RU2658819C2 - Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью - Google Patents

Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2658819C2
RU2658819C2 RU2016120751A RU2016120751A RU2658819C2 RU 2658819 C2 RU2658819 C2 RU 2658819C2 RU 2016120751 A RU2016120751 A RU 2016120751A RU 2016120751 A RU2016120751 A RU 2016120751A RU 2658819 C2 RU2658819 C2 RU 2658819C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
activity
agents
antiglycating
glycation
hydrazones
Prior art date
Application number
RU2016120751A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016120751A (ru
Inventor
Юрий Николаевич Климочкин
Раиса Семеновна Беленькая
Марина Валентиновна Леонова
Александр Алексеевич Спасов
Владимир Иванович Петров
Павел Михайлович Васильев
Валентина Андреевна Кузнецова
Анастасия Игоревна Ковалева
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет"
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет", федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет"
Priority to RU2016120751A priority Critical patent/RU2658819C2/ru
Publication of RU2016120751A publication Critical patent/RU2016120751A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2658819C2 publication Critical patent/RU2658819C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к применению гетероциклических гидразонов указанной ниже общей формулы в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью. Данные гидразоны подавляют реакцию гликирования белков и могут найти применение в медицине для лечения и предотвращения развития осложнений сахарного диабета. 2 табл., 3 пр.
Figure 00000009

