JPH0551382A

JPH0551382A - イミダゾ［４，５−ｃピリジン抗骨粗鬆症薬

Info

Publication number: JPH0551382A
Application number: JP2413425A
Authority: JP
Inventors: Arthur A Santilli; アーサー・アテイリオ・サンテイーリ; Anthony C Scotese; アンソニー・カルメン・スコテセ; Donald P Strike; ドナルド・ピーター・ストライク
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1993-03-02
Also published as: NZ236564A; HUT56843A; YU238990A; PT96251A; PH27491A; IL96589A0; HU908400D0; FI906270A; GB2239240B; GB9027494D0; CA2032445A1; BR9006502A; AU6831790A; AU630531B2; FI906270A0; CN1058594A; KR910011853A; EP0434405A1; IE904622A1; GB2239240A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式〔１〕（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立し
て、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する低級アル
キル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を含有する低級
アルキルオキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、アミノアセチル、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−ＣＨ
_３からなる群から選択されるか、または任意の２つの隣
接した基が結合してメチレンジオキシを形成し、ｍは０
〜２であり、ｎは１〜３であり、ｐは０〜２である）で
示される化合物ならびにその医薬的に許容される塩およ
び水和物。【効果】上記化合物は、ヒトを含む宿主動物における骨
形成および骨吸収の間の均衡を変化させるための薬剤と
して使用でき、骨粗鬆症用薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２−置換−イミダゾ
[４,５−ｃ]ピリジン、その製造方法、該２−置換−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンを含有する医薬組成物、お
よびヒトを含む宿主動物において骨形成と骨吸収との間
の均衡を変化させるための該２−置換−イミダゾ[４,５
−ｃ]ピリジンの使用に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】骨粗
鬆症は、骨の密度の減少の結果、骨折発生率が増大する
ことによって立証される骨格疾患である。実際に、骨の
無機質(「ヒドロキシアパタイト」と称されるリン酸カ
ルシウム)および骨のマトリックス(「コラーゲン」と称
される主要蛋白)の両方が失われる。この症状は、３０
才という若いヒトに起こり始め得る。一般に、この経過
は、男性におけるよりも閉経後の女性における方が迅速
である。しかしながら、８０才を過ぎると、骨粗鬆症の
発生率に性的差異はない。骨損失の１０〜２０年のうち
に、背中の疼痛の症状が生じ、背骨の奇形がＸ線証明さ
れ得る。さらに老齢では、骨の脆さは近位大腿骨(「股
関節」)が骨折し易いことによって証明される。骨粗鬆
症は４５才以上の人々において最も一般的な骨折原因で
ある。

【０００３】骨粗鬆症の原因は充分には理解されていな
いが、骨の形成と骨の吸収との間の不均衡(骨衰弱（bon
e breakdown）)であると思われる。骨は、動物の生涯を
通じて動的な組織のままである。すなわち、新しい骨は
絶えず形成されており、古い骨は絶えず吸収されてい
る。しかしながら、骨粗鬆症に罹っている動物では、正
味の骨の吸収が骨の形成を上回っている。

【０００４】調査によって、米国では１５００〜２００
０万人の人々が骨粗鬆症に悩まされていることが分かっ
た［ダブリュ・エー・ペック（Ｗ.Ａ.Ｐeck）(座長)、
エヌ・アイ・エイチ・オステオポロシス・コンセンサス
・カンファレンス（ＮＩＨＯsteoporosis Ｃonsensus
Ｃonference)、ジャーナル・オブ・アメリカン・メディ
カル・アソシエーション(Ｊ.Ａm.Ｍed.Ａssoc.)、１
０、２５２：７９９−８０２（１９８４）]。骨粗鬆症
の種々のタイプは、原因となると思われる特定の症状に
よって命名される：すなわち老人性(老化)；閉経後(雌
性の発情性損失)；不使用(慢性の不動化)；ステロイド
(関節炎におけるような長期ステロイド治療)；悪性の高
カルシウム血症。骨粗鬆症は、下顎骨が他の骨よりも迅
速に質量を損失すると思われるので、歯科的問題におい
ても明示され得る。すなわち、成人の歯の緩みを含む歯
周病が骨粗鬆症の早期兆候であり得る。

【０００５】骨損傷のメカニズムは、現在、充分には理
解されていない。さらに、現在の治療方法は、一般的に
不充分である。これらは、同化促進剤、リン、ビタミン
Ｄ、カルシウム塩、フッ化物およびカルシトニンを含む
種々の薬物を含む。

【０００６】エストロゲン交換治療は、閉経後の女性に
おいて骨粗鬆症に関する選択的治療である。

【０００７】如何なる年齢においても、動かないことが
骨粗鬆症の原因であるので、物理的治療は、骨粗鬆症を
治療するために一般に使用されるもう１つの方法であ
る。すなわち、多くの医師は、運動および物理的治療が
初老の患者において疾患の進行を防止することができる
と思っている。しかしながら、物理的治療は、骨折して
いる患者に対して有害であり、また、激し過ぎる運動は
重度の骨粗鬆症の患者には骨折の原因となり得る。

【０００８】他の治療法は、コラーゲン合成を刺激する
ことによって臨床学的に明らかに骨の成長を促進するこ
とが分かっているフッ化ナトリウムのようなフッ化物塩
の投与を含む。しかしながら、あまり石灰化されずに不
規則に骨が成長するという重大な副作用がある。もう１
つの治療法は、カルシウムおよびビタミンＤの注入を含
み、カルシウムの不足または若干の老年の患者における
徴候である弱くなったカルシウムの吸収を妨げることが
できる。しかしながら、カルシウムのより高い摂取は、
成人において骨粗鬆症を予防するかまたは骨の質量を増
大させる。

【０００９】骨粗鬆症の治療に対する最も有望な治療法
は、骨形成の割合と骨吸収の割合との間の均衡を、後者
に対する前者の比を増大させ、正味の骨を損失させない
ような手段で変化させるように設計された薬物の投与で
ある。以前に生じた骨の損失が復元された後、骨形成の
割合と骨吸収の割合が等しい安定状態に達する。このよ
うな変化は、骨の堆積、すなわち骨形成の生理学的メカ
ニズムを刺激することによって、または骨吸収のメカニ
ズムを遅延させることによって、またはその両方によっ
て行うことができる。これらの目的を達成するために現
在用いられているかまたは実験段階である薬物として
は、ホスホン酸塩、カルシトニンおよびミトラマイシン
が挙げられる。しかしながら、これらの薬物のすべてが
重大な障害をもたらす。

【００１０】ミトラマイシン抗菌剤は、抗腫瘍活性およ
び低カルシウム血症活性を有し、血清カルシウムの減少
を生じさせ、次に、骨吸収の相対速度−すなわち、骨形
成に対する骨吸収の相対速度を減少を示すと思われる。
しかしながら、副作用としては、腎臓および肝炎毒素な
らびに吐気が含まれる。同様に、有機ホスホン酸塩は、
骨格外石灰化、低血圧症および腎不全を含む副作用を有
する。カルシトニンは、一般的に、非−ヒト起源から誘
導されるので、免疫学的問題がある。したがって、従来
の薬物の中で、現在、骨粗鬆症の治療だけに使用するの
に適しているものはない。

【００１１】最も近接している従来技術は、日本特許特
開昭６３−１４６８８３号ならびに国際特許出願公開Ｗ
Ｏ８９／０３８２９、ＷＯ８９／０３８３０およびＷＯ
８９／０３８３３である。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、骨吸収を抑制
するのに有用であり、

【化６】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素
原子、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、ヒド
ロキシ、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルオキ
シ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、アミノアセチル、−Ｓ(Ｏ)_p−ＣＨ₃からなる群から
選択されるか、または任意の２つの隣接した基が結合し
てメチレンジオキシを形成し、ｍが０〜２であり、ｎが
１〜３であり、ｐが０〜２である)における式[Ｉ]で示
される化合物または式[Ｉ']で示されるその互変異性体
である新規２−置換−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン誘
導体ならびにその医薬的に許容される塩および水和物に
関するものである。

【００１３】本発明の好ましい化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
³Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立して、水素原子、ヒドロキシ、
メトキシ、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオ
ロメチル、ベンジルオキシからなる群から選択される
か、または任意の２つの隣接した基が結合してメチレン
ジオキシを形成し、ｍが０〜２であり、ｎが１〜２であ
る式[Ｉ]で示される化合物およびその医薬的に許容され
る塩である。

