HUE031679T2 - Eljárás izavukonazol vagy ravukonazol elõállítására - Google Patents

Claims (5)

1. »zabadakm sgeaypontofc

   1. Eljárás egy (íj képietó:3*hMFosi*2“íastll<-'4--»{1.s2>4|(í4^zö'l*l-H“3“’^si^váissv#*t§j''<:^ílítiá2ék·

   5 m

   - a képletben R ; ès R, mindegyikének jefentêsg fluor vagy hidregéu, «y ha Rs jelentése fluor, akkor R> jelentése hidrogén és ha R·. jelentése fluor, akkor Rs jelentése hidrogén, továbbá R jdenlése CpGu aíkil, C:rCr> ári; va$J: araiklí ' diasKteraomerjáíaek a Biégíéléió pR,3R}/(2S,3S)a:acor»aíhan feldúsítod keveréké előállt· tásárs, amely a köve; kezd lépésekből áll: (í) előállítunk egy (11 ; képiem S-iarlogeri-clnkpropmBdRgsde«

   Rí) - a képletben X jelentése ibróm, jód vagy kló! - egy oldósaer jelcalelebeo az oldószer forráspontja aladi Siómét-sck kdén. (ü) a reakeíoeiegyhez egy (ül) képleté ketont aduok,

   (Hí) Refetroatsky-teakclOl hajtunk végre a (Π) képiem ;2'rháJogé^}pifc[>r0|>k»»á^és«t«t''éíS a (III) képlete kelen közöli egy oldószerjelenlétében, ezután a kapott reakciós legyet csapadékot képe/η! hagyjuk úgy, hogy az utóké reagensnek a reakció* elegybez való hozzáadása után aííni hagyjuk keveréssel vagy keverés nélkül 0.5 óránál, előnyösen 2 óránál hosszabb időn át, amikor a csapadék (íj képiéin rasént feldftsük :és ttz így kapóit ősa* pádékor elkülönítjük, ahol felcserélhető az « sorrend, amelyben m (I) ás (n) lépésekéi végmhajtjxfk, és alto! a emktolőslegeí a csapadék képződése előtt e|íáv*:>htjnk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az (I) képletben Rj jelentése fluor, és R2 jelentése hidrogén.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike széríní! eljárás, ahol a tíi) képkihen Rjeléttióse etil ésAagy a (il) képiéiben X jelentése bróm. Ö. Az 1 * 3, igénypontok bármelyike szerinti éljárás, ahol az (S) lépésijén a hőmérséklet -10Ί.: és 40"C kÖZÖt: i. 5. A4, igénypont szerinti eljárás, ahol a hőmérséklet -10S;€ és 1(RC közötti. ö- Az l - 5. igénypontok: bármelyike szerinti eljárás, ahol a (ül) lépésben a hőmérséklet az oldószer forráspontja alatt*.
4. 7. Az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (1) lépést a fii) lépés előtt hajtjuk végre,
5. 8, Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szeriníi eljérás, áhöl az (1) lépésben és/vagy a (lii) lépésben az oldószer egy poláros aprotikuS oldószer. ő A 8. igénypont szerinti eljárás, ahoi az oldószer tetrahidrolorán, 2-metí!detrahidroí\iráh> téré-Initilmeviléter, dtizopröpiiétér, disiiléter, acetonitrii, etílaoelát, diklórmetán vagy toluol lő, Az 1 - 9, igénypontok Isimelyiks szerinti eljárás, ahol az (1) lépés 2dniiôgé:h*cinkprapionàt~észî:erét egy 2 -lia logen -pro pion álészter és leméink reagá Itatásával áll ltjuk elő, íl. Az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely mán a (tv) lépést hsjtjíik végre a (íü) lépésben kapott csapadék egy szerves oldószerben való telokjáss és/vsgy egy szerves oidciszorroi való ektraháiása nt-jsn, majd a kapóit óidéiban a (2SJR)/(2S,3S)·· diasztereomereket rezoiváljuk, az (I) képletii észter alábbi képle-tü kívánt (2R,3í<) enandomenéhen feldúsult terméket kapva:

