HUE033019T2 - Tirozin kináz inhibitorok - Google Patents

Tirozin kináz inhibitorok Download PDF

Info

Publication number
HUE033019T2
HUE033019T2 HUE12722662A HUE12722662A HUE033019T2 HU E033019 T2 HUE033019 T2 HU E033019T2 HU E12722662 A HUE12722662 A HU E12722662A HU E12722662 A HUE12722662 A HU E12722662A HU E033019 T2 HUE033019 T2 HU E033019T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrimidin
amino
pyrazolo
mmol
methyl
Prior art date
Application number
HUE12722662A
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Goldstein
Kenneth Albert Brameld
Original Assignee
Principia Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Principia Biopharma Inc filed Critical Principia Biopharma Inc
Publication of HUE033019T2 publication Critical patent/HUE033019T2/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (5)

  1. kináz sNHisrroROK SZABADALMI sGÉ^YPOMTOK i vagy arm#;
    i!d? §í;oL ZMVkmugm -fa vagyCRL slxá R:? IM-xMHv Momgén vagy aM.; jsiaaMss
    svsmui gyüms kágív;.
    Rs 8S:R? ps8nl8ss íígpiíssiol ^ggsásaaLMamgám; mask msfoah $#>, fcifu^wfk á^siii vagy daacmvopon; 4'€W8·· léisslége 4aMéíkRR8vk 4^1^^0¾¾ vágy mmdágyik gyáfá gpcioáSLásá ssyásáláv#i«gy vágy fáLá sávgaáfsigeássM egymasIM függ&ftgől álHlL. Mámái-· vagy ixHogövcscvaxi kösd kivékmíva. és a kamosA ás saüilöálfeáogsrmi as gmkkay-VR'SO:?·.
    CSöpagökbas p -CfCDMCHR1' vvajmithov psaaskomsk: Ss mMsen agyas R' jeiaaSva agymávtAlMggyíiasö! sMísgém vagy glkíRspprL és R·· gkerkavá á||··» Lajosík-A: imbvkamk aikk sAlaaiLíL, eAmaAkmRRkR aagy cvlosMángaiMáry· NíRRA ονορ-ον mas; Rv -h R* kvamas vgya-asm! Liggkkxm! károg ám. aihll·- vagy óiklíjsllíitsssps>ít|. vagy 3Z-!agu tabfek mono-ciklusos ho^ocilyias vegyüli. amdy taksÉM egy vagy N;, •érötj^n^isa« szuhszötuéH-igy· -vas/ ks5& fíUi ^í 5ss^li:HiMr€sáEK:;:slfeíl·· v^y ^μοί^δ^^ί· ^öxíÜ? kivásasybm. 1, : A : yegp# si 1 -es igleypk as^ak ;|p|piMsMteg eifeplbati #$|· fg icipteee altkkkaib4tköki;: sasiisXiuá!! :ál, dksasikk·. «salíiék^^ oabgcvv4sml K'! ^ ^ jelentése ílgyskgstek föggeMtt® ntdsmgén·. aiki'· vagy : dkkjit^assgofl), vagy 3-β-ísgO tevfe» l^gigiiligSox vegyeséi agllyispiniek így :yg0y::|öglj ^éüogifeüi.· H, Ckvagy I kegsl szssbeslitPU agy vagy kaki spSsItitüggssi bsifXk likll ^Égjy í^jérésögöíi^^dskií :^y^;sssívsy ^5«; pm-Kme
    : I; a ,.ρρΡ „m 1 -4' ^é^ygsatikbárraeiyjys sérsbi vagy ei>k gyogyszsrésaekisg elfogadna* sqa. ahcss: f iáigiliik stlbólak szenek gyyrCIs képks!:
    tip 4. 4, vsfpéti? Pnfe vagy azok gyógyszes'eszettleg ssfogabbato pa ébol -Z-EWG- sdesaése
    a^ely op< -oneksan am.bumsmls vgvmsHto: íaggspam p* ?agy k>eb v. 1' vs. uy a*vA ^ va v V' a ' t*sa^ d„*c\v a" r> sotsntése gski;.. cRkaaíkk- txdogíkéssvRRsR? csoport taho! R·' la ^ ^argé^e en)«*v.m 'v-ggeH-asa fpr^fgk vagy sfkifeso^p#^^^#· NPBí bsgplP yy.p«í>M&amp; Sikk·, dkloslssk mesoxlaskie vagy adósaik» ososxsn es R' ímemgse aikticeopoéj vagy he^rodkio-aramoC^iMtos;. amp-ogmosdíssafi szubsztstuén egymastéi kggaprkk agy vagy kettő csoport*: atklt- vagy hld^x;osopoftfe&amp; v;s9>
  2. 3-Pagű tabdb monoasklpo^ heterocf*ie$os vágyóiéi amely tsrfassnaz egy vagy több t*?eroapaot N. v mgy a kozió kkáissztva ss opmoaáitean szeoextstoaii egy vagy kstfö sa\;bszt!loeo»§e; ddamm avas- vagy «a^'-v^xt kmd ksvaSaaatva: psetefáltor* wmmm^ : ^réliláW Evssgy4sip^iá4:; v®9>' *'tóí! ^!'!ί ^0 ^"* '' -E-E^G- psssMsss
    grady ^>w«ai ásaSí^'^ egya-jvid ^sy^aaOs agy v;.;gy dab mbsMmmé m*, wiM tatauM. $* ftpriffa* 3fc^:#n% urnává* NRR' caoprtltf {&amp;$ R i»*1#· M”*** 8lK:l'· ü:iíSo8ik!K hidrosisikü- vagy alkjaiké csoport és R' jdenfesa h-dfogéfs} vagy hdfcíotfkío-'srdnoesopam ameiy a? aidysspaPbp;? ssuBaafeM tena*·*** ff|p8eA$(j? vagy h*M csoparüas 3;M- á|pldfp;*SP^ |*IM w ,$mm -üích^íHHí. h^shpíhöh% ^{ρ#νμοη&amp;%· -:<p$pHSNp$í&amp; ^iciepíe '> > S s' ' N~ f M O v\ ' ^ '»' N »*<· '^'s "*S - ‘ Rs ielanfee »C(CH s)íNH? vagy -CiCHs^moifoka^P | tok bSrm&amp;iyíN^ :^^rí^|;;:::^#g y? GGEG· js&amp;éfe
    an^sy öfxEnEssn asahsKiníáa egymásai íiiggdlaníü egy vagy ilJlmiPPSllypaesal aái;EíéxsG::. vagyÉak^p$apa?t *Má kivsds^iva: RGÍGasiasa slfeiK dkioaskE dkteafcé&amp;s-tiRáR* csapod (abo! R« ás &amp;* $<éeo$s% egyedid SypMii tl&amp;gá&amp; 'v%...'aÉteeposn aiHissopod. «miy sajtóéit Kifesd-, ate· NRR‘ csoport (aha; sáadea jdedsve aÜ><idősek hxfee£ytit^:»agg· --Mq^iM Mfdíér W Jsismést ivdfsgén- vagy a:y;scscg«P; vagy hH«roctl«id<Wéesop6á%OT#:^teiÜm$^68Siháé''^Íp$Bl6lSg^rS:^iiy vagyMlö csopsxm tM- vagy 'íiid'O.'' ϊ or orpG MvSas^va. vagy Efelagti Ml^PmpasdkfesöS^femelteös vegyiM; aatóy terte'fiiw agy *sgy &amp;&amp;>u heteraak·* c* Ni. 0 vagy S koad kivá^satva é$. opciocáksae ssvbsrfdán *cy vagy kdG s^Es midimé; NEoxk a*k vagy Svercsöperi közúi klvátesztvs; píaiesásaís k -s ax \.Vsr i- ^'.! s^ \ - Γ~ Λ”'" -'C \ s' s *s'« W" C ^^spíira^ií.· E A vsgyölet a S-ov ipánypom sMvjrd v^y ccnak cyógy$;?sfész&amp;Rcg elfogadnod sója, aPok
