adagolás formájától és a választott vegyülettől függ. Függ továbbá a betegtől, annak korától, súlyától és általános kondíciójától, vala• ··«« ·»·<« · • · · « V · 4 • * ·♦· · · · .:. ; .,· ·..· ····

- 11 mint a tünetei minőségétől és súlyosságától. A kezelést általában az optimális dózisnál kisebb adagokkal kezdjük el. A dózist ezután kis adagokkal növeljük, míg a körülményekhez viszonyított optimális hatást elérjük. A találmány szerint előállított vegyületeket előnyösen olyan koncentrációban adagoljuk, amelyek anélkül adnak jó eredményt, hogy káros mellékhatásuk mutatkozna. Orális adagolás esetén a vegyületekből a hatékony dózis általában napi 200-1200 mg egyszerre vagy több részletre elosztva, de az ettől való eltérés lehetséges. Orális adagolás esetén hatékony eredmény érhető el általában 500 és 900 mg/nap dózis alkalmazásával egyszerre vagy több részre elosztva.

Találmányunkat a következőkben példákkal is illusztráljuk anélkül azonban, hogy találmányunk oltalmi körét a példákban meghatározott értékekre korlátoznánk.

1. példa

2-Merkapto-lH-imidazo[4,5-c]piridin g (0,23 mól) 3,4-diamino-piridin 750 ml etanollal készített oldatát, amely 50 ml (63,2 g, 0,83 mól) szén-diszulfidot is tartalmaz, visszafolyató hűtő alatt 5 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, a kicsapódó beige színű csapadékot leszűrjük és éjszakán át levegőn szárítjuk. 33,5 cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: <320 °C.

A reakciót Ref. G.B. Bariin, J. Chem. Soc (B) 285 (1966) irodalmi helyen írják le.

• · · · · • ··· V · « • · · ·»·· ·· »· ·

2. példa

2-[[(3-metoxifenil)metil]tio]-lH-imidazazo[4,5-c]piridin

3,45 g (0,15 g atom) nátrium 800 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 22,65 h (0,15 mól) 2-merkapto-lHimídazo[4,5-c]piridint. A reakcióelegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert rotációs desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékhoz 465 ml dimetil-formamidot adunk. A kapott elegyhez ezután 23,49 g (0,15 mól) 3-metoxi-benzil-kloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 1800 ml vízre öntjük és néhány órán keresztül jeges fürdőn hűtjük. A kapott 28,3 g terméket etil-acetátból átkristályosítva 18,6 g kívánt terméket kapunk. Etanolból végzett további átkristályosítással kapott terméke olvadáspontja 133-136 °C.

Elemanalízis a C14H13N3OS összegképlet alapján: számított: C %: 61.97; H %: 4.83; N %: 15.49 talált: C %: 61.91; H %: 4.81; N %: 15.48.

3. példa

2-[[(3-metoxifenil)metil]szulfinil]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin

9,88 g (0,036 mól) 2-[[(3-metoxifenil)metil]tio]-lHimidazazo[4,5-c]piridint 130 ml metanolban melegítés mellett feloldunk. Oxidáló oldatot készítünk oly módon, hogy 4,0 g (0,036 mól) szelén-dioxidot 150 ml metanolban melegítés közben feloldunk, hozzáadunk 4,07 g (0,036 mól) 30 %-os hidrogén-peroxidot és 2,5 ml vizet. Ezt az oxidáló oldatot szobahőmérsékle• · · · ·

- 13 tűre hűtjük és cseppenként hozzáadjuk a szulfidot oldathoz. A reakciőelegyet éjszakán át keverjük, a képződő csapadékot leszűrjük és petroléterrel mossuk. 4,68 g kívánt terméket kapunk. A termékből átkristályosítással (etanolból) 176-179 °C-on olvadó mintát kapunk.

Elemanalízis a C14H13N3O2S összegképlet alapján: számított: C %; 58.42; H %: 4.56; N %: 14.62 talált: C %: 58.47; H %: 4.53; N %: 14.62.

4. példa

2-[[(3-metoxifenil)metil)szulfonil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

2,35 g (0,009 mól) 2-[[(3-metoxifenil)metil]tio]-lHimidazo[4,5-c]piridin metilén-kloridot oldatához cseppenként keverés közben hozzáadjuk 4,2 g (0,02 mól) m-klór-peroxibenzoesav 200 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A keletkező csapadékot leszűrjük és 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. 1,52 g kívánt terméket kapunk, amelyből etanolból történő átkristályosítás után egy 200-203 °C-on olvadó mintát kapunk.

Elemanalízis a C14H13N3O3S összegképlet alapján: számított: C %: 55.43; H %: 4.32; N %: 13.85 talált: C %: 55.66; H %: 4.33; N %: 13.98.

5. példa

2-[[(3,4-diklórfenil)metil]szulfinil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin

- 14 0,34 g (0,015 g atom) nátrium 70 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 2,0 g (0,013 mól) 2-merkapto-lH-imidazo[4,5-c]piridint. A reakcióelegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd rotációs desztilláló készülékben szárazra pároljuk. A maradékhoz 40 ml dimetil-formamidot adunk, majd hozzácsepegtetjük 2,54 g (0,013 mól) a-3,4-triklór-toluol 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml hűtött vízre öntjük. A elegyet ezután 3x150 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet rotációs desztilláló készülékben szárazra pároljuk. 2,66 g kívánt terméket kapunk. Acetonitrilből történő átkristályosítás után o.p.: 190-193 °C. Elemanalízis a C13H9CI2N3S összegképlet alapján: számított: C %: 47.87; H %: 2.78; N %: 12.88 talált: C %: 47.67; H %: 2.77; N %: 12.66.

6. példa

2-[[(3,4-diklórfenil)metil]szulfinil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin

1,3 g (0,0042 mól) [[(3,4-diklórfenil)metil]szulfinil)-1Himidazo[4,5-c]piridint 26 ml metanolban melegítés közben feloldunk. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk egy oxidáló oldatot, amely 0,48 g (0,0042 mól) szelén-dioxidot, 0,48 g (0,0042 mól) 30 %-os hidrogén-peroxidot, 0,5 ml vizet és 9 ml metanolt tartalmaz. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük. 1,66 g kívánt terméket kapunk. Etanolból történő átkristályosítás után az olvadáspont

- 15 198-201 °C.

Elemanalízis a C13H9CI2N3OS összegképlet alapján:

számított: C %: 47,87; H %: 2,78; N %: 12,88;

talált:

C %: 47,67; H %: 2,77; N %: 12,66.

7. példa

2-[[[3-(trifluormetil)feniljmetil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

0,15 g (0,0065 g atom) nátrium 35 ml metanolos oldatához hozzáadunk 1,0 g (0,0066 mól) 2-merkapto-lH-imidazo[4,5-c]piridint. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt rotációciós desztillálókészülékben lepároljuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban feloldjuk és cseppenként hozzáadjuk 1,28 g (0,0066 mól) α·-klór-a,a,a-trifluor-m-xilol 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 150 ml jeges vízre öntjük. A kikristályosodó terméket leszűrjük. 1,61 g terméket kapunk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után a kapott terméke olvadáspontja 148-150 °C.

Elemanalízis a C14H1QF3N3S: összegképlet alapján: számított: C %: 54,36; H %: 3,26; N %: 13,59; talált: C %: 54,45; H %: 3,21; N %: 13,50.