   12, A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol az észter diasziereomefjének enzimatikus re zol válását égy észteráz enzimet használva hajtjuk végre. B. A -12, igénypont szerinti éljárás, ahol az észieráz enzim egy észteráz aktivitási mulató poiipeptid -amelynek aojjnosav-szekvenetája S1:Q 1D No, 4-bea láttató - vagy egy olyan homológja, amelynek ammosav-. azonossága legalább 9.1%, előnyösen legalább 98%. 14 . A 12, igénypont $>:érintí «{járás,. ahol az észteráz «tóm' egy észteráz aktivitási mutató izolált polipepbíi - amelynek amÍ!íosav--sZekvenciája SEQ 1D No. 2-ben látható - vagy egy olyan homológja, amelynek aminosav-azonossága legalább 95% és amely a 239 helyzetben vagy ennek megfelelő helyzetben vallat tartalmaz aminusavkénl. !5. A 14. igénypont .szerint; eljárás, ahol a homológok anthtosav-azonossága. legalább 98%, előnyösen íegalább 99% és a SEQ 11.) No. 2-ben látható ammosav-sxekvsocia 219 .helyzetében vagy a megíélelő homológ szekvenciájának snegiék-iö helyzetében vulini tartalmaz aminosavként. 46. A 14, vagy: 15. Igénypont szétinií eljárás, ahol az észíeráz aktivitást mutató izoláltpoiipeptid1 a SEQ 1D No. 2-ben .látható amíaosav-szekvonelát föglalja .magában. Γ?. A í §. igénypont szerinti eljárás, ahol észteráz aktivitást mutató izolált poiipeptid a SEQ ID No. 2·ben látható amimmv-szekvencia. 18, A 14 - 17. igénypontok .bármelyike szerinti eljárás, ahol áz énztraaítkus rezolváíáshoz ioim-botano!, /err-buhlueeiái. nteuhzoburiiketon és tolttol közül megválasztod szerves ka-ojdőszxvt hasznaién!·;. 19, A 1 ; ~.l 8, igénypontok, bámtelylk* szerinti eljárás, amelyet kővetően a (Ívj |<?pósbe.a k-potí, az fi) képiéin észter kívánt (2R,i.R}snantiötsep«ben iéldúsltott terméket a megfelelő ámidíM alakítjuk át ammóniával végzett kezelés útján. 2ö. A {'9;. igénypont szerinti eljárás, asnelyeí követően az amidol á kívánt cianiddá delltdratáljuk. 21, A 20, igéttypotsi szerinti eljárás, amelyet kővetőén a elánídet a megfelelő· tjoamidöá konvertáljuk és ezután adott esetben a tíö&amp;ffikloí tovább kortvertáíitsk izavukonszoilá, jta a tloamíd feni lesöpört ja. 2,5-diílttot-szubsztítuált, vagy rävnkomtaolia, ha ä tioamid feniicspjjortja 2v4-dli%or-szubsztituzlt, egy alía-ksto-sztsbsztituált 4-'danöaeetöfenön tPagenssei való reagáliatás útját; 22. (!) kép tetű MttómxiQd'neiiM-j1,2,4 jglazol-lIl-Abéníl-vajsav-észter dtasztsrsomerek

   - a képletben· Rs és ntíudegyikének jelentésé fluor vagy- hidrogén, és lia R; jelentése íjaory ónkkor R.·, jeienîése hidrogén és ha R;. jelentése tluor, akkor R, jelentése hldrogért, továbbá R jelentése GrC55 alkll, C§-€:J2 aril vagy C.·,··(': n áralkij - keveréke, amely magában foglalja· a {2R,3R> (2S,3S j-észterek rácéni keverékét 97% és 99.9%, előnyösen 99% és 99,9% közötti diasztereamer IlMöslegöss OC (gázkromtitegt'lfia) meghatározás alapján. 23. (I) képlet« (2RJR)-3^yïO|{i«2yhtëllM*|i-,2-,43lriazoî--:l>j1»3-feniî»vajsavés24er-8zàrmaxéfc

   if képfetü R.Rtésgter} - a képletben R jelentése C5”Cs-> al.kli vagy €j-€;%rti, RI jelentése fhsór és R-> jelentése hidrogén.