CN106317044A - 一种制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法 - Google Patents

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CN106317044A CN201510386122.3A CN201510386122A CN106317044A CN 106317044 A CN106317044 A CN 106317044A CN 201510386122 A CN201510386122 A CN 201510386122A CN 106317044 A CN106317044 A CN 106317044A
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Abstract

本发明为用于制造非对映异构体以及对映异构体富集的三氮唑化合物艾沙康唑或雷夫康唑的方法，该方法包括酮与2-卤代金属丙腈之间进行雷福尔马茨基反应，生成对映异构体混合物随后进行拆分的步骤。本发明的方法明显减少了合成艾沙康唑和雷夫康唑的步骤，提高产物收率，降低生产成本。

Description

一种制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法
技术领域
本发明涉及用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的非对映异构体以及对映异构体富集的腈中间体的方法。
背景技术
艾沙康唑和雷夫康唑是治疗全身性霉菌病的三唑类药物，幷具有广泛的抗真菌性。该衍生物迄今可通过多部线性合成获得。例如，专利US2003/0236419A1，WO9952840A 1和WO2007/062542，均公开了通过多步反应合成艾沙康唑或雷夫康唑的中间体结构，但步骤长，收率低。专利号为CN1520390公开了使用比较昂贵的手性(R)-甲磺酸-1-甲基丙-2-炔基酯，在二乙基锌、钯(II)和磷配体作用下，与酮进行雷福尔马茨基反应，所得的非对映异构体戊炔衍生物，通过氧化、变酰胺、脱水三步反应制得艾沙康唑或雷夫康唑的腈中间体结构，步骤长。而专利CN104507917A公开了酮与2-卤代锌丙酸酯进行雷福尔马茨基反应，产物为酯中间体，酯中间体不能直接转化为硫代酰胺，反应步骤长，收率低，成本高。而在化学合成中，反应步骤长短是主要考虑的问题之一，步骤越长，最后所得产物收率越低，成本越高。专利US2003/0087030公开了使用原料丙腈，在强碱条件下，形成2-锂丙腈，然后进行亲核反应，由于2-锂丙腈，非常活泼导致副产物多，收率低，分离纯化比较困难。
发明内容：
针对现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供用于制造非对映异构体以及对映异构体富集的三氮唑化合物艾沙康唑或雷夫康唑的方法，减少化学合成步骤，提高产物收率，降低生产成本。
为了实现上述目的，本发明涉及用于制造根据式(I)的3-苯基-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈衍生物的非对映异构体的混合物的方法，
该混合物富集对应的是(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，并且其中R1和R2各自是氟或氢，当R1是氟时，R2是氢，而当R2是氟时，R1是氢，
该方法包括以下步骤：
(i)制备根据式(II)2-卤代金属丙腈，
其中M是Mg,Zn,Fe,In,Sm,Sn或Zn-Cu，
X为氯、溴或碘，
n＝1,2或3，
该制备是用根据式(III)的2-取代丙腈在一种溶剂或混合溶剂中，在低于该溶剂或混合溶剂沸腾温度的一个温度下与过量的金属、有机金属试剂或金属卤代物中的一种或两种反应而成的，
其中Y是氢，氯，溴或碘，
(ii)引入根据式(IV)的酮
其中R1和R2各自是氟或氢，当R1是氟时，R2是氢，而当R2是氟时，R1是氢，R为卤素或1H-1,2,4-三唑，
(iii)在溶剂存在时，根据式(II)2-卤代金属丙腈与根据式(IV)的酮之间进行雷福尔马茨基反应，该混合物经过萃取、柱纯化或重结晶得到富集根据式的(I-1)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，
其中R1和R2各自是氟或氢，当R1是氟时，R2是氢，而当R2是氟时，R1是氢，R为卤素或1H-1,2,4-三唑，
当R为1H-1,2,4-三唑时，即根据式(IV)为根据式(IV-3)，所得产物(I-1)(2R,3S)和(2S,3R)的混合物即为根据式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，当R为卤素时还需要进行步骤(iv)，
(iv)在碱性化合物以及极性或非极性有机溶剂存在下，在低于溶剂沸腾的温度下，根据式(I-1)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物与1-氢-1,2,4-三唑反应转化为根据式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，