    Íöíás^· ja^ö1 yíiiíTj Πϊ.-.>ν R*á«Pf jf&amp;oíéseftkfe&amp;ién: •Z-tWG- }aim#sa
    ' Rs JsssPláss CaC» nsíaÉüs iaaná a&amp;lkssoport vggy Cj-C-s ηΐ4ρ&amp;ί:ο iára; áktaáx;rt shd: 8 €*% nsmiiis· ián sű álkricsapoft v^y a SkaGp giágaKÖ lánsá $M tesap-aA smibsáfeÉt S, A vonyáe! az 1'%*!0%η?ρΰ·4Ρ:Ρα;α 1 as Aabb; oaopalbc! xaátearas: (^IkAkSACA^ánS'AAMnorA'láxaAlsáliAHakfagap^oájM 04R:pí0pááaR4n; Μ(2 l|4-s í>'5S sí o-;3 ·( i fly or^4'· tenoxilér: !í j A i HAiisra?;^ |S, 4- d] pürsmsííl:"* 1 ^ R}í^ati!)pi ??o5s-3 f η -1 - ks -tson 51)-3-oáiírpropá aknákra 'atíftsrKS'.^'í 2'ίϊ«0?-4 -í S-f^wc-ífenos^fen^}' "ϊ H'pk s£ol(3.4 -d^>ínrfiid:fí'1 'H'ífti^ü^p¥rr<álcl?r:' 1 'ligfbom^S-:· cákrpíopk· aknákra f SU2-(g > || 4>aí?5i íko -3-12 - ?! yö P -4--13s- %κϊ:·|) · 1 ti'P^ |3;4-ΐί|ρίί?1ί?5^ ín -1 pí rrö|!í3 sí-í-1 cikjop?:>p;:.-akp;op>Rü: {A^sA2R(4·δnync4yAAtö^4R35p!ku0:feí':c¾!}H^ív>}v'; Ηφι·«ϊο;[3;4·ΰ|ρΒ';ρΡΡ:Γί-1-·ΙΡΡί:1:ί}ρ:;τοδΡ·ρ·1· : ^sytíís? i?l)>0-sC3lí ??s>síf 1; N-p?r^ö^$;4i^í^s^^psfrösíd^í-l - k4rtpb!}44kk:fe^^ {AA2·;2·(ί4'δί;';πο·4·(2·ki.so?-4k234líinorfenö:e}kpár ΐ Η-ρί·aaoRAk-Ρίρη-βηΙα· 1 ·;1}«^ΰρμ1·η>;;ΰ·π-1 · karbon:!} ·3 -c-s! opr ορ« -an nini !α' {S}--2ykp}4'aabno-442'Puof4-4i3'aif:noA6noxi;íö::::HH^«aza!sA4-d!pb!mld;·!· 1 4RnoA}paráida4 < ^aitíöíyil-'í^ös^ i&amp;pmök!^ ö^?!!i4síf!!; {H|-2A2ni4-&amp;Pbno-4b3-?k.iO<'4y23-p:Pr;0:'jppoxbPn>n}-1H-pnasoka4-dpPínk5;ri'Ab}n^ybp:aolb;ri'1· karbor«!}^'<bk;ftpropP'-asrisn!|r¥. {Sp2-(24}4-arn«u>-3o2-fivOr4o?^-p;f:i;pffpnoxi;%:p|}3H^P3íPp4-d}pnipiÍQ:;vkiprí<eyjp;í;;y:ip:vi„ : k a íí>díí!! | --3“é!^ r! Imtf i p N-(2 -14--amífpíí - 3.-13 - fíyof' ^fen ctksfefs síh 1H i ? lm ís;^?^ 1 -! |}e^!)-g>e!£5n&amp;< 3-^=Kipíp rópí^s^f ϊΙ^γϊϊ sd A22p4'anPna4n?3::ipr4-4a:!0»4en4'4Hp::::3PriH>4-p|p::xsxi:0:vbxip2.:x;)yiíprop:i)-2-C!sno-3-o;kRprop;;·' skmsmbf; H'fi^fe8fPinP>:3'i2>%í4RA'fensAfem!4^;pta^ akniamk·; :H--2-^4!XPaP-4y24\Ka'44Rn0sfeib4Hn>^ic4r\4<i}p«nmR;';R:-k}s4!}-’R<.anXi4;-c4S0p!\)p!l' a!énsau!!ppgmip> N 4 2- C4 así · ií ·o - 3 ·(2 -fbic; ·· ·4 ·feγϊΟr<;fer4:;-1H - p^[3.4· d!p=rd i:4·' - · 1 -cjarn-o ·2 -í:· h ?·.. p· xpp4 -N· n -O: U! ePAr'- saafegmkp :}HkAy3A4akYéiö4K24!pöa444PöPfeái}41iflrJP;^ &amp;knln:irp. 'i'trv1' 1 iv'i v i^'p ν<ΗΛ - 1ms^o ·> ν' op! hafslfeji&amp;if; c! Kiopr op H -akr I In i Inf; ||pp;|(4-8mtó§-0fesr^feöxiWÍí#Hfirí®^ rJífeprsip^krl^ltííi:· c;KSí>i>r op i i - ? ik? h r; I in s; £-|P)^í Í4-Éx|pö#iií ίΐδίΙΙ4-Ιβο0^^^?ί^*^ι&amp;^^?Η ' 3 -sasfeosii>3' OÉIp^fciMÍfe|: .¾¾ -2-í2- {í* ciprö^sklliíi! okiopropis-afeín:^; fi^-4'a«^^2^-an#o-3s2.fiu»-4^3.«tíQfl^x»}{efflj). 1H-pffaa^í3 ·*-%M*i'i \* Í#í^i!H^eS^‘2-^nW; (S>M--aF^\^o-S-í2'{(4-ar£:inö-3-<2'nuoí--4-<3'!ltíoríöi>oxi}í^íiíí-lH-p8^o!|3,'S-<J^3Ínm':ííífí'1-3;}^«tíJ>f,=rrQHí3ff=-1' fe'afbo n! !)-4- ^etíípení-2-ö ?5-rxstol; maipa«f-2-er!-nftnl; ^ 2-!,M \&amp; Jfí w ' - .-f ,0! 4-:"' WO\ 'ΐ.νΓ raw I' 4-o|p' τ*τ *«- < -4 '«leup-sfro* r - -1 ** t\ λ ; i (R}-^2-í(4-aggod#|!ii>í#f^^^ dl t- 2 - én-n }fcs{; #^8ΪρδηΡ2-β?κ:ΐ&amp;ϊί; {R^^-í{4*ae*K^H2.%Qf4%io.^il)>lH.p.fa^[3l4^)pi^!diP-1^R»fci)^.4HMitíü^^dfcV‘i- ,kams>f:il>-3-Cikloprop:hakfiftijt^K *o-jo.d4(.^'U '-'-n^i. «“'"rj ^a;^. - 3Όί^0ρ?0ΡΗ-0ίΐη?ί·:Η';}· 4-rni5ii:psm-2-#n-niu;i: £ 1¾¾ ·> ^ ^ ^ I=^ 1 Pk^^ori !i| mglipsPlsS^p^il; (Sí-£-{2 í;4-3ítí no^{^fhK>r^'^oíüfe!titViH^aGzotfa.4^^n«d^-i'<!^neP)pirrcfi^'-1-4«>adx>(^M- tfMiípepl-&amp;8rpÉííS: '' ''-í,-' 'i «*?· v Uj o 3" <! 3 * i *" ui' 'eíl'«pf><n s^aíb'" 1
  3. 4-Γτ*β!ϋρβ?·ί·2·δη··ηηί«: 4 -í^^t i; I. í:;' 1' iS'® ?H8!í8; í'íííS^isrfisiOíps^í'V-^n-niiri (f s i^h:«rs ΰη ΐ.Ο;f!?r' ^f' - "í ; t;:· v ' ' N ' * V X «X 1 ^ v v’NltX^v '' '< 'r (Jv, ^ K' , *'*v'»*4'' >ΐ ϊ-α‘4 N\x-> ,h, ., vl t i t4 <SV2'i2-((4^m0-3^^44snox!?^:H)-1H-pira^P^cj!p!?[in5di^1^^^«?;;)psifOisiiln'1-keit^r*a)-4- 2-{(^ - gímsíXí- Í5^ g, f' ^ ^ ^-|3íf í5ÍöíP:;4-tí|p:; f ífíikí s« x 1 ^}f r?efe i)psrroiy ϊ?>-1 <B)-2 (2-^4 aríikxö-3r-í2 ^yQr^-fer>o»fe5^n--lH'PíSíí^oj[3.4'dlp5f:ms<=j^1-JI}mí3rí=)p;r?o?idí?v1 -kansonsn^' Ícikfeprop;^;wnö|4.m^ipgnt-24í;,riiir^ .r# ni;f;li {^-2^2-((4-8^042^^.¾^^ 1«-p«fairo^3 4-<%-<nrF!idln<1^rr«»t)ijp«rfo)KlKx<14tarteOPa>4^í^ -tmm· i -^^1^-^-4- 4'^n ^t‘^*n«· >&amp;* -*<^r! t-'ito'*·*· met^efe******* <S? 2H^?(4^^:no-a--’Π ^Γΐΐ^ΐ3 ^1ρ=Ηηχ5αίη-1 . ^V':^föp;ik4^«sü4. *$*M» ...... (S^öit*®·®-;,.*,,^^ iy^i*«8c»iii|imaB*iWlBt .4-,-.:,,4^3 ,.,,4I,X.,- '-' .'-IN.'. 4· ití < --'..r.v!·!. ,3,- ISlSiM+W-J:^.^^^ i^i^p-op^m^íW ^ 3x0 $jv afewiiwfcM Λ»*η!ρ< ?<&amp;«>* kaíwh^O Iksp o^arxeooj&amp;Mc.p^ 5 3* minH*-***® 3·ί^κ>ί.4.^Λ8®ίΰί)· ΐΗ-ρ8«ο^4 <fjpjfta&amp;fa· ΐ-ίΗί^ϋηρ=^ΟΙ^Γί 1^«ϊ1>0^'^-Ο' |pTöiÍ:is^2-íl)8hf;feí^;; .,|pöyfer2-ií)ak5íNfc1!: ^ors>hn-p«f5t--2-«;Híitríi; ^Rj-3-(í?-í\4-a''í-i:^-3-;2-KíOi 4-Ss!s.^Sf\8MH-^a^^[^4KJ|p<fsr»üm*1 fíioftí^in pent- 2-«α -o;tíll; ÍRW{í*ajfito.