8. példa

2-[[[3-(trifluormetil)feniljmetil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin;

• ·· · · • · · · · · · • · · ·· · · · • · <······ ··· · ·· · · ·

- 16 “

0,91 g (0,0029 mól) 2-[[[3-(trifluormetil)fenil]metil]tio]lH-imidazo[4,5-c]piridint 10 ml etanolban feloldunk. Oxidálóoldatot készítünk úgy, hogy 0,39 g (0,0029 mól) szelén-dioxidot melegítés közben feloldunk 17 ml etanolban és hozzáadunk 0,33 g (0,0029 mól) 30 %-os hidrogén-peroxidot és 0,25 ml vizet. Ezt az oxidáló oldatot cseppenként hozzáadjuk a szulfidos oldathoz és a kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 20 ml vizet adunk és 3x25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 0,65 g maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott termék etanolból történő átkristályosítás után 194-197 °C-on olvad.

Elemanalízis a C14H1QF3OS összegképlet alapján: számított: C %: 51,69; H %: 3,10; N %: 12,92;

talált: C %: 51,95; H %: 3,07; N %: 12,81.

9. példa

2-[[(2-klór-6-fluorfenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

0,34 g (0,015 g atom) nátrium 70 ml etanollal készített oldatához 2,0 g (0,013 mól) 2-merkapto-lH-imidazo[4,5-cJpiridint adunk. Az elegyet 25 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékhoz 40 ml dimetil-formamidot adunk, és a kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 2,33 g (0,013 mól) 2-klór-6-fluor-benzil-klorid 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml jeges vízre öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük. 3,11 g kívánt terméket kapunk. Etanolból valő átkristályosítás után a termék olvadás pontja 224-226 °C.

Elemanalízis a C13H9CIFN3S összegképlet alapján:

számított:

talált:

C %: 53,15; H %: 3,09; N %: 14,30;

C %: 53,29; H %: 3,30; N %: 13,95.

10. példa

2-[[(2-klór-6-fluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

2,6 g (0,0089 mól) 2-[[(2-klór-6-fluorfenil)metil]tio]-lHimidazo[4,5-c]piridint 140 ml, 20 etil-acetátot tartalmazó metanolban feloldunk. Oxidáló oldatot készítünk oly módon, hogy 0,99 g (0,0089 mól) szelén-dioxid 40 ml metanollal készített oldatát megmelegítjük és hozzáadunk 1,01 g (0,0089 mól) 30 %os hidrogén-peroxidot és 0,65 ml vizet. Ezt az oxidáló oldatot keverés közben cseppenként hozzáadjuk a szulfidőt oldathoz. A kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldódszer mintegy felét rotációs evaporátorban eltávolítjuk és a reakcióelegyet jégre öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük. 1,08 g kívánt terméket kapunk. Etanolból való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 180-183 °C.

Elemanalízis a C13H9CIFN3OS	összegképlet	alapján:
számított: C %:	50,41;	H %:	2,93;	N	%:	13,57;
talált: C %:	50,45;	H %:	3,01;	N	%:	13,26.

11. példa ·· ···· ·

- 18 2-[ (fenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

1,26 g (0,055 g atom) nátrium 300 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 7,56 g (0,005 mól) 2-merkapto-lH-imidazo[4,5-c]piridint. 20 perc elteltével a reakcióelegyet rotációs evaporátorban szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml dimetil-formamidot adunk, és a kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 6,33 g (0,05 mól) benzil-kloridot. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1500 ml vízre öntjük. A képződő cspadékot leszűrjük. 9,5 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 175-177 °C. A kapott terméket forró etil-acetáttal eldörzsöljük és újra leszűrjük. Ekkor 8,11 g terméket kapunk, amelynek olvadáspont 175-177 °C. Etil-acetátból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja még mindig 175-177 °C.

Elemanalízis a C13H11N3S összegképlet alapján: számított: C %: 64,70; H %: 4,59; N %: 17,41;

talált: C %: 64,55; H %: 4,62; N %: 17,12.

12. példa

2-[(fenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

3,3 g (0,014 mól) 2-[(fenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin 50 ml kloroformmal és 5 ml metanollal készített oldatához 0-5 °C-ra történő lehűtés után cseppenként 2,78 g (0,014 mól) m-klór-peroxi-benzoesav 50 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd a kloroform mintegy felét rotációs evaporátorban eltávo···· • ·

- 19 Htjuk és a reakcióelegyet 200 ml dietil-éterre öntjük. A kapott elegyet jégben lehűtjük. A képződő csapadékot leszűrjük, 1,78 g kívánt terméket kapunk. A terméket 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban szuszpendáljuk, leszűrjük és éjszakán át levegőn szárítjuk. 1,39 g terméket kapunk, amelyből etanollal történő átkristályosítás után a kapott minta olvadáspontja 190-193 °C.

Elemanalízis a C13H11N3OS összegképlet alapján:

számított:	c %: 60,68; H %: 4,31; N %: 16,33;
talált:	C %: 60,39; H %: 4,17; N %: 16,47.

13. példa

2-[(fenil)etil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

0,17 g (0,0074 g atom) nátrium 35 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 1,0 g (0,0066 mól) 2-merkapto-lH-imidazo[4,5-c]piridint. A reakcióelegyet 25 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs evaporátorban szárazra pároljuk. A maradékohoz hozzáadunk 20 ml dimetil-formamidot, és a kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 1,22 g (0,0066 mól) 2-(bróm-etil)-benzol 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml hűtött vízre öntjük. 1,0 g terméket kapunk, amelyből etanollal történő átkristályosítás után egy 164-166 °C-on olvadó mintát kapunk.

Elemanalízis a C14H13N3S összegképlet alapján: számított:

C %: 65,85; H %: 5,13; N %: 16,46;

C %: 66,04; H %: 5,23; N %: 16,06.

talált:

w··* «·

14. példa >

2- [(2-feniletil)szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

2,4 g (0,0094 mól) 2-[(2-feniletil)tio]-lH-imidazo[4,5-c]iridint 120 ml kloroformban melegítés közben feloldunk. Az oldatot jeges fürdőn 0-5 °C-osra hűtjük és több részletben hozzáadunk 1,91 g (0,0094 mól) m-klór-peroxi-benzoesavat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szűrletet térfogatának felére pároljuk be rotációs evaporátorban. A reakcióelegy zavarosodásakor dietil-étert adunk hozzá, majd jégben lehűtjük. A képződő kristályokat leszűrjük. 0,63 g terméket kapunk. Az ebből etanolból történő átkristályosítás után kapott minta olvadáspontja 171-174 °C.

Elemanalízis a C14H13N3OS összegképlet alapján: számított: C %: 61,97; H %: 4,83; N %: 15,49;

talált: C %: 61,73; H %: 4,81; N %: 15,09.