其中可以互换(i)和(ii)反应进行的步骤，
其中根据式(IV)的酮，当R为卤素时，即为根据式(IV-2)，可以先与1-氢-1,2,4-三唑反应转化成R为1H-1,2,4-三唑的根据式(IV-3)的酮，反应条件与所述步骤(iv)条件相同，
其中X为氯、溴或碘，R1，R2如上定义，
其中R1，R2如上定义。
这一雷福尔马茨基反应得到非对映异构体富集的艾沙康唑或雷夫康唑，与现有技术比较，根据本发明的方法，用简单的反应物为条件，并且以高产率的获得希望的根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体，具备以上优点的方法可以如下列反应路线所示，
本发明还具有如下附加技术特征：
优选的，所述步骤(ii)中引入根据式(IV)的酮，R为卤素或1H-1,2,4-三唑，进一步优选的，R为1H-1,2,4-三唑。
优选的，所述步骤(i)中引入的根据式(II)2-卤代金属丙腈，X为氯、溴或碘，M是Mg、Zn、Fe、In、Sm、Sn或Zn-Cu，进一步优选的，X为溴，M为Zn、Mg、Fe或In，更优选的M是Zn。
优选的，所述步骤(i)中根据式(III)的2-取代丙腈，Y为氢、氯、溴或碘，进一步优选的，Y是氯或溴，更优选的Y是溴。
优选的，所述步骤(i)中根据式(III)为丙腈、2-卤代丙腈、(S)-2-卤代丙腈或(R)-2-卤代丙腈，进一步优选的，所述步骤(i)中根据式(III)为(S)-2-卤代丙腈或(R)-2-卤代丙腈，当步骤(i)用金属、有机金属试剂或金属卤代物反应时起始反应物为(S)-2-卤代丙腈，当步骤(i)的反应为用催化剂以及磷配体和二烷基锌锌反应时起始反应物为(R)-2-卤代丙腈。
优选的，所述步骤(i)中的金属是镁、钐、锌、铟、锡、锰、锌铜、锌银、锌铅、锌汞、锌镍或锰铁中的一种或两种，具体的，可以由2-溴丙腈和锌粉之间进行反应得到2-溴化锌丙腈，所用的锌粉的粒径尽可能的小，同时对锌粉进行活化(参考Tetrahedron 1987,43,2203-2212)，并且可以使用Zn-Cu，Zn-Hg、Zn-Ag、Zn-Pb或Zn-Ni金属混合物，在2-卤代丙腈与锌粉之间反应，锌粉的用量相对于2-卤代丙腈，在1至5个摩尔当量，优选的是在1至3个摩尔当量，更优选是在1至2个摩尔当量。
优选的，所述步骤(i)中的有机金属试剂为二乙基锌、二甲基锌、异丙基卤化镁、甲基卤化镁、正丁基锂、甲基锂及其卤化锂络合物、二异丙基胺锂、六甲基二硅基氨基锂或六甲基二硅基氨基钠中的一种或两种，进一步优选的是正丁基锂，二异丙基胺锂，六甲基二硅基氨基锂，更优选的是二异丙基胺锂，六甲基二硅基氨基锂。
优选的，所述步骤(i)中的金属卤代物是卤化镁、卤化锌、卤化亚铁、卤化钐、卤化亚锡或卤化铟中的一种或两种，具体的，可以由丙腈在-78℃下与二异丙基胺锂搅拌后再与溴化镁反应获得2-溴化镁丙腈，制造2-溴化镁丙腈的温度最好是低温，并且可以在-78℃和溶液正常气压下沸腾的温度之间变化，优选的温度是在-78℃和25℃之间，更优选的是在-78℃和0℃之间，最优选的是在-60℃和-20℃之间。其中，二异丙基胺锂相对于丙腈的用量为1至2个当量，优选的是1至1.5当量，溴化镁相对于丙腈使用1至3个当量。
优选的，所述步骤(i)当有机金属试剂是二乙基锌或二甲基锌试剂时，此时反应是在催化剂和磷配体共同存在完成的，其中所述催化剂是Pd(0)有机络合物、Pd(II)的盐或其有机络合物、Ni(0)有机络合物、Ni(II)的盐或其有机络合物中的一种，进一步优选的催化剂是四氧磷基钯、二氯化钯或其双乙腈络合物、醋酸钯或其双乙腈络合物，更优选的是双乙腈二氯化钯或者双乙腈醋酸钯，最优选的双乙腈二氯化钯；所述磷配体是三苯基膦或其衍生物中的一种或两种，进一步优选的，所述的磷配体是三苯基磷。
优选的，所述步骤(iv)中使用的碱性化合物为有机碱，无机碱或者具有碱性的无机盐中的一种或两种，进一步优选的，所述的有机碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶或者DBU；进一步优选的，所述的无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属氢化物；进一步优选的，所述的无机盐为强碱弱酸盐，具体的是碳酸氢钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾。
优选的，所述步骤(i)、(iii)和(iv)的反应温度为-78℃-90℃，进一步优选的，所述步骤(i)的反应温度为-78℃-85℃，具体的，可以在(R)-2-溴丙腈，双乙腈二氯化钯，三苯基膦与二乙基锌之间反应，二乙基锌的用量相对于(R)-2-溴丙腈，在1至5个摩尔当量，优选的是在1至3个摩尔当量，更优选是在1至2个摩尔当量，制造(S)-2-卤代丙腈的温度最好是低温，并且可以在-78℃和溶液正常气压下沸腾的温度之间变化，优选的温度是在-45℃和85℃之间，更优选的是在-20℃和25℃之间，最优选的是在-15℃和15℃之间；进一步优选的所述步骤(iii)的反应温度低于所使用溶剂的沸腾温度，具体地说根据本发明所述的步骤(iii)的温度是在-78℃和溶液正常气压下沸腾的温度之间变化，进一步优选的温度是在-45℃和85℃之间，更优选的是在-30℃和25℃之间，最优选的是在-20℃和20℃之间。
