HU230790B1 - Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and therapeutic uses thereof - Google Patents

Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and therapeutic uses thereof Download PDF

Info

Publication number
HU230790B1
HU230790B1 HU0204087A HUP0204087A HU230790B1 HU 230790 B1 HU230790 B1 HU 230790B1 HU 0204087 A HU0204087 A HU 0204087A HU P0204087 A HUP0204087 A HU P0204087A HU 230790 B1 HU230790 B1 HU 230790B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
aryl
optionally substituted
amino
Prior art date
Application number
HU0204087A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Moinet
Daniel Cravo
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
Original Assignee
Merck Sante Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8846333&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230790(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sante Sas filed Critical Merck Sante Sas
Publication of HUP0204087A2 publication Critical patent/HUP0204087A2/hu
Publication of HUP0204087A3 publication Critical patent/HUP0204087A3/hu
Publication of HU230790B1 publication Critical patent/HU230790B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DIKIDRÖ-1,35TRIAZIN AMXMS2A8MAYSKA2 ES GYÓGYÁSZÁT! ALKALMAZÁSUK
A jelen találmány tárgyát a dihidro~3,3-5-tfiaziá olyan aminszármazékai képezik, amelyek az i-uzuliprezi.szten-oia szindrómával kapcsolatos kóros állapotok kezelés-éhen alkalmazhatók,
A JP-A--73: 64 086 és a J8-A-79 14 986 számú' szabadalmi leírások a dibidro-1,3-S-triazin olyan aminszármazékait ismertetik, amelyek hipogiikémiás taiajdonságúak,
Triazin vegyületefcet ismertet továbbá a JR 54 014 986, JR 48 064 088, J,. Med. Chem.. 6, 4, 1963,370-378; J„ Mód, Chem, 30, 4, 1993, 849-853 és US 3,287,366, J., Org. Chem. 23, 1,1956, 1,13; J. Org, Chem, 23, 1956, 14-20; Journal für prakfciscbe elvernie, 4th series, 26(5-6), 3984, 314-316, Ear. J, Med. Chem. 12(6), 1977, 595-500; u, Org, Chem, 2:1, 1956, 1—13 ismerteti a (Hej vegyületet,- de nem utal a diabéteszre. A. JP 48 064088 nem it le konkrétan .olyan vegyúleteket, amelyek megfelelnek a jelen 1. igénypont szerinti (!) általános képietö vegyületéknek.
A jelen találmány célja a korábbinál jobb tulajdonságú, új vegyülete k 1 ét-r eho zása.
A jelen találmány tárgya tehát az {1} általános képletü vegyül etek
ahol az általános képletben
RÍ és R2 jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül meg vá I a s z t ott.;
(1-20 szénatomos)alkii-osopoft, amely adott esetben szubsztiteáivá van halogénétómmal, (1-5 szénatomosjalkil-, (1-5 szénatomos)alkori- vagy (3-8 szénatomos)cikioalkíi~ -csoporttal, (2~20: szén&tomos)alkeníi-osoport, amely adott esetben szubsztl tuálva van baiogénatommai., (3-5 saé:oatomos) slkil97222-2709 SL ο
vagy (1-5 szénatomos) alkoxi-csoporttal, (2-26 széna borsos) alkin.il-csoportz amely adott esetben szubsztitnálva van halógénatcamföi\í~5 szénatömos)alkilvagy (1-5 szénatmos}alk.oxi-csoport.tal, <3—8 szénatomom)cikloalkil-csoport, axaely adott esetben szubsztituáiva van <1-5 szénatömos)alkil- vagy (1-5 szénatomos)aikosi-csoporttalf <3-8: szénatomos) beteröcikioalki 1 -csoportf amelyben egy vagy több beteroatom van, amely 11, 0 vagy 3 lehet,, és adott esetben szubsztituáiva van (1-5 szénatoxtros) alkil- vagy (1-5 szénatomos)alkoxi-ösoporttal, (6-14 szénatomon)aril(1-2Θ szénatomot}aikil-esoport, amely adott esetben sznbsstituál.va van nalogénatoxíaial, axiirno-, hidrox.í.1-, .merkapto-, (1-5 szénatömos)alkil-, (1-5 szénatoxaos) aikoxi-,· (1-5 szénatömos) aikiltio-, (1-5 szénatömos)(5-14 saénatomos) ariioxi-, (6-14 szénato·· s z ó na t omo s;a1fcox i-f ciano-» t r I £ 1 a o me ti 1 ~ alkiiamino-f mos)aril(1-5 karboxil-> karhoximeti 1- vagy karboxíetil-csopörttal, (6-14 szénatömos) arii-csopürt, amely adott esetben aa.ubsz.titnálva van halogénatoxmaal, amino-, hidroxil-, merkapto-, (1~5 szénatömosbalkiI-, (1-5 szénatömos) alkoxi-, (1-5 szénatomos} alkiitio-, (1-5 szénatömos s aikilaxRlno”, (6-14 szénatomos) ariioxi--·, (6-14 szénatömos)aril(1-5 szénatömos)aikeni-, eiaxzo-, trifinormeéii-, karboxi 1-., kerboximetii- vagy karboxiet ί 1 -csoporttal,
(.1 — 13 szénatomos} heteroa.r:ii-osoport> amelyben egy vagy több heteroatoxü van, amely N, 0 vagy S lehet, és adott esetben szübszfítnálva van halogénétómmal, amino....., hidroxil-, merkapto-, (1-5 szénatomot) alkil-, <i-5 szénatömos) aikoxi-, (1-5 szénatomos)alkiltio-, (1-5 szénatomos}elkiiamino-, (6-14 szénafcoxzos · ariioxi-, (6-Ϊ4 szénatomos} aril (1-5 szénatomos) alkoxl-, ciano-, triflaormetil-, karboxil-, karboximetil- vagy karboxietil-csoporttai,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
RS és R6 jelentése egymástöl függetlenül az alábbi csoportok köze1 megvá1as z t ot.1:
H, (1-26 szénatomos}alkil-csoport, amely adott esetben szabsz3 tituálva van halogénatómmal, amin©-, hidroxil-, merkápto-, (1-5 szénatomon) alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-, (1-5 szénatomos) alkiltiö-, ( I-5 szénatomos) alkiiamino-, (5-14 szénatomos)áriloxi-, <6—14 szénatomos)aril(1-5 szénatomos)alkot:-, ciano-, triíluormstil™, karboxi 1-, karboximetil vagy ka rfcox le t. i 1 - cs op©r tt.a 1, (2-20 szénatomos)aikenil-csoport, amely adott esetben szubsztltuálva van haiogánatómmal, amino-, hidroxil-, merkap to-, (1-5 széna tomos)alki1-, (1-5 szónatomos) alkox i-, i1-5 szénatomos) alkütlo-, (1-5 szénatomos) alkiiamino--, (€“14 szénatomos)ariloxi-, (6-14 szénatomos)aril(1-5 szénatomos)al koxi-, ciano--, trif.luormet.il-, karboxi 1-, karboximstilvagy fcarboxiet ii-esoporttai, (2-20 szénatomos)aikinil-csoport, amely adott esetben .szubsztltuálva van haiogénatommal, amin©-, hidroxil-, merkapto·· , (1-6 szénatomos)alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-, (1-5 szénatomon)alkiltiö-, (1-5 szénatomos) alkilami.no-, (6-14. szénatomos)ariloxi-, <6—14 szénatomon)aril(1-5 szénatomos)alkoxi-, ciano-, trif l.uormef il-, karboxii-, karboximetil vagy karboxiet i1-csoport tar, (3-8 szénatomos)cikioaikii-csoport, amely adott esetben szubsztituélva van haiogénatommal, amin©-, hidroxil-, merkapto-, (1-5 szénatomom) alk.il-, (1-5 szénatomos)alkoxi-, (1.