【００１４】本発明の最も好ましい化合物は、以下に挙
げる化合物およびその医薬的に許容される塩である：２
−[[(３−メトキシフェニル)メチル]スルフィニル]−１
Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(３−メトキ
シフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]
ピリジン；２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]スル
ホニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−
[[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]スルフィニル]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[[３−(ト
リフルオロメチル)フェニル]メチル]スルフィニル]−１
Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(２−クロロ
−６−フルオロフェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ
−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(フェニル)メ
チル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリ
ジン；２−[(２−フェニルエチル)スルフィニル]−１Ｈ
−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(３−メトキシ
フェニル)エチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,
５−ｃ]ピリジン；２−[[(２,４,６−トリメチルフェニ
ル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]
ピリジン；２−[[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)
メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピ
リジン；２−[[[３−(フェニルメトキシ)フェニル]メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ン；２−[[(６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,
５−ｃ]ピリジン；２−[[(４−メトキシフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ン；２−[[(３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル]
スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；
２−[[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]スルフィニ
ル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(ペ
ンタフルオロフェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−
イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(３−メチルフェ
ニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジン；２−[[(４−ｔ−ブチルフェニル)メチル]
スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；
２−[[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イ
ル)スルフィニル]メチル]ベンゾニトリル；２−[[(２−
フルオロフェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミ
ダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(２−メトキシフェニ
ル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]
ピリジン；２−[[(３,５−ジメトキシフェニル)メチル]
スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；
２−[[(３−フェノキシフェニル)メチル]スルフィニル]
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(３−ニ
トロフェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ
[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(４−メトキシ−３−メチ
ルフェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ
[４,５−ｃ]ピリジン；２−[[(３−エトキシフェニル)
メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピ
リジン；Ｎ−[４−[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ン−２−イルスルフィニル)メチル]フェニル]アセトア
ミド；[Ｓ−(＋)]−２−[[(３−メトキシフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ン；[Ｒ−(−)]−２−[[(３−メトキシフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ン；３−[[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−
イル)スルフィニル]メチル]フェノール。

【００１５】本発明のスルホキシドは、不斉硫黄原子を
有しており、したがって、ラセミ混合物として製造され
る。式[Ｉ]および[Ｉ']で示されるスルホキシドの定義
は、全ての可能な立体異性体、すなわち以下に説明する
活性を有するＲおよびＳ鏡像異性体、互変異性体および
その混合物を包含すると理解されるべきである。特に、
示された活性を有するラセミ変形および如何なる光学異
性体をも包含する。

【００１６】本発明の他の目的は、下記反応式による２
−置換−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの改良製造方法
を提供することである。

【００１７】

【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍおよびｎは上記
定義と同じであり、ＸはＣl、Ｂr、Ｉまたはトシルであ
る)。

【００１８】本発明の化合物は、一般的に、まずナトリ
ウムメトキシドを用いて２−メルカプトイミダゾ[４,５
−ｃ]ピリジンのナトリウム塩[Ａ]を形成することによ
って逐次的に製造される。ＤＭＦ中、当量の適切に置換
されたアルキル化剤[Ｂ]で上記ピリジン[Ａ]を処理し
て、対応するスルフィド誘導体[Ｃ]を得る。最後に、低
温で、当量の二酸化セレン／過酸化水素またはｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸のような酸化剤でスルフィド誘導
体[Ｃ]を酸化して、所望のスルホキシド[Ｉ]を得る。

【００１９】本発明の他の目的は、骨粗鬆症にかかって
いるヒトを含む宿主動物における骨堆積および骨吸収の
各割合の均衡を変化させて、前者に対する後者の比を減
少させるための該宿主動物を治療する方法を提供するこ
とである。

【００２０】さらに本発明の他の目的は、宿主動物にお
ける生きている健康的な骨組織の悪化を予防するための
治療方法を提供することである。これらの薬物は、悪性
の高カルシウム血症、パジェット病、上皮小体機能亢進
症、不動化、グルココルチコイド誘発オステオペニアお
よび関節炎疹の治療において有用性のあるものであるこ
とができる。

【００２１】本発明のさらなる目的は、歯周病の治療方
法を提供することである。

【００２２】本発明の式[Ｉ]で示される化合物は、単独
でまたは医薬的に許容される担体と一緒に使用し、その
割合は、化合物の溶解性および化学的性質、選択された
投与経路および標準的な医療診療によって決定される。
例えば、それらを、カプセル、錠剤、懸濁液または溶液
の形態もしくは経口的局所的投与によって経口的に投与
するかまたは非経口的に注射してもよい。カプセルおよ
び錠剤は、投与の好ましい形態である。非経口投与に関
して、それらは、他の溶質、例えば等張溶液を調製する
のに充分な食塩水またはグルコースを含む無菌溶液の形
態で使用することができる。

【００２３】カプセルおよび錠剤組成物は、カプセルお
よび錠剤の調製に適していることが知られている非毒性
の医薬的賦形剤との混合物中に活性成分を含む。適して
いる医薬的賦形剤は、例えば、スターチ、乳糖、特定の
タイプの粘土などである。錠剤は、被覆されていなくて
もよく、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させて長時
間かけて放出作用を与えるために公知技術によって被覆
されていてもよい。

【００２４】式[Ｉ]で示される化合物の水性懸濁液は、
水性懸濁液の調製に適していることが知られている１つ
またはそれ以上の非毒性の医薬的賦形剤との混合物中に
活性成分を含む。適している賦形剤は、例えば、メチル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、レ
シチンなどである。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上
の防腐薬、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそ
れ以上のフレーバー剤および１またはそれ以上の甘味剤
を含むこともできる。

【００２５】非水性懸濁液は、例えば落花生油、オリー
ブ油、胡麻油もしくはココナッツ油のような植物性油、
または例えばパラフィン油のような鉱油中に活性成分を
懸濁させることによって製剤化することができ、該懸濁
液は、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアル
コールのような増粘剤を含んでもよい。これらの組成物
は、甘味剤、フレーバー剤および酸化防止剤を含むこと
もできる。

【００２６】式[Ｉ]で示される化合物の投与量は、投与
形態および選択された個々の化合物によって変化する。
また、個々の宿主ならびに治療下の宿主の年齢、体重お
よび健康状態、ならびに症状の性質および程度によって
変化する。一般に、化合物の最適な投与量よりも実質的
に少ない少量の投与量で治療を開始する。その後、環境
下での最適な効果が達成されるまで投与量を少しずつ増
加させる。一般に、本発明化合物は、如何なる有害性ま
たは有毒性の副作用も生じずに、概略、効果的な結果を
もたらす濃度レベルで投与するのが最も望ましい。例え
ば、経口投与のための該化合物の有効量は、前記のよう
に変化を生じるが、通常、単回または分割投与で約２０
０mg〜１２００mg／日の範囲であり得る。しかしなが
ら、効果的な結果を達成するために、経口投与に関して
は、単回または分割投与で約５００mg〜９００mg／日の
範囲である投与レベルが最も望ましく使用される。

【００２７】以下の実施例によって、本発明化合物の製
造および試験方法を説明する。これらの実施例は、如何
なる場合でも、本発明の広さおよび範囲の制限を意図す
るものではない。これらの実施例において示される温度
は、摂氏である。

【００２８】

【実施例】実施例１２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン二硫化炭素５０ml（６３.２g、０.８３モル）を含有す
るエタノール７５０mlに３,４−ジアミノピリジン２５g
（０.２３モル）を入れた混合物を還流下で５時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、形成されたベージュ
色の沈殿物を濾過によって回収し、一晩、風乾させた。
生成物の重量は、３３.５gであった。融点＞３２０℃。
ジー・ビー・バーリン(Ｇ.Ｂ.Ｂarlin)、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc)(Ｂ)２
８５（１９６６）を参照。

【００２９】実施例２２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンメタノール８００mlに溶解したナトリウム３.４５g
（０.１５グラム原子）を含む溶液に、２−メルカプト
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン２２.６５g（０.
１５モル）を添加した。この反応混合物を、室温で１／
２時間、撹拌した。回転エバポレーター中で溶媒を除去
し、残留物にＤＭＦ４６５mlを添加した。次いで、塩
化３−メトキシベンジル（２３.４９g、０.１５モル）
を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応
混合物を水約１８００mlに注ぎ、氷浴中で数時間冷却し
た。この生成物を濾過によって取り出した。該生成物の
重量は２８.３gであった。酢酸エチルから再結晶し、生
成物１８.６gを得た。エタノールから再結晶して分析用
試料（融点１３３〜１３６℃）を得た。

【００３０】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６１.９７；Ｈ４.８３；Ｎ１５.４９測定値：Ｃ６１.９１；Ｈ４.８１；Ｎ１５.４８

【００３１】実施例３２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]スルフィニル]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン加熱しながら、メタノール１３０ml中に２−[[(３−メ
トキシフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５
−ｃ]ピリジン（９.８８g、０.０３６モル）を溶解し
た。加熱しながらメタノール１５０mlに二酸化セレン
４.０g（０.０３６モル）を溶解し、次いで、３０％過
酸化水素４.０７g（０.０３６モル）および水（２.５m
l）を添加することによって、酸化溶液を調製した。該
酸化溶液を室温に冷却し、スルフィド溶液に滴下した。
この反応混合物を一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾
過器によって回収し、石油エーテルで洗浄して、生成物
４.６８gを得た。エタノールから再結晶して、分析用試
料（融点１７６〜１７９℃）を得た。