优选的，所述步骤(i)、(iii)和(iv)所使用的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚，乙醚、乙腈、二氯甲烷、正己烷或甲苯中的一种，进一步优选的是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，具体的，在步骤(i)和步骤(iii)中，上述反应条件，无水无氧条件是优选的，例如应用氮气或氩气交换，获得此类条件，而水的含量尽可能的少。
本发明还涉及一种获得富集根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体的产物的方法，该方法是根据上述方法得到的根据式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，用一种有机酸的非对映异构体在溶剂中通过与所述混合物形成盐，过滤，将沉淀或母液用游离试剂进行游离以拆分根据式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物而获得富集根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体的产物。
在含通式(I)的(2S,3R)和(2R,3S)的混合物中，通过HPLC测定，e.e.＞99％，d.e.＞99％。
优选的，所述的一种有机酸为(R,S)-酒石酸及其衍生物，(R,S)-10-樟脑磺酸及其衍生物或者(R,S)-联萘酚磷酸酯及其衍生物，进一步优选的有机酸是(R,S)-10-樟脑磺酸或其衍生物，更优选的有机酸是(R,S)-10-樟脑磺酸；优选的，所述的游离试剂为金属氢氧化物、强碱弱酸盐或有机碱；优选的，所述的溶剂为丙酮、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙腈、异丙醚、乙醚、甲苯、甲醇、乙醇、水、DMF、DMSO、1,4-二氧六环或二氯甲烷。
其中R1和R2各自是氟或氢，当R1是氟时，R2是氢，而当R2是氟时，R1是氢。
更确切的，本发明还涉及一种制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法，该方法是根据上述方法得到的富集根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体的产物，随后将所述的根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体产物转化成相对应的硫代酰胺，并且任选的，通过与一种α-酮基卤代的4-氰基乙酰苯试剂反应，当所述的硫代酰胺苯基部分是2,5-二氟取代时，进一步将上述硫代酰胺转化为艾沙康唑，当上述硫代酰胺苯基部分是2,4-二氟取代时，进一步将上述硫代酰胺转化为雷夫康唑。
具体实施例
实施例1
将锌粉(0.4g，6.15mmol)溶于无水THF(30mL)中，用氮气置换三次，加入三氯化硅(0.030g，0.276mmol)在常温下搅拌30min，然后冷却至0℃，缓慢加入2-溴-丙腈(0.409g，3.08mmol)搅拌30min，然后缓慢加入溶有1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(0.343g，1.54mmol)的无水THF(5mL)，将以上混合物在-10℃搅拌10小时，直到原料全部溶解，然后加入10mL饱和氯化铵溶液，过滤，所得混合液用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，过硅胶柱(PE:EA＝1:2)得到根据式(I)的外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)0.27g白色固体(收率63％，d.e.＞99％)。
本实施例的检测结果为：LC-MS：279(M+H)，H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.18(3H，d)，3.32(1H，q)，4.81(1H，d)，4.96(1H，d)，5.54(1H，m)，6.90(2H，m)，7.14(1H，m)，7.83(1H，s)，7.85(1H，s)。
实施例2
将根据式(I)中外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)0.25g白色固体中溶于5ml甲苯、10ml甲基叔丁基醚和2mL甲醇的混合溶剂中，加入D-10-樟脑磺酸(0.21g,0.899mmol)加热反应至80℃，反应1h后，缓慢降温冷却，过滤，得白色固体，然后加入水，碳酸氢钠搅拌，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得根据式(I)中的(2S,3R)的非对映异构体80mg(收率：32％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。
本实施例的检测结果为：LC-MS:279(M+H)，H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.20(3H，d)，3.34(1H，q)，4.82～5.04(2H，m)，5.57(1H，m)，6.91～7.06(2H，m)，7.14～7.21(1H，m)，7.85(1H，s)，7.86(1H，s)。