-5 szénatomos) alkil.ti.o-/ (1-5 szénatomos) alkiiamino-, ( 6-14 szénatomos)ariloxi-, (6-14 szénatomos)aril(1-5 szénatomos í alkoxi-, ciano-, trilluormet.il-, karboxii-, karboximetil vagy karboxietii csoporttal, (3-3 szénatomos)hoterooikioalkil-csoport, amelyben egy vagy több hetercatom van, amely N, 0 vagy 3 lehet, és adott esetbei: szubsztltuálva van haiogénatommal, amino-, hidroxil-, merkapto-, (1-5 szénatomos)alkil, (1-5 szénatomos)alkoxi-, (1-5 szénatomos·alkiltiö-, (1-5 szénatomos)alkiiamino-, (6-14 szénatomos)ariloxi-, (6-14 szénatomos)aril(1-5 szénatomos ) al kcx.i- , cia.no-, trifluor.mef.ii~, karboxii-, karboximetil vagy karboxietii csoporttal, (6-14 szénatomos)ári 1-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van haiogénatommal, amino-, hidroxil-, merkapto-, (1-5 szénatomos)alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-, (1-5 szénato4 mos)alkiitio-, (1-5 szénatomoK) a.lki.lamincí~, (6-14 szénatomos) ar i 1 ο x i - , ; 6-14 s z éna. homos} ar i 1 {1 - S s zénaéomo s ) a 1 kox i ~, ciano-, trifluormetil-, karboxi1-, karboximefii vagy karboxietri csoporttal, (6-14 szénatomos; arái (1-5 szénatomos)alkil-csoport, amely adott esetben .szubsztítuálva van halogén® tómmal, amino-, hidroxi!-, merkapto-, (1-5 szénatomos)aikli-f (1-5 szénatomos)alkoxi~, (1-5 szénatomos)alkiitio-, (1-5 szénatomosial^· ki1amino-, <6-14 szénatomos)ariloxi-, <6-14 szénatomos) aril(1-5 szénatomos)aikoxi-, ciano-, trifluormefc.il-> karbox i 1 - f ka rbox i mát i 1 --·, ka rboxie t.i 1 -csoporttal,
ES és Eb azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, m tagú gyűrűt alkothat (m. 3 és 6 közötti szám) , amely adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmas, amely R, 0 vagy S lehet, és szubsztítuálva lehet halogénatommal, amino-, hidroxii-, merkapto-, <1-5 szénatomos) alk.il-, (1-5 szénatomos) alkom!-, (I-S szénatomon)alkiitio-, (1-5 szénatomos)alkilamino-, <6-1.4 szénatomos) ariloxi-, (6-14 szénatomos)aril(1-5 szénatomos) aikoxi ··, ciano-, trifluormetíl-, karboxil-, karboxlmetil- vagy karboxie t iI-esopo r 11a1, vagy a szénatommal 10-30 szénatomos poiici.klnsos csoportot alkothat, amely adott, esetben szubsztítuálva van ha lógó na lommal, amino-, hidroxii-, merkapto-, <1-5 szénatomos) alkil-, (1-5 .szénatomos)aikoxi-, (1-5 szénatomos) alkiitio-, (1-5 szénatomos) alk ilamino-, (6-14 szénatomos) ariloxi-, (6-14 szénatomos) -ar.il (1 -5 szénatomos)aikoxi-, ciano-, trifluormetíl-, karboxil-, ka rbexime t iI- vagy karboxiet i1-csapór 11 a1, a he terocí kloalk.il- vagy he teres rí lesöpört ni t xogénatomja szubsztituálva lehet (1-5 szénatomon)alkil-, (3-3 szénatom mos)clkioaikil-, (6-14 szénatomos;áriÍ-, (6-14 szénatomostari!(1-5 szénatomos)alkil- vagy (1-6 szénatomos)aoil— csoporttal, valamint ezek tantómer, enantiomer, diasztereoizomer és epimer formái és gyógyszerészttileg elfogadható sói, azon (I) általános k.ép.letű vedytixerek kivételével, ahol El-fenll, R2-metii, E3-E4-H, RS-Rb-metil,
Az R5 és E6 által alkotott m tagú gyűrű kifejezés jelentése előnyösen telített gyűrű, így cikl.ohex.il-, píperídinil- vagy ο
t e t r ah i dr op i r an i 1 - οs ορό r t.
Az RS és R6 által alkotott poiicikiusos csoport jelentése adott esetben szubsztituált széntartalmű poiicikiusos csoport, előnyösen szteroid maradék.
Az (i) általános képlete vegyüietek egy előnyös csoportIában RS jelentése hidrogén.
Az (I) általános képletö vegyüietek egy másik előnyős csoportjában RS és R6 aszal a széna tornai, amelyhez kapcsolódik, m tagú gyűrűt alkot (m 3 és 8 közötti szám), amely adott esetben egy vagy több neteroatomot tartalmaz, amely R, O vagy S lehet, és szubsztituálva lehet a következő csoportok közül eggyel vagy többől: fl-S szénatomos)alkil-, amino-, hidrofil-, (I~5 széhátomoS)alkilaraiuű-, (1-5 szénatomos) alkoxi-, (1-5 szénatomos)alkiitio-, (6-14 szénatomos)arii-, (6-14 szénatomos) arii(1-6 s z én a t omo s)a.1 kozi-c sopo rt, vagy a szénatommal 10-30 szénatomos coliciklusos csoportot alkot, amely adott esetben szubsztituálva van haiogénatommal, ami no-, bidroxil-,, merkapto-, (1-5 szénatomos)alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-, (1-5 szénatomos)alkiitio-, (1-5 szénatomos)~ aikilamino-, (6-14 szénatomos)ariloxi-, (5-14 szénatomos)arii(1-5 szénatomos)alkoxi-, oiano-, trifluorraetil-, karboxil-, karbojiimetil- vagy karboxietil-esoporttal.
Az (I) általános képletű vegyüietek egy előnyös csoportjában R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül me gvá1a s z 1011: (1-2 0 széna tomo s)alkil-c s oport, ame1y adott esetben szubsztituálva van haiogénatommal, ara.in.o~, hidroz.il-, merkapto--, (1-5 szénatomos)alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-, (1-5 szénatomos)alkiitio-, (1-5 szénatomos)aikilamino-, (6-14 szénatomos)ariioxi-, (6-14 szénatomosiarii(1-5 szénatomos)alkoxi-, eianó-, trifluorraetil-, karboxil-, karboximeti1~ vagy karboxietί 1-csoport tál.
Az (I) általános képletű vegyüietek még előnyösebb csoportjában RÍ és R2 jelentése .alkil-, előnyösen metí lesöpört.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (1) általános képletű vegyüietek tautomer, enantiomer, dl.asstereo,izomer és epimer tormái.
Az (X) általános képletű vegyüietek básikus nitrogénafomokat tartalmaznak, amelyekkel a szerves vagy szervetlen savak egysze6 rés sót vagy kétszeres sőt képezhetnek.
Az (I) általános képleté vegyületeket előállíthat juk úgy,, hogy egy (11) általános képleté vegyületet
Rt
H í
• N.
X
NH 'R4 ahol RÍ, R2, R3 és Ri jelentése a fent megadott, egy {III}, (ÍV) vagy (V) általános képle tö vegyülettel reagál tatunk g • 1
R5 (III)
ahol R5 és 96 jelentése a fent megadott, és R7 jelentése metil-vagy étilesöpört, poláros oldószerben {például etanolban vagy dlmetilformamidban) szerves sav {például kámforszulfonsav) vagy szervetlen sav (például sósav) jelenlétében,
A (II) általános képletü vegyüietek biguanidek, amelyek szintézise a szakember számára rutin feladat. Példaként, idézünk néhány irodalmi helyet, melyek ezeknek a vegyületeknek a szintézisét ismertetik [FR 1337604, H'P 2132396; K, H, Slotta és R, l’sohesohe, Bér., 1929 (62b), 1398; S. L. Shapíro, V. A.. Parriao, E. Kogow és. L. Ereedm.au, 3. Crg. Chem», 1959 (Sí), 3725; 3. L. Shapíro, V. A. Rarrino és L. Ereeöman, J. Org. Chem», 195.9 (81), 372S; S.L. Shapiro, V, A. Earrino és I, Ereedmaíus J. Qrg. Chem., 1939 (81), 4636],
A jelen, találmány szerinti vegyüietek alkalmazhatók az inzulinrezisztenoia szindrómával (X szindróma) kapcsolatos kőrös állapotok kezelésében.