15. példa

3- Metoxi-fenetanol, p-toluol-szulfonát

18,82 g (0,099 mól) para-tozil-klorid 80 ml piridinnel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 12,5 g (0,082 mól) 3metoxi-fenetil-alkohol 120 ml piridinnel készített oldatához. Az adagolást jégfürdőn végezzük. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A piridint ezután ro··«»· «* ···· «

- 21 tációs evaporátorban eltávolítjuk és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A vizes oldatot 3x100 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet rotációs evaporátorban szárazra pároljuk. A maradék olajat nagynyomású kromatográfiás eljárással tisztítjuk és közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

16. példa

2-[(2-feniletil)tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

0,81 g (0,0035 g atom) fémnátrium 170 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 4,83 g (0,032 mól) 2-merkapto-lHimidazo[4,5-c]piridint. Az elegyet 25 percig keverjük, majd a metanolt rotációs evaporátorban eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml dimetil-formamidot adunk, és az oldódást néhány percig melegítéssel segítjük elő. A kapott elegyet szobahőmérsékletűre hűtjük és lassan cseppenként 9,79 g (0,032 mól) 3-metoxi-fenetanol-paratoluol-szulfonát-észter 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán keresztül keverjük, majd 725 ml hűtött vízre öntjük. Az elegyet 3x200 ml kloroformmal extraháljuk, szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet rotációs evaporátorban szárazra pároljuk. 12,6 g nyers terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

*·4· ·« *··· • · · ··· · • V · ·· ·· • · ·* ·*

17. példa

2-[[(3-metoxifenil)etil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

4,0 g (0,014 mól) 2-[[(3-metoxifenil)etil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin2-[[(3-metoxifenil)etil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridint 60 ml kloroformban feloldunk, majd jeges fürdőn 0,5 °C-ra hűtünk. Ezután több részletben hozzáadunk 3,13 g (0,015 mól) klór-peroxi-benzoesavat. 45 perccel később 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs evaporátorban szárazra pároljuk. 4,2 g nyers terméket kapunk, amelyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk. így 2,3 g tiszta kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspont 125-128 °C. Elemanalízis a C15H15N3O2S összegképlet alapján: számított: C %: 59,78; H %: 5,02; N %: 13,94;

talált: C %: 59,47; H %: 4,84; N %: 13,71.

18. példa

2-[[(2,4,6-trimetilfenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A 11. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a²-klór-izodurén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 150-153 °C.

Elemanalízis a C16H17N3S.4H2O összegképlet alapján: számított: C %: 66,75; H %: 6,09; N %: 14,59;

talált: C %: 66,84; H %: 5,97; N %: 14,67.

• · ·

19. példa

2”[[(2,4,6-trimetilfenil)metil]szulfinil]-ΙΗ-imidazo[4,5-c] piridin

A 10. példában leírtak szerint állítjuk elő ezt a vegyületet. Olvadáspont: 214-217 °C.

Elemanalízis a CigHjyNgOS összegképlet alapján: számított: C %: 64,14; H %: 5,72; N %: 14,03;

talált: C %: 64,00; H %: 5,66; N %: 13,93.

20. példa

2-[[(4-bróm-2-fluorfenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A 11. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-bróm-2-fluor-benzil-kloridot használunk. O.p.: 204-207 °C.

Elemanalízis a C^HgBrF^S összegképlet alapján: számított: C %: 46,17; H %: 2,68; N %: 12,42;

talált: C %: 45,99; H %: 2,81; N %: 12,46.

21. példa

2-[[(4-bróm-2-fluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c] piridin

A 10. példában leírtak szerint állítjuk elő a vegyületet, o.p.: 208-212 °C (bomlik).

Elemanalízis a C^HgBrFNgOS összegképlet alapján: számított: c %: 44,08; H %: 2,56; N %: 11,86;

talált: Λ

C %: 44,03; H %: 2,59; N %: 11,83.

22. példa —[[[3-(feniÍmetοχi)fenil]metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c] piridin

A 11. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-benzil-oxi-benzil-kloridot használunk. O.p. : 161-164 °C.

Elemanalízis a C20H17N3OS összegképlet alapján:

számított:	C %: 69,14; H %: 4,93; N %: 12,09;
talált:	C %: 68,90; H %: 4,93; N %: 11,59.

23. példa

2-[[[3-(fenilmetoxi)fenil]metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c] piridin

A 10. példában leírtak szerint állítjuk elő a vegyületet,

o.p.: 191-197 °C (bomlik).

Elemanalízis a C20H17N3O2S összegképlet alapján:

számított:	C %: 66,09; H %: 4,72; N %: 11,56;
talált:	C %: 65,93; H %: 4,62; N %: 11,54.

24. példa

2-[[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 6-klór-piperonil-kloridot használunk.

O.p.: 212-214 °C.

Elemanalízis a	C14H10CIN3O2S összegképlet alapján:
számított:	C %: 52,59; H %: 3,15; N %: 13,14;
talált:	C %: 52,52; H %: 3,10; N %: 12,77.

25. példa

2-[[(2-klór-l,3-benzodioxol-5-il)metál]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet 10. példában leírtak szerint állítjuk elő,

o.p.: 210-213 °C (bomlik).

Elemanalízis a	C14H10CIN3O3S összegképlet alapján:
számított:	C %: 50,08; H %: 3,00; N %: 12,51;
talált:	C %: 49,79; H %: 2,94; N %: 12,40.

26. példa

2-[[(4-metoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő

4-metoxi-benzil-kloridot használva. O.p.: 160-161 °C.

Elemanalízis a	C14H13N3OS összegképlet alapján:
számított:	C %: 61,97; H %: 4,83; N %: 15,49;
talált:	C %: 62,00; H %: 4,51; N %: 15,22.

27. példa

2-[[(4-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

1/3 hidrát • ·

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő.

Elemanalízis a C14H13N3O2S.I/3H2O összegképlet alapján:

számított:	C %: 57,32; H %: 4,69; N %: 14,32;
talált:	C %: 57,31; H %: 4,47; N %: 14,12.

28. példa

2—[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c] piridin-hidroklorid

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő és hidrokloridsóként izoláljuk.

Elemanalízis a C16H18CIN3O3S összegképlet alapján:

számított:	C %: 52,24; H %: 4,93; N %: 11,42;
talált:	C %: 52,28; H %: 4,92; N %: 11,29.

29. példa

2-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c] piridin 1/3 hidrát

5,56 g (0,009 mól) magnézium-monoperftalát-hexahidrát 30 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 4,95 g (0,015 mól) 2[[(3,4,5-trimetöxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin (szabad bázis) 50 ml etanollal készített oldatához. A reakciőelegyet 3 órán keresztül 50 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 1,86 g (0,03 mól) oxidálószer 10 ml vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez, és azt 1 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Ezután újabb 30 ml vizet adunk hozzá és a kapott reakciőelegyet 3x40 ml kloro··· · * • ·

- 27 formmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 5,4 g maradékot kapunk, amelyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk, etil-acetát/metil-alkohol elegyéből átkristályosítunk. 1,7 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 118-121 °C.

Elemanalízis a C16H17N3O4S.I/3H2O összegképlet alapján:

számított:	C %: 54,38; H %: 5,04; N %: 11,89;
talált:	C %: 54,09; H %: 5,03; N %: 12,02.

30, példa

2-[[(3,4-difluorfenil)metil]tio]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő a-bróm-3,4-difluor-toluolt használva. O.p.: 147-149 °C.

Elemanalízis a Ci3HgF2N3S összegképlet alapján:

számított:	C %: 56,31; H %: 3,27; N %: 15,15;
talált:	C %: 56,00; H %: 3,20; N %: 14,96.

31. példa

2-[[(3,4-difluorfenil)metilJszulfinil]-lH-imidazo[4,5-c] piridin 1/10 hidrát

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő.

O.p.: 170-173 °C (bomlik).

Elemanalízis a C13H9F2N3OS.I/IOH2O összegképlet alapján:

számított:	C %: 52,91; H %: 3,14; N %: 14,24;
talált:	C %: 52,75; H %: 3,02; N %: 14,18.