【００３２】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ）：理論値：Ｃ５８.４２；Ｈ４.５６；Ｎ１４.６２測定値：Ｃ５８.４７；Ｈ４.５３；Ｎ１４.６２

【００３３】実施例４２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]スルホニル]−１
Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン撹拌しながら、塩化メチレン１００mlに２−[[(３−メ
トキシフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５
−ｃ]ピリジン２.３５g（０.００９モル）を入れた溶液
に、塩化メチレン２００ml中にｍ−クロロペルオキシ安
息香酸４.２g（０.０２モル）を含む溶液を滴下した。
この反応混合物を室温で４日間撹拌した。形成された沈
殿物（１.５２g）を回収し、１０％重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄した。エタノールから再結晶して分析用試料
（融点２００〜２０３℃）を得た。

【００３４】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ）：理論値：Ｃ５５.４３；Ｈ４.３２；Ｎ１３.８５測定値：Ｃ５５.６６；Ｈ４.３３；Ｎ１３.９８

【００３５】実施例５２−[[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ
−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンメタノール７０mlにナトリウム０.３４g（０.０１５グ
ラム原子）を溶解した溶液に２−メルカプト−１Ｈ−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン２.０g（０.０１３モル）を
添加した。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、回
転エバポレーター中で蒸発乾固させた。この残留物にＤ
ＭＦ４０mlを添加し、次いで、ＤＭＦ３mlに入れたα,
３,４−トリクロロトルエン２.５４g（０.０１３モル）
を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、
冷水４００ml中に注いだ。この反応混合物をクロロホル
ム（３×１５０ml）で抽出した。有機相を合わせて、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液
を回転エバポレーター中で蒸発乾固させた。生成物２.
６６gを得た。アセトニトリルから再結晶して分析用試
料（融点１９０〜１９３℃）を得た。

【００３６】元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉Ｃl₂Ｎ₃Ｓ）：理論値：Ｃ５０.３４；Ｈ２.９２；Ｎ１３.５５測定値：Ｃ５０.４１；Ｈ２.７２；Ｎ１３.４６

【００３７】実施例６２−[[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]スルフィニ
ル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン加熱しながら、メタノール２６mlに[[(３,４−ジクロロ
フェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピ
リジン（１.３g、０.００４２モル）を溶解した。二酸
化セレン０.４８g（０.００４２モル）および３０％過
酸化水素０.４８g（０.００４２モル）ならびにメタノ
ール９mlに入れた水０.５mlからなる酸化溶液をスルフ
ィド溶液に滴下した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。
濾過によって生成物（１.６６g）を回収した。エタノー
ルから再結晶によって分析用試料（融点１９８〜２０１
℃）を得た。

【００３８】元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉Ｃl₂Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ４７.８７；Ｈ２.７８；Ｎ１２.８８測定値：Ｃ４７.６７；Ｈ２.７７；Ｎ１２.６６

【００３９】実施例７２−[[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]チ
オ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンメタノール３５mlにナトリウム０.１５g（０.００６５
グラム原子）を溶解した溶液に、２−メルカプト−１Ｈ
−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン１.０g（０.００６６モ
ル）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、回転エバ
ポレーター中でメタノールを除去した。残留物をＤＭＦ
２０mlに溶解し、この反応溶液に、ＤＭＦ２mlに入れ
たα'−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−ｍ−キシレ
ン１.２８g（０.００６６モル）を滴下した。この反応
混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水１５０ml中に
注いだ。結晶化した生成物を回収した。該生成物の重量
は１.６１gであった。アセトニトリルから再結晶して分
析用試料（融点１４８〜１５０℃）を得た。

【００４０】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎ₃Ｓ）：理論値：Ｃ５４.３６；Ｈ３.２６；Ｎ１３.５９測定値：Ｃ５４.４５；Ｈ３.２１；Ｎ１３.５０

【００４１】実施例８２−[[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ス
ルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンエタノール１０mlに２−[[[３−(トリフルオロメチル)
フェニル]メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピ
リジン（０.９１g、０.００２９モル）を溶解した。加
熱によってエタノール１７mlに二酸化セレン０.３２g
（０.００２９モル）を溶解し、次いで、３０％過酸化
水素０.３３g（０.００２９モル）および水２５mlを添
加して、酸化溶液を調製した。この酸化溶液をスルフィ
ド溶液に滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。こ
の反応混合物に水（２０ml）を添加し、次いで、クロロ
ホルム（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
残留物の重量は０.６５gであった。エタノールから再結
晶して得た生成物をＨＰＬＣによって精製した。融点１
９４〜１９７℃。

【００４２】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ５１.６９；Ｈ３.１０；Ｎ１２.９２測定値：Ｃ５１.９５；Ｈ３.０７；Ｎ１２.８１

【００４３】実施例９２−[[(２−クロロ−６−フルオロフェニル)メチル]チ
オ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンエタノール７０mlにナトリウム０.３４g（０.０１５グ
ラム原子）を入れた溶液に、２−メルカプト−１Ｈ−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン２.０g（０.０１３モル）を
添加した。室温で２５分間撹拌した後、反応混合物を回
転エバポレーター中で蒸発乾固させた。残留物にＤＭＦ
４０mlを添加した。得られた溶液に、ＤＭＦ３mlに入
れた塩化２−クロロ−６−フルオロベンジル２.３３g
（０.０１３モル）を滴下した。この反応混合物を室温
で一晩撹拌し、次いで、冷水４００ml中に注いだ。形成
された沈殿物を濾過によって回収した。該沈殿物の重量
は３.１１gであった。エタノールから再結晶して分析用
試料（融点２２４〜２２６℃）を得た。

【００４４】元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉ＣlＦＮ₃Ｓ）：理論値：Ｃ５３.１５；Ｈ３.０９；Ｎ１４.３０測定値：Ｃ５３.２９；Ｈ３.３０；Ｎ１３.９５

【００４５】実施例１０２−[[(２−クロロ−６−フルオロフェニル)メチル]ス
ルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン酢酸エチル２０mlを含有するメタノール１４０mlに２−
[[(２−クロロ−６−フルオロフェニル)メチル]チオ]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン（２.６g、０.００
８９モル）を溶解した。メタノール４０ml中で二酸化セ
レン０.９９g（０.００８９モル）を加熱し、次いで、
３０％過酸化水素１.０１g（０.００８９モル）および
水０.６５mlを添加して酸化溶液を調製した。この酸化
溶液をスルフィド溶液に撹拌しながら滴下した。この反
応混合物を室温で一晩撹拌した。回転エバポレーター中
で約１／２の溶媒を除去し、反応混合物を氷冷した。得
られた沈殿物を回収した。該沈殿物の重量は１.０８gで
あった。エタノールから再結晶して分析試料（融点１８
０〜１８３℃）を得た。

【００４６】元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉ＣlＦＮ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ５０.４１；Ｈ２.９３；Ｎ１３.５７測定値：Ｃ５０.４５；Ｈ３.０１；Ｎ１３.２６

【００４７】実施例１１２−[[(フェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５
−ｃ]ピリジン撹拌しながら、メタノール３００mlにナトリウム１.２
６g（０.０５５グラム原子）を入れた溶液に、２−メル
カプト−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン７.５６g
（０.０５モル）を添加した。２０分後、この反応混合
物を回転エバポレーター中で蒸発乾固させた。残留物に
ジメチルホルムアミド（２００ml）を添加した。得られ
た溶液に塩化ベンジル６.３３g（０.０５モル）を滴下
した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、
水１５００ml中に注いだ。濾過によって生成物を取り出
した。該生成物の重量は９.５gであった。融点１７５〜
１７７℃。該生成物を熱酢酸エチルと一緒にトリチュレ
ートし、再濾過した。生成物の重量は８.１１gであっ
た。融点１７５〜１７７℃。酢酸エチルから再結晶した
一部から分析用試料を得た（融点１７５〜１７７℃）。

【００４８】元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₃Ｓ）：理論値：Ｃ６４.７０；Ｈ４.５９；Ｎ１７.４１測定値：Ｃ６４.５５；Ｈ４.６２；Ｎ１７.１２

【００４９】実施例１２２−[[(フェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダ
ゾ[４,５−ｃ]ピリジンクロロホルム５０mlおよびメタノール５mlに２−[[(フ
ェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリ
ジン３.３g（０.０１４モル）入れて冷却した（０〜５
℃）溶液に、クロロホルム５０ml中にｍ−クロロペルオ
キシ安息香酸２.７８g（０.０１４モル）を含有する溶
液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で４５分間撹
拌した。回転エバポレーター中でクロロホルムの約半分
を除去し、次いで、この反応混合物をエーテル２００ml
中に注いだ。反応混合物を氷冷した。形成された沈殿物
を回収した。該沈殿物の重量は１.７８gであった。この
生成物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁させ、濾
過し、一晩風乾した。生成物の重量は１.３９gであっ
た。エタノールから再結晶して分析用試料（融点１９０
〜１９３℃）を得た。