Az Inzuiinrezisstenciát az jellemzi, hogy csökken az inzulin hatása fvö. Presse Médiea.le, 2_6 (No. 14), 671-677 (1997·). Ez többféle kóros állapothoz kapcsolódik, ilyen például a diabétesz, különösen a nem inzulinfüggő diabétesz tll, típusú diabé7 tesz vagy NIDDMi, dysiatupídaemia, elhízás, magas Vérnyomás, Valamint bizonyos mikrovaszkulárís és makrovaszkuláris szövődmények, pe-dúcu az cicimeszesedes, a '•etmopatiák es neuropátiák.
Ebben a vonat hozásban példáuí a következőkre hivatkozhatunk: Diabétes, 37, 1535-160? (19885; Journal of Dia.foet.es and its €omplicafciori.s, 1.2, 110-113, (19385: vágy Borai, Rés., 38, 28-32 (19325 .
Kiemelendő, hogy a találmány szerinti vegyületek számottevő hípog.li kérni ás hatással rendelkeznek.
A jelen találmány szerinti vegyületeket olyan krónikus szövődmények kezelésére is alkalmazhatjuk, amelyek különösen az ”előrehaladott giikozílezés végtermékei” (advanced: glycosylation end-pPöducts, AGE) képződésének következményei.. Az AGE-vegyüietek a glükóz, oxidációs származékai és á fehérjék amino funkciós csoportjai közötti, glíkozílezési reakciókból származnak, beleértve az úgynevezett Haillard-reakciőkat, amelyek például a giloxál. glikozilezésekor játszódnak le.
Nemrégiben jelentek meg olyan adatok, amelyek jól demonstrálják az AGE-vegyüietek hatását a vesével kapcsolatos szövődményekre [Nephr. Diai. Transplant,, 15 (suppl. 2), 7-11 (20:00)], az érelmeszesedésre, az AlzJseimer-kórra és: más neurodégenerativ betegségekre (Glycoconj. J. 15 (10), 1039-42 (1398),- Brain Rés., 888 (2), 256 (2001)]:. Az AGE-vegyületek fontos szerepet játszhatnak ?.2 érrendszeri betegségek, különösen a diabétesz és a szenilitás kialakulásában [J. Neuropathol, Exp, Neüröl., 59 (12), 1034 (2000)],
Ezért a jelen találmány tárgyát olyan gyógyszerkészítmények, is képezik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
Esek a gyógyszerkészítmények különösen diabétesz:, AGE~ -vegyületek képződése következtében kialakuló kóros szövődmények, különösen vesével kapcsolatos szövődmények, érelmeszesedés, ahgiopátia, Aizhéimer-kór, neurodegeneratlv betegségek és szenilitás kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyögyszerkészitményeket olyan formában áiiithatjuk elő, amelyek· parenteráiis, orális, rektáiis, nyálkahártyán keresztüli vagy perkután kezelésre szolgálnak.
A kés sí tmé nyékét élőállíthatják .injektálható oldatok vagy szuszpenziók vagy tőbbdózisü ampullák formájában, bevonatos vagy bevonat nélküli tabletták, cukorral bevont tabletták, kapszulák, zselatínkapszalák, pilulák, ostyán készitméíiyek, porok, kúpok vagy rektális kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában, perxután alkalmazásra poláris oldószerben vagy nyálkahártyán keresztül maló alkalmazásra, hzekhaz az alkalmazásokhoz szilárd formáknál megfelelő hordozók a cellulóz vagy a mikrokristályos cellulóz származékai, az alkáli földfém-karbonátok, a magnézium, foszfát, é keményítők, a módosított keményítők és a laktóz,
A rektális alkalmazáshoz a kakaóvaj vagy a polietilén g.litol sztearátjai az előnyös hordozók.
A patenterális alkalmazáshoz a víz, a vizes oldatok, a fiziológiás sőoldat és az ízotóniás oldatok a legelőnyösebben alkalma z h a t ő h o r do z ö k
A dózis széles határok között változhat fa 0,5 jag - 1000 mg tartományban} az orvosi javallat és a kezelési mód, valamint a páciens kora és testtömege függvényében,
Példaként felsorolunk néhány olyan (Ii) általános képletű biuuanidot, amelyet az (1) általános képlete vegyület származékainak szintéziséhez használhatunk fel.
X. tábládat
Képlet Só Olvadáspont (ÖC, Köfler)
1 A ch, , § 3 H v Y Y NH NH HCi 223-225
CR Ρ Η H NM HCi 176-178
Képlet Só Olvadáspont <°C, Kótler)
F3 Η H κ^γΥ'γ·0*3 NH hH Oi. HC1 230-232
0 * Άη h m mm rsFi SWj HC1 210-212
E λ NH NH HC’l 251-256
E * 9¾ Η H h/yY’ch, NH NH HCi 158-160
G * J N NH, HCI 100-102
NK NH
* ” a z igényelt találmányon kívül eső vegyül .etek
A következő példák az (Is általános képletű vegyületek előállítását illusztrálják.
2~Amino~31 6~díhidrö-4“dimatxl~amin©~-6~átil.-l, 3, 5-triarxn hídroklorid szintézise ml propio.ua idehidet és 3,6 g kámforszuifonsavat adunk az A vegyület (25,7 g; 0,155 mól) 200 ml DMF-ban készült oldatához. 2 órás rétiukáltatás után az oldószert téxur. alatt eltávolítjuk, és 180 ml acetoriitriit adunk az anyaghoz. A képződött szilárd anyagot iolyadékmentesítjük és megszáritjuk <21,9 g,; 69%). ölvadáspont-213-22Ö 0 C % NMR. (DMSÖ-d6, 200 MHz)·: 1,10 (t, 3Hj ; 1,80 <m, 2«) ; 3,20 ií) (s, SH) ; 4,83 (iá, 1H>; 7,57 (m, 28); 6,85 (s, IH) ; 8,90 (s, IH) n;C (DMSO-dS, 50 MHz): 6,41 ÍC» ; 27,53 (0¾); 35,64
ÍC» ; 60,75 (CH) ; 155,01 (C-N) ; 156,67 (C-N)
2, példa
2, é-Biszáimefcilazúno-S, ö-dihidro-S-mtí 1~1,3, 5~triazin hidroklorid szintézise * * ~ az igényelt taléltónyon kívül eső vegyületek 61 ml ecetéit és 5 g kámforszulfonsavat adunk aa £ vegyüiet (41,10 g; 0,212 saoi) 200 ml abszolút etanolban készült oldatához.. Az egészet rétink alatt «elégítjük 72 órán át, majd betöményitják. A nyers· anyagot aceton.itriIIel tríturáljak, a képződött szilárd anyagot tolyadókízentesit jük, majd acetonitriiböl újrakristályosítjuk. 24 g (51,5%) szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 206-202 ’C '16 NMR |DMSO-d6, 200 MHz:: 1,34 (d, 3fí); 3,02 (s, 6H) ; 4,72 lm, IH) ; 4,83 (m, 10}; 8,30 Is, 2K) » NMR (OMSC-dÓ, 50 MHz): 22,59 |C» ; 37,76 ÍCH» 59,02
ICO}; 156,35 (C-N)
Ezeknek a vegyületeknek és más II) általános képletű vegyületoknek a tulajdonságait az alábbi II, táblázat közli.