Description

Изобретение относится к биологически активным химическим соединениям, подавляющим реакцию гликирования белков, и может применяться в медицине для лечения и предотвращения развития осложнений сахарного диабета.
Задачей изобретения является расширение ассортимента средств, обладающих антигликирующим действием.
Поставленная задача достигается применением гетероциклических гидразонов общей формулы,
Figure 00000001
где
Figure 00000002
в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью.
Неферментативное взаимодействие белков с глюкозой (реакция Майяра) приводит к образованию химических соединений - конечных продуктов гликирования (КПГ) (Н.А. Ансари, З. Рашид, Биомедицинская химия, 2010, Т. 56, С. 168-178). Именно внутри- и внеклеточное накопление КПГ считают важным фактором патогенеза таких заболеваний, как атеросклероз (М. Busch, S. Franke, С.
Figure 00000003
G. Wolf, European Journal of Clinical Investigation, 2010, Vol. 40, P. 742-755.), сердечная недостаточность, воспаление, ревматоидный артрит (A. Syngle, K. Vohhra, N. Garg, L. Kaur, P., International Journal of Rheumatic Diseases, 2012, Vol. 15, P. 45-55) и остеоартрит, нейродегенеративные заболевания (J. Li, D. Liu, L. Sun, Y. Lu, Z. Zhang, Journal of the Neurological Sciences, 2012, Vol. 317, P. 1-5), включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.
Наиболее интенсивно гликирование протекает при сахарном диабете и имеет немаловажное значение в развитии его осложнений (S.-Y. Goh, М.Е. Cooper, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, Vol. 93, P. 1143-1155; R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt, Annals of the New York Academy of Sciences, 2011, Vol. 1243, P. 88-102). Ключевую роль в патогенезе диабетических осложнений играет взаимодействие циркулирующих КПГ с рецепторами КПГ - РКПГ, которое запускает несколько сигнальных путей, таких как активация траскрипционного ядерного фактора - каппа В (NF-kB), фермента NADPH-оксидазы, митоген-активируемой киназы (МАРК), внеклеточной сигнал-регулируемой киназы, GTP-азы (D. Chawla, S. Bansal, B.D. Banerjee et al., Microvascular Research, 2014, Vol. 95, P. 1-6), что в свою очередь приводит к повышению транскрипции таких белков, как молекулы межклеточной адгезии-1, Е-селектин, эндотелии-1, сосудистый эндотелиальный фактор роста, провоспалительные цитокины (С. Ott, K. Jacobs, E. Haucke et al., Redox Biology, 2014, Vol. 2, P. 411-429). Bсe вышеперечисленное лежит в основе патогенеза таких последствий сахарного диабета, как диабетические атеросклероз, нефро-, нейро-, ретино-, кардио-, ангиопатии, которые являются причиной высокого риска инвалидизации и смертности среди пациентов с сахарным диабетом.
В настоящее время ведется активный поиск ингибиторов неферментативного гликозилирования белков. Антигликирующая активность была выявлена в том числе и у различных производных ароматических гидразонов (Kh. М. Khan, М. Irfan, М. Ashraf, et al, Med. Chem. Res., 2015,Vol. 24, №7, P. 3077-3085; M. Taha, H. Naz, S. Rasheed, et al. Molecules, 2014, Vol. 19, P. 1286-1301; Kh. M. Khan, F. Rahim, N. Ambreen, et al. Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 9, P. 588-595). Однако на сегодняшний день нет препаратов, специфически угнетающих образование конечных продуктов гликирования (КПГ), применяемых в клинической практике.
Наиболее близким решением к заявляемым соединениям с антигликирующей активностью является аминогуанидин (АГ) - первое и наиболее изученное вещество, ингибирующее гликирование белков (Peyroux J., Sternberg М., Pathologie Biologie, 2006, Vol. 54, P. 405-419). Он предотвращает формирование флюоресцирующих КПГ и глюкозо-производных поперечносшитых молекул коллагена. Механизм антигликирующего действия аминогуанидина связывают с его способностью захватывать реактивные дикарбонильные интермедиаты. Однако этот препарат обладает недостаточной эффективностью и имеет ряд побочных эффектов.
Авторами обнаружено неочевидное свойство, позволяющее применить указанные гетероциклические гидразоны в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования (КПГ).
Технический результат предлагаемого изобретения - применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, специфически угнетающих образование КПГ. Гетероциклические гидразоны общей формулы,
Figure 00000004
где
Figure 00000002
обладающие антигликирующей активностью.
В патентной и научно-технической литературе информация о антигликирующей активности заявляемых соединений отсутствует.
Раскрытие изобретения. Взаимодействием гетероциклических или ароматических карбонильных соединений с гидразидами карбоновых кислот гетероциклического ряда синтезированы соответствующие гидразоны.