实施例3
将锌铜耦合试剂(8g，123mmol)溶于无水THF(150mL)中，用氮气置换三次，加入三氯化硅(0.200g，1.85mmol)在常温下搅拌30min，然后冷却至0℃，缓慢加入2-溴-丙腈(8,18，61.6mmol)搅拌30min，然后缓慢加入溶有1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(8.59g，38.5mmol)的无水THF(15mL)反应在-10℃搅拌10小时，直到原料消失，过滤，滤液加入200mL正己烷搅拌40min，冷却，过滤得到外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)8.5g白色固体(收率79.4％，d.e.＞99％)。将所得固体溶于20ml甲苯、40ml甲基叔丁基醚和10mL甲醇的混合溶剂中，加入D-10-樟脑磺酸(7.09g,30.56mmol)加热反应至60℃，反应1h后，缓慢降温冷却，过滤，得白色固体，然后加入水，碳酸氢钠搅拌，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得根据式(I)中的(2S,3R)的非对映异构体2.98g(收率：35.0％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。
所得化合物的LC-MS和H-NMR检测结果与实施例2所述相同。
实施例4
将锰粉(2.0g，36.4mmol)溶于乙腈(150mL)中，用氮气置换三次，依次加入2-溴-丙腈(2.42，18.2mmol)，1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(3.12g，14.0mmol)和溴化亚铁(0.600，2.8mmol)搅拌10min，然后加入CF3CO2H(45μL)，常温搅拌18h，然后加入100mL饱和氯化铵溶液，过滤，所得混合液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，过硅胶柱(PE:EA＝1:2)得到外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)0.27g白色固体2.50g(收率64.2％，d.e.＞99％)。将所得固体溶于7ml甲苯、12ml甲基叔丁基醚和3mL甲醇的混合溶剂中，加入D-10-樟脑磺酸(2.08g,8.96mmol)加热反应至60℃，反应1h后，缓慢降温冷却，过滤，得白色固体，然后加入水，碳酸氢钠搅拌，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得根据式(I)中的(2S,3R)的非对映异构体0.85g(收率：34.0％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。
所得化合物的LC-MS和H-NMR检测结果与实施例2所述相同。
实施例5
将铟粉(15.4g，133.8mmol)溶于无水THF(150mL)中，用氮气置换三次，然后冷却至0℃，缓慢加入(S)-2-溴-丙腈(8,90，66.9mmol)搅拌30min，然后缓慢加入溶有1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(9.95g，44.6mmol)的无水THF(15mL)反应在-10℃搅拌10小时，直到原料消失，过滤，滤液加入200mL正己烷搅拌40min，冷却，过滤,用水洗涤，烘干得到根据式(I)(的2S,3R)和(2R,3S)的混合物11.1g，(收率89.5％，d.e.＞99.2％)。将所得白色固体溶于20ml甲苯、40ml甲基叔丁基醚和10mL甲醇的混合溶剂中，加入D-10-樟脑磺酸(7.09g,30.56mmol)加热反应至60℃，反应1h后，缓慢降温冷却，过滤，得白色固体，然后加入水，碳酸氢钠搅拌，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得根据式(I)中的(2S,3R)的非对映异构体9.4g(收率：84.7％，e.e.＞99.1％，d.e.＞99.2％)。
所得化合物的LC-MS和H-NMR检测结果与实施例2所述相同。
实施例6
将二氯化钯双乙腈(0.163g，0.63mmol)溶解在60mL的无水THF中，氮气置换三次，加入苯基磷(0.413g，1.57mmol)，溶液慢慢变黄，室温搅拌10min，然后加入(R)-2-溴-丙腈(4.18g，31.40mmol)和2-氯-1-(2,5-二氟苯基)乙酮(2.98g，15.7mmol)，冷却到-20℃搅拌10min，然后缓慢加入43mL的二乙基锌的甲苯(1.1M)的溶液，使温度不要超过-10℃，然后在-10℃下搅拌3小时，倒入50ml冰水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗涤三次，合并有机相，干燥，旋干得到2.85g暗红色的油状物(收率：74.0％，e.e.＝78％，d.e.＝83％)。