ΣΧ. táblázat
Képlet Só Olvadáspont <°C, Köflsr) » IÍMR
1 F> « »y!‘ Η,6 HCI 218-220 :DMSO-dg 6,41, C» 27,59, CH·;,, 35, 64, 2CH:, 60,75, CH, 155,01, 156,67, 2 negyedrendű C
2 ‘ ΓI Γ5 »γΝγ» ΝγΝ HC1 200-202 í)MSO-d< 22,58, 37,75, 6 CH,, 59,01, CH, 156,34, 2 negyedrendű C
3 F« Η »γΝγΝΗ· Ν ’rt Η,Ο'ΧΗ, 193-195 •DMSO-dg 32,06, 37,40, 2C» 67,65, 158,16 3 negyedrendű C
π
HCÍ metánszulfonát
43-245 J í)MSO-ds 21,66, 25(.19, 37,72,
3CH2, 37,89, 2CHj, 67,51, 156, 8 3, 158,24 negyedrendű C
174-176
IS H*c V Y h3c ch.
DMSO-d6 34,31, 41,36, 44,78, 5CH,, 69,75, 160,30, 161,44 3 negyedrendű C
138-140
CH,
ΥγγΚ!
N, ,.N
HCÍ
150-152 •V YY
N. ..N h3cz h3c
HCÍ
124-126 ·' Η K «x« H,C' CH,
CH,
CH, s Η H > „N CH, h3c ch3
CH,
I 3 hí ,ÍK , > -NK, h,c γ y *
:HC hc;
49DM3O-d6 28,04,
CH2, 30,84, 37,40, 3CH3, 42, 06,
62,24, 2CHj, 70,00, 158,24,
158.69, negyedrendű C DMSO-dg 27,39, db, 28,78, 39,14, 3CHj, 40,21,
61,30, 2CK„,
68,46, 156,48, 157,84, negyedrendű C DMSO~ás 28,95, 38,65, 20¾,
42,77, CH2, 69,75, negyedrendű C, 1.15^93, CH2, 149,12, Cí-!,
155.70, 156,16, negyedrendű C
DMSO-ds 26,28, 32,39, 40,73, 6 CH,, 46,16, Ch, 60,09, 15:8,83, 159,14, negyedrendű C
DMSO-dg, 37,78, 2CHif 62,39, CH, 12 6,6 6, 12 9,47, SOK, 141,87, 156,5.2, 158,38, 3 negyedrendű C
DMSO-á, 39,55, 39,71, 2CH;i,
65,92, 117,
130,17, 5CH
131,72, 156
158,31, 1 58
negyedrendű C
DHSO~ds 15,48, 29,33, 32¾,
35, 68, 212, 3 7,4 3, 2CHj# 65,71, negyedrendű C, 135,47, 2CH, 156,21, 156,63,
163,35 negyedrendű C
DMSÖ-'dj'28,74, 37,38, 62¾,
66,53, 155,23, negyedrendű C
OMSO-d* 32, 62, 40,96, 52¾, 63,37, 159,30, 160,19, negyedrendű €
Szűk spektrum DMSO-áe 69,06, 159,78, 161,17, 3 negyedrendű C |DMSO~d« 22,78,
Ϊ 2CH·;, 28,96, 20;;, 13, 2CI-1,, 42,73, 201,
65,63, 155,42, 155,71, negyedrendű € DMSOfog 2.2, 97, 37,76, 301,
53,59, CH,
157,85, 159,39, negyedrendű. C
ÖNSÖ-dg 20,51,
CH'3, 24,7 3, 25, 39, 2CH;., 39,98, 2CH., 46,44, 47,91,
2CI-b, 59,49, CH, 154,58, 156,63, 160,61, negyedrendű €
DMSO-d, 2l7ÜC.......
24,68, 3CO,
27,26, Cili, 37,00, 2CH,?, 37,37, 2CH3, 67,12, 155,83, .156,86, negyedrendű C msö~d7 ís,
C Ű3, 21, 17, 2 4,7 0, 35,39, 37,04,
6CH2, 37,36, 2CH:;, 67,09, 155,90, 156,21, negyedrendű C
Szűk spektrum: OMSO-d., 67,46, 68,80, 156,76, 157,47, 157,99, 159, .14, negyedrendű C, 175,90, 176,11,
25 Μ< HCI. 5 ρ-· > 260 Szűk spektrum DMSÖ-d., 64,87, 69, 8 3, 2CKOH, 66,55, 154,51, 156,19, 3 negyedrendű C, 173,75, COOB
2 δ γχ CK3 HCI 51-93 DMSO-dg 25,76, ,37,28, 3CH:;, 43,28, CH;.;, 64,27, CB, 115,21, CB2, :137, 55, CH, 153,79, 160,77, 2 negyedrendű C
27 R Η Η3ο'ΝγΝγ'ΗΗ* •γΧ οσ HCI > 260 MSO-dg 25,69, 27,25, 4C1C, 39,13, 20, 67,2 5, negyedrendű C, 70,01, CH, 128,17, 128,34, 129,07, 5CH, 139,79, 156,6-1, 1.58,3 0, 3 negyedrendű C
28 Η,/γΥ HCI > 250 DMSO-dg 29,83, 34,4, 4CH?:, 38,83, 2CH5, 66,1?, CH, 67, 06, 156,25, 157,28, 3 negyedrendű C
ΟΗ
29 γ h,c'VYNH’ X κχΧ ch3 karbonát : 133-135 DMSO-de 7,25, 26,81, 2CHif 34,32, CH,, 37,17, 2CH·,, 68, 59, 156,46, 157,71, 160,78, 4 negyedrendű C
30 ΪΚ· Η χχ X Chj CHj karbonát. 140-144 8,68, 2CH3, 34,54, 2Ch,, 37,91, 2CH;, 74,98, 157,84, 159,14, 160,52, 4 negyedrendű C
31 GB3 HCI 2Ö7-2Ö9 .BHSO-ds 22,50, 2 CB,, 38,00, 2C«3, 3.9,78, 2CH-, 75,51, 157,18, 158,37, i3 negyedrendű C
,.N
32 t Nx ca 3 χΝ kar boné t. bomlik DdSO-d, 14,55, CH3, 17,20, CHj,, 37,45, 2CH>, 39,00, CH?, 62,4 3, CH, 157,52, '1.59,04, 160,65, 3 negyedrendű C
33 9¾ Η,ο^γ K. ,:*x X 2: ~:Z J HCI > 2-60 í¥O 37,90, 2Cha, 48,69, CH2, 154,82, 156,33, 2 negyedrendű C
34 ca í - H «se γ y fk>a : para- tolnolszül fon át. 201-203 DMSO-dt 21,65, CHO, 25,95, 26,07, 26,58, 26,89, 27,50, 50Ή , 37,56, 2CHa, 44,74, 66,56, 126,.32., 129,88, 6CH, 138,99, 145.86, 158,13, 156.86, 4 negyedrendű C
3.5 F> H A A x.aa. A Y Y h3c cas HCI. 157-159 DMSö~dó, 29,10, 37,3 6, 4 CHO, 65,90, 154,82, 156, 33, 3 negyedrendű C
3 6 CH, ,, 1 s K ,.d< ,tb ,NH. H«c ¥ ¥ Pdk,F P párától uol -sóulfonál 251-253 DMSO-df, 21,14, 37,26, 3CH;., 114,80, 120,70, 126,41, 132,12, CFj, 125,82, 128,54, 4CH, 138,37, 145,49, 155,78, 157,18, 4 negyedrendű C
.16
37 F> Μ paratolool szol fonat 159-4 61 DMSÖ-d* 21,17, 36,95, 3CH-;;, 42,60, CH-, 62,10, 126,86, 127,21, 123,55, 128,63, 130,32, 10CH, 135,14, 138,30, 145,67, 156,18, 157,44, 5 negyedrendű C
38 Η,^ΥΥ'· Sy HCI > 260 DMSO-ds 37,41, 2C.H·,, 37,47, 62,73, 4CIC, 64, 76, 156, 35, 1.57,7?, 3 negyedrendű C
39 %ε-ΝγΝγΝΗί ^s· ? CH, HCI >260 DMSO~d6 34,12, 2CH;;, 38,63, 42,60, 3CBj, 4 3,72, 2CS;;, 64,01, .156,11, 157,78, ;3 negyedrendű C
41 N^« pere- tolu-ol- szul zónát 194-196 DMSO-ds 21,17, 37,03, 3CH;?, 60,37, CH, 70,05, CH2, 115,08, 121,60, 125,84, 123,54, 129,35, 10CH, 138,28, 145,64, 156,40, 157,70, 153,45, 5 negyedrendű C
42 •V-K CH, SCI > 260: DMSO--d, 24,12, 37,15, 50¾, 39,90, negyedrendű C, 68^39, Ch, 156, 57, 153,10, 2 negyedrendű C
43 «JyV· CH, HCI bomlik OMSO~ch 22,95, 23,05, 2CH3, 25,87, CH, 36,94, 2CS;;, 4 5,71, CH;, 62,38, CH, 157,15, 157,42, 158,34, 3 negyedrendű C
44 h.c-’Yy’’ Hűl 213-215 DMSG-ds 15,09, 17,12, 2CIŰ, 34,57, Cü, 37,17, 2CH3, 65, 68, CH, 156,45, 158,12, 2 negyedrendű C
45 párától no 1 szulfonát ..........217-116......... DMSO~d, 21,17, Clb, 22,53, 24,48, 25,30, 3CH,, 37,20, 2CH;., 40,07, 64,37, 2CH, 125,68, 125,83, 1.27,19, 128,61, 6CH, 138,53, 145,24, 156, 06, 15 7,3 6, 4 negyedrendű C
* az igényelt találmányon kívül eső vegyületek
A farmakológia! vizsgálatok eredményeit, az alábbiakban közöltük.