*í^4or-4#>»^ :«l%lp^sdin-4»il)^rxNH Íl^^<dr^^'P?^ií-á.si}á5.ri>^ (tertidi'í>-Jí'-fíirárS-4-!!}^fr^5|r§ Pp8f4!:v4-is)í;kr:!nitrá; ÍSpíKs:r;-:V-S!áír!Sí2?r:;- %m,.%,;, ..:.,;? (p=pe«d;n-3-iaak:Un;|rí;; :M«»nt?H-^8ts?>eot.j.^.^^. i^)-á-i£-(jü-3í:^nG.-3.^-í2.'í-d=SKíOffe^ÖÍEi>'S^^ríe^''^H ^na:í:GÍ^ ^ {R(4 cS3T-:>ía-3-<4 ί 3 <li?luorf^^xlV2-^=i>ff&amp;n!3V-1 ^ -p5?^ioip.41 ^l)sve^],íPí?íí>^^ifV = - >S> *-«w^?^a^*í4xr$ ·'* s ;** 'μ M'o^./4-φ w'1- k ;C' o* 3 -1'ksíbaníl}4'fséti:pent-<'-«n-í?i;rii: {RH^{T5»^^2-it4^m!no^-f4H?vS-^tiUQ^öxi5'2'flu^nil)-lHf!f^PAíí]piíimídiivl'ii)mek!}psrfol!íiiíí·' ' 1 -i*a:t;ontíi-4-fneUlpefít-2-é^-nUr:r ^arbon^í'^rm^stll-^^metlíarf^noipent á-én niirí:; <3>-2-{2-í |4 ^inír^-3^4--í £.3 -«SÍKKMrfeiwx^^Ea^l^r^^áaséGS^^á^Sa&amp;^-i^ma^^^ífe:- (RJ 2-:2-(t^&amp;m=no-3-í4- H-pk«so?í3 á-d]pjncn?5d5r:-1-;nmeü1)p«rol;dm- l-l<arbors!0'4-ídÍ5'n«*iisínínQj-4-íTíeálpant'2-én'iittN. :'" 2-,: xí<·' o-o >£ 3-, a-,^ 5λλ^ϊ:^¥ο·;~~<-oooC * 3^-«’" ' ^í.fcr»o $*-' k8íb0r:ii|-4-í8lÍ8m:r:O)'4-O-!ellpS!5t'2'8:5-nit8Í; CS^2>i2*tí4-p.fntno^i-{4-i2 3^»bcr«^ox;}'^'^^^3^-'1H-Pirs?oi^'4'€t^rtmkMt' “* |0:|JS8t|-4*|fe^^ (R}-24>((4-aro:n^4.&amp;;^síi}ii«fení^^^ kar&amp;ooí:;-4-(ÍK>p:op8!8o;inoH-05élípo;'ii-2-%!;ví4^i. íS|-2-í 3· f|4-j&amp;í¥«ria* 3^^2.3^ΙΙ^βΜθ30}*2'δίΚ»*θ^^1Η-|^3Εωρ.4-ίί|ρΐΓϊϊηΗδη-1>ιΐϊΓη*Ι0ΪρΐΓΤο80«η-1-i ksrboo::;-4-(c-ktop?o^S8mino>-4-o^{;ip80t--2-4so-{:!t8i. kálft.iCn: 8 í -«' (<SK?Op5X>^Usf5^r.O}-4--f >ÍÉíi!1^ÖÍ! t-2-Sf ΐ-ϊ; üjí! {$>·2·{2^4.««>3·<4-(2.;Μ0«*ί^5Η k8íboo^-4-(í2-rfieío\i8ii(aff5ií5o)-4-í:5oí:5o8i!82'»;8'r!!(f!l %#3É|4· ((2- meto»Í8i)gm5SoH S, < ,Γ ,r,i ο o 4 2? ir >^-0v ? KSff- » ^ P***" 34 te rí*' v,ti c ,oUm - karbxsoi(l4-«íöXÍ-4-m8!iíp8nt-2'-ér:-nilil s^^öííi^^^stíi.xí^rmeSfiaesíti-S-éí^féSij·;. íS}-2-(2--{í4.S!w3>(4~(2:p#ys^^ ferbsn(i|4-í 1 -srtiiríQciklopmpii jakiitoíaf |: ;λ)-2-:2-{|4^;γ58 3 χ4-·ο 3-0^0ϊ%:0,ό-2-Η00Π^:Ι^1Η-ρ^«Ρs. karbonn;-3-(l-885snodkiopropii}ak?iNifii; (5)-2-(2-4(4. ^0-3-(4-(2.3-^ kamo?:ü)-3-(t '•(inetilomrnoicikiopnspinakolnltrii: íRrS'^CÍ4^n^3'í4-(lS-d$!M§f^ fcr^iíií^ Po-v;4-í2.d'i s;- ίΗ·« tá&amp;t-J - φ!<·;!ϊ4' -; -s'!;;·'· ö vwfc a-t - lcaí^oíö-3'ί ^ - (ö^íamsnojaiktopí^píOsyc^sna^:. (R)-2'í2-(^-soi!no'3-(4^2.3'd!totsííOx0^^S''^'^!0'1Hi3;ra?oi[3A^5ri^idín'Vsl)mslHspííro5!Én*1‘ ||φδ·Γ';!>-:5-! 1 -(; ΐορ rop:S smsno'íC! kSopropü)' «κ?ί I nsíf :^; 2Ml^'^4's^ft0'?''4'-'2''’^uo^*0-2-fi^eW}'1H'p^o5|3.4'^ir!fnid!f}--s-:l}fr>ftt;!}p:?^t(j!P^' kafSxsriiSi-i-ipirros^n^'SiísKí;:;)!^!; katfcon«s}-3*C p>f ?4kim-24! 5 3* r úr-'!?!:; {S>'2'{2-({4~amiriö-3-(4'(2.3^í!íuofíe^OíSí)-S'fiu<»feng>-lH-pira£tó|3,4'djpímnidjn'1'!i)mftü?)plfr<s^Ííí'1'· ^4*0 4 HR "í Ό 0 'pi-^Γ^' íRV^!* ^«na-WS 3^®%r*;-?-^on&amp;níí) tH p«0=0!^.rv 1 '5' Κ«:δοη44'Γ;;δ^'4'ηιθΓίο!·η·-ρ«η!'24;···ηί!·ί;: {δ}'2*{^(!4'&amp;η"!!ηθ'3-(4'(213·δί§ΐ;θΓ^>!ί}'ί'δ^θϊίθί>ΐΙ)'ΐΗ>ρ^£0!^4]ρ^ίηΐ^^1'!?}πΊ«ίΗ)&amp;Ι?ί^ί0;β-^ ií£«bor.«}4-n ({^i:!3^:íf50)neii!)'0ik]'^seo^<akn!aitrsí íR)-2-(2-((4-;;^k>4 >;2 3í'-rwOff&amp;níi}-1H'Pír^^p.-í-di^firrisdln-Ί-íijs-oeííijp^fo!=d*t'*-1' -, kátt^Hΐ|''34(1:-^cHδBsπΐ^:íϊí^^l}dk¾ι^^^ϊ^K^Nt^if;:; í Sí4-#f H'gtfsgfepg-φρ||ιΛ N8Fbö4!í4· (t -u<l;m8!4®^'í#«^^lí^tÍ|8ÉllffipÍ: iRí'2'(2-;%{4-amírsO'3-{4 (2 ^iŰuorfem)-'2-f!uorfonil}'lH'Pirs2öi|314‘#iNo'i4!0"bsi)^ey]^:foiyir:4' : ;-feáífeOíÍ'3^3~í ^ ::; I»f böí?.j^V3- {1 -*ν!βυϊϊφ®Γί<35η-4< a>3K f i! n Kr S: (Sj-2-í ^^i^í^^S^^CS.S-íiííliíöíf ^ö^Q^tluö^efáil) <t:íí=í f píf^ol^:|^d}ís^midsi ^i - í^ríísIIÍ)^^?^^^ ^"' Hí# 1^54 4)'!3 - {Ρ5ϊ^ ;<i! n-4-íÍIísK r ϊΓϊϊϊΙ r!! •'®^^34pip6íKÍin-4H>}8*fii;;itf!i· (íís)' C V.4 -3í ηϊΓίΟ- ' Ϊ 2: (R)'^^1-(4^f!<>-3-t^^f^'^«s8^ríi0^H'P*fS^P^'^!^-^in"^i)PiPefi'í}íf'''^iv&amp;i^f5,!'t^'íi^?>%n^^' érs-riilni PkKíii.r·;. M KM( 5 3 ^í 5 X* I i {V < í ,ΓΓ '<4" s Hi xNÍ > XíO'1 4-0 \ sC 2 -x^í-rsít:··;. ^ f-^pfa^!fÍ4^]p^fíiis- Ipppsfi<d5S44árte#4í (Η!·#ί3Ρ«ο#(»^^^ I^«^5miÍX5}pefU-2-én-n^i'» .;S'-S*í3«{4- .'^.-UJ-UoM !·Η ? ^-:13,4 JV« -»ά-1 :»>pc 'd^·-·Η.^υ ~5-^;Μ- :ppé#S5#ö-|-#p (ÍPp#4l9p9#PP^ {áifo&amp;tiSar^iííOjHi'f^^jsfttJt'S'éíí'S^tfiS, ; : 4 ,4 -. '.'Wm'A^' * . -ro-Sír - ' t“V Í> 5 K~tO ' 4 ?N *' V 4 ίθ!5ύφο9ί·2-4ο·5^ί2. ' ><4- ve-' * vV' '«ί<»ϊ<. *3^ i ^ ^ ' m§ipp2'é^;ss4. («^^^^{«-sawo-^^tii^^íeííOiííteí^^^H'psrszí^S^-ölpir.nrftS^ Ι-ΙΠΓ'ϊΡ^ϊ-'ϊίΠ- Ί-K3rttó>'^}-«-'p ' , x ' i' t’í'U ^ '> lBj.2.(3-t4^rrvf^3H2~5iuof <í dlp;nrnld=ri-1-mp;pöíklm^^s?3>oni?>-4· {^·2·;3·|4--ρίτώ:ί>·3··(3·^ο^4· «-djpioín;^;· s hí ·ρφδ^Ιίί-1·Κ«ί»οκΐϊ?4- {SV2^>(4-e«>««>3-<2^!üOí^-feno<^^«^lH-pífd5?»^3.4<5|^ííRádsfí-1-a^íipfc««Jif3-'5-1«£»be«t9^- (c^!«prop^mmö-4.^s«pe?si-2-é^fHiP!; {F^-2-í>í4-aiwi>3-f2^&amp;í<>í-4-í«»»lepdV- ΐΗ-ρ^Λ^ί3.4-^1|ϊ*η«τ4^^-:!ίΐ3^>^*·^ ;S)..2-.(3-(4-4m!oo-3-C24!uo94-É99#ál-^^ :|Í;-l|ftapHpp94W 95SíÍp!5^2-#9-SÉÍs; ííp*!3p«#ii^^ ÉÍ)#P#álte#-§Í^ amk-usdköprcp^í^íiiniííii; í B i>2-<X4~»*rdOO-3-í2-f|^f ÍS)l#f4^P8#>(iÍ)S^#^ÍHt^ :{fögiyaf?4adpfepmpkpdalilj >H-pifs^p.4^te)dmídsn ^íOpsp©ridín-l ksfbon=i)^-C^ i;aÍ8sB!