« · ·

32. példa

2-[[(pentafluorfenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a-bróm-2,3,4,5,6-pentafluor-toluolt használjunk. O.p.: 156-159 °C.

Elemanalízis a C13H6F5N3S összegképlet alapján: számított: C %: 47,14; H %: 1,83; N %: 12,68;

talált: C %: 46,78; H %: 1,52; N %: 12,45.

33. példa

2-[[(pentafluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő. O.p.: 114-117 °C.

Elemanalízis a C^HgFsNsOS.1/2 H2O összegképlet alapján: számított: C %: 43,82; H %: 1,98; N %: 11,79;

talált: C %: 43,65; H %: 1,79; N %: 11,78.

34. példa

2-[[(3-metilfenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy α-klór-m-xilolt használunk. O.p.: 166-168 °C.

Elemanalízis a C14H13N3S összegképlet alapján: számított: C %: 65,85; H %: 5,13; N %: 16,46;

C %: 65,64; H %: 4,75; N %: 16,37.

talált:

···· ·· ···* · • · · · · • · · · · · · • ·· · · · · ·

35. példa

2-([(3-metilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]píridin

1/4 hidrát

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő,

o.p.: 175-177 °C (bomlik).

Elemanalízis a C14H13N3OS.1/4 H2O összegképlet alapján:

számított:	C %: 60,96; H %: 4,93; N %: 15,23;
talált:	C %: 60,93; H %: 4,83; N %: 15,11.

36. példa

2-[[(4-t-butilfenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-terc.butil-benzil-kloridot használunk. O.p.: 207-208 °C.

Elemanalízis a C17H10N3S összegképlet alapján:

számított:	C %: 68,65; H %: 6,44; N %: 14,13;
talált:	C %: 68,43; H %: 6,34; N %: 14,11.

37, példa

2-[[(4-t-butilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő.

O.p.: 215-217 °C (bomlik).

Elemanalízis a C17H1QN3OS összegképlet alapján:

számított:	C %: 65,15; H %: 6,11; N %: 13,40;
talált:	C %: 64,67; H %: 6,20; N %: 13,07.

38. példa

2-( [(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tio]metil]benzonitril;

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy o-toluil-nitrilt használunk. O.p.: 200-202 °C.

Elemanalízis a C14H1QN4S összegképlet alapján:

számított:	C %: 63,14; H %: 3,78; N %: 21,04;
talált:	C %: 62,87; H %: 3,63; N %: 20,83.

39. példa

2-[[(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)szulfinil]metil]benzonitril

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő, o.p.: 179-182 °C.

Elemanalízis a C14H1QN4OS összegképlet alapján:

számított:	C %: 59,56; H %: 3,57; N %: 19,84;
talált:	C %: 59,20; H %: 3,38; N %: 19,44.

40. példa

2-[[(2-fluorfenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-fluor-benzil-kloridot használunk. O.p.: 186-188 °C.

Elemanalízis a C13H10FN3S összegképlet alapján:

számított:	C %: 60,21; H %: 3,89; N %: 16,20;
talált:	C %: 60,19; H %: 3,76; N %: 16,48.

···· ·· ···*

41. példa

2-([(2-fluorfenil)metil]szulfinil]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin

1/4 hidrát

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő, o.p.: 145-148 °C (bomlik).

Elemanalízis a C13H10FN3OS.I/4H2O összegképlet alapján: számított: C %: 55,80; H %: 3,78; N %: 15,02;

talált: C %: 55,77; H %: 3,55; N %: 14,94.

42. példa

2-[[(2-metoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-metoxi-benzil-kloridot használjunk. O.p.: 193-195 °C.

talált: C %: 61,67; H %: 5,00; N %: 15,29.

43. példa

2-[[(2-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő, o.p.: 209-211 °C.

Elemanalízis a C14H13N3O2S összegképlet alapján: számított: C %: 58,52; H %: 4,56; N %: 14,62;

talált: C %: 58,20; H %: 4,57; N %: 14,41.

44. példa ι

2-[[(3,5-dimetoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]k piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3,5-dimetoxi-benzil-kloridot használunk, o.p.: 177-179 °C.

Elemanalízis a C24H25N3O4S összegképlet alapján:

számított:	C %: 63,85; H %: 5,58; N %: 9,31;
talált:	C %: 63,60; H %: 5,32; N %: 9,15.

45. példa

2-[[(3,5-dimetoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő,

o.p.: 207-210 °C (bomlik).

Elemanalízis a C15H15N3O3S összegképlet alapján:

számított:	C %: 56,77; H %: 4,76; N %: 13,24;
talált:	C %: 56,53; H %: 4,82; N %: 12,89.

46, példa

2-[[(3-fenoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-fenoxi-benzil-kloridot használunk,

o.p.: 156-158 °C.

Elemanalízis a CigHis^OS összegképlet alapján:

- 33 számított: C %: 68,45; H %: 4,53; N %: 12,60;

l talált: C %: 68,35; H %: 4,44; N %: 12,45.

47. példa

2-[[(3-fenoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő, o.p.: 210-212 °C (bomlik).

Elemanalízis a C19H15N3O2S.I/4H2O összegképlet alapján: számított: C %: 64,48; H %: 4,42; N %: 11,87;

talált: C %: 64,41; H %: 4,18; N %: 11,77.

48. példa

2-[[(3-nitrofenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyület a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-nitro-benzil-kloridot használunk. O.p.: 208-210 °C.

Elemanalízis a C13H1QN4O2S összegképlet alapján: számított: C %: 54,53; H %: 3,52; N %: 19,57;

talált: C %: 54,15; H %: 3,70; N %: 19,31.

49. példa

2-[[(3-nitrofenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin 0,15 dimetil-formamid

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő,

o.p.: 214-217 °C.

• ♦

Elemanalízis a

C13H10N4O3S.0,15 dimetil-formamid összegképlet

alapján:

számított:	C %: 51,56; H %: 3,56; N %: 18,56;
talált:	C %: 51,48; H %; 3,50; N %: 18,50.

50. példa

- [ [(4-metoxi-3-metilfenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet 11. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-metoxi-3-metil-benzil-kloridot használunk. O.p.: 158-159 °C.

Elemanalízis a	C15H15N3OS összegképlet alapján:
számított:	C %: 63,13; H %: 5,30; N %: 14,73;
talált:	C %: 62,95; H %: 5,36; N %: 14,67.

51. példa

2-[[(4-metoxi-3-metilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő.

O.p.: 189-192 °C.

Elemanalízis a	^c15^h15ⁿ3°2^s összegképlet alapján:
számított:	C %: 59,78; H %: 5,02; N %: 13,94;
talált:	C %: 59,44; H %: 4,70; N %: 13,76.

52. példa

2-[[(3-etoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin, «··» *4 · tt íve · * • e ·ν· * · » • · »····»· ··· · ·* ·· ·

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő

3-etoxi-etil-kloridot használva, o.p.: 158-161 °C.

Elemanalízis a C15H15N3OS összegképlet alapján:

számított:	C %: 63,13; H %: 5,30; N %: 14,72;
talált:	C %: 62,98; H %: 5,24; N %: 14,47.

53. példa

2-[[(3-etoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin

1/3 hidrát

A vegyületet a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő,

o.p.: 166-167 °C (bomlik).