Az antidiabetésxes aktivitás tanulmányozása NOSTZ patkányokban
Az orálisan adagolt, (I) általános képletű vegyületek antidiabéteszes aktivitását olyan patkányok kísérleti modelljén tanulmányoztuk, amelyekben Streptozotocinnal indukáltunk nem inzulinfüggő diabéteszt.
A nem inzulinfüggő diabétesz modellt úgy alakítottuk ki, hogy újszülött patkányoknak (a születésük napján) Streptozotocin injekciót adtunk.
A vizsgálathoz használt diabéteszen patkányok. 8 hetesek voltak. A patkányokat a születésük napjától a kísérlet napjáig, szabályozott hőmérsékletű, 21-22 °e~os ketrecben tartottuk, és meghatározott ciklusokban fénynek (reggel 7-töl este 7-ig) és sötétségnek (este 7~töl reggel ?~ig) tettük ki. Étrendjük fenntartó étrend (maintenance diát) volt,· vizet és ennivalót tetszés szerint fogyaszthattak, a vizsgálatokat megelőző 2 órás koplalás kivételével, amikor az ennivalót megvontuk (postabsortiv állapot ) .
A patkányokat orálisan kezeltük 1 (Dl) vagy 4 (D4) napig a vizsgálandó termékkel, Két órával a termék utolsó beadása után és 30 perccel azután, nogy állatokat nátrium pentobarbitáiial (bembutal®) narkotizáifnk, 360 p.l vérmintát vettunk a farok ve18 gébé 1.
Példaként a III, táblázatban matatjuk be eredményelnket. Ezek a.2 eredmények az (I) általános képletü vegyületek glikémia csökkentő hatását igazolják diabét eszes- állatok esetén. Az eredményeket a glikémia szásaiékos változásában adjuk meg Dl és D4 (a kezelési napok száma) esetén, Dö-hoz (a kezelés előtti állapothoz) képest.
XII. táblázat
Vegyületek 20 mg/kg/D 200 mg/kg/D
Dl D4 Dl Dá
1 -7 -2 ................-13................ ................'-15................
2* -11 -10 -12 -12
3 -10 -8 -18 -22
4 0 -1 -20 -10
7 -8 -11 -2 6
15* -3 -9 ~4 -5
17* -12 -8 -8 -14
18 - 6 -4 -29 -28
19 -1.0 -6 -4 -14
.21* -7 -2 -2.1 -24
22* -23 -16 - 1 3 0
25 -4 -11 -7 “6
26* “ 6 -11 -14 -9
<« Λ? -14 -9 -12 -13
23 -4 -1 -4 -13
31 -5 -11 -3 -15
32 2 0 z. „·;> -18
33 -7 -6 -9 -14
34 -5 -15 -6 -2Ϊ
37 -7 -8 -10 -15
39 ~s -6 -4 -7
40 -8 -12 -18 -18
42 -5 -4 -26 -17
43 -4 -16 -12 -17
44 -7 -6 -22 -25
* - az igényelt találmányon kívül eső vegyületek
Az (Ij általános képletü vegyületek az úgynevezett Maiilard-reakciók gátlására is képesek azáltal, hogy befogó hatást” fejtenék ki at d-dika-rbonil-tartalíiíú származékokra, például a g Alexáira - ez az antiglíkálási hatás, A taiáimány szerinti vegyül eteknek est a Maillard-reakciót gátló: hatását ín vífcro tanulmányoztuk azoknak a ketaminoknak (”frnktbzamnoknak} az elemzésé vei., amelyek az aiburain metilglioxálos inkubációjakor keletkeztek adott esetben a taiáimány szerinti (1) általános képletü vegyület jelen Ϊ étéfoen.
6,6 mg/ml ma rba-albumm 0,2 14 roszf átpufferes oldatát, l mM: metilglioxállal inkubáltuk adott esetben egy találmány szerinti, 10 mlü koncentrációjú vegyület jelenlétében. Az: inkubációt steril körülmények között hajtottuk végre 37 °C-on, 6 napig. Az inkubációs időszak végén a ketaminok mennyiségét keres kadetemben kapható fruktözamin-elemzo készlettel mértük
P'FRA” készlet, termékkód: Ö7.S7O55, Rochc S.A. termékek! a gyártó u hasításai s zs r i nt.
Példaként a IV, táblázatban mutatunk be olyan eredményeket, amelyeken a fenti kísérleti körülmények között kaprunk: a fruktózamín szint az albumin metilglioxállal végzett inkubálása után a találmány szerinti (Ij általános képletü vegyületek jelenlétében ahhoz a fruktózamín szinthez képest, látható, amelyet az albumín metilglioxállal végzett inkubálása után kaptunk a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek jelenléte nélkül .
IV, táblázat;
(Ϊ) általános képletü vegyületek A fruktózaminok szintjének csökkenése <%>
1 62
10 80
11 ...............................................89..................................................