áöpk!öpíQp|4krd4k4j sSr2-í^-C4 síí'?no-3 <2-ÍRivr 4'feno^^nn)'1H'p)fa?«)|3^-<í)pid5?íidm 1 i:}piper;dln ? ka?i>oes5)-3-(1· - C^tliisín iíio) ^ kfeprÉpi!) akrsli))í?s|;: pp.p.(4.|íys:gs.3.p&amp;^44feas^ ($)--2-(;)-(4'a««nC''3'idfka;í-4'feÍ®yk%ayi'1H~p!f8íx4pi<i|pkaadkv11if:ype?d!ad--k3rb3dl)-;M>· {d.opaípPaa)k'!0}dsk>p;x>ps5)skas!'í4iii. . t»í ' v4 ^ J « t ' Λ x*f » í 3\\ΊΑ<\ Λ' ' 1 U^id·» < ^ Ό' 11 ^.'13 4 i -meffdin-p^t-2-«iva>trH: CRí'2H3-<4-ao^*o-3-í2--f^o^-feno^^lH^<^^ÍP:^1lP^^l^^^e^^:^i^Í5Í8íí^p''- ||l|^il?j%sO}OM<Ul}-c^H^isi|aKn)w^·. pís^ksf^o^y^^rd: ^?íhíta! ͧM#a-8l?^141fey%ökÉ^ ^3"2-(5'f4-TOfs>5-{2'8vj&amp;í-4-f«ra\ícn:i;->í-(i(iazop ΐ-xl^jis =rf«<ls"-1 -sOpsp-^fíd-f;' 1 -h-arboníi)'3-ΐ 1 -^58ii!pip«ndin-4-i!jskri:nidl; tSí-2-{3--(4-8min<:-^-í2-^yr-4--%í^ny}dH-p:raxo;!2.4»d]d?im^^í^1^P^r^í'"1'4afbonkV-3-{1· ^ ^ ^ v. '' * '\ v. ' ''^ \0'í W“I" !v * 0 N í i \ í* ^ ^ ; pirfe5-4-iii^?i^;;fjj; fí!íén-4-!í|^fi|n*tig; ipkríís&amp;i; 4)44443¾ 4)444 ítríij 4)441443 |ΐ^)^2^{3^|:4--^ίϊίίη0'3Η4^(ίί,Ι^'0^^ίί>?ίδΓϊβ>·:ϊί>:2^υ©Γ^Γί^^;ίΗ-ρ^§ΕθΙ|;3..4 djpiir^ Pm4p-X3pi3sy444;; sS}-2-(344'S?n»ic^:i-(4-:;k'^ki!kipr!k;?io>::r2 *:íönernS}-iH-&amp;iri:2o:;3.4-d;P:r!Hi;#·-^;i)p^^p:i;n-1'karbo?:kk3· oskiopropk-akníniínL |Rk'2-k3d4-í:ísi;;'!Q'ddM2^<kiH;o;fí;:i»xir2d?;jorfeí;iP'lH-pka/:oSi3^'djp;rimdin-1'íp>psrÍdl;vt'k8monl:;'4' 4β4;ρρ4-·24η·;·;4;; (S··id:^;ά·^x:pρ^χ:kd4d2.3·αfk^or!¾πc·^^2'duo?:e?χlr''H-ρka^oip,4-dipfs«';dk^^:Πp;ρeisdin'1·k3ΓboíikH- píStkpsp!'-3'-áp?Pid1; {^3;-2->í'3-0-#'B;r5ÖrS^--C^--C£,3rfc||í1íiO?t^nö.^3'-2^fkíDf%í;y3'1M-SÍ5r ya44psrP-2-y-ísü?2 fS3!HM44i44ö!^4KtJ41fK4#í!ö4)^tefe dsmstspfpPM8-8ksd; 5Rp4-8;Ti;no-2k344^:!;;r:o-344p2 o-diliuoif^^xipS^kiO^nkdtH-pxaxoip^.-dipiki'íiiPirí-'i'iiipipftkPIri';' ks;Po-«i>4vn^üip<inf-2-én-n;;ílk (SH'444o423344ípm43342244Í«ö)!4©4)44pöífe4:21Hwa^ XfuPor!Ík4-«^iHp<:Pf-2-ér;*n:P;i; {^322344-8^:00-32422 34kk;o^noxii4-^:orfenk}4ri-fxaí4p44;pxk^!öi?v1--í!sp:perid;;vt.Kafóonl;;'4· n;ekP42rn«ü:3:'nln\i4er^2-ér:'ft;inr {2}·-2·(3-Ρ1-β;η^θ'324224-33α;οη3^οχ·22'2:;θΓ44]-1Η'μΐ^ίο:Ρ3--3ίρΙ^η:Ρ4^ ^:i)p;pe;>dk'-l--karbonk}--4· rnskkdd'^eüia'sknoípenpí-án-ft^i, (ík)-2--{3-4'amx;o--3-(422 3--PBhio3<H;ox2--2-3uo?2^k:)4:-i-pxaa\23 4-d;pxm'xoin'1ahp!peridl;v1.Kafpi!i:|:p4-· Cál^^tiíÍ0íTSÍOÖ^yfn0ÍÜ^p§?íÍ|r^^O-?ií5|n^ (Sj---23324'aa:”>0'324';24'Ck:!uo?S3aox;V2'fk.ii5f4:Xi)-'>H-.. a o ' 4' f v'\t n \i\" i » 33s44Í4428P|43PeÍilpp !-|44pp; (R;-23324-am;r«'32432 3'-di ? sí jo? fer;c>.x4'2' ík: o r fenn)-1 [-; - p :ra^ói [3.4- d ]p« iílíksln -· 1 -ΐΐ ? p?p>er; d; h - 4 -kafbo η Π; 4' MkaPW4Í4-PMÍpfeP3^ ;Sj'2-(3-34-í^n'^o-3 -{4-f 23'd;r:u-íffeí:0x;)-2 -i4:.:asrer;:n-" Η-ρΐ5ϊ:;^ο;|3 4 -d]pi;:;n;di.:í-1 -:ΠΡ:!.:«5ϊ4ίη-1 · Karb-Díh5>4 4·;4^;!:0;-4-ίη0Ρ!ρβπΡ2-4η--ί4!:4> (R--223-{4-smP:o-3-4-(2 S4:4«orf§:-ox2-2-4;>r2^i:4--''H--p:faaö; :l44pfi;rss;jin-12Í jpípPkPIP-1 -k;«honll;-4' 3£Pprppis8m4'sö34aT5«tspS!44--é^íNk (Sp2-{3--(4--aínH>o-3--4-(24-p4!uorfe40x!)-24:;::4aa2-sH-pk:iíop3--4p!r44i:Pa-1-:np;p8;4n--1-karboft4}---4·-43κίΐρ?ί5Ρ??β?:ΐί^<'2^4::>;^δίί;;:ρ«ΐη3<5:42Γΐ'ϊ>έίΓΐ3. í í ü 'ííWömí Is) am^í ÍD1 íStö-fSS?^ í-2 -é=« 55 Í3P^^ (M^0»\x - νΠ 1H| ü, ί4βΐι· ν,ι' \^· 'V v :8?nsSmeísiöprö8Í'^lír|fiíÍ: ........... Cim^a®ys>Oí^kíoí»os>li>^f^Riö^: !$v;kP^njrw<M4^^ 1-%'^íte.Vkaf^vpi. ígse^nsk^o^ö^sM^i^íí ';ί’ζ %π "'Ηί'"^Ί··4 Φ!!:'^'> * s-^^' H*w hí. Ml8^spiife^plí^p^i|:: :{eÍ8mmö)dkk>KBP^)'^tó|, Í:20|>mpí;s?nln<j^o^prop=íí^rsifí;5í1l: 2^<Ri->í«-^í'o^-{4^2.3^í8uöf^o»?j-2-8uí»feriiirtH-f>í.^2S3ipí4-€l^?fenHl^l»íí|p^fklin-i^art«m^^ ipd^pH'-Pp’Wi^^ lR^2*<M^'^««^^^4-(2.^-^^^eí^>'^^5<»íe*^3'd*H'í:'<*f®aQ^3-4‘<*^,e!n,,di,'*'1'I>í>^iSÍSÖ"*'i'!ierfacn«*>-4' (S í-2 ‘<3' (Ί'ίϊί?; ;í?^3' ; 2^-^=íor%^x|>'»^í3íftí^íÍ)- ? H-p^m^5p#^PHí^y sn-1 íR^^kartíSi^íO-4- ί^ϋΐ8·^ρ^^«Μ!·^Ν^^Μ»8ηΝ: (SVMö'&amp;w *"<> 'M\>3 ctf Vá^^n.^aswu.}·?-;^ ;(d=et^:-aino;?neM)'C^^^)a^n^!í4!: (R>-2-*3 -a=**rfK>-3 -8ΗΜρ^ηΦη-1-ϊ'3ϊΙ>ο««ϊϊ'·-"ί ^ - {(d!?Tie«; sif n ;río} - :¾ ;ορβ λ ιΠ} - <5k ? i ií · :í rs^; ξνΛ(ί·{ψ»\<·:φίϊ í *-r*-sw^ 4.öl ifíö,dn : -¾ oefid-1 *Kst>“-nO'f íremet»*' ,0 < ^ * íPJ-^{3'(4-a^s«^>{44i:Vátolf«üxríC-rkÍgffei}-?H-p=íá:op4-ű|.^ mei:ip;pe«óM í>1«ÍÍ:p:pe-ián-4-Íí}akí'SÍf::lr:L íR, 'J íf 1> '* ,> *1 V i« j’ J) . l* Μ '"'Vl* < ffeffsNo>o-.2H--p;rsa-4-;s!gKn:mN: ^^2-{^'3^34^{23-<δ^δδαχΟ^^}^^1Η-&amp;^!Γΐ4^^αίη-ι-Ι!)^η^-νΗ«&amp;ΟΡ«|4- 1^-2-() -(4- s mirsO' 3- ¢4-(2. MÉtef&amp;sö#^ HiprgK5!|3; Cp jp^ndi ív 4-is} sKn; rs: ír; i. íp;peridin-4-i!)skr;;f!íirsi; * *4 <4,ö'0--, ,ö. ^C>V-\. X 2\4'r '-' áv }U - ' « ' (p^spdsív-^-lissknsriijnö (p;pöf^sv3-:iisikr;iri!tr=i: ÍK:-2-í2-i(4-aí»:d<>-3..(2.feor4-!e:H^iHHl>^ (pípes'sööv 1 -ií) BS-fít' 3 “é:Vf ΐ: ΐϊ'ϊ»· •:?-pc·^ < ,o4-2-.'wi fR54:$4{4-8PMöi§4Mpöí44«^^ foeüipem~2-Cm-mki ί^4.«8-^24(4-·δη·:ηο4Η^^^^^ «klpsg^éfeiisás, 2-«;4a!i:id. " s < , ^ ^ ^ ' ' ( ‘ 2-p:VÖ«:id {^) -N-{t ^^^s^o.S-ía-fiuof^-feE»^*^:^'1 '^P*^01!3 1 ^)P«>?