将所得的油状物溶于25mL二甲亚砜中，然后加入1,2,4-三氮唑(1.20g，17.41mmol)和碳酸钠(1.85g，17.45mmol)在70℃搅拌4小时。加入25mL15％的稀盐酸，用乙酸乙酯萃取三次，所得的有机相，再用10mL10％的稀盐酸洗涤，合并水相，然后4M的碳酸钾调节PH＝10，然后用乙酸乙酯萃取三次，干燥，旋干，过硅胶柱(PE:EA＝1:2)得到混合(2S,3R)和(2R,3S)白色固体1.38g(两步收率42.9％，d.e.＝99.1％)然后将白色固体(1.98g，7.12mmol)溶于7ml甲苯、12ml甲基叔丁基醚和3mL甲醇的混合溶剂中，加入D-10-樟脑磺酸(1.65g,7.12mmol)加热反应至60℃，反应1h后，缓慢降温冷却，过滤，得白色固体，然后加入水，碳酸氢钠搅拌，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得根据式(I)中的(2S,3R)的非对映异构体0.806g(收率：58.4％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。
所得化合物的LC-MS和H-NMR检测结果与实施例2所述相同。
实施例7
将二氯化钯双乙腈(0.163g，0.63mmol)溶解在60mL的无水THF中，氮气置换三次，加入苯基磷(0.413g，1.57mmol)，溶液慢慢变黄，室温搅拌10min，然后加入(R)-2-溴-丙腈(4.18g，31.40mmol)和1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(3.50g，15.7mmol)，冷却到-20℃搅拌10min，然后缓慢加入43mL的二乙基锌的甲苯(1.1M)的溶液，使温度不要超过-10℃，然后在-10℃下搅拌3小时，倒入50ml冰水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗涤三次，合并有机相，干燥，旋干过硅胶柱(PE:EA＝1:2)得到根据式(I)混合的(2S,3R)和(2R,3S)白色固体2.82g(收率：64.6％，e.e.＝75％，d.e.＞99％)将所得固体按照实施例2方法进行拆分，得到根据式(I)中的(2S,3R)的非对映异构体1.83g(收率：64.9％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。
所得化合物的LC-MS和H-NMR检测结果与实施例2所述相同。
实施例8
实施例5,6,7中所用的原料(S)-2-溴-丙腈或(R)-2-溴-丙腈的制备参考文献(SyntheticCommunications,43:735–743,2013)。将(S)-2-溴丙酸(25g,164,5mmol)溶于50mL无水二氯甲烷中，加入3滴DMF和二氯亚砜(50mL),常温下搅拌过夜，旋干多余的二氯亚砜，将剩余的油状物缓慢滴加到冷的氨水溶液中(100mL)，慢慢升到常温搅拌1小时，过滤母液，所得的固体，用水洗涤2次，烘干，得到白色固体20.1g。(收率：80.9％，e.e.＞99％)。将所得的(S)-2-溴丙酰胺(20.0g，132.5mmol)溶于60mL新蒸的二氯亚砜中，加热回流2.5小时，旋干溶液，将所得的剩余油状物缓慢的加入冰水中加入乙酸乙酯萃取3次，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，合并有机相，干燥，进行精馏得无色透明液体15,4g(收率：87.4％，e.e.＞94％)，H-NMR(CDCl3):d 1.96(3H，d),4.35(1H，q)。
实施例9
将锌粉(4g，61.5mmol)溶于无水THF(100mL)中，用氮气置换三次，加入三氯化硅(0.1g，0.926mmol)在常温下搅拌30min，然后冷却至-10℃，缓慢加入2-溴-丙腈(4.09g，30.8mmol)和1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(3.43g，15.4mmol)所得溶液在-10℃搅拌14小时，直到原料消失，然后加入50mL饱和氯化铵溶液，过滤，所得混合液用60mL乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，过硅胶柱(PE:EA＝1:1)得到根据式(I)(R2＝F)的外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)3.46g白色固体(收率：80.8％，d.e.约为98％)。将所得白色固体溶于10ml甲苯、20ml甲基叔丁基醚和5mL甲醇的混合溶剂中，加入D-10-樟脑磺酸(2.89g,,12.45mmol)加热反应至60℃，反应1h后，缓慢降温冷却，过滤，得白色固体，然后加入水，碳酸氢钠搅拌，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得根据式(I)(R2＝F)中的(2S,3R)的非对映异构体1.2g(收率：34.7％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。