Пример 1.
N1-(5-Нитро-4,6-диоксотетрагидропиримидин-2-илиден)тиофен-2-карбогидразид (соединение I).
К смеси 2,0 ммоля гидразида 2-тиофенкарбоновой кислоты в 30 мл изопропанола добавляют 2,6 ммоля 5-нитро-2,4,6-тетрагидропиримидинтриона. Смесь кипятят в течение 8 часов. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным изопропанолом и сушат. Выход 64%. Т. пл. 186-187°С (разл.).
ИК спектр, ν, см-1: 3087, 2960, 1665, 1623, 1535, 932.
Найдено, %: С 35.95; Н 2.46; N 23.18; S 10.41.C9H7N5O5S. Вычислено, %: С 36.37; Н 2.37; N 23.56; S 10.79.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 7.20 (1Н, д.д., 3J=5.1, 3J=3.9, СН), 7.80 (1Н, д.д., 3J=3.9, 4J=1.1, СН), 7.92 (1Н, д.д., 3J=5.1, 4J=1.1, СН), 9.68 (3Н, с, NH-C=O), 11.19 (1H, с, NO2-CH-C=O).
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 92.79, 129.01, 130.93, 133.49, 135.36, 150.46, 159.50, 159.52, 162.56.
Пример 2.
4-Метил-N1-(2,3,4-тригидроксибензилиден)-1,2,3-тиадиазол-5-карбогидразид (соединение II).
К смеси 2,5 ммоля гидразида 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл этанола добавляют 2,7 ммоля 2,3,4-тригидроксибензальдегида. Смесь кипятят в течение 3 часов. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным этанолом и сушат. Выход 71%. Т. пл. 260-261°С.
ИК спектр, ν, см-1: 3070, 2960, 1670, 1630, 1590.
Найдено, %: С 45.23; Н 2.97; N 18,72; S 11.34. C11H10N4O4S. Вычислено, %: С 44.90; Н 3.43; N 19,04; S 10.89.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 2.92 (3Н, с, СН3), 6.48 (1Н, д, 3J=8.7, CHAr), 7.25 (1Н, д, 2J=8.7, CHAr), 8.41 (1Н, с, CH=N), 8.59 (1H, с, ОН), 9.08 (1Н, с, ОН), 9.77 (1Н, с, ОН), 12.08 (1Н, с, NH-C=O).
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 15.54, 108.80, 113.01, 117.50, 133.38, 136.19, 143.87, 147.86, 149.33, 159.94, 163.46.
Пример 3.
Исследование антигликирующей активности заявляемых соединений.
Реакцию гликирования воспроизводили по методу (A. Jedsadayanmata, Naresuan University Journal, 2005, Vol. 13(2), P. 35-41). Конечный объем реакционной смеси составлял 1,5 мл. Реакционная смесь содержала растворы бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл) и глюкозы (500 мМ) в фосфатном буфере (рН 7,4). Для предупреждения бактериального роста в буферный раствор вносили азид натрия в конечной концентрации 0,02%. Все вещества растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). В экспериментальные образцы добавляли 50 мкл раствора изучаемых веществ в различных концентрациях, в контрольные образцы добавляли ДМСО в аналогичном объеме. Затем экспериментальные образцы инкубировали в течение 24 часов при 60°С. По истечении срока инкубации проводили определение специфической флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина (БСА) на спектрофлуориметре F-7000 (Hitachi, Япония) при длине волны возбуждения 370 нм и испускания 440 нм. В качестве вещества сравнения использовали аминогуанидин.
Для соединений I, II также были изучены концентрационные зависимости антигликирующего эффекта и рассчитаны показатели концентраций, вызывающих снижение флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина на 50% - IC50. Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни, табличного редактора Microsoft Excel 2007 и программы GraphPad Prism 5.0.
Figure 00000005
* - данные достоверны по отношению к положительному контролю (критерий Манна-Уитни, р<0,05).
Figure 00000006
* - данные достоверны по отношению к положительному контролю (критерий Манна-Уитни, р<0,05).
В результате проведенных исследований было установлено, что изученные вещества I, II продемонстрировали антигликирующую активность (Таблица 1). Как видно из представленных в таблице I данных, соединения I и II в концентрации 10-3 М угнетают специфическую флуоресценцию гликированного БСА на 59,75% и 55,74% соответственно. Для этих веществ определена зависимость антигликирующей активности от концентрации и рассчитан показатель IC50, который составил 515,06 μМ для вещества I, 558,88 μМ для II и 765,00 μМ для аминогуанидина (таблица 2). Полученные данные свидетельствуют, что соединения I и II превышают по эффективности вещество сравнения аминогуанидин на 48,5% и 36,9% соответственно.
Таким образом, заявляемые соединения позволяют решить поставленную задачу. При использовании нового средства, представляющего собой гидразоны гетероциклического ряда в качестве ингибиторов, специфически угнетающих образование КПГ, удается получить высокую эффективность антигликирующего действия, превышающую препарат сравнения.