í^^«h2'Cí3,H5-'í-^ne^i^ít--2·- ®liíS; ' ^-1 * ‘ <''* 5>t 4l;n-am|i3ó : m®ipsf!&amp;^ésí?amsdí írj. Ν·( t^ararw-3^f^^^Ri|H H-p^dp 4 -d)p:fs^id==> 1 φΓορδ>2.^^0δηί>4„ •{iMsStó«ö)'4*fne(y0n^Ram«l> 4-?n8Íiiperp-2'-$s'-3ín«'j,' 2.({Rv_2.(í4.0^3.pius«fed^^ pirroldio-S'lhaKálníídi. ' R ' 4 " vV . *·»" '«*'» ^ -'λ'Ί”!»'"' "X 5- v"1 *. fi' ' " P5f?i>:l<:lÍ'í'2--iS}&amp;kr«í!Í{ri!: ^«t!;pe;v-/-én-amid: >';«! i ρ&amp;π 5- 2-éP-a;TŰd; í pij&amp;arsdin-1 'ií}pént*2--én-fHsS'R (piJStePvJ" 1' Ppírni*2-<JiHí ö^ M^pgÉ ;S;-H·; s-^-s^-j- VR'·^ R-fe-^feís !^υΊ^ρ5ί^ρ.4^^ϊϊ»»^'^ϊ5}ρ{ϊΗί3ίϊ^4Γ>'2^8^^ϊ^^.!*ϊ·ϊ· Ipísmiid;: 4-^pidppn?4^én-sfPidí {Í-N|f>P^rtn«#Í^^^ ;s;p^pöfd'2-Ps>PP?sái fs8Íp§p|Í-é8-smíd; í$UH t4a^mÍnpá#‘^oí;4%^A^4í· t Η$ ira^Piiii^Ipírí^^n^l^i^prísp^^^lj^^iíbr^-S-iö^pí'í^Ói· - SÉ%Ti% m^tílSíSsíáíSí- 3- rpop-2'öíK^ini ^agyszsk R ás ssi'Sfékej wgy-«z alobb twfe^t^teis»i:|^|;| \mé$%.. S. Á vegyéisS s 8-0® ^anyagé! aaasnt; vagy g^rsslí gyö9:ys.sesfe0siség .§ü§§|$$íé sáp aftöi a vegyíM egy {RáiBsmefp |i) iaomegs vagy (¾ ég ($} keverek kevaipei sepábbi esefkbaeii kégiltids ^gáelséé 4-Si0éso»2<H^·' a^a^'342^0Sf4:'Sé?!öxileesé'i HprasapAppigmsdi^ 1 4}espl)ipíppes-1 vagpieínsk:
    vsgy am«k gy%sss;?Pa4ls§ Psgsabaid sáp ífsgy 4? esöbé emlitsM báisrPyikÉBk egyedi (§| vagy (p sassssrp :prePsPa;:aa aiétibi eagíksseti káglsM:rendetek {RH'ana?:a4éyé{4'araina4a2a;i<o?44ao4en:g- iH-g;ísíöp:4·· epéPséalpmsipd4idla--1 •tetoakH^egigsadS^fi&amp;i vegyüssé
    vsgfmmk gyógysssmsaeieg: eifegaehaie eskp vagy ez esőbb ea-kiadsk prmeiyiésak egyedi pj vagy ipisaiyisp. ϊδ. A vagyaiéi: s Pes kgébponí mMfi>: vagy sneak gyegysaarpMsieg elfegspaio sop abol a vegyöisi sgy pllsemep, (S) limmebe vagy pyés (S) ianbiyek keva?#sí as pábői syaPdssti kpieilei med-av^d 2·(2··(4·«η;:πο.ν. vagyulelnsk:
    vág? snoak gyggysafés^tsfeg éfögaáísie soia: vagy «2 o$fcb egeitelek 'M^piíM^ég yédi Ily vagy (2) i£s?o#j&amp;. ti. 8, vegpai a l-os igéaypia asalial; vagy aeaskjyügyszesiéaeiiieg *íioga#síé ps, ahoi.a.vsgyÉ&amp;i egy |R?tisglsp, P|'pá-pe vagy p) t§ ISI iagíMgÉ PvéatkÉM aiá&amp;ü aaeíkeaei képied raeselkaao
    vagy snask gypysmésas ieg aipaöksié pa; vagy aa előbb 8eSítelskbéreBlyÍéa«k:&amp;0y&amp;ál p) vagy |2| issmsgs, t§: A vsgpsia 8-as Igéaypöni ssseai vggy aaask gyigysaafé^sliteg aiíogaökalö sója ahoi a vagyaiéi a/ áigMíí saafksgoiíkéglafíst^aaeíkggö (Hjkl^ll^lno^p-feot^fgnc-xif^olij'tH'Pií'az^p.^issnn^sdsv Pjp^erkilM* ka?aMiH .pt-yei-pgaPPvasgii vagyaiéi:
    vagy an?;?* gypiyapípkviss glfegadhaíó sgp vagy a? yiisg wkgsaak k|Pí4k&amp;épk agyai (ó «agy ® ipmagav
  4. 13. A pgyiat a §-ae igénypatpfii vagy agaak ayéayperlspSig áífegsgipti sója . §^ο! a vagyaiét a? pisi vzeíkevai: képPka 4agike;i ö? H^rssöip-.#>d^sif^sílM->: í ^ ;3msa!}pssTels3e1-á8fpasj4aeai-aaaö^isaaáaé|'áaáé3a;pgpisa
    vagy aimak gy&amp;yppiapieg eifegaanvio vele. vagy 83 eivofe ianüptek ίΡηζΡρΡϊΊνκ egyedi &amp;\ vagy ÍZ) ivoa-ege 1.4 Λ vegyúla; sa 1 es igénypont s.<enp ekei· jelaeip: sa apaiak áMma gyöisMpM:
    way
    Rí pasiúss sRíK cAsoaaá-. vagy saabai&amp;M sskikisspög:: PékkbA jarsatúsa AsúigbyRPCö, '¥§§$ Itijssgúíésá biÉÁgbo·' vagy CHj csoasrf. IS. A vagyúiaía 1 A-kS ;genypi>:-t sn-nnl shö!; jeisbiáaa
    és -MW&amp;-|Sfeaíé38:•(•Αέΰ-Α-ΝΗΟΟ: -C(CHy:'CA:-NHC0- vagy 'ÜH^CiOHrpPHCO·. 1 &amp; Syögyszarésagii ossssibial amsly tartalmaa as: MS igebypostsk bápbiyika: ύ® rnaiasíiípcát vagyalsád vagy gysgysaamsasiag aifegadaatd súi ás ©gy gypysasibsssieg ©PgPaalé teaösöaayapJt; preferáiias a lkod igéóygsakjkgéíd^ályiká^ vegyíúeáá vagy gyágyssersszsSíag adogabbalé sál,
  5. 17, VagyiM m MS igúaypofek báraPyAs szaSai vagy aaőt gyágyasarAssafeg afegadéaté adja-gyügyaMkénitssIlbö faiaaZaaíásbá® íi; Vagyist vagy sapgk gysgyszersslsieg alíúgádúalö 80f8 M 1-AS ippyapaiak báaml^kt szarná gyulladásos o®«aoíegedést agSospaua ®aslssiagedáx vagy rákos vbaggatágádéákáZAiásiúaá áAáaS falbbszolÉsra; prgfeiaSsfv gygPdPgs bibaágááá Izaléf gyyúadas, ágat; Időit ssklzrMI gplabas, ^gssriMtea'iö^ gyulladás, llaialkoo ladl·® qyMadds. Sklgrarov/lodró®*. ysISsIlSvsfyoSzáíaséS (SM}; Beckfafépkéí, IdlápáÚaS f&amp;sl&amp;pyspéáis gurágsii Porkeaibayadm áyssIAsfila gravis {súlyos lzössgyáa§áség}< rnúlsg aúlitáskspssy aylbimráos námóiikoS: abégSiá, Wpaaa^gra&amp;gldaiaiéyis, plkkélysbaár, axzursa. vgáiagdélgyíiilááás, yidkárfya'gyulaéás, szú® Mxopső ParMobk a gyufái# {yvsü, bdígyüilsdés, bvvrét #8ό&amp;&amp;|§ :$n$ép&amp;::ii#t (Maiak! geassliszi, vkcéonv «saiabkitás iyásaas}, börpir (rossoes), hagassdés pszabáslxos láaói. dlkuz assy 8-spas iimfbiM bzkyiáds iaidaiá, krönikgs ii®ix>cHáv k®io®a. krgaikua MMckás ibuMavs, B-s^kppksfpl!és ieukú-ola. te-ib glasbzpllis ii#®s / VVsldaosv'o® axakroglobollaám-s Idő· marginális sboa JI®fS®a.; plpsagsad ayyalomb, piasg?Piiö®a; ayirgkcsa®áú kivbk:®drgld|ks sorsa B-ssps ΙΙόΙΙδύΡ rzj?rP;Rösömíí ??sákgrnáris;pSíis B-xajiev Siaifösáa,:kpbeúysoiíes 1ΜΙ0®ρ:. mPiasknals flúysaaaj aagy S-asitas lirráóms, MMvaáoolaas nagy Bspies litnlbmia, alsSPIégas felysaékgyöfem Máma, Stirkiggikaföraa (iéúkamla Ssjgy: ^íbfiSÉt IZalail gy#sb|s vagy bárgyuiiadás kskeiáúlbún idésé Makzoblásra; IS:. Vegyülik a 18-as IgérlygM Mans basznáiálns, sasi a vegydla-o! vagy sónak gyógyvverésznllleg alfogsPbatő eoiát agy vagy loOb ?#®ο SsagPkígadés éúaal vagy gyoiiasasssokkasla Visföaayaggai kodlbidáps agagopk aú. 20 Falyaasat képia! agars'# vsgyiak vgagy gyégysrsgksaakssg s!ísp#;#o sé saékaásárs·