本实施例的检测结果为：LC-MS:279(M+H)，H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.18(3H，d)，3.30(1H，q)，4.82～4.98(2H，m)，5.46(1H，m)，6.72～6.83(2H，m)，7.40～7.47(1H，m)，7.83(1H，s)，7.85(1H，s)。
实施例10
将丙腈(11g，0.200mmol)溶于100mL无水THF中，氮气置换三次，在-78℃下缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液200mL(1M)，搅拌10min，然后加入溴化镁(46g，0.25mmol)，搅拌20min后，加入1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(22.3g，0.100mmol)，慢慢升高到-50℃，然后溶液搅拌2小时，直到原料消失，加入100mL饱和氯化铵溶液和150mL乙酸乙酯，萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，将有机相干燥，旋干，过硅胶柱(PE:EA＝1:2)得到根据式(I)混合de(2S,3R)和(2R,3S)白色固体23.6g(收率：84.9％，d.e.＞99％)。将所得固体溶于50ml甲苯、100ml甲基叔丁基醚和20mL甲醇的混合溶剂中，加入D-10-樟脑磺酸(19.7g,84.91mmol)加热反应至60℃，反应1h后，缓慢降温冷却，过滤，得白色固体，然后加入水，碳酸氢钠搅拌，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得根据式(I)中的(2S,3R)的非对映异构体8.49g(收率：35.9％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)
所得化合物的LC-MS和H-NMR检测结果与实施例2所述相同。
实施例11
将(2S，3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈(4.17g，15mmol)溶于25ml二硫代磷酸二乙酯20ml水的混合溶剂中，78℃下反应6h，冷却至室温，将反应物倒入水中，用正己烷萃取，分液，有机相用水萃取3次，合并水相，降温至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8-9，乙酸乙酯萃取3次，干燥，浓缩，重结晶，过滤得根据式(V)3.85g(白色固体，收率：85.0％)。
将上述所得的白色固体(3.85g，12.75mmol)溶于无水乙醇(60ml)中，然后加入α-溴-4-氰基乙酰苯(3.14g，14.02mmol)加热至78℃，回流反应3h。冷却至室温，浓缩反应液，加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥有机相，浓缩，冰甲基叔丁基醚洗涤，烘干白色固体得艾沙康唑4.31g(收率：77.4％,e.e.＞99％，d.e.＞99％)。(本实施例反应条件参考专利US2011087030A1)
LC-MS:438.1(M+H)，H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.25(3H，d)，4.11(1H，q)，4.25～4.96(2H，m)，5.57(1H，m)，6.91～7.06(2H，m)，7.22～7.29(1H，m)，7.65(1H，s)，7.70(1H，s),7.72～8.03(4H，m),7.86(1H，s)。
尽管本发明就就上述实施例进行了详细的描述，但是本发明的技术法案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨下，对本发明的的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.用于制造根据式(I)的3-苯基-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈衍生物的非对映异构体的混合物的方法，
该混合物富集对应的是(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，并且其中R1和R2各自是氟或氢，当R1是氟时，R2是氢，而当R2是氟时，R1是氢，
该方法包括以下步骤：
(i)制备根据式(II)2-卤代金属丙腈，
其中M是Mg,Zn,Fe,In,Sm,Sn或Zn-Cu，
X为氯、溴或碘，
n＝1,2或3，
该制备是用根据式(III)的2-取代丙腈在一种溶剂或混合溶剂中，在低于该溶剂或混合溶剂沸腾温度的一个温度下与过量的金属、有机金属试剂或金属卤代物中的一种或两种反应而成的，
其中Y是氢，氯，溴或碘，
(ii)引入根据式(IV)的酮
其中R1和R2各自是氟或氢，当R1是氟时，R2是氢，而当R2是氟时，R1是氢，R为卤素或1H-1,2,4-三唑，
(iii)在溶剂存在时，根据式(II)2-卤代金属丙腈与根据式(IV)的酮之间进行雷福尔马茨基反应，该混合物经过萃取、柱纯化或重结晶得到富集根据式的(I-1)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，