【００５０】元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６０.６８；Ｈ４.３１；Ｎ１６.３３測定値：Ｃ６０.３９；Ｈ４.１７；Ｎ１６.４７

【００５１】実施例１３２−[(２−フェニルエチル)チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,
５−ｃ]ピリジンメタノール３５mlにナトリウム０.１７g（０.００７４
グラム原子）を入れた溶液に、２−メルカプト−１Ｈ−
イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン１.０g（０.００６６モ
ル）を添加した。この反応物を室温で２５分間撹拌した
後、反応混合物を回転エバポレーター中で蒸発乾固させ
た。この残留物にＤＭＦ２０mlを添加した。得られた
溶液に、ＤＭＦ３mlに入れた２−(ブロモメチル)ベン
ゼン１.２２（０.００６６モル）を滴下した。この反応
混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、冷水１００ml中に
注いだ。生成物１.０gを得た。エタノールから再結晶し
て分析用試料（融点１６４〜１６６℃）を調製した。

【００５２】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｓ）：理論値：Ｃ６５.８５；Ｈ５.１３；Ｎ１６.４６測定値：Ｃ６６.０４；Ｈ５.２３；Ｎ１６.０６

【００５３】実施例１４２−[(２−フェニルエチル)スルフィニル]−１Ｈ−イミ
ダゾ[４,５−ｃ]ピリジン加熱しながら、クロロホルム１２０mlに２−[(２−フェ
ニルエチル)チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ン（２.４g、０.００９４モル）を溶解した。この反応
混合物を氷浴中で０〜５℃に冷却した。ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸（１.９１g、０.００９４モル）を滴下
した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１
０％重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、回転エバ
ポレーター中で濾液を蒸発させて体積を半分にした。エ
ーテルを曇点まで添加し、反応混合物を氷冷した。形成
された結晶の重量は０.６３gであった。エタノールから
再結晶して分析用試料（１７１〜１７４℃）を得た。

【００５４】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６１.９７；Ｈ４.８３；Ｎ１５.４９測定値：Ｃ６１.７３；Ｈ４.８１；Ｎ１５.０９

【００５５】実施例１５３−メトキシフェネタノール，ｐ−トルエンスルホン酸
塩氷浴温度で、ピリジン８０mlに塩化ｐ−トシル１８.８
２g（０.０９９モル）を入れた溶液を、ピリジン１２０
mlに３−メトキシフェネチルアルコール１２.５g（０.
０８２モル）を入れたた溶液に滴下した。次いで、反応
混合物を室温で２時間撹拌した。回転エバポレーター中
でピリジンを除去した。該残留物に水（１００ml）を添
加した。次いで、該水溶液をクロロホルム（３×１００
ml）で抽出した。合わせたクロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転エバポレーター
中で乾固させた。残留油状物をＨＰＬＣによって精製
し、次工程でそのまま使用した。

【００５６】実施例１６２−[[(３−メトキシフェニル)エチル]チオ]−１Ｈ−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンメタノール１７０mlにナトリウム０.８１g（０.０３５
グラム原子）を入れた溶液に、２−メルカプト−１Ｈ−
イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン４.８３g（０.０３２モ
ル）を添加した。２５分間撹拌した後、回転エバポレー
ター中でメタノールを除去し、残留物にＤＭＦ１００m
lを添加した。数分間加熱すると、残留物が溶解した。
この反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦ５mlに入れた
３−メトキシフェネタノール，ｐ−トルエンスルホン酸
塩９.７９g（０.０３２モル）をゆっくりと滴下した。
この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、冷水７２
５ml中に注いだ。反応混合物をクロロホルム（３×２０
０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、濾液を回転エバポレーター中で蒸
発乾固させた。粗生成物の重量は１２.６gであった。こ
れを次工程にそのまま使用した。

【００５７】実施例１７２−[[(３−メトキシフェニル)エチル]スルフィニル]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンクロロホルム６０mlに２−[[(３−メトキシフェニル)エ
チル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン（４.
０g、０.０１４モル）を溶解し、氷浴中で０〜５℃に冷
却した。この反応混合物にｍ−クロロペルオキシ安息香
酸（３.１３g、０.０１５モル）を滴下した。４５分
後、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層
を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転
エバポレーター中で蒸発乾固させた。粗生成物（４.２
g）をＨＰＬＣにかけて、純粋な生成物２.３g（融点１
２５〜１２８℃）を得た。

【００５８】元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ）：理論値：Ｃ５９.７８；Ｈ５.０２；Ｎ１３.９４測定値：Ｃ５９.４７；Ｈ４.８４；Ｎ１３.７１

【００５９】実施例１８２−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]チオ]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化α²−クロロイソジュレンを用いて実施例１１と同
様の方法で標記化合物を合成した（融点１５０〜１５３
℃）。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｓ・４Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ６６.７５；Ｈ６.０９；Ｎ１４.５９測定値：Ｃ６６.８４；Ｈ５.９７；Ｎ１４.６７

【００６０】実施例１９２−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]スルフ
ィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
２１４〜２１７℃）。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６４.１４；Ｈ５.７２；Ｎ１４.０３測定値：Ｃ６４.００；Ｈ５.６６；Ｎ１３.９３

【００６１】実施例２０２−[[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]チ
オ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化４−ブロモ−２−フルオロベンジルを用いて、実施
例１１と同様の方法で標記化合物を合成した（融点２０
４〜２０６℃）。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉ＢrＦＮ₃Ｓ）：理論値：Ｃ４６.１７；Ｈ２.６８；Ｎ１２.４２測定値：Ｃ４５.９９；Ｈ２.８１；Ｎ１２.４６

【００６２】実施例２１２−[[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]ス
ルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
２０８〜２１２℃（分解）)。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉ＢrＦＮ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ４４.０８；Ｈ２.５６；Ｎ１１.８６測定値：Ｃ４４.０３；Ｈ２.５９；Ｎ１１.８３

【００６３】実施例２２２−[[[３−(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]チオ]
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化３−ベンジルオキシベンジルを用いて実施例１１と
同様の方法で標記化合物を合成した（融点１６１〜１６
４℃）。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６９.１４；Ｈ４.９３；Ｎ１２.０９測定値：Ｃ６８.９０；Ｈ４.９３；Ｎ１１.５９

【００６４】実施例２３２−[[[３−(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]スル
フィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１９５〜１９７℃（分解）)。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ）：理論値：Ｃ６６.０９；Ｈ４.７２；Ｎ１１.５６測定値：Ｃ６５.９３；Ｈ４.６２；Ｎ１１.５４

【００６５】実施例２４２−[[(６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ン塩化６−クロロピペロニルを用いて実施例１１と同様の
方法で標記化合物を合成した（融点２１２〜２１４
℃）。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣlＮ₃Ｏ₂Ｓ）：理論値：Ｃ５２.５９；Ｈ３.１５；Ｎ１３.１４測定値：Ｃ５２.５２；Ｈ３.１０；Ｎ１２.７７

【００６６】実施例２５２−[[(２−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
２１０〜２１３℃（分解）)。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣlＮ₃Ｏ₃Ｓ）：理論値：Ｃ５０.０８；Ｈ３.００；Ｎ１２.５１測定値：Ｃ４９.７９；Ｈ２.９４；Ｎ１２.４０

【００６７】実施例２６２−[[(４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化４−メトキシベンジルを用いて実施例１１と同様の
方法で標記化合物を合成した（融点１６０〜１６１
℃）。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６１.９７；Ｈ４.８３；Ｎ１５.４９測定値：Ｃ６２.００；Ｈ４.５１；Ｎ１５.２２

【００６８】実施例２７２−[[(４−メトキシフェニル)メチル]スルフィニル]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・１／３水和物実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・１／３Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ５７.３２；Ｈ４.６９；Ｎ１４.３２測定値：Ｃ５７.３１；Ｈ４.４７；Ｎ１４.１２

【００６９】実施例２８２−[[(３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル]チオ]
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・塩酸塩実施例１１と同様の方法で標記化合物を合成した。該生
成物は、塩酸塩と判断された。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＣlＮ₃Ｏ₃Ｓ）：理論値：Ｃ５２.２４；Ｈ４.９３；Ｎ１１.４２測定値：Ｃ５２.２８；Ｈ４.９２；Ｎ１１.２９