    (ki) shöi: 42 ]abi#S8 -!# csapost R! jeisaiasa íli-o?: Ra^a^Sé njéíégérr; P:5 éa FF paalssa sgyraésiéypgiékaaé; íüdíí>g^ fear; -24:vVG- |e#nté%e vagy ssaéégy# győri; apsiaaáksaa saaPsafeáií agy
    vagy tóbb ssvdss kiásássá! ssyg^sioHOgggOsiiOraiFil' larsaé vagy éasagéaasögaf! kasé! #váias2im; és a karOssi és sMior# ogagoá
    yggyCsaíbén #s
    a -CaCNpCHR· osopasnoa vsaiisaksaK és R.:: jsieuisss askik ikioakgkk ssyssduuak aikll·. ai!éa!#k öRipaRkéa-RR^ vagy oPoaRsénUaskkanr NW* @0po0 (agai Pkés FP jakklsa égyraéstéi léggsOöáüFéis'ögéa*, sk# vagy esklöaRisösspsítL vagy OéMagé .#|í|§8';í^R^^íi^<>§-:^|eísöcigiy's$g. vagykag araaly lanaSnaéa agy vagy tagé géigröpkakt:#;. 0 vagy S kgap tívéksiks és opkPPékaan sagésgtikált agy vagy kaiig sggssaikaanssk kéraxk: a!#F vagy flgaresspöil ággal kívéissklvs;. a fgiyafaRvViégaOsa Isgiép: |a) as jég képié! ssavak vagyuk?! íaégákaiaagi:
    :íA-> aéok XtoisíVösa ·Ν· ονοοοό: R^iéíéniásaííapr; R'· ialóálésa fsbrogéa; R® és R? léisPlásé agyotsGéíbggelispli bkac#é gpsr; -X-EWG- joipotPsí;: vagy apói rmodon gyáré opoípsÉitaa: sgsbsisbrii agy vagy tssfe
    $yvijSaii|pao vsaoi #)§».: S^os' vagy éidésskaggatt köaöi k) vaigsglvai •s§y ;R$H0 i képiöt-ste# pfé$fiá#!> ahol R* jeísntése #$·, -§pb|?iiii|!| Síkit-, Cikiöslkit-. olkipalkiiér!-NRtR* y#y csoport fából R« és Rv jéláaléss sgyiaéslgi fbggaifeaöl bidragérn, alkli- vagy clkloslklicsöpoftv vagy IMXtagö: rí kod éiOéoöikiavca hotsrooitysor vágyaiét, ameiy iartáinioy agy vágy tana Χδΐοορρ?οηΐθ! M, © vagy I kogpi kivMassars és ogdiogaksao sgiÉsgékiéil agy vagy kábé séuaséSiyéasséi isaroX··, aikii-vagy tgorcaopprtkagbi NyRasgRa; vagy íb) ·«: !S| képiét yvarial vagyöiai rosgéltstssái:
    oa· a hoi at Rt Rt Rr és R5 az oiéob oisléattsk szartól oiágOaisiozéliák; és •itkWG'· imantésa
    vagy shöl misésa gyéré apoiöaássan 8zobs.niu;sk agya\ssro; föggalaoöl egy vagy lóba: skobvaivsaasai #;)·, hrdaosk vagy iialpg#nespport: kégli! kiváigagfva, és R^GsCfCNiGOX kégiat szabóit vagyufege!, aés! X iaváiö ssopori és W ag Oiébp aotkeisk szalot magosiarogoé; it agciopáiissa agy, -s fant- is) vagyfb) taslsbon kapóé vagyöisi savaéOisiés séjapsk stéPiiáaa; f# opeiaoáésan agy, a teli la) vagy la) lopásban kapóé vagyéipi sssbgb téglának ak|Üilssa;
    pfafaféitao:. soo;
    Jsiapfes a Rövoikazék azgaaé győrit képiéi; fapa Vagy '£€WG> j8&amp;í:é$fc
    :és R* \rnm* #, cá&amp;ék* dk!o«:M;e:vh;R<R* söpöri <&amp;no; R- és R4· Jeí&amp;»e %§®semtf :^8Q¥ Sl^es^it; Sídéi sáíéákkéiP hdrpxR CaK~ msHlso sgyasü· ^:6η&amp;έ$« m* dxtoskksk ;vdsox;a^;- vagy ms**M csoport és R' fmtim mi «**»<**0 mf 'v i\. o oi' %. \.''as· ' ',„ να'?; a t'íí ' » > i ^ aN< MRáp ν%ξ$ϊΜ smesy fófta&amp;rta* egy v^y *»» h«t§f§ete^( R: öáíigy s k&amp;É Éviá^á# va$?km szui^m^x^ m&amp;m\ mw- vagy’korcsoport k<kk kviéSEtm gk A (ll^e* koptét sjs-sos kőim vagyis!
    Pl áhö!;· R4 okolás Mdrogéfi és R'%ka!«se to. srosi? s feigyiPu 2- pos^öaOsfs tatamsto, a tshtgyg&amp;oes so :soéns!§é|s vso «s 1. posdkbaR «folyik a prasos-ps-éospio gvűrPPös csatunk R'- as R? etetése egymást függni hiceogéa vagy Puor és •#»©vjsteo$é$6:
    adói s *0 ebében a ssteseotoia (Ry ptoitao Shot R· és R? seisnfeso kdr&amp;gén: 21: A;< aiéPb· sssrkexoü kópsto reto^ köztes vegyük:
HUE12722662A 2011-05-17 2012-05-16 Tirozin kináz inhibitorok HUE033019T2 (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161486944P 2011-05-17 2011-05-17
US201161514892P 2011-08-03 2011-08-03
US201161556336P 2011-11-07 2011-11-07
US201261618152P 2012-03-30 2012-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE033019T2 true HUE033019T2 (hu) 2017-11-28

Family

ID=46147109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE12722662A HUE033019T2 (hu) 2011-05-17 2012-05-16 Tirozin kináz inhibitorok

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8962831B2 (hu)
EP (1) EP2710005B1 (hu)
JP (1) JP5974084B2 (hu)
KR (1) KR102027598B1 (hu)
CN (1) CN103534258B (hu)
AU (3) AU2012255860C1 (hu)
BR (1) BR112013028846B1 (hu)
CA (1) CA2836410C (hu)
EA (1) EA025496B1 (hu)
ES (1) ES2604191T3 (hu)
HR (1) HRP20170017T1 (hu)
HU (1) HUE033019T2 (hu)
MX (1) MX347040B (hu)
PL (1) PL2710005T3 (hu)
PT (1) PT2710005T (hu)
SI (1) SI2710005T1 (hu)