Claims (3)

  1. Применение гетероциклических гидразонов общей формулы
  2. Figure 00000007
    ,
  3. где
    Figure 00000008
    , в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью.
RU2016120751A 2016-05-26 2016-05-26 Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью RU2658819C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016120751A RU2658819C2 (ru) 2016-05-26 2016-05-26 Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016120751A RU2658819C2 (ru) 2016-05-26 2016-05-26 Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016120751A RU2016120751A (ru) 2017-11-30
RU2658819C2 true RU2658819C2 (ru) 2018-06-25

Family

ID=60581007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016120751A RU2658819C2 (ru) 2016-05-26 2016-05-26 Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2658819C2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2738804C1 (ru) * 2019-07-15 2020-12-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" Фармацевтическая композиция антигликирующего действия в твердой лекарственной форме в виде капсул и способ ее получения
RU2802444C2 (ru) * 2018-12-19 2023-08-29 Корея Инститьют Оф Сайенс Энд Текнолоджи Новое производное гидразона, в котором концевая аминогруппа замещена арильной группой или гетероарильной группой, и его применение

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055122A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055122A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAS RN 324013-02-7 (дата ввода 26.02.2001), получено из STN. *
CAS RN 324013-02-7 (дата ввода 26.02.2001), получено из STN. J. PEYROUX et al. Advanced glycation endproducts (AGEs): Pharmacological inhibition in diabets, PATHOL. BIOL. (PARIS), 2006, vol. 54, p. 405-419. *
J. PEYROUX et al. Advanced glycation endproducts (AGEs): Pharmacological inhibition in diabets, PATHOL. BIOL. (PARIS), 2006, vol. 54, p. 405-419. В.А. КУЗНЕЦОВА и др. Метод оценки антигликирующей активности in vitro новых веществ, ВОЛГОГРАДСКИЙ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, 3, с. 50-51. *
В.А. КУЗНЕЦОВА и др. Метод оценки антигликирующей активности in vitro новых веществ, ВОЛГОГРАДСКИЙ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, 3, с. 50-51. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2802444C2 (ru) * 2018-12-19 2023-08-29 Корея Инститьют Оф Сайенс Энд Текнолоджи Новое производное гидразона, в котором концевая аминогруппа замещена арильной группой или гетероарильной группой, и его применение
RU2738804C1 (ru) * 2019-07-15 2020-12-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" Фармацевтическая композиция антигликирующего действия в твердой лекарственной форме в виде капсул и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016120751A (ru) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kühn Iron regulatory proteins and their role in controlling iron metabolism
Shohet et al. Keeping the engine primed: HIF factors as key regulators of cardiac metabolism and angiogenesis during ischemia
Zhou et al. Potent 5-cyano-6-phenyl-pyrimidin-based derivatives targeting DCN1–UBE2M interaction
Chang et al. ZYZ-803 mitigates endoplasmic reticulum stress-related necroptosis after acute myocardial infarction through downregulating the RIP3-CaMKII signaling pathway
EP2985283B1 (en) Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
Hiwatashi et al. PHD1 interacts with ATF4 and negatively regulates its transcriptional activity without prolyl hydroxylation
Montgomery et al. Photo-control of nitric oxide synthase activity using a caged isoform specific inhibitor
WO2022188846A1 (zh) 一种三氮唑类衍生物及其制备方法和应用
RU2658819C2 (ru) Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью
Laura et al. Stress granules in Ciona robusta: First evidences of TIA-1-related nucleolysin and tristetraprolin gene expression under metal exposure
Hall et al. Cardiac natriuretic peptide deficiency sensitizes the heart to stress-induced ventricular arrhythmias via impaired CREB signalling
RU2316551C1 (ru) Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью
Strobbe et al. NH‐sulfoximine: A novel pharmacological inhibitor of the mitochondrial F1Fo‐ATPase, which suppresses viability of cancerous cells
Ferreira et al. Antioxidant tempol modulates the increases in tissue nitric oxide metabolites concentrations after oral nitrite administration
RU2628605C1 (ru) Применение азопроизводных фенилсульфокислот в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования
Levent et al. Synthesis and biological evaluation of C (5)-substituted derivatives of leukotriene biosynthesis inhibitor BRP-7
KR101145617B1 (ko) 심부전 예방 또는 치료용 조성물
RU2677877C1 (ru) Средство, обладающее апоптоз-ингибирующей активностью
RU2612300C1 (ru) Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
RU2668971C1 (ru) 3-гуанидиноазоло[1,2,4,5]тетразины, обладающие антигликирующей активностью и способ их получения
RU2627769C1 (ru) 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков
RU2641107C1 (ru) НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 3-НИТРО-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ДИГИДРАТ
RU2706357C1 (ru) Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность
JP6083770B2 (ja) 水溶液製剤及びその製造方法
RU2716715C2 (ru) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190527