【００７０】実施例２９２−[[(３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル]スル
フィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・１／
３水和物エタノール５０mlに入れた２−[[(３,４,５−トリメチ
ルフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]
ピリジン(遊離塩基)４.９５g（０.０１５モル）に、水
３０mlにモノ過フタル酸マグネシウム・６水和物５.５
６g（０.００９モル）を入れた溶液を添加した。撹拌し
た反応混合物を５０℃に３時間加熱し、次いで室温で一
晩放置した。この反応混合物に、さらに、水１０mlに入
れた酸化剤１.８６g（０.００３モル）を添加した。こ
の反応混合物を５０℃で１時間加熱した。さらに水３０
mlを添加し、反応混合物をクロロホルム（３×４０ml）
で抽出した。合わせた有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾
過し、蒸発させた。残留物５.４gを、ＨＰＬＣを介して
精製し、ＥtＯＡc／ＭeＯＨから最後の再結晶をして生
成物１.７gを得た（融点１１８〜１２１℃）。

【００７１】元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・１／３Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ５４.３８；Ｈ５.０４；Ｎ１１.８９測定値：Ｃ５４.０９；Ｈ５.０３；Ｎ１２.０２

【００７２】実施例３０２−[[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−１
Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン α−ブロモ−３,４−ジフルオロトルエンを用いて実施
例１１と同様の方法で標記化合物を合成した（融点１４
７〜１４９℃）。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉Ｆ₂Ｎ₃Ｓ）：理論値：Ｃ５６.３１；Ｈ３.２７；Ｎ１５.１５測定値：Ｃ５６.００；Ｈ３.２０；Ｎ１４.９６

【００７３】実施例３１２−[[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]スルフィニ
ル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・１／１０水
和物実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１７０〜１７３℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₉Ｆ₂Ｎ₃ＯＳ・１／１０Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ５２.９１；Ｈ３.１４；Ｎ１４.２４測定値：Ｃ５２.７５；Ｈ３.０２；Ｎ１４.１８

【００７４】実施例３２２−[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−
イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン α−ブロモ−２,３,４,５,６−ペンタフルオロトルエン
を用いて実施例１１と同様の方法で標記化合物を合成し
た（融点１５６〜１５９℃）。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₆Ｆ₅Ｎ₃Ｓ）：理論値：Ｃ４７.１４；Ｈ１.８３；Ｎ１２.６８測定値：Ｃ４６.７８；Ｈ１.５２；Ｎ１２.４５

【００７５】実施例３３２−[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]スルフィニル]
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・半水和物実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１１４〜１１７℃）。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₆Ｆ₅Ｎ₃ＯＳ・１／２Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ４３.８２；Ｈ１.９８；Ｎ１１.７９測定値：Ｃ４３.６５；Ｈ１.７９；Ｎ１１.７８

【００７６】実施例３４２−[[(３−メチルフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミ
ダゾ[４,５−ｃ]ピリジン α−クロロ−ｍ−キシレンを用いて実施例１１と同様の
方法で標記化合物を合成した（融点１６６〜１６８
℃）。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｓ）：理論値：Ｃ６５.８５；Ｈ５.１３；Ｎ１６.４６測定値：Ｃ６５.６４；Ｈ４.７５；Ｎ１６.３７

【００７７】実施例３５２−[[(３−メチルフェニル)メチル]スルフィニル]−１
Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・１／４水和物実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１７５〜１７７℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ・１／４Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ６０.９６；Ｈ４.９３；Ｎ１５.２３測定値：Ｃ６０.９３；Ｈ４.８３；Ｎ１５.１１

【００７８】実施例３６２−[[(４−ｔ−ブチルフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−
イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化４−tert−ブチルベンジルを用いて実施例１１と同
様の方法で標記化合物を合成した（融点２０７〜２０８
℃）。元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃Ｓ）：理論値：Ｃ６８.６５；Ｈ６.４４；Ｎ１４.１３測定値：Ｃ６８.４３；Ｈ６.３４；Ｎ１４.１１

【００７９】実施例３７２−[[(４−ｔ−ブチルフェニル)メチル]スルフィニル]
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
２１５〜２１７℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６５.１５；Ｈ６.１１；Ｎ１３.４０測定値：Ｃ６４.６７；Ｈ６.２０；Ｎ１３.０７

【００８０】実施例３８２−[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル
チオ)メチル]ベンゾニトリル α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを用いて実施例１１と同
様の方法で標記化合物を合成した（融点２００〜２０２
℃）。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₄Ｓ）：理論値：Ｃ６３.１４；Ｈ３.７８；Ｎ２１.０４測定値：Ｃ６２.８７；Ｈ３.６３；Ｎ２０.８３

【００８１】実施例３９２−[[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イ
ル)スルフィニル]メチル]ベンゾニトリル実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１７９〜１８２℃）。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₄ＯＳ）：理論値：Ｃ５９.５６；Ｈ３.５７；Ｎ１９.８４測定値：Ｃ５９.２０；Ｈ３.３８；Ｎ１９.４４

【００８２】実施例４０２−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化２−フルオロベンジルを用いて実施例１１と同様の
方法で標記化合物を合成した（融点１８６〜１８８
℃）。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₀ＦＮ₃Ｓ）：理論値：Ｃ６０.２１；Ｈ３.８９；Ｎ１６.２０測定値：Ｃ６０.１９；Ｈ３.７６；Ｎ１６.４８

【００８３】実施例４１２−[[(２−フルオロフェニル)メチル]スルフィニル]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・１／４水和物実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１４５〜１４８℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₀ＦＮ₃ＯＳ・１／４Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ５５.８０；Ｈ３.７８；Ｎ１５.０２測定値：Ｃ５５.７７；Ｈ３.５５；Ｎ１４.９４

【００８４】実施例４２２−[[(２−メトキシフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化２−メトキシベンジルを用いて実施例１１と同様の
方法で標記化合物を合成した（融点１９３〜１９５
℃）。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６１.９７；Ｈ４.８３；Ｎ１５.４９測定値：Ｃ６１.６７；Ｈ５.００；Ｎ１５.２９

【００８５】実施例４３２−[[(２−メトキシフェニル)メチル]スルフィニル]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
２０９〜２１１℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ）：理論値：Ｃ５８.５２；Ｈ４.５６；Ｎ１４.６２測定値：Ｃ５８.２０；Ｈ４.５７；Ｎ１４.４１

【００８６】実施例４４２−[[(３,５−ジメトキシフェニル)メチル]チオ]−１
Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化３,５−ジメトキシベンジルを用いて実施例１１と
同様の方法で標記化合物を合成した（融点１７７〜１７
９℃）。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ）：理論値：Ｃ６３.８５；Ｈ５.５８；Ｎ９.３１測定値：Ｃ６３.６０；Ｈ５.３２；Ｎ９.１５

【００８７】実施例４５２−[[(３,５−ジメトキシフェニル)メチル]スルフィニ
ル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
２０７〜２１０℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ）：理論値：Ｃ５６.７７；Ｈ４.７６；Ｎ１３.２４測定値：Ｃ５６.５３；Ｈ４.８２；Ｎ１２.８９

【００８８】実施例４６２−[[(３−フェノキシフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−
イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化３−フェノキシベンジルを用いて実施例１１と同様
の方法で標記化合物を合成した（融点１５６〜１５８
℃）。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６８.４５；Ｈ４.５３；Ｎ１２.６０測定値：Ｃ６８.３５；Ｈ４.４４；Ｎ１２.４５

【００８９】実施例４７２−[[(３−フェノキシフェニル)メチル]スルフィニル]
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
２１０〜２１２℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・１／４Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ６４.４８；Ｈ４.４２；Ｎ１１.８７測定値：Ｃ６４.４１；Ｈ４.１８；Ｎ１１.７７

【００９０】実施例４８２−[[(３−ニトロフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミ
ダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化３−ニトロベンジルを用いて実施例１１と同様の方
法で標記化合物を合成した（融点２０８〜２１０℃）。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₂Ｓ）：理論値：Ｃ５４.５３；Ｈ３.５２；Ｎ１９.５７測定値：Ｃ５４.１５；Ｈ３.７０；Ｎ１９.３１

【００９１】実施例４９２−[[(３−ニトロフェニル)メチル]スルフィニル]−１
Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・０.１５ジメチルホ
ルムアミド実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
２１４〜２１７℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・０.１５ＤＭＦ）：理論値：Ｃ５１.５６；Ｈ３.５６；Ｎ１８.５６測定値：Ｃ５１.４８；Ｈ３.５０；Ｎ１８.５０

【００９２】実施例５０２−[[(４−メトキシ−３−メチルフェニル)メチル]チ
オ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化４−メトキシ−３−メチルベンジルを用いて実施例
１１と同様の方法で標記化合物を合成した（融点１５８
〜１５９℃）。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６３.１３；Ｈ５.３０；Ｎ１４.７３測定値：Ｃ６２.９５；Ｈ５.３６；Ｎ１４.６７