Elemanalízis a C15H15N3O2S.I/3H2O összegképlet alapján:

számított:	C %: 58,61; H %: 5,14; N %: 13,67;
talált:	C %: 58,61; H %: 4,89; N %: 13,70.

54. példa

3-[[(1H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tiojmetil]fenol dihidro- bromid ml bór-trifluoridot gömblombikba helyezünk és keverés közben több részletben 2,49 g 2. példa szerint előállított 2-[[(3-metoxifenil)metil]tio]-lH-imidazazo[4,5-c]piridint adunk hozzá. A lombikot a nedvességtől kálcium-kloridot tartalmazó csővel védjük. A keverést 72 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 200 ml szárazjégben lehűtött metanolt. A metanolos oldatot térfogatának felére bepároljuk. A képződő csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk. 1,07 *··ι.-. ···::

• 9 r·» · · · • · ·«««··« ··· · ·« *4 · g fehér kristályos terméket kapunk. O.p.: > 300 °C.

Elemanalízis a C13H11N3OS összegképlet alapján:

számított: C %: 37,25; H %: 3,13; N %: 10,02;

talált: C %: 36,86; H %: 3,03; N %: 10,40.

55. példa

N-[4-[(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)inetil] fenil]aceamid;

A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő

4-acetamido-benzil-kloridot használva. O.p.: 231-234 °C.

Elemanalízis a C15H14N4OS összegképlet alapján:

számított: C %: 60,38; H %: 4,73; N %: 18,78;

talált: C %: 60,28; H %: 4,96; N %: 18,42.

56. példa

N-[4-[(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilszulfinil) inetil]fenil] aceamid 1 \ hidrát

A vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő, o.p.: 168-171 °C.

Elemanalízis a C15H14N4O2S.1,25H2O összegképlet alapján: számított: C %: 53,71; H %: 4,52; N %: 16,70;

talált: C %: 53,77; H %: 4,63; N %: 16,06.

57. példa [S- (+) ]-2-[ [ 3-metoxifenil) inetil] szulf inil]-lH-imidazo [4,5-c]piridin • «« V··· · ·« · V · · · • 9 ··· · · · • « · » « ···· • ·· · ·· «· ·

6,0 g (0,062 mól) (+)-(2R,8aS) kámforin-szulfoniloxaziridin 125 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten akusztikusán kezeljük az átlátszó oldat eléréséig. Ekkor az oxaziridines oldathoz hozzáadjuk 7,11 g (0,0262 mól) (S-(+) ]-2-[ [3-metoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin 125 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 napig 20 °C-on akusztikusán kezeljük, közben hűtőkígyóban vizet áramoltatunk. Az akusztikus kezelés alatt a reakcióedényt nitrogénatmoszférában tartjuk. A reakcióelegyet ezután nagyteljesítményű folyakékkromatográfiás eljárással elválasztjuk. A kívánt szulfoxidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szobahőmérsékleten bepároljuk. 2,2 g terméket kapunk. [α]θ²⁵⁼ +84,5°. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással optikailag aktív analitikai oszlopon megállapítottuk, hogy a terméke 81,3 %-ban (+) enantiomer és 18,7 %-ban (-) enantiomer. O.p.: 185-188 °C.

talált: C %: 58,14; H %: 4,41; N %: 14,51.

58. példa [R-(-)]-2-[[(3-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin 1/4 hidrát

Az 57. példában leírtak szerint járunk el, 5,16 g (0,019 mól) 2 - [[3-metoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin 220 ml etanollal készített oldatához 7,15 g (0,019 mól) (-)• · ®· 9Í • Φ • · v e · • «·· · · w • V · «··· ·· ·· ·

- 38 a,α-diklór-kámfor-szulfonil-oxaziridin (amelynek előállítását a F.A.Davis, R.T.Reddy and M.C.Weismiller, J. Am. Chem.

Soc., 111. 5964 (1989) irodalmi helyen írták le, 110 ml metilén-kloridos oldatához és a kapott elegyet 8 napig 20 °C-on akusztikusán kezeljük. A reakcióelegyet ezután nagyteljesítményű folyadkékromatográfiás eljárással elválasztjuk. A kívánt szulfoxidot tartalmazó frakciókat (amit vékonyréteg kromatográfiás eljárással határozunk meg) egyesítjük és szobahőmérsékleten bepároljuk. 1,52 g kívánt terméket kapunk, [aJo²⁵ = -99,4°. Optikailag aktív analitikus nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás oszlopon megállapítottuk, hogy a termék 85,4 %-ban (-)enantiomer és 14,6 %-ban (+)-enantiomer. O.p.: 175-178 °C (bomlik).

Elemanalízis a C14H13H3O2SXI/4H2O összegképlet alapján: számított: C %: 57,62; H %: 4,66; N %: 14,40;

talált: C %: 57,69; H %: 4,41; N %: 14,30.

A vegyületek hatásának vizsgálata

A (I) általános képletü vegyületek oszteoporózis ellenes hatását ismert farmakológiai vizsgálatokkal határozzuk meg, például a csontfelszívódási vizsgálat: ⁴⁵Ca kibocsátás patkány lábcsontból elnevezésű vizsgálattal.

A vizsgálat célja olyan vegyületek meghatározása, amelyek tenyészetben gátolják az alap vagy stimulált csontfelszívódást.

A 2-szuszbitutuált-imidazo[4,5-c]piridin-származékok csontfelszívódást módosító képességét lényegében a következő két irodalmi helyen ismertetett eljárással határoztuk meg: L.G. Raisz, Boné resorption in tissue culture. Factors influencing the response to parathyroid hormoné. (J.Clin. Invest. 44:103-116, 1965) és P.H. Stern et al, comparisons of fetal rat limb bones and neonatal mouse calvaria: Effect of parathyroid hormoné and 1,25-dihydroxyvitamin D3 (Calcif. Tissue Int. 35:172-176, 1983).

Az eljárást a következőképpen végezzük: előkészítjük a lábcsontot a következőképpen: vemhes Sprague-Dawley CD^R patkányoknak (Charles River) a vemhesség 18 napján szubkután 100 μΰί ⁴⁵CaC12 (NEN kálcium -45 NEZ-013) adagolunk 100 μΐ 0,9 tömeg%os sóoldatban. A patkányokat a következő napon szén-dioxidos fullasztással leöljük. A magzatokat kivesszük, kivágjuk a jobb melső lábukat és Petri-csészébe helyezzük, amelyek jéghideg tápközeget tartalmaznak. A tápközeg módosított BGJfo-Fitton Jackson közeg (szokásos formula, Gibco No. 78-0088), amelynek pH-ját 7,3-ra állítjuk be és 10 mmól TES-t is hozzáadunk. A módosított BGJfc közeget sók, glükóz és hidrogén-karbonát nélkül készítjük el, használat előtt egészítjük ki 0,1 mM MgC12, 1,25 mM CaCl₂, 5,3 mM KC1, 0,7 mM MgSO₄, 130 mM NaCl, 1,0 mM NaH₂PO₄, 1 g/1 glükóz, 50 mg/1 nátrium-acetát és 100 U/ml penicillin G hozzáadásával. A közeget sterililjuk úgy, hogy egy 0,2 μιη-es szűrőn (Nalge) bocsátjuk át. Boncolómikroszkóp alatt a csontokat óvatosan megtisztítjuk a rátapadó szövetektől és a porcos végeket eltávolítjuk.

Inkubáció és gyógyszeres kezelés.