WO (1) WO2012158764A1 (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
KR101580714B1 (ko) 2010-06-03 2016-01-04 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(btk)의 억제제의 용도
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
PL2710005T3 (pl) 2011-05-17 2017-07-31 Principia Biopharma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej
CN103717602B (zh) * 2011-05-17 2016-11-09 加利福尼亚大学董事会 激酶抑制剂
JP2014520863A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ファーマサイクリックス,インク. Bruton型チロシンキナーゼの阻害剤
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
CA3218491A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
ES2776175T3 (es) * 2012-06-18 2020-08-14 Principia Biopharma Inc Pirrolo- o pirazolopirimidinas covalentes reversibles útiles para el tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunes
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
WO2014036016A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
RS58956B1 (sr) 2012-09-10 2019-08-30 Principia Biopharma Inc Jedinjenja pirazolopirimidina kao inhibitori kinaze
AU2013344656A1 (en) 2012-11-15 2015-06-04 Pharmacyclics Llc Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
EP2999702A4 (en) * 2013-05-21 2017-01-11 Jiangsu Medolution Ltd. Substituted pyrazolopyrimidines as kinases inhibitors
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
CN107011441B (zh) 2013-09-13 2020-12-01 百济神州(广州)生物科技有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
PE20160560A1 (es) 2013-09-30 2016-06-09 Pharmacyclics Llc DERIVADOS DE PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDIN COMO INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE LA TIROSINA CINASA DE BRUTON (BTK)
ES2841248T3 (es) * 2014-02-21 2021-07-07 Principia Biopharma Inc Sales y forma sólida de un inhibidor de BTK
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
WO2016019233A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MX2017001671A (es) 2014-08-07 2017-07-04 Pharmacyclics Llc Formulaciones novedosas de un inhibidor de la tirosina cinasa de bruton.
CN105399756B (zh) * 2014-09-05 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 Btk抑制剂及其用途
PT3233103T (pt) 2014-12-18 2021-01-18 Principia Biopharma Inc Tratamento de pênfigo
CN105820168B (zh) * 2015-01-09 2018-12-04 上海医药工业研究院 一种依鲁替尼中间体的制备方法
CN104557945B (zh) * 2015-01-27 2017-08-04 安润医药科技(苏州)有限公司 依鲁替尼合成方法
BR122023020985A2 (pt) 2015-03-03 2023-12-26 Pharmacyclics Llc Formulação de comprimido sólido de um inibidor de tirosina quinase de bruton
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
CN106146512B (zh) * 2015-04-09 2018-07-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 依鲁替尼的制备方法
CN104844580B (zh) * 2015-04-17 2017-10-20 中国药科大学 嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
CN106188062A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 苏州鹏旭医药科技有限公司 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法
TWI732765B (zh) * 2015-06-03 2021-07-11 美商普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
MA42242A (fr) 2015-06-24 2018-05-02 Principia Biopharma Inc Inhibiteurs de la tyrosine kinase
WO2017027883A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
WO2017038838A1 (ja) * 2015-09-01 2017-03-09 大鵬薬品工業株式会社 新規なピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物又はその塩
JP7337502B2 (ja) 2015-09-16 2023-09-04 ロクソ オンコロジー, インコーポレイテッド がんの治療のためのbtk阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
CO2018006164A2 (es) 2015-12-16 2018-09-20 Loxo Oncology Inc Compuestos útiles como inhibidores de cinasa
CN107021963A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
SI3436461T1 (sl) 2016-03-28 2024-03-29 Incyte Corporation Pirolotriazinske spojine kot tam-inhibitorji
WO2017198049A1 (zh) * 2016-05-16 2017-11-23 浙江予川医药科技有限公司 作为btk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物
KR102515813B1 (ko) 2016-06-29 2023-03-30 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 변형 방출 제제
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
JP7402685B2 (ja) 2016-08-16 2023-12-21 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー (s)-7-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-(4-フェノキシフェニル)-4,5,6,7-テトラ-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
WO2018053437A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
CN107722016A (zh) * 2017-10-20 2018-02-23 尚科生物医药(上海)有限公司 一种无定型依鲁替尼的制备方法
TW201922256A (zh) 2017-10-27 2019-06-16 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 治療淋巴樣惡性疾病之方法
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
CA3163842A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4,4-dimethylpent-2-enenitrile
MX2022008428A (es) 2020-01-08 2022-08-08 Principia Biopharma Inc Composiciones farmaceuticas topicas que comprenden 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-1h-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il]piperidina-1-carbonil]-4,4-dimetilpent-2-enonitrilo.