【００９３】実施例５１２−[[(４−メトキシ−３−メチルフェニル)メチル]ス
ルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１８９〜１９２℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ）：理論値：Ｃ５９.７８；Ｈ５.０２；Ｎ１３.９４測定値：Ｃ５９.４４；Ｈ４.７０；Ｎ１３.７６

【００９４】実施例５２２−[[(３−エトキシフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イ
ミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化３−エトキシベンジルを用いて実施例１１と同様の
方法で標記化合物を合成した（融点１５８〜１６１
℃）。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ６３.１３；Ｈ５.３０；Ｎ１４.７２測定値：Ｃ６２.９８；Ｈ５.２４；Ｎ１４.４７

【００９５】実施例５３２−[[(３−エトキシフェニル)メチル]スルフィニル]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・１／３水和物実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１６６〜１６７℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・１／３Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ５８.６１；Ｈ５.１４；Ｎ１３.６７測定値：Ｃ５８.６１；Ｈ４.８９；Ｎ１３.７０

【００９６】実施例５４３−[[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イ
ル)チオ]メチル]フェノール・二臭化水素酸塩撹拌しながら、丸底フラスコに入れた三フッ化ホウ素２
０mlに、２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]チオ]−
１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン（実施例２）２.４
９gを滴下した。この反応フラスコを、塩化カルシウム
管によって湿気から保護した。７２時間、撹拌し続け
た。この反応混合物を、メタノール２００mlに滴下し、
これをドライアイスで冷却した。このメタノール溶液を
蒸発させて体積を半分にした。沈殿物として形成された
生成物を濾過器によって回収し、アセトンで洗浄して、
白色結晶１.０７gを得た（融点＞３００℃）。

【００９７】元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₃ＯＳ）：理論値：Ｃ３７.２５；Ｈ３.１３；Ｎ１０.０２測定値：Ｃ３６.８６；Ｈ３.０３；Ｎ１０.４０

【００９８】実施例５５Ｎ−[４−[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−
イルチオ)メチル]フェニル]アセトアミド塩化４−アセトアミドベンジルを用いて実施例１１と同
様の方法で標記化合物を合成した（融点２３１〜２３４
℃）。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄ＯＳ）：理論値：Ｃ６０.３８；Ｈ４.７３；Ｎ１８.７８測定値：Ｃ６０.２８；Ｈ４.９６；Ｎ１８.４２

【００９９】実施例５６Ｎ−[４−[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−
イルスルフィニル)メチル]フェニル]アセトアミド・１.
２５水和物実施例１２と同様の方法で標記化合物を合成した（融点
１６８〜１７１℃（分解））。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・１.２５Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ５３.７１；Ｈ４.５２；Ｎ１６.７０測定値：Ｃ５３.７７；Ｈ４.６３；Ｎ１６.０６

【０１００】実施例５７ [Ｓ−(＋)]−２−[[３−メトキシフェニル)メチル]スル
フィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン塩化メチレン１２５mlに(＋)−(２Ｒ，８ａＳ)(カンホ
リルスルホニル)オキサジリジン６.０g（０.０２６２モ
ル）を入れたスラリーを、透明溶液が得られるまで室温
で音波処理した。該オキサジリジン溶液に、エタノール
１２５mlに２−[[３−(メトキシフェニル)メチル]チオ]
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン７.１１g（０.０
２６２モル）を入れた溶液を添加した。冷却コイルに水
を走らせながら、２０℃で５日間、該反応溶液を音波処
理した。音波処理工程の間、反応容器を窒素雰囲気下に
維持した。この反応混合物をＨＰＬＣにかけた。所望の
スルホキシドに対応する１スポットを示す画分を室温で
蒸発させた。生成物２.２gが得られた。[α]²⁵ _D＝＋８
４.５°。キラル分析用ＨＰＬＣカラムによって、該生
成物が８１.３％(＋)鏡像異性体および１８.７％(−)鏡
像異性体であることが分かった（融点１８５〜１８８℃
（分解））。

【０１０１】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ）：理論値：Ｃ５８.５２；Ｈ４.５６；Ｎ１４.６２測定値：Ｃ５８.１４；Ｈ４.４１；Ｎ１４.５１

【０１０２】実施例５８ [Ｒ−(−)]−２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]ス
ルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン・１
／４水和物実施例５７の方法に従って、エタノール２２０mlに２−
[[３−(メトキシフェニル)メチル]チオ]−１Ｈ−イミダ
ゾ[４,５−ｃ]ピリジン５.１６g（０.０１９モル）を入
れた溶液と、塩化メチレン１１０mlに(−)−α,α−ジ
クロロカンホルスルホニルオキサジリジン［エフ・エー
・デイビス（Ｆ.Ａ.Ｄavis）、アール・ティー・レディ
（Ｒ.Ｔ.Ｒeddy）およびエム・シー・ウェイスミラー
（Ｍ.Ｃ.Ｗeismiller）、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓo
c.）、１１１、５９６４（１９８９）］７.１５g（０.
０１９モル）を入れた溶液を合わせて、２０℃で８日
間、音波処理した。該反応混合物をＨＰＬＣ処理した。
所望のスルホキシドに対応する１スポットを示す画分を
室温で蒸発させた。生成物１.５２gが得られた。[α]²⁵
_D＝−９９.４°。キラル分析用ＨＰＬＣカラムによっ
て、該生成物が８５.４％(−)鏡像異性体および１４.６
％(＋)鏡像異性体であることが分かった（融点１７５〜
１７８℃（分解））。

【０１０３】元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・１／４Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ５７.６２；Ｈ４.６６；Ｎ１４.４０測定値：Ｃ５７.６９；Ｈ４.４１；Ｎ１４.３０

【０１０４】標準的な薬理試験、骨吸収測定：ラットの
四肢からの⁴⁵Ｃa放出と称される試験によって、式[Ｉ]
で示される化合物の有用な骨粗鬆症活性が示される。

【０１０５】この測定法の目的は、培養液中で、基底ま
たは刺激性骨吸収を抑制する化合物を同定することであ
る。

【０１０６】２−置換−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン
の骨吸収の工程を変化させる能力は、エル・ジー・ライ
ズ(Ｌ.Ｇ.Ｒaisz)(組織培養液中の骨吸収。副甲状腺ホ
ルモンに対する応答に影響を及ぼす因子。)[ジャーナル
・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(Ｊ.Ｃli
n.Ｉnvest.)、４４：１０３−１１６、１９６５]および
ピー・エイチ・スターンら(Ｐ.Ｈ.Ｓtern et al)(胎児
ラット四肢骨と新生児マウス頭蓋冠との比較：副甲状腺
ホルモンと１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の効果)
[カルシファイド・ティシュー・インターナショナル(Ｃ
alcif.ＴissueＩnt.)、３５：１７２−１７６、１９８
３]によって本質的に開示されているように評価され
た。

【０１０７】方法：四肢骨調製：ちょうど妊娠しているスプラーギュ−ドゥ
ーレイ・シーディー（Ｓprague-Ｄawley ＣＤ^R)ラット
（チャールス・リバー(Ｃharles Ｒiver)）に、懐妊１
８日目に、０.９％食塩水１００μlに入れた１００μＣ
iの⁴⁵ＣaＣl₂（ＮＥＮカルシウム−４５ＮＥＺ−０１
３）を皮下注射する。翌日、該ラットをＣＯ₂窒息によ
って殺す。胎児を取り出し、右前足を切除し、１０mＭ
ＴＥＳを添加してｐＨ７.３に調節した修飾ＢＧＪ_b−フ
ィットン・ジャクソン培地（慣用製剤化、ギブコ(Ｇibc
o) Ｎo.７８−００８８）からなる氷冷外植片培地を含
むペトリ皿中に置いた。この修飾ＢＧＪ_b培地は、塩、
グルコースまたは重炭酸塩を含まずに得られ、使用前
に、０.１mＭＭgＣl₂、１.２５mＭＣaＣl₂、５.３mＭ
ＫＣl、０.７mＭＭgＳＯ₄、１３０mＭＮaＣl、１.０
mＭＮaＨ₂ＰＯ₄、１g／l グルコース、５０mg／l 酢酸
ナトリウムおよび１００Ｕ／ml ペニシリンＧで補充さ
れる。該培地を、０.２μmフィルター(ナルグ(Ｎalge))
を通過させて滅菌する。解剖顕微鏡下、骨から付着組織
をゆっくりと除去し、軟骨の端部を除去する。