12 30
13 05
18 69
33 7 0
34 64
36 66
37 65
40 66
43 68
45 67
SZABADALMI IGSMZPOMTOK

Claims (10)

1, {!· általános képletü vegyületek
H FM
X’ ahol az általános képletben
RÍ és- R2 jelentése egymástól függetlenül sz alábbi csoportok közül megválasztott;
(1-20 széüatomos} alkil -csoport, amely adott esetben szabsztituáiva. van halogénatommal, (1- 5 .szénatomos; alkil-, í l~5 szénatomos) alkoxi- vagy (3-6 szénatomon; cikloalkil-csoport·tál, (2~Ζΰ szénatomos)aIkeni1-esoporfc, amely adott ©setéén szubsztituálva van balogénatómmal, (l-é szénatomos)alkilvagy (1-5 szénatomon)alfcoxi-cscpozttal, (2-20 szénatomos} alki ni 1 -csoport, amely adott esetben szubszti tűéi va van haiogénaiommai, (1- 5 s zénat omos}alkilvagy i X-5 szénatomos}alkoxi-osoporital, (3-8 szénatomos)cíkloalkil-osoport, amely adott esetben szubsztituálva van (1-5 szénatomon) alkil- vagy (l~o szénatomos ) a 1 ko x i - o s op o r 11 a 1, (3-8 szénatomos)heteröcikioalkii-csoport, amelyben egy vagy több heteroatom van, amely N, 0 vagy S lehet, és adott esetben szubsztituáiva van (1-5 szénatomos)alkil- vagy (1-S s zóna t omo s j a 1 kox í - cs ορο ί t ta 1,
(.6-14 szénatomos) aril (1--2Ö szénatomon)alkil-esoport, amely adott esetben szubsztitaáíva van halogénatómmal, amino-, hidroxil-·, merkapto-, (1-5 szénatomosíalkil-, (1-5 szénatomos) alfcoxi-, (1-5 szénatomos)alkiltio-, (1-5 szénatomon}alkílamino-, (6-14 szénatomos)ariloxi-, (6-14 szénatomon) aril (1-5 szénatomos) aikoxi·-, eiano-, trif luormofil-, karboxlI-, karboximetii- vagy karboxie tii-esoporttai, (6-14 szénatomos)aril-csoport, amely adott esetben szubsztituáiva van halogénét ómmal, amino-, bidrox.ll-, merkapto-, (1-5 szénatomos)alkil-, <1-5 szénatomos)aikoxi-, (1-5 szénatomos} alkiltio-, (1-5 szénatomos)alkiiamiho-, (6-14 szénatomos} ariloxi--, (6-14 szénatomos)aril(1-5 szénatomos)aikoxi-, elanö-, trífiuormetii-, karhoxíi-, karboximetii- vagy karboxie ti i-esoport tai, (1-13 szénatomos}heteroaril-csoport, amelyben egy vagy több heteroatom van, amely d, G vagy 3 lehet, és adott esetben szubsztituálya van halogénatommai, amino-, hidroxil-, merkapto-, (1-5 szénatomos)alkil-, (1-5 szénatomos)aikoxi-, (1-5 szénatomos)alkiltio-, (1-5 szénatomos}alkiiamino-, (6-14 szénatomos)ariloxi-, (6-14 szénatomot)aril(1-S szénáidmos)alkoxí-, eiano-, trifiuormetii-, karboxíl-, karboximetii- vagy karboxistil-csoportbal,
R3 és Rá jelentése hidrogénatom;
.RS és R6 jelentése egymástól, függetlenéi az alábbi csoportok kézéi megválasztott;
Η, (1-20 szénatomos)alkíi-csoport, amely adott esetben szubsztitaálva van halogénatommal, amino-, hidroxil-, me.rkapto--, (1-5 szánatomos)alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxí-, (1-5 szénatomos)alkíltio-, {1-5 szénatomos) alkll.aro.ino~, (6-14 szénatomos)arílcxí-, (6—14 azénatoiaos) aríl. (1-5 szénatomos)alkoxí-, eiano-, trifluormeti1karboxil-, kárboxímetí1vagy karboxistil-csoporttál, (2-20 szénatomos)alkenil-esoport, amely adott esetben szubsztitaálva van halogénatommal, amino-, hidroxi1-, merkapco-, íl-5 szénatomos) alkil-, (1-5 szénatomos) alkoxí.-, íl-5 szénatömös)alkiltio-, {1-5 szénatomos)alkiiamino-, {6-14 szénatomos): atíloxi-, (6-14 szénatomos) arí 1 {1.-5 szénatomos) aíkoxi-, eiano-, trifiuormeti 1™, karboxil-, karbgximsti.ívagy karboxiéti1-esoporttaí, (2-20 szénatomos)alkinil-osoport, amely adott esetben .szubsztitaálva van halogénatommal, amino-,· hidroxi!-, merkapto-, <1-5 szénatomos): alkil-, (1-5 szénatomos) alkoxí-, (1-5 szénatomos)alkíltio-, (1-5 szénatomos)alkilamlno-, (6-14 s zóna t omo s)ari1o xi-, (6-14 szénatomos)a r ί1(1- 5 szénatomos)alkoxí-, eiano-, trifluormetli-, karboxil-, karboxámetil vagy ka r b ox. i eti 1 - o s opőrt t a .1.,
(.3--8 szénatomos) cikioalk.il-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van halogénatommal, amino-, hidroxi1-, merkapto--, íi-5 szénatomos jaikil^, (1-S szénatomos) alkoxí-, í 1-5 szénatomos) alkíltio-, (1-5 szénatoEios)alkiÍamino-, (6-14 szénatomos)ariioxi-, (6-14 szénatomos)arll{1-5 szénatomos) alkoxí-, eiano-, trifluormeti!-, karboxil.-, karboximetíl va gy ka rbο x í ét i1 csoporttal, (3-8 szénatomos}heterodikloalkíl-csoport, amelyben egy vágy több heteroatom van, amely K, 0 vagy 3 lehet, és adott esetben szubsztítnálva van haíogénatómmal, amino-, hidroxi i~, merkapto-, (1-5 szénatomos) alkil., (1-5 szénatomos) alkoxid, (1-5 szénatomos)alkiltio-, (1-5 szénatomos)alkilamino-, (6-14 szénatomos)ariioxi-, (6-14 szénatomos)aríl(1-S szénatomos)alközi -, eiano-, tti íluormétil-, karboxil-, karboxímatil vagy karboxréti 1 csoporttal., (6-14 szénatomos} arii-csoport, amely adott esetben szubsztí23 tuálva van halogénatowisl·, amino-, hidroxii-, merkapto-, (1-5 szénatomos) al.ki.i-, (1-5 sxénatomos) alkoxí-, (1-5 szénatomos} aiki.lt.ίο-, (1-5 szénatomos}alkilamino-, (6-14 s-aénatomos) ariloxi -, (6-14 szénatomon)aril (1-5 szén-atomos) alkoxí-, oiano-, triflaormetii-, karboxil-, karfooximat.il vagy karfooxlétil csoporttal, (6-14 szénatomos)aril(1-5 szénatomos)aikil-csoport, amely adott esetben szubsztituáiva van halogénétómmal, amino-, hidroxíl-, merkapto-, (1-5 szénatomos)aikli-, (1-5 szénatomos)aikoxi-, (1-5 szénatomon)alkiltio-, (1-5 szénatomos)— alkílamino-, (6-14 szénatomos}ariloxi-, (6-14 szénatomos) etil(1-5 szénatomos)aikoxi-, oiano-, tri£iuormeti.).-, karfooxi 1 -, karfooxíme111 -, karfooxie1í1 -o söpört.1.a 1,
R5 és R6 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, m tagú gyűrűt alkothat (m 3 és 6 közötti szám) , awély adott esetben egy vagy több beteroatomot tartalmaz,: amely b, 0 vagy $ lehet, és szubsztituáiva lehet halogéné tómmal, ami no-, hidrox.il merkapto-, (1-5 szénatomos}aikil-, (1-5 szénatomos}alköxi-, (1-5 szénatomon)alkíítio-, (1-5 szénatomos)alkílamino-, (6-14 szénatomos ) ariloxi-, (6-1.4 szénatomos) aríl. (1-5 szénatomos) aikoxi--, oiano-, trifluormetí1-, karboxil-, karboxímetí1- vagy karboxietil-csoporttal, vagy a szénatommal 10-30 szénatomos poiíciklusos csoportot alkothat, amely adott esetben szubszti tuái va. van balogénatómmal, amino~, hidroxíl-, merkapto-, (1-5 szénatomos}aikil-, (1-5 szénatomos) alkoxí-, (1-5 szénatomos)alkiltio-, (1-5 szénatomos)alkílamino-, (6-14 szénatomos)ariloxi-, (6-14 szénatomos)aríl(1-5 szénatomos)alkoxí-, oiano-, trlfluormeti1-, karboxi!-, karboximet.il- vagy karfooxiet.il-csoporttal, a heteroolkioalkll- vagy heteroaralcsoport ni trogéna tornya, szubsztituáiva lehet (1-5 szénatomos)aikil-, (3-8 szénatomos) ciklöalkii-, (6-14 szénatomos) aril ··, (6-14 szénatomos} aril(1-5 szénatomos)aikil- vagy (1-6 szénatomos)acil-csoporttal, valamint ezek tantomer, enantiomer, diasztereoizömer és epimer tormái és gyógyszerészetileg elfogadható sói, azon (I) általános képletű vegyületek kivételével, ahol Rl-fonil, ROmetil, R3~R4:~B, R5-R6-raotii.