AU2021209608A1 (en) 2020-01-20 2022-09-15 Genzyme Corporation Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis (RMS)
CN115443136A (zh) 2020-04-22 2022-12-06 普林斯匹亚生物制药公司 使用btk抑制剂对急性呼吸窘迫综合征和涉及细胞因子风暴的其他障碍的治疗
CN111481671A (zh) * 2020-05-26 2020-08-04 华中科技大学同济医学院附属协和医院 酪氨酸激酶抑制剂在制备系统性红斑狼疮脑病药物中的应用
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
EP4267186A1 (en) * 2020-12-23 2023-11-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Methacrylamides protein binders and uses thereof
CA3215348A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Christopher W. Smith Methods for treating drug and vaccine induced immune thrombocytopenia by administering specific compounds
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2023249980A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Genzyme Corporation Methods of making modified btk inhibitors

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS428308Y1 (hu) 1964-09-09 1967-04-27
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5617367A (en) 1979-07-23 1981-02-19 Fuji Xerox Co Ltd Magnetic brush developing unit
JPS5663950A (en) 1979-10-30 1981-05-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd Cyclopropanecarboxylic ester
FR2535721A1 (fr) 1982-11-08 1984-05-11 Sanofi Sa Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
CA2018801C (en) 1990-06-12 2000-08-22 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus
JPH04177244A (ja) 1990-11-10 1992-06-24 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
CA2033447C (en) 1990-12-31 1999-08-31 Robert Deziel Synergistic combination for treating herpes infections
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
JPH05301838A (ja) 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
JPH0827090A (ja) 1994-05-13 1996-01-30 Sumitomo Chem Co Ltd シアノ酢酸アミド誘導体、その用途およびその製造中間体
AU748824B2 (en) 1997-03-14 2002-06-13 Basf Aktiengesellschaft Cycloalkylalkanecarboxamides and the production and use thereof
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
IL125947A0 (en) 1997-09-17 1999-04-11 American Cyanamid Co 3-(1,2-benzisothiazol- and isoxazol-5-yl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione or thione and 3-(1,2-benzisothiazol- and isoxazol-5-yl)-4(3)-pyrimidinone or thione herbicidal agents
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
CA2385747A1 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Gavin C. Hirst Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
BR0109056A (pt) * 2000-03-06 2003-06-03 Warner Lambert Co Inibidores da cinase de tirosina de 5-alquilpirido[2,3-d]pirimidinas
WO2001072751A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP3991812B2 (ja) 2001-12-11 2007-10-17 住友化学株式会社 エステル化合物およびその用途
AU2003210983A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
GB0219024D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1597256A1 (en) 2003-02-21 2005-11-23 Pfizer Inc. N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
RS20050810A (en) * 2003-04-29 2007-08-03 Pfizer Inc., 5,7-diaminopyrazolo(4,3-d)pyrimidines useful in the treatment of hypertension
CA2533763C (en) 2003-08-01 2012-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
WO2005023773A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
WO2005030184A2 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Therapeutic beta aminoacids
CA2553724A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
JP4552456B2 (ja) 2004-02-27 2010-09-29 住友化学株式会社 エステル化合物およびその用途
MXPA06009462A (es) * 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
JPWO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
US7807719B2 (en) 2004-09-14 2010-10-05 Chaim Roifman Compounds useful for modulating abnormal cell proliferation
US20080176865A1 (en) 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20070149464A1 (en) 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
WO2006134468A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasitites
US7947707B2 (en) 2005-10-07 2011-05-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
CN101448506A (zh) 2005-12-02 2009-06-03 拜尔健康护理有限责任公司 通过抑制有丝分裂酶激酶治疗癌症的吡咯并三嗪衍生物
CA2636696A1 (en) 2006-01-13 2007-08-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof
CN101454275B (zh) 2006-03-31 2014-07-23 得克萨斯大学体系董事会 口服生物可利用的咖啡酸相关的抗癌药
US7645748B2 (en) 2006-04-03 2010-01-12 Forbes Medi-Tech Inc. Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof
US20100292229A1 (en) 2006-06-30 2010-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tryphostin-analogs for the treatment of cell proliferative diseases
DK2081435T3 (en) * 2006-09-22 2016-08-15 Pharmacyclics Llc INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
AU2007323335A1 (en) 2006-11-23 2008-05-29 Novartis Ag Pyrimidines and their use as CXCR2 receptor antagonists
EP2125819B1 (en) * 2007-03-21 2014-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
GB2447933A (en) 2007-03-27 2008-10-01 Chemence Ltd Cyanoacrylate monomer for forming an adhesive polymer
SG10202107066WA (en) * 2007-03-28 2021-07-29 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
US20100113520A1 (en) 2008-11-05 2010-05-06 Principia Biopharma, Inc. Kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2781056A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Rebecca Maglathlin Kinase inhibitors
MX2012013622A (es) 2010-05-31 2013-02-01 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona.
KR101580714B1 (ko) 2010-06-03 2016-01-04 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(btk)의 억제제의 용도
CN101880243A (zh) 2010-06-04 2010-11-10 贵阳柏丝特化工有限公司 一种含氟氰拟除虫菊酯化合物及其合成方法与用途
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
PL2710005T3 (pl) 2011-05-17 2017-07-31 Principia Biopharma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej
CN103717602B (zh) * 2011-05-17 2016-11-09 加利福尼亚大学董事会 激酶抑制剂
AU2012275275A1 (en) 2011-06-28 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Methods and compositions for inhibition of bone resorption
JP2014520863A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ファーマサイクリックス,インク. Bruton型チロシンキナーゼの阻害剤
CA2841887A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk - inhibitors
HUE041987T2 (hu) 2011-07-19 2019-06-28 Merck Sharp & Dohme 4-Imidazopiridazin-1-il-benzamidok és 4-imidazotriazin-1-il-benzamidok mint BTK-gátlók
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
CN110801454A (zh) 2011-10-19 2020-02-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的用途
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
ES2776175T3 (es) 2012-06-18 2020-08-14 Principia Biopharma Inc Pirrolo- o pirazolopirimidinas covalentes reversibles útiles para el tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunes
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
AU2013344656A1 (en) 2012-11-15 2015-06-04 Pharmacyclics Llc Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20140142099A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Principia Biopharma Inc. Purinone Derivatives as Tyrosine Kinase Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2710005B1 (en) 2016-10-05
JP2014517838A (ja) 2014-07-24
US20140094459A1 (en) 2014-04-03
KR20140058438A (ko) 2014-05-14
PL2710005T3 (pl) 2017-07-31
KR102027598B1 (ko) 2019-10-01
EA201391528A1 (ru) 2014-09-30
CN103534258A (zh) 2014-01-22
CA2836410A1 (en) 2012-11-22
US20150353557A1 (en) 2015-12-10
AU2012255860C1 (en) 2015-12-10
SI2710005T1 (sl) 2017-03-31
MX2013013294A (es) 2014-04-25
CN103534258B (zh) 2016-09-14
AU2015243110A1 (en) 2015-11-05
MX347040B (es) 2017-04-10
AU2015243110B2 (en) 2018-05-24
HRP20170017T1 (hr) 2017-02-24
PT2710005T (pt) 2016-11-16
WO2012158764A1 (en) 2012-11-22
CA2836410C (en) 2019-08-20
JP5974084B2 (ja) 2016-08-23
ES2604191T3 (es) 2017-03-03
AU2012255860B2 (en) 2015-07-23
BR112013028846A2 (pt) 2020-01-21
US8962831B2 (en) 2015-02-24
EA025496B1 (ru) 2016-12-30
AU2018208715A1 (en) 2018-08-16
EP2710005A1 (en) 2014-03-26
BR112013028846B1 (pt) 2021-12-07
AU2012255860A1 (en) 2013-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11040980B2 (en) Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
EP2710005B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US8962635B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20140107151A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20160257686A1 (en) Purinone Derivatives as Tyrosine Kinase Inhibitors