【０１０８】インキュベーションおよび薬物処置：３×
３mm正方形の濾紙（ゲルマン(Ｇel-man)ＧＮ−６メトリ
セル(metricel)フィルター；孔径０.４５μm)上に個々
にミッドシャフトを置き、予備インキュベーション培地
０.５mｌを含有する２４ウエル培養プレートのウエル中
のステンレス製スクリーン上に置く。骨を移す前に予備
インキュベーション培地を３７℃にする。予備インキュ
ベーション培地は、修飾ＢＧＪ_b培地(上記塩およびグル
コースを含む)(ｐＨ７.３）からなり、２９mＭＮaＨＣ
Ｏ₃を含有している。５％ＣＯ₂中、３７℃で１８〜２４
時間インキュベートした後、該骨をこれらのスクリーン
／濾紙支持体上から、骨吸収刺激剤（例えば、パラチロ
イドホルモン[ＰＴＨ]またはインターロイキン−１[Ｉ
Ｌ−１]）含有または不含の、１５％熱不活性化ウマ血
清(ギブコＮo.２３０−６０５０）を補充した予備イン
キュベーション培地（ｐＨ７.３）で希釈した試験化合
物を、３７℃で０.５ml／ウエルの合計容量中に含有し
ている新しいプレートに移す。非水性溶媒を必要とする
化合物に関して、培地を含有する適当な貯蔵溶液から希
釈液を調製する。これらの場合、同一濃度のビヒクルに
暴露された基底の骨吸収刺激対照体を含む。１時間沸騰
させた(キルコントロール(kill control))骨のさらなる
グループを用いて、介在する細胞がなく、⁴⁵Ｃaによっ
て交換されたバックグラウンドを確立する。胎児の右尺
骨および橈骨を用いる。両骨を同一処理し、各処理グル
ープは、４つまたはそれ以上の胎児の骨からなってい
る。処理は、前臨床統計学的プログラム(ＰＳ−ＡＬＬ
ＯＣ)を用いて任意に設計する。５％ＣＯ₂中、３７℃で
４８時間インキュベーション後、該骨を培地から取り出
し、１日またはそれ以上、０.１ＮＨＣl ０.５ml中で
抽出した。２つのインキュベーション培地アリコート
(各１５０μl)と骨抽出物を、液体シンチレーションカ
クテル５ml中、⁴⁵Ｃa放射活性について分析する。

【０１０９】計算：培地中に放出された骨⁴⁵Ｃaの割合
(％)を下記式によって計算する。

【０１１０】

【数１】

【０１１１】結果は、通常、適当なビヒクル対照に対す
る試験グループの⁴⁵Ｃa放出割合(％)として表示する。

【０１１２】この測定結果を「表１」のＰＴＨ誘発の欄
に示す。

【０１１３】基底骨吸収測定：ラットの四肢の骨からの
⁴⁵Ｃa放出と称された試験によって、式［Ｉ］で示され
る化合物の有用な骨粗鬆症活性をさらに証明する。

【０１１４】この測定の目的は、in vitroでの骨吸収の
刺激薬および抑制薬を試験することである。in vitro標
識マウス骨外植片から培養培地中への⁴⁵Ｃaの放出を骨
吸収の指標として用いた。

【０１１５】骨標識法：妊娠している母体(pregnant da
ms)に１００μＣiの⁴⁵Ｃaを注射することによってラッ
ト胎児(pups)をin vitroで標識する。

【０１１６】外植片調製：標識注射の２日後、母体をハ
ロタンで麻酔し、頸の関節をはずして殺す。胎児を切除
し、迅速に断頭する。頭蓋冠（前頭骨および頭頂骨）、
前肢（橈骨および尺骨を含む）、および後肢（脛骨）を
取り出し、ペトリ皿中の対照培地中に置く。骨膜を破ら
ないように注意しながら、ブラント切除および吸収紙上
でゆっくりと転がすことを組合わせて、骨から軟らかい
組織を除去する。長い骨から軟骨端部を切り取る。頭蓋
冠を中央縫合に沿って半分に切断した。骨を３つの範疇
に分ける：半分ずつの頭蓋冠、脛骨および橈骨／尺骨。
８つのグループ（骨グループ当たり）を、対照培地０.
５mlを含有している２４ウエル培養プレート中に任意に
置く。培養物を、９５％空気：５％ＣＯ₂の加湿したイ
ンキュベーター中、３７℃に維持する。

【０１１７】これらの骨を２４時間インキュベートし、
培地を骨から吸引し、試験物質を含有している新しい培
地と替える。各骨グループは、８つの対照グループおよ
び８つの壊死骨グループを有する。５５℃で６０分間、
培地中で骨を加熱することによって、失活した培養物を
得る。該骨を３７℃でさらに７２時間インキュベートす
る。終了後、培地アリコート（１００μl）を取り出
し、シンチレーションバイアル中に置く。アクアゾール
（Ａquasol）１０mlを添加し、シンチレーション分光計
中で⁴⁵Ｃaを定量する。骨を食塩水中で洗浄し、シンチ
レーションバイアル中に置き、室温で、６ＮＨＣl ０.
７５ml中で一晩加水分解する。加水分解した骨溶液を、
２ＮＮaＯＨ２.２５ml、次いでアククアゾール１０ml
の添加によって中和し、シンチレーション分光計によっ
て⁴⁵Ｃa含有量を測定する。

【０１１８】分析：２４〜９６時間に培養培地への⁴⁵Ｃ
a放出を、対照培養における⁴⁵Ｃa放出およびダネット
（Ｄunnett's）試験によって失活した骨に対して、個々
に、比較する。結果を「表１」の基底の欄に示す。

【０１１９】ラットにおける神経切除誘発骨粗鬆症と称
された試験によって、式[Ｉ]で示される化合物の有用な
骨粗鬆症活性をさらに証明する。

【０１２０】この測定の目的は、ラットにおいて、坐骨
神経の外科手術切除（神経除去）の結果、不動にされる
ことによって誘発された骨質量の減少（骨粗鬆症）に対
する薬物の効果を評価することである。

【０１２１】チャールズ・リバー（Ｃharles Ｒiver）
から入手した体重２２５〜２５０gの、卵巣摘出したか
または無傷の雌性、スプラーギュ・ドゥーレイＣＤ（Ｓ
pragueＤawley ＣＤ^R）種ラットを用いる。

【０１２２】該動物を、食物（ラット・プリナ５００
チャウ）および水を任意に与えながら、プラスチック籠
（１籠当たりラット４または５匹）で飼育する；１４／
１０昼／夜サイクル。

【０１２３】１週間の新環境順応後、該動物を任意に１
グループ当たりラット６〜１０匹のグループに分ける。
各ラットの体重を測定し、ケタミン（ketamine）（ニュ
ーヨーク、シラキューズのブリストール・ラボラトリー
ズ（Ｂristol Ｌaboratories))１００mg／kgおよびアセ
プロマジン（Ａcepromazine）（アイオワ、Ｆt.ドッジ
のアベコ（Ａveco))０.７５mg／kgを腹腔内投与して麻
酔する。左後肢を剃り、大腿骨に平行に横方向に切開
し、尾大腿筋（caudofemoralis muscle）および短内転
筋と隣接する坐骨神経０.５cmを外科手術的に除去する
ことによって神経を切除する。切開部を傷用クリップ
（wound clips）で閉じる。術後、該ラットを、固定さ
れた肢に対する付加的外傷を最小限にするために吸収剤
床の籠で飼育する。薬物治療の開始前に、２４時間の術
後回復期間を置く。

【０１２４】薬物貯蔵濃度を、体重１００g当たり０.１
mlの容量を投与するように算出する。標準食塩水に入れ
た１％トゥィーン（Ｔween）８０中で薬物溶液または均
質懸濁液を調製する。該薬物を、４週間、毎日（週に５
回）、経口または非経口投与する。

【０１２５】石化組織の逐次的３回標識を用いて、骨性
変化(特に骨形成)および石化率を測定する。キシレノー
ルオレンジ(Ｘylenol orange)(フィッシャー・サイエン
ティフィック・カンパニー(Ｆisher Ｓcientific Ｃomp
any))９０mg／kg(皮下投与)、カルセイン（Ｃalcein)
(シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓigma ＣhemicalＣo
mpany)）１５mg／kg(皮下投与)およびデメクロサイクリ
ン(Ｄemeclocycline)（シグマ・ケミカル・カンパニ
ー）１５mg／kg（腹腔内投与）を、研究の終了の約２１
日前、１０日前および２日前に、各々、投与する。

【０１２６】４週間目の最後に、各ラットの体重を測定
し、ケタミン１００mg／kgおよびアセプロマジン０．７
５mg／kgを腹腔内投与して麻酔し、心臓を穿刺して、血
液約４mlを回収する。麻酔したラットを二酸化炭素に暴
露することによって殺す。両骨からの大腿骨および脛骨
から軟らかい組織を除去する。（ｉ）マッフルファーネ
スを用いて、大腿骨を〜１１００℃で１６時間灰にす
る。（ii）近位脛骨を固定し、脱水素し、メタクリル酸
メチル−メチルメタクリル酸グリコシル混合液中で脱灰
せずに包埋する。ポリカットＳ(Ｐolycut Ｓ）マイク
ロトーム（レイチャート(Ｒeichert))上に縦方向の組織
標本（１０ミクロン）を調製する。修飾ゴールドナー
（Ｇoldner）染色法を用いて、自由に浮遊する切片を染
色し、次いで、これを封入し、カバーガラスをつける。