A csont közepét egyenként 3x3 mm²-es szűrőpapírra helyezzük (Gelman GN-6 metrikus szűrő: 0,45 μιη pórusátmérő), amelyek rozsdamentes acél rostán vannak egy 24 lyukú 0,24 mm preinku···· · · ···· · • · · · · * · · · · · · • ·· ····· bációs közeget tartalmazó tenyésztőlemez mélyedéseiben. A preinkubációs közeget 37 °C-ra melegítjük, mielőtt a csontokra helyezzük. A preinkubációs közeg módosított BGJfc közegből áll (a fent említett sókkal és glükózzal együtt), amelynek pH-ja 7,3, és amely 29 mM NaHCO3~at tartalmaz. A csontokat 18-24 órán keresztül 37 °C-on 5 %-os C02~ben inkubáljuk, majd rosta-szűrőpapír hordozójukkal együtt új tenyésztőlemezekre tesszük át ezeket. Ezek a tenyésztőlemezek lyukanként 0,5 mm preinkubációs közeggel hígított vizsgálandó vegyületet tartalmaznak. A preinkubációs közeg ezen kívül 15 tömeg% forró inaktivált lószérumot is tartalmaz (Gibco No. 230-6050), pH-ja 7,3, és adott esetben tartamaz csontfelszívódást stimuláló szert (például paratiroid-hormont [PTH] vagy interleukin-l-et [IL-1] is). Olyan vegyületek esetén, amelyek nem vizes oldószert igényelnek, a hígítást a megfelelő alapoldatból végezzük a tápközeggel. Ezekben a vizsgálatokban meghatározzuk az alap és a stimulált csontfelszívódást az ekvivalens koncentrációjú vivőanyagra vonatkoztatva. A ⁴⁵Ca alapleadását közeg nélkül olyan csontokkal határozzuk meg, amelyeket egy órán keresztül előzetesen forraltunk (pusztítás! kontroll). Minden magzat jobb oldali sing-csontját és orsócsontját használjuk. Mindkét csontot azonos módon kezeljük és minden kezelt csoport legalább 4 magzat csontjából áll. A kezeléseket véletlenszerűen határozzuk meg preklinikai statisztikus program (PS-ALLLOC) segítségével. A csontokat 48 órán keresztül inkubáljuk 37 °C-on 5 %-os széndioxidban, majd kivesszük a közegből és 0,5 ml 0,1 n sósavban legalább 1 napig extraháljuk. 2x150 μΐ-t elemzünk mind az inkubáló közegből, minda csontextraktumból, meghatározzuk ezek • · • · ··· · · · • · ·· ····· ··· · · · ·· ·

- 41 ⁴⁵Ca rádióaktivitását 5 ml folyadékszcintillációs közegben.

Számítás:

A közegbe kibocsátott csont ⁴⁵Ca %-ot a következőképpen határozzuk meg:

⁴⁵Ca CPM a közegben ___________________________________________ xlOO ⁴⁵Ca CPM a közegben +⁴⁵Ca CPM a csontban

Az eredményeket általában százalékosan fejezzük ki a kísérleti csoport ⁴⁵Ca kibocsátását fejezzük ki a megfelelő vivőanyaghoz viszonyítva.

Ennek a vizsgálatnak az eredményeit az 1. táblázatban tüntetjük fel a PTH indukált oszlopban.

A (I) általános képletű vegyületek oszteoporózis ellenes hatását vizsgáljuk továbbá az alapcsontfelszívódás vizsgálat: ⁴⁵Ca kibocsátás patkány lábcsontból elnevezésű teszttel.

A vizsgálat célja in vitro meghatározni a csontfelszívódás stimulátorait is inhibitorait. A ⁴⁵Ca kibocsátást in vitro megjelölt patkánycsont kivonatból a tenyésztőközegbe a csontfelszívódás mérőszámának tekintjük.

Csontmeqjelölési eljárás:

Patkánykölyköket jelölünk meg in vitro oly módon, hogy vemhes anyáknak (18 napos) 100 mCí ⁴⁵Ca-t injektálunk.

A kivonat készítése: 2 nappal a megjelölés elvégzése után • · · · · • · ♦ · · · · • · · ····· a nőstényt halotánnal érzéstelenítjük és nyaki kificamítással leöljük. A magzatokat eltávolítjuk és gyorsan dekapitáljuk. A koponyatetőt (a frontális és a fali csontokat), a mellső lábakat (amely tartalmazza a singcsontokat és az orsócsontokat), és a hátsó lábakat (sípcsontot) eltávolítjuk és Petri-csészébe kontrollközegbe helyezzük. A csontokat megtisztítjuk a lágy szövetektől úgy, hogy tompa boncolást végzünk és egyidejűleg óvatosan megforgatjuk azt itatóspapíron, vigyázva, hogy ne sértsük meg a csonthártyát. A hosszú csontokról levágjuk a porcos végeket. A koponyatetőcsontot a középső varrat mentésn kettévágjuk. A csontokat három csoportra osztjuk: fél-koponyatétők, sipcsontok és sing- és orsócsontok. Nyolcas csoportokat (csontcsoportonként) véletlenszerűen elhelyezünk 24 lyukú tenyésztőlemezen, amely 0,5 mm kontrollközeget tartalmaz. A tenyészeteket 37 °C-on tartjuk nedvesített inkubátorban, amely 95 % levegát és 5 % szén-dioxidot tartalmaz.

Ezeket a csontokat 24 órán keresztül inkubáljuk, majd a közeget leszívjuk a csontokról és friss közeggel helyettesítjük, amely a vizsgálandó anyagokat is tartalmazza. Valamennyi csontcsoportnak megvan a nyolcas összehasonlító csoportja és a nyolcas halott csontot tartalmazó csoportja. Az elhalt tenyészeteket úgy nyerjük, hogy a csontokat közegben 55 °C-on 60 percig melegítjük. A csontokat további 72 órán keresztül 37 °Con inkubáljuk. Ezen idő után a közegből egy 100 μΐ-es alikvot részt elveszünk és szcintillációs ampullába helyezünk. Hozzáadunk 10 ml Aquasol-t, majd meghatározzuk a ⁴⁵Ca mennyiségét egy szcintillációs spektrométerben. A csontokat sóoldatban leöblítjük, szcintillációs ampullába helyezzük, éjszakán át 0,75 • · ·«· · · * • · · ♦ ····· ··· · ·· ·· ·

- 43 ml 6 n sósavban szobahőmérsékleten hidrolizáljuk. A hidrolizált csontoldatot 2,25 ml 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával semlegesítjük, majd hozzáadunk 10 ml Aquasol-t, és szcintillációs spektrometriás eljárással meghatározzuk a ⁴⁵Ca tartalmat.

Analízis:

A 24-96. óráig mért tenyésztőközegbe történő ⁴⁵Ca kibocsátást egyenként összehasonlítjuk a kontrolltenyészetbe történő ⁴⁵Ca leadással, és az elhalt csonttenyészetbe történő leadással a Dunnett-féle teszt segítségével. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel az alap-oszlopban.

A (I) általános képletű vegyületek oszteoporózis ellenes hatását igazoljuk még a idegeltávolítás által indukált oszteopénia patkányoknál elnevezésű teszt segítségével.

A vizsgálat célja meghatározni bizonyos szerek hatását patkányoknál az ülőideg sebészeti eltávolítását követő mozdulatlanság által kiváltott oszteopéniára (a csonttömeg csökkenése) .