2«. Az 1. igénypont szerinti (X) általános képletű vegyülétek, azzal jellemezve, hogy RS jelentés© hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyüietek, azzal jellemezve, hogy R5 és R6 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, a. tagú gyűrűt, alkothat (m 3 és 8 közötti szám), amely adott esetben, agy vagy több heteroatomot tartalmaz, amely h, ö vagy S lehet, és •srhbsstXbuélva lehet halogénatommal, amino-, hidroxil-, merkapto-, (1-5 szénatomos)alkil-, (i-S szénatomos)aXköki-, (i«S· szénstomosj alkiltio-, < 1-5 szénatomos) alkílamino-, ( 6-14 szénatomos,; ariloxi-, (6-14 szénatomot) arii íl- 5 s z én a t.omo s) a 1 ke χ í -·, c i a no -, t r ί 11 üö rmé t i 1 ···, ka r bοx i 1 -, karbdximétil- vagy kazboxiéiii-csopörttal, vagy a szénatommai lű-'-.W szénatomos peiicikinsös csoportot alkothat, amely adott esetben szabsz ti fcnálva van haiogénatomma 1, amino-, hidroxíi--, merkapto-, (1-5 szénatomos) alkil”-, (1-5 szénatomos) alkoxi-, (1-5 szénatomos)aik.ilt.io-, (1-5 szénatomos)aikilaminc-, (6-14 szénatomos) ariioxi-·, (6-14 szénatomos) arii (1-5 szánatomosj alkoxi·-, piano-, ttif lüormstil-, katboxíi-, karboximetiX- vagy karboxiéti X^csoporttal.
4, Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, aszal jellemezve, hogy AS jelentése (2-2Ö szénatomos)aikii-csoport, amely haiögéna tómmal, amino-, hidroxil-, merkapto-, (1-5 szénatomos)alkil-, (1-5 szénatomos) al köti-, (1-5 széna torzos) alkiltio-, (1-5 szénatomos)alkílamino-, (6-14 szénatomos)ariioxi-, (6-14 szénatomot)aríl(X~S szénatomos)alkoxi-, cíano··, tritlűormetil-, karboxil-, karhoxim.eti.i- vagy karboxletii-osopórttal van sznhsztituáiva.
5. Az 1. igénypont szerinti (15 általános képletű. vegyületek- azzal jellemezve, hogy K5 és R6 jelentése H és/vagy (1-20 szénatomos)alkil-csoport, amely adott, esetben szubsztitnálva van haiogénatommal, amino-, hidroxil-, merkapto-, (1-5 szénatomos; alkil-, (1-5 szénatomos)alkoxi-, (1-5 szénatomos)alkiltio-, (1-5 szénatomos) alkílamino-, (6-14 szénatomos) ariioxi-, (6-14 szénatomos) arii (1-5 szénatomos) alkoxi-, piano-, trifluozmetil-, karboxil-, karboximeril- vagy karboxietii-psoporttai, kézül megválasztott .,
6, Az 1-5. igénypontok, bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, aszal jellemezve, hogy RÍ és R2 jelentése .aet.i'1 csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatöíít·
1. As 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletö vegyületek, azsal lellsMsexye, hogy ül és R2 jelentése met 1,1 csoport, K3 és R4 jelentése hidrogénátom, Ró jelentése hidrogénatom. és Re jelentése met!lesepert, vaiarídnt etek fantomét, enantiomer, diaszt©reoizome.r és epimer formái és gyógyszerészetíleg elfogadható sói
0, Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyüiet elöállitására ajsasal jelXemessv®, hogy egy (II) általános képletö: vegyületet
Rr“ ahol ül, R2, R3 és R4 jelentése a fent. megadott, (Ilii, (IVi vagy {VJ általános képletű vegyü.lettel reagáItatunk
RyQ-^ÖH RyO ORy
R5 (V) ahol RS és R6 jelentése a fent megadott, és R7 jelentése metilvagy éti lesöpört, poláros oldószerben, szerves vagy szervetlen sav jelenlétében.
9, Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
10, Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalma zása olyan gyógyszer előállítására, amely az .ínsnlinrezisztenele szindrómával kapcsolatos kóros állapotok kezelésére szolgál.
11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása diabétesz kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
12. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása olyan gyógyszer előáiIrtására, amely az előrehaladott glikozílezés végtermékei képződése miatti kóros állapotok kezelésére szolgái, ahol az állapot a vesével kapcsolatos szövődmények, érelwszéaédés, angiopátia, Alzheimer-tór, neuroőegenera-tiv betegségek vagy szenilitás közül megválasztott.
HU0204087A 2000-01-26 2001-01-25 Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and therapeutic uses thereof HU230790B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000996A FR2804113B1 (fr) 2000-01-26 2000-01-26 Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
PCT/FR2001/000241 WO2001055122A1 (fr) 2000-01-26 2001-01-25 Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204087A2 HUP0204087A2 (hu) 2003-04-28
HUP0204087A3 HUP0204087A3 (en) 2006-01-30
HU230790B1 true HU230790B1 (en) 2018-05-02

Family

ID=8846333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204087A HU230790B1 (en) 2000-01-26 2001-01-25 Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and therapeutic uses thereof

Country Status (37)

Country Link
US (4) US7034021B2 (hu)
EP (1) EP1250328B2 (hu)
JP (1) JP4926357B2 (hu)
KR (1) KR100722438B1 (hu)
CN (1) CN1195743C (hu)
AP (1) AP2002002578A0 (hu)
AR (1) AR027293A1 (hu)
AT (1) ATE332294T1 (hu)
AU (1) AU782307B2 (hu)
BG (1) BG106933A (hu)
BR (1) BRPI0107815B8 (hu)
CA (1) CA2397636C (hu)
CY (1) CY1105344T1 (hu)
CZ (1) CZ303445B6 (hu)
DE (1) DE60121294T3 (hu)
DK (1) DK1250328T4 (hu)
EA (1) EA005378B1 (hu)
EE (1) EE05003B1 (hu)
ES (1) ES2267715T5 (hu)
FR (1) FR2804113B1 (hu)
HK (1) HK1050529A1 (hu)
HR (1) HRP20020625A2 (hu)
HU (1) HU230790B1 (hu)
IL (1) IL150530A0 (hu)
IS (1) IS6467A (hu)
MA (1) MA25650A1 (hu)
MX (1) MXPA02007232A (hu)
NO (1) NO20023532L (hu)
OA (1) OA12165A (hu)
PL (1) PL205345B1 (hu)
PT (1) PT1250328E (hu)
SI (1) SI1250328T2 (hu)
SK (1) SK287647B6 (hu)
TN (1) TNSN01012A1 (hu)
WO (1) WO2001055122A1 (hu)
YU (1) YU55602A (hu)
ZA (1) ZA200205314B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
ES2403141T3 (es) 2002-12-17 2013-05-14 Hamari Chemicals Co., Ltd. Derivado de 2,4-diamino-1,3,5-triazina
FR2853650B1 (fr) 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
MX2007016177A (es) * 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp La preparacion y uso de compuestos como inhibidores de aspartil proteasas.
FR2896160B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-25 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agonistes du ppar alpha.
FR2896159B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
FR2896158B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase.