【０１２８】画像分析装置（ドレキセル・ユニバーシテ
ィー（Ｄrexel Ｕniversity)によって開発されたソフト
ウェア）を用いて、近位脛骨中の網状骨含有量を定量化
する（２次元骨石化領域［Ｂ.Ａr］として）。

【０１２９】網状骨含有量に関して選択された脛骨の領
域は、第１および第２海綿状である。評価のためにこの
領域を選択して標準化するために、成長骨端軟骨−骨幹
端接合部を、デジタル化スクリーンの横軸に平行に配向
させる。次いで、成長軟骨から１.７mm（第２海綿状）
および０.２mm（第１海綿状）ならびに側面にある皮質
素子から等距離の骨素子を上記のように定量化する。評
価した全領域は幅２.３０mm、深さ１.４５mmであり、面
積３.３４mm²である。

【０１３０】体重、大腿骨の質量（乾燥または灰）およ
び柱状（網状）骨石化領域(Ｂ.Ａr)を測定する。

【０１３１】治療グループの無傷の肢（対照）および神
経切除した肢の、大腿骨の質量および骨石化領域の差
（絶対的および割合的変化の両方）を、ダネット（Ｄun
nett)試験による変化の一方向分析または他の多数の比
較方法を用いてビヒクルグループのそれと比較する。

【０１３２】結果を下記「表１」および「表２」のIn V
ivoの欄に示す。

【０１３３】

【表１】

【０１３４】

【表２】

【０１３５】骨吸収の工程の間、骨の質が低下し、これ
によって、骨粗鬆症が進行する。本発明は、宿主動物の
骨吸収の割合と骨堆積の割合の間の均衡を変化させるた
めの、骨堆積の割合に対する骨吸収の割合の比を減少さ
せる宿主動物の治療方法であって、該均衡を変え、該比
を減少させるのに充分な量の２−置換イミダゾ−[４,５
−ｃ]ピリジンを宿主動物に投与することからなる治療
方法を提供するものである。２−置換イミダゾ−[４,５
−ｃ]ピリジンは日用量２００mg〜１２００mgでヒトに
投与される。

【０１３６】本発明の２−置換イミダゾ−[４,５−ｃ]
ピリジンの投与は、骨粗鬆症または歯周炎の治療のため
の他のレジメンに補充することができる。例えば、２−
置換−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの投与は、リン酸
カルシウムまたは炭酸カルシウムとしてのカルシウムの
日摂取量６００mg〜１２００mgに補充することができ
る。また、２−置換−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンの
投与は、ウマ抱合卵胞ホルモン日用量０.６２５mgのよ
うなエストロゲン置換療法に補充することもできる。

フロントページの続き (72)発明者アンソニー・カルメン・スコテセアメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キング・オブ・プルシア、ビードラー・ロード240番 (72)発明者ドナルド・ピーター・ストライクアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セント・デビツズ、アイブン・アベニユー 445番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式[Ｉ]：【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、
水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキ
ル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を含有する低級ア
ルキルオキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、アミノアセチル、−Ｓ(Ｏ)_p−ＣＨ₃から
なる群から選択されるか、または任意の２つの隣接した
基が結合してメチレンジオキシを形成し、ｍは０〜２で
あり、ｎは１〜３であり、ｐは０〜２である）で示され
る化合物ならびにその医薬的に許容される塩および水和
物。
【請求項２】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が独立し
て、水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、フッ素原子、臭
素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、ベン
ジルオキシからなる群から選択されるか、または任意の
２つの隣接した基が結合してメチレンジオキシを形成
し、ｍが０〜２であり、ｎが１〜２である式[Ｉ]で示さ
れる請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容され
る塩。
【請求項３】２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]
スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンで
ある請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容され
る塩。
【請求項４】２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]
チオ]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンである請求
項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項５】２−[[(３−メトキシフェニル)メチル]
スルホニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンであ
る請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される
塩。
【請求項６】２−[[(３,４−ジクロロフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項７】２−[[[３−(トリフルオロメチル)フェ
ニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジンである請求項２記載の化合物およびその医
薬的に許容される塩。
【請求項８】２−[[(２−クロロ−６−フルオロフェ
ニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジンである請求項２記載の化合物およびその医
薬的に許容される塩。
【請求項９】２−[[(フェニル)メチル]スルフィニル]
−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンである請求項２
記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】２−[(２−フェニルエチル)スルフィ
ニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンである請求
項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】２−[[(３−メトキシフェニル)エチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項１２】２−[[(２,４,６−トリメチルフェニ
ル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]
ピリジンである請求項２記載の化合物およびその医薬的
に許容される塩。
【請求項１３】２−[[(４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５
−ｃ]ピリジンである請求項２記載の化合物およびその
医薬的に許容される塩。
【請求項１４】２−[[[３−(フェニルメトキシ)フェ
ニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジンである請求項２記載の化合物およびその医
薬的に許容される塩。
【請求項１５】２−[[(６−クロロ−１,３−ベンゾジ
オキソール−５−イル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−
イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンである請求項２記載の化
合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】２−[[(４−メトキシフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項１７】２−[[(３,４,５−トリメトキシフェ
ニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジンである請求項２記載の化合物およびその医
薬的に許容される塩。
【請求項１８】２−[[(３,４−ジフルオロフェニル)
メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピ
リジンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に
許容される塩。
【請求項１９】２−[[(ペンタフルオロフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項２０】２−[[(３−メチルフェニル)メチル]
スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンで
ある請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容され
る塩。
【請求項２１】２−[[(４−ｔ−ブチルフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項２２】２−[[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピ
リジン−２−イル)スルフィニル]メチル]ベンゾニトリ
ルである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項２３】２−[[(２−フルオロフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項２４】２−[[(２−メトキシフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項２５】２−[[(３,５−ジメトキシフェニル)
メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピ
リジンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に
許容される塩。
【請求項２６】２−[[(３−フェノキシフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項２７】２−[[(３−ニトロフェニル)メチル]
スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンで
ある請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容され
る塩。
【請求項２８】２−[[(４−メトキシ−３−メチルフ
ェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５
−ｃ]ピリジンである請求項２記載の化合物およびその
医薬的に許容される塩。
【請求項２９】２−[[(３−エトキシフェニル)メチ
ル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジ
ンである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容
される塩。
【請求項３０】Ｎ−[４−[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジン−２−イルスルフィニル)メチル]フェニル]
アセトアミドである請求項２記載の化合物およびその医
薬的に許容される塩。
【請求項３１】 [Ｓ−(＋)]−２−[[３−メトキシフェ
ニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５−
ｃ]ピリジンである請求項２記載の化合物およびその医
薬的に許容される塩。
【請求項３２】 [Ｒ−(−)]−２−[[(３−メトキシフ
ェニル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−イミダゾ[４,５
−ｃ]ピリジンである請求項２記載の化合物およびその
医薬的に許容される塩。
【請求項３３】３−[[(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピ
リジン−２−イル)スルフィニル]メチル]フェノールで
ある請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容され
る塩。
【請求項３４】式[Ｉ]：【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、
水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキ
ル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を含有する低級ア
ルキルオキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、アミノアセチル、−Ｓ(Ｏ)_p−ＣＨ₃から
なる群から選択されるか、または任意の２つの隣接した
基が結合してメチレンジオキシを形成し、ｍは０〜２で
あり、ｎは１〜３であり、ｐは０〜２である）で示され
る化合物ならびにその医薬的に許容される塩および水和
物の製造方法であって、式[Ａ]：【化３】で示される化合物を式[Ｂ]：【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵ならびにｎは上
記定義と同じであり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子またはトシル基である）で示される化合物と反応さ
せて、式[Ｉ]：【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは、上記定
義と同じであり、ｍは０である）で示されるスルフィド
化合物を得て、所望により該スルフィドを酸化して、ｍ
が１および２である式[Ｉ]で示される化合物を得ること
を特徴とする製造方法。
【請求項３５】式[Ｉ]で示される化合物および医薬的
に許容される担体からなることを特徴とする宿主動物に
おいて骨吸収の割合と骨形成との割合の間の均衡を変化
させて、該骨形成の割合に対する骨吸収の割合の比を減
少させるのに有用な医薬組成物。
【請求項３６】宿主動物における骨吸収の割合と骨形
成との割合の間の均衡を変化させて、該骨形成の割合に
対する骨吸収の割合の比を減少させるための宿主動物の
治療方法であって、該均衡を変化させ、かつ該比を減少
させるのに充分な量の式[Ｉ]で示される化合物を宿主動
物に投与することを特徴とする治療方法。