225-250 grammos Charles River nőstény petefészkétől megfosztott vagy szűz Sprague Dawley CD^R patkányokat alkalmazunk.

Az állatokat műanyag ketrecben tartjuk (4 vagy 5 patkány/ketrec), élelemmel és vízzel ad libitum: 14/10 nappal-éjszaka cikluson keresztül. Egy hetes szoktatás után véletlenszerűen 6-10-es csoportokra osztjuk. Minden patkányt lemérünk és érzéstelenítünk 100 mg/kg ketamin (Bristol Laboratories, Syracuse, N.Y.) és 0,75 mg/kg Acepromazine (Aveco, Ft, Dodge IA) intraperitoneális adagolásával. A bal hátsó lábat megborotváljuk és eltávolítjuk az ideget úgy, hogy egy oldalsó bevágást végzünk a femurral párhuzamosan és sebészeti úton eltávolítunk ···· ·· · · · · · • · · · · • ·«· · · · • ·» ····· egy fél cm-nyit a caudofemoralis és adductor brevis izmokkal szomszédos ülőidegbél. A bevágást sebcsipeszekkel zárjuk le. A sebészeti beavatkozás után a patkányokat abszorbens alommal ellátott ketrecekben tartjuk, hogy a további traumát az immobilizált lábnál minimalizáljuk. A sebészeti beavatkozás után 24 órás lábadozást engedünk a gyógyszeres kezelés kezdete előtt.

Az adagolandó hatóanyagból 0,1 ml/100 g testtömeg dózist alkalmazunk, ennek megfelelően számítjuk a hatóanyagoldat koncentrációját. A hatóanyagoldatot vagy homogén szuszpenziót készítünk 1 tömeg%-os Tween 80 normál sóoldatban készített oldatával. A hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan adagoljuk 4 héten át naponta (hetente ötször).

Az elmeszesedett szövetet egymást követően háromszor jelöljük a csontban végbemenő változások (különösen a csontképződés) és a meszesedés sebességének meghatározására. Minden egyes állatnak 90 mg/kg Xilenol narancsot (Fisher Scientific Company), S,C., 15 mg/kg Calceint (Sigma Chemical Company) S.C., és 15 mg/kg Demeclocyclin-t (Sigma Chemical Company) adagolunk i.p. a vizsgálat befejezése előtti 21, 10. illetve 2. napig.

A 4. hét végén minden patkányt megmérünk, 100 mg/kg ketamin és 0,75 mg/kg acepromazin intraperitoneális adagolásával érzéstelenítünk és szívpunkcióval mintegy 4 ml vért gyűjtünk össze. Az érzéstelenített patkányokat szén-dioxid atmoszférában helyezzük és így eutanáziát alkalmazunk. Mindként lábból a combcsontot és a sípcsontot megtisztítjuk a lágy szövetektől.

(i) A combcsontot kb. 1100 °C-on 16 órán keresztül égetőkemencében elporlasztjuk.

··«* · • · · ·· · · · • · ·«····· •·· · ·· *· ·

- 45 (ii) A test középpontjához közelebb eső sípcsontot fixáljuk, dehidratáljuk és mésztelenítés nélkül beágyazzuk egy metilmetakrilát - glikol-metakrilát keverékbe. Polycut S metszetvágóval (Reichert) hosszanti szövetmetszeteket (10 μτα) készítünk. A festést szabadonfolyó metszeteken végezzük módosított Goldner-féle festőanyaggal, majd a metszeteket lemezen elhelyezzük és fedőlemezzel lezárjuk.

Mennyiségileg meghatározzuk a test középpontjához közelebb álló sípcsontban a szivacsos csont tartalmat (két dimenziós csont ásványi felület [B.Ar]). A meghatározást leképző analízissel működő eszközzel végezzük (a software-t a Drexel Egyetem fejlesztette ki). A szivacsos csont tartalom meghatározásához a sípcsontból a primer és szekunder spungiosa felületeket választjuk. Enne a felületnek a kiválasztásához és szabványosításához az epifizis növekedési lemez - metafízis csatlakozást a digitalizáló ernyő abszcisszájával párhuzamosan orientáljuk. A növekedési lemeztől 1,7 mm-re (szekunder spungiosa) és 0,2 mmre (primer spungiosa) lévő csontelemeket, amelyek egyenlő távolságban vannak a szegélyező kortikális elemektől, vetjük alá a fent ismertetett mennyiségi meghatározásnak. Az összes felületet 2,30 mm szélesnek és 1,45 mm mélynek határozzuk meg, amely egy 3,34 mm²-es felületet alkot.

Meghatározzuk a testtömeget, a csípcsont tömeget (szárítva vagy elhamvasztva) és a gerendázatos (szivacsos) csont ásványi felületet (B.Ar.).

A csípőcsont tömegben és a csont ásványi felületben tapasztalt eltérést (mind abszolút, mind százalékos változást) a kezelt csoportnál az érintetlen (összehasonlító) és az idegétől

- 46 megfosztott lábak esetén összehasonlítjuk a vivőanyagot kapott csoport hasonló értékeivel. Az összehasonlítást az egyutas variációs analízissel Dunett-féle teszttel vagy más összetett összehasonlító módszerekkel végezzük.

Az eredményeket az 1. és 2. táblázatban, az in vivő oszlopban tüntetjük fel.

1. táblázat (IA) általános képletű imidazo[4,5-c]piridinszulfoxid- és szulfon-származékok

Példa-				csonti	felszívódás aátlása
szám	n	R	m	PTH indukált	alap	in vivő
3	1	3-metoxi-	1	aktív	aktív 10 pg/ml	aktív
				IC5Q= 49pm
4	1	3-metoxi-	2	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	inaktív
6	1	3,4-diklór-	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	NT
8	1	3-trifluor-
		metil	1	aktív 10 pg/ml	inaktív	NT
10	1	2-klőr-6-
		-fluor	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	inaktív
12	1	hidrogén	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	inaktív
14	2	hidrogén	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	NT
17	2	3-metoxi-	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	határeset
19	1	2,4,6-tri-
		metil-	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	inaktív
21	1	2-fluor-4-
		-brőm	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	inaktív
23	1	3-benziloxi-	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	inaktív

- 47 1. táblázat folytatása

Példaszám	n	R	m	csontfelszívódás aátlása
PTH indukált	alap	in vivő
25	1	2-klór-4,5-
		-metilén-	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 ^g/ml	inaktív
		-dioxi-
27	1	4-metoxi-	1	aktív 10 pg/ml	NT	inaktív
29	1	3,4,5-tri-
		-metoxi-	1	inaktív	NT	inaktív
31	1	3,4-difluor-	1	aktív 10 pg/ml	aktív 10 pg/ml	inaktív
33	1	pentafluor-	1	NT	NT	NT
35	1	3-metil-	1	NT	NT	NT
37	1	4-t.butil-	1	NT	NT	NT
39	1	2-ciano-	1	aktív 10 μg/ml	NT	inaktív
41	1	2-fluor-	1	aktív 10 pg/ml	NT	inaktív
43	1	2-metoxi-	1	aktív 10 pg/ml	NT	NT
45	1	3,5-dimetoxi-	1	aktív 10 pg/ml	NT	inaktív
47	1	3-fenoxi-	1	aktív 10 pg/ml	NT	inaktív
49	1	3-nitro-	1	NT	NT	inaktív
51	1	4-metoxi-3-
		-metil-	1	NT	NT	inaktív
53	1	3-etoxi-	1	aktív 10 pg/ml	NT	NT
56	1	3-amino-
		-acetil-	1	NT	NT	NT
57	1	S-(+)-3-
		-metoxi-	1	aktív	NT	NT
58	1	R-(-)-3-
		-metoxi-	1	aktív	NT	NT