FR2896157B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
FR2896161B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
DE102007054416A1 (de) * 2007-11-13 2009-05-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind
DE102008007314A1 (de) * 2008-02-02 2009-08-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
US8309325B2 (en) 2008-05-20 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efficient production of heterologous proteins using mannosyl transferase inhibitors
HUE027532T2 (hu) * 2008-05-23 2016-10-28 Poxel Sas Eljárás 3,6-dihidro-1,3,5-triazin-származékok elõállítására
WO2010024225A1 (ja) * 2008-08-25 2010-03-04 浜理薬品工業株式会社 新規ジヒドロトリアジン誘導体
SI2355829T1 (sl) * 2008-12-12 2015-03-31 Poxel S.A.S. Kombinacija inzulina z derivati triazina in njegova uporaba za zdravljenje diabetesa
AU2009326965A1 (en) * 2008-12-12 2011-06-23 Poxel Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with AMPK activity
WO2010103040A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
JP5536869B2 (ja) 2009-03-26 2014-07-02 ポクセル・エスアーエス 優先晶出法を利用したジヒドロ−１，３，５トリアジンラセミ体のエナンチオマー分離のための方法
FR2948027A1 (fr) * 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
FR2948026B1 (fr) * 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine
TWI436768B (zh) 2010-06-09 2014-05-11 Poxel 第２型糖尿病之治療
ES2577930T3 (es) * 2010-06-09 2016-07-19 Poxel Derivados de triazina para retrasar el inicio de la diabetes tipo 1
WO2012072663A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Poxel Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid
RU2658819C2 (ru) * 2016-05-26 2018-06-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью
FR3068601B1 (fr) * 2017-07-05 2021-02-19 Eric Joseph Marie Fulgence Janin Utilisation de l'imeglimine pour la prevention et/ou le traitement du carcinome hepatocellulaire
KR20200102982A (ko) 2017-10-02 2020-09-01 폭셀 보존된 박출률을 갖는 심부전의 치료 방법
MX2020013210A (es) 2018-06-06 2021-02-26 Metavant Sciences Gmbh Metodos de tratamiento de sujetos que padecen diabetes con enfermedad renal cronica.
JP7266616B2 (ja) 2018-06-14 2023-04-28 ポクセル 糖尿病の治療において使用するためのトリアジン誘導体を含むフィルムコーティング錠剤
CN115087643B (zh) * 2021-01-15 2023-10-27 中国医药研究开发中心有限公司 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287366A (en) * 1963-12-24 1966-11-22 American Cyanamid Co Novel 1, 2-dihydro-s-triazines
US3286366A (en) * 1964-10-26 1966-11-22 Seligman Monroe Apparatus for freeze drying products in small containers
JPS4856692A (hu) * 1971-11-19 1973-08-09
JPS4864088A (hu) * 1971-12-13 1973-09-05
JPS5414986A (en) * 1977-07-01 1979-02-03 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Production of dihydrooss triazine derivative
US4246408A (en) * 1979-03-08 1981-01-20 Icn Pharmaceuticals Imidazo[1,2-a]-s-triazine
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
GR74944B (hu) * 1980-07-02 1984-07-12 Merck & Co Inc
US4576945A (en) * 1982-10-26 1986-03-18 Sanders Mark E Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
JPS6141915A (ja) 1984-08-03 1986-02-28 Omron Tateisi Electronics Co 測距装置
DD257010A1 (de) * 1987-01-13 1988-06-01 Berlin Chemie Veb Ergotrope mittel
DE3801113A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Substituierte triazine
IT1244870B (it) * 1990-09-11 1994-09-12 Ministero Dall Uni E Della Ric Composti ammelinici
DE19641692A1 (de) * 1996-10-10 1998-04-23 Bayer Ag Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine
ATE239012T1 (de) * 1997-12-12 2003-05-15 Abbott Lab Triazin angiogenese-inhibitoren
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CA2397636C (fr) 2010-04-06
MXPA02007232A (es) 2003-10-15
BG106933A (en) 2003-07-31
CZ20022462A3 (cs) 2003-04-16
MA25650A1 (fr) 2002-12-31
AU3560301A (en) 2001-08-07
BRPI0107815B8 (pt) 2021-05-25
DE60121294T3 (de) 2010-09-23
AR027293A1 (es) 2003-03-19
US20080108591A1 (en) 2008-05-08
US20080108619A1 (en) 2008-05-08
EA005378B1 (ru) 2005-02-24
JP2003520858A (ja) 2003-07-08
DK1250328T3 (da) 2006-10-30
EP1250328B1 (fr) 2006-07-05
DE60121294T2 (de) 2007-08-30
KR100722438B1 (ko) 2007-05-29
PL357191A1 (en) 2004-07-26
FR2804113A1 (fr) 2001-07-27
EP1250328B2 (fr) 2010-04-21
WO2001055122A1 (fr) 2001-08-02
ZA200205314B (en) 2005-07-27
TNSN01012A1 (fr) 2005-11-10
KR20020075395A (ko) 2002-10-04
US20030109530A1 (en) 2003-06-12
NO20023532D0 (no) 2002-07-24
ATE332294T1 (de) 2006-07-15
EA200200790A1 (ru) 2003-02-27
OA12165A (fr) 2006-05-08
FR2804113B1 (fr) 2004-06-18
HRP20020625A2 (en) 2003-10-31
CN1404472A (zh) 2003-03-19
IS6467A (is) 2002-07-11
CN1195743C (zh) 2005-04-06
CY1105344T1 (el) 2010-03-03
US7767676B2 (en) 2010-08-03
HUP0204087A2 (hu) 2003-04-28
EE05003B1 (et) 2008-04-15
CA2397636A1 (fr) 2001-08-02
IL150530A0 (en) 2003-02-12
DK1250328T4 (da) 2010-06-28
BRPI0107815B1 (pt) 2017-08-29
SK9762002A3 (en) 2003-05-02
CZ303445B6 (cs) 2012-09-19
US7452883B2 (en) 2008-11-18
AU782307B2 (en) 2005-07-21
US20050165022A1 (en) 2005-07-28
EP1250328A1 (fr) 2002-10-23
SI1250328T2 (sl) 2010-09-30
HK1050529A1 (en) 2003-06-27
NO20023532L (no) 2002-09-25
HUP0204087A3 (en) 2006-01-30
SI1250328T1 (sl) 2006-10-31
PL205345B1 (pl) 2010-04-30
ES2267715T5 (es) 2010-06-10
YU55602A (sh) 2005-03-15
PT1250328E (pt) 2006-10-31
DE60121294D1 (de) 2006-08-17
AP2002002578A0 (en) 2002-09-30
SK287647B6 (sk) 2011-05-06
JP4926357B2 (ja) 2012-05-09
ES2267715T3 (es) 2007-03-16
US7034021B2 (en) 2006-04-25
EE200200414A (et) 2003-10-15
BR0107815A (pt) 2002-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230790B1 (en) Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and therapeutic uses thereof
RU2303033C2 (ru) Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида
US4511582A (en) Phenanthrene derivatives
CZ292630B6 (cs) 3-Acylindolové sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako imunomodulačních léčiv
FI77667B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara n6-(1- och 2-bensocykloalkyl)-adenosiner.
DK157813B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-aminobenzoyl)-n&#39;-benzyl bispidinderivater
KR860001865B1 (ko) 2&#39;-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법
CZ293497A3 (cs) Merkapto a seleno deriváty jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého
PT846688E (pt) Novos derivados de imidazolina tendo uma afinidade para os receptores as imidazolinas
JPS63297364A (ja) 抗腫瘍化合物
FI67077B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror
PT788474E (pt) Nitrobenzamidas uteis como agentes anti-arritmicos
Setnikar et al. N-substituted 8-aminomethylchromones, a new class of central nervous system stimulants
US20040122040A1 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
PT95196A (pt) Processo para a prparacao de n-benziltropanamidas
JPS63222170A (ja) エルゴリニルヘテロサイクル類
WO2000042001A1 (en) ((aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US3881019A (en) O-Mercapto-benzamides as hypoglycemia agents
JPH0558636B2 (hu)
JP5714602B2 (ja) 新規な２−アルキニル−ｎ９−プロパギルアデニンおよびその医薬用途
JPH03258763A (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPS62126165A (ja) ピロールの新規アロイル誘導体
JPS623151B2 (hu)