其中R1和R2各自是氟或氢，当R1是氟时，R2是氢，而当R2是氟时，R1是氢，R为卤素或1H-1,2,4-三唑，
当R为1H-1,2,4-三唑时，即根据式(IV)为根据式(IV-3)，所得产物(I-1)(2R,3S)和(2S,3R)的混合物即为根据式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，当R为卤素时还需要进行步骤(iv)，
(iv)在碱性化合物以及极性或非极性有机溶剂存在下，在低于溶剂沸腾的温度下，根据式(I-1)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物与1-氢-1,2,4-三唑反应转化为根据式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，
其中可以互换(i)和(ii)反应进行的步骤，
其中根据式(IV)的酮，当R为卤素时，即为根据式(IV-2)，可以先与1-氢-1,2,4-三唑反应转化成R为1H-1,2,4-三唑的根据式(IV-3)的酮，反应条件与所述步骤(iv)条件相同，
其中X为氯、溴或碘，R1，R2如上定义，
其中R1，R2如上定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中根据式(III)为丙腈、2-卤代丙腈、(S)-2-卤代丙腈或(R)-2-卤代丙腈。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的金属是镁、钐、锌、铟、锡、锰、锌铜、锌银、锌铅、锌汞、锌镍或锰铁中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的有机金属试剂为二乙基锌、二甲基锌、异丙基卤化镁、甲基卤化镁、正丁基锂、甲基锂及其卤化锂络合物、二异丙基胺锂、六甲基二硅基氨基锂或六甲基二硅基氨基钠中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的金属卤代物是卤化镁、卤化锌、卤化亚铁、卤化钐、卤化亚锡或卤化铟中的一种或两种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)当有机金属试剂是二乙基锌或二甲基锌试剂时，此时反应是在催化剂和磷配体共同存在完成的，其中所述催化剂是Pd(0)有机络合物、Pd(II)的盐或其有机络合物、Ni(0)有机络合物、Ni(II)的盐或其有机络合物中的一种，所述磷配体是三苯基膦或其衍生物中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(iv)中使用的碱性化合物为有机碱，无机碱或者具有碱性的无机盐中的一种或两种，优选的，所述的有机碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶或者DBU；优选的，所述的无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属氢化物；优选的，所述的无机盐为强碱弱酸盐，进一步优选的是是碳酸氢钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)、(iii)和(iv)的反应温度为-78℃-90℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)、(iii)和(iv)所使用的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚，乙醚、乙腈、二氯甲烷、正己烷或甲苯中的一种。
10.一种获得富集根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体的产物的方法，其特征在于，该方法是根据权利要求1-9中任一项所述的方法得到的根据式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，用一种有机酸的非对映异构体在溶剂中通过与所述混合物形成盐，过滤，将沉淀或母液用游离试剂进行游离以拆分根据式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物而获得富集根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体的产物。
其中R1和R2各自是氟或氢，当R1是氟时，R2是氢，而当R2是氟时，R1是氢。
11.一种制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法，其特征在于，该方法是根据权利要求10所述的方法得到的富集根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体的产物，随后将所述的根据式(I)中的(2S,3R)对映异构体产物转化成相对应的硫代酰胺，并且任选的，通过与一种α-酮基卤代的4-氰基乙酰苯试剂反应，当所述的硫代酰胺苯基部分是2,5-二氟取代时，进一步将上述硫代酰胺转化为艾沙康唑，当上述硫代酰胺苯基部分是2,4-二氟取代时，进一步将上述硫代酰胺转化为雷夫康唑。
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