NT = nem teszteltük

2. táblázat (IB) általános képletű Imidazo[4,5-c]piridin-szulfid analógok

Példaszám	n	R	csontfelszívódás gátlása
PTH indukált 10 pg/ml	alap 10 pg/ml	in vivő 25 mg/kg
2	1	3-metoxi-	inaktív	inaktív	aktív (i.p.)
5	1	3,4-diklór-	NT	inaktív	NT
7	1	3-trifluor-metil-	NT	aktív	NT
9	1	2-klőr-6-
		-fluor	inaktív	inaktív	NT
11	1	hidrogén	NT	inaktív	NT
13	2	hidrogén	inaktív	inaktív	NT
16	2	3-metoxi-	inaktív	NT	inaktív (p.o.)
18	1	2,4,6-tri-metil-	NT	NT	NT
20	1	2-fluor-4-bróm-	aktív	inaktív	NT
22	1	3-benzil-oxi-	aktív	inaktív	NT
24	1	2-kl6r-4,5-
		-metilén-dioxi-	aktív	NT	NT
26	1	4-metoxi-	aktív	inaktív	inaktív (p.o.)
28	1	3,4,5-trimetoxi	NT	NT	NT
30	1	3,4-difluor-	inaktív	inaktív	inaktív (p.o.)
32	1	pentafluor-	inaktív	inaktív	inaktív (p.o.)
34	1	3-metil-	NT	NT	NT
36	1	4-terc.butil-	NT	NT	NT
38	1	2-ciano-	inaktív	NT	inaktív
40	1	2-fluor-	aktív	NT	inaktív
42	1	2-metoxi-	aktív	NT	NT

• ·

2. táblázat folytatása

Példaszám	n	R	csontfelszívódás gátlása
PTH indukált 10 pg/ml	alap 10 pg/ml	in vivő 25 mg/kg
44	1	3,5-dimetoxi-	aktív	NT	inaktív
46	1	3-fenoxi-	inaktív	NT	inaktív
48	1	3-nitro-	NT	NT	inaktív
50	1	4-metoxi-3-metil-	NT	NT	inaktív
52	1	3-etoxi-	inaktív	NT	inaktív
54	1	3-hidroxi-	inaktív	NT	inaktív
55	1	3-amino-acetil-	NT	NT	NT

NT = nem teszteltük

A csontfelszívódás folyamata alatt a csont degradálódik és ennek következményeképpen kialakul az oszteoporózis. A jelen találmány új eljárást nyújt háziállat kezelésére az adott háziállatnál a csontfelszívódás sebességének és a csontlerakódás sebességének egyensúlya módosításával. A kezelési eljárás során a csontfelszívódás sebessége a csontlerakódás sebességéhez képest csökken. Ezt úgy érjük el, hogy az adott háziállatnak 2szubsztituált-imidazo[4,5-c]piridin-származékot adunk olyan mennyiségben, amely elegendő az említett egyensúly módosítására, az említett arány csökkentésére. Embernél a napi dózis 2001200 mg 2-szubsztituált-imidazo[4,5-c]piridin.

A találmány szerint előállított 2-szubsztituált-imidazo[4,5-c]piridineket más, az oszteoporózis vagy periodontitisz kezelésére használatos egyéb kezeléssel együtt is végezhetjük.

- 50 Példaként megemlítjük, hogy a 2-szubsztituált-imidazo[4,5-c]piridinekkel együtt 600-1200 mg/nap kálciumot is adagolhatunk kálcium-foszfát vagy kalcium-karbonát formájában. Ezen kívül a 2-szubsztituált-imidazo[4,5-c]piridinek kiegészíthetik az ösztrogén helyettesítő terápiát is, például adhatók 0,625 mg/nap konjugált lóösztrogénnel együtt is.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és hidrátjaik - ahol

R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluormetilcsoport, trifluormetoxi-, nitro-, ciano-, fenoxi-, benziloxi-, amino-acetil-csoport, -S(O)p-CH3-csoport, ahol p értéke 0 és 2 közötti egész szám, vagy bármely két szomszédos csoport együttesen metiléndioxi-csoportot alkot, m értéke 0 és 2 közötti egész szám, n értéke 1 és 3 közötti egész szám előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (A) képletű vegyületet egy (B) általános képletű vegyülettel - ahol R^, R2, R3, R4 és R5 jelentése, valamint n értéke a tárgyi kör szerinti és X jelentése kilépőcsoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom vagy tozilcsoport - reagáltatjuk, és kivált esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében m értéke 0, oxidációval olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol m értéke 1 vagy 2.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, ahol R_lz R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, fluoratom, brómatom, klóratom, metil-, trifluor-metil- vagy benzil-oxi52 csoport, vagy bármely két szomszédos csoport együttesen egy metilén-dioxi-csoportot alkot, m értéke 0 és 2 közötti egész szám, n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[3-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3-metoxifenil)metil]tio]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3-metoxifenil)metil]szulfonil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3,4-diklórfenil)metil]szulfinil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[[3-(trifluormetil)fenil]metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy meg-

- 53 felelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(2-klór-6-fluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[(fenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[(2-feniletil)szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
11. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3-metoxifenil)etil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
12. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(2,4,6-trimetilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
13. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(4-bróm-2-fluor- • ••4 ·» ···· · « « · · · • · · .

··· · ·· ·· ·

- 54 fenil)metil]szulfinil]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridinvagy gyógyászatiig alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
14. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[[3-(fenilmetoxi)fenil]metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatiig alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
15. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(6-klór-l,3-benzodioxol-5-il)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatiig alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
16. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(4-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
17. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatiig alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
18. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3,4-difluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatiig alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
19. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(pentafluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
20. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3-metilfenil)~ metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
21. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(4-t-butilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
22. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(lH-imidazo[4,5c]piridin-2-il)szulfinil]metil]benzonitril vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
23. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(2-fluorfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
24. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(2-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően • ··

- 56 helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
25. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3,5-dimetoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
26. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3-fenoxifenil)~ metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
27. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3-nitrofenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
28. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(4-metoxi-3-metilfenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
29. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[[(3-etoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
30. A 2. igénypont szerinti eljárás N-[4-[(lH-imidazo[4,5- * «·4· ·* ···* 9 •J . ·..· · · · • · »««···· t»« · ·♦ ♦· ·

c]piridin-2-ilszulfinil)metil]fenil]aceamid vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
31. A 2. igénypont szerinti eljárás [S-(+)]-2-[[3-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
32. A 2. igénypont szerinti eljárás [R-(-)]-2-[[(3-metoxifenil)metil]szulfinil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
33. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[[(lH-imidazo[4,5c]piridin-2-il]szulfinil]metil]fenol vagy gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
34. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját - ahol R^, R2, R3, R4 és R5 jelentése és n és m értéke az 1. igénypontban megadott - szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
35. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, ·· ·«· *•4 • ·· ·· hogy a keveréket a csontfelszívódás és a csontképződés sebessége egyensúlyának módosítására alkalmas, pontosabban a csontfelszívódás sebességét a csontképződés sebességéhez viszonyítva csökkentő gyógyszerkészítménnyé szereljük ki.