RU2627769C1 - 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков - Google Patents
9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков Download PDFInfo
- Publication number
- RU2627769C1 RU2627769C1 RU2016142566A RU2016142566A RU2627769C1 RU 2627769 C1 RU2627769 C1 RU 2627769C1 RU 2016142566 A RU2016142566 A RU 2016142566A RU 2016142566 A RU2016142566 A RU 2016142566A RU 2627769 C1 RU2627769 C1 RU 2627769C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzimidazole
- benzyl
- biphenylimidazo
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолу (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены производные имидазобензимидазола, обладающие свойством разрушителей поперечных сшивок гликированных белков. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к новым соединениям в ряду производных 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к ранее неописанному 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I
и его фармацевтически приемлемым солям.
Соединение проявляет свойство разрушителя поперечных сшивок гликированных белков и может быть использовано, в первую очередь, в комплексной терапии сахарного диабета и его осложнений. Протекающие при сахарном диабете патологические процессы в качестве одной из важнейших компонент включают чрезвычайно деструктивную по своим последствиям неферментативную реакциюгликирования протеинов, в ходе которой происходит накопление гликопротеинов, в том числе поперечное сшивание гликопротеиновых макромолекул, приводящее к ухудшению их функциональных свойств, в частности, вследствие потери их эластичности. Это в полной мере относится, например, к эритроцитам и является причиной весьма серьезных осложнений диабета, в том числе офтальмологических, неврологических и сердечно-сосудистых [1, 2, 3]. Гликирование белков также повышает риск развития онкологических заболеваний [4]. Следует отметить, что достичь обратимости инициированых гликированием процессов путем использования ингибиторов гликирования принципиально невозможно. Для этого необходимы соединения с потенциалом разрывателей поперечных сшивок в конечных продуктах гликирования (КПГ), применение которых может привести к восстановлению эластичности коллагенового каркаса сердечно-сосудистой системы и, как следствие, эффективному лечению отдаленных осложнений сахарного диабета.
Известно нормализующее действие на пораженное гликированием русло сердечнососудистой системы четвертичных азолиевых солей, в том числе хлоридаN-фенацил-4,5-диметилтиазолия (препарат ALT-711, алагебриум), который снижает уровень КПГ в кровеносных сосудах [3]. В ходе клинических испытаний алгебриума было показано, что препарат обладает хорошей переносимостью и вызывает увеличение эластичности сосудов у 93% пациентов старше 50 лет [5].
В ряду производных 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известны
- гидрохлорид 9-бензил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющий антиоксидантные свойства [6];
- динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола - средство для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка [7];
- соли 9-(2-диалкиламиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие, обусловленное каппа-опиоидной агонистической активностью, а также местно анестезирующее действие [8, 9, 10].
Наиболее близким по структуре является гидробромид 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющий свойства антагониста серотониновых 5-НТ3-рецепторов [11].
В ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, проявляющие свойство разрушителей поперечных сшивок гликированных белков.
Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазола, проявляющие новое для данного ряда свойство разрушителей поперечных сшивок гликированных белков.
Технический результат достигается соединением формулы I и его фармацевтически приемлемыми солями.
В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, соли органических кислот.
Соединение I синтезируют по нижеприведенной двухстадийной схеме исходя из 2-амино-1-бензилбензимидазола и 4-фенилфенацилбромида, которые на первой стадии процесса вступают в реакцию с образованием четвертичной соли, бромида 1-бензил-3-фенилфенацил-2-аминобензимидазолия (II). На второй стадии соединение II подвергают циклизации путем нагревания в водно-спиртовой растворе карбоната натрия. При этом получают основание конечного продукта I, которое обработкой соответствующими кислотами переводят в соли.
Методики синтеза полупродукта II, соединения I, а также данные исследований биологической активности гидрохлорида соединения I приведены ниже.
Пример 1. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-[(2-бифенил)-2-оксоэтил)]-1-бензилбензимидазолия (II). В горячий раствор 2,23 г (10 ммоль) 2-амино-1-бензилбензимидазола в 65 мл ацетонитрила вносят 2,75 г (10 ммоль) 4-фенилфенацилбромида. Смесь перемешивают до растворения кватернизующего агента, затем нагревают до начала выпадения осадка и выдерживают 6-8 ч при комнатной температуре, после чего осадок соли II отфильтровывают и тщательно промывают ацетоном. Выход 94%, Tпл 254-256°С. ИК-спектр, νmax, см-1: 3207, 3240 (NH2), 1687 (С=O). Найдено: С 67,47; Н 4.85; Br 16,03; N 8,43%. C28H24BrN3O. Вычислено: С 67,45; Н 4,88; Br 16,00; N 8,39%. Спектр ЯМР 1Н (600 МГц), δ, м.д.: 5,56 (2Н, с, СН2СО), 6,06 (2Н, с, СН2), 7,29-7,33 (5Н, м, 7,34-7,47 (т, 3Н, HAr), 7,51-7,55 (м, 3Н, HAr), 7,66-7,68 (к, 1H, HAr), 7,80-7,82 (т, 2Н, HAr), 7,96-7,98 (д, 2Н, HAr), 8,18-8,19 (д, 2Н, HAr), 9,06 (с, 2 Н=N+H2).
Стадия 2. 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол (I)
Смесь 2 г (4,2 ммоль) бромида II, 0,89 г мелко растертого Na2CO3, 40 мл EtOH и 9 мл воды кипятят до завершения реакции (20-25 ч). Затем из реакционной массы отгоняют спирт, добавляют 25-30 мл воды, осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Полученное основание очищают хроматографированием на колонке с Al2O3, элюент - хлороформ, отбирая фракцию с Rf0,9. Хлороформ упаривают, полученное вещество кристаллизуют из диметилформамида. Выход 1,3 г (81,3%). Tпл 228-229°С. ИК-спектр, νmax, см-1: 1513, 1616 (С=С), 1663 (С=N). Найдено: С 84,15; Н 5,31; N 10,49%. C28H21N3. Вычислено:
С 84,1; Н 5,30; N 10,52%. Спектр ЯМР - 1Н (600 МГц), δ, м.д.: 5,77 (с, 2Н, СН2), 7,29-7,53 (м, 10Н, HAr), 7,64-7,66 (д, 1H, HAr), 7,74-7,76 (т, 2Н, HAr), 7,82-7,84 (д, 2Н, HAr), 7.96-7,97 (д, 1H, HAr), 8,03 (д, 2Н, HAr), 8.64 (s, 1H, 3-Н).
Гидрохлорид 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазола
9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол (I) переводят в гидрохлорид, обрабатывая конц. HCl. Выход 93%, Tпл 237-238°С. ИК-спектр, νmax, см-1: 1512, 1614 (С=С), 1663 (C=N). Найдено: С 77,11; Н 5,13; Cl 8.08; N 9,58; %. C28H21N3 HCl. Вычислено: С 77,14; Н 5,09; Cl 8,13; N 9,64%.
Исследование свойств разрушителя поперечных сшивок гликированных белков
Получение коллагена
Нормальные крысы Вистар (масса тела 200±20 г) умерщвлялись, после чего иссекали хвосты и получали коллаген при температуре 4°С следующим образом: вынимали коллагеновые волокна сухожилия хвоста, промывали физиологическим солевым раствором, удаляли ткани неколлагеновых волокон, трижды промывали дистиллированной деионизованной водой, разрезали на куски и погружали в 0,1% уксусную кислоту при 4°С на одну неделю, в течение которой иммерсионную жидкость часто взбалтывали. Иммерсионную жидкость подвергали обработке на центрифуге при 8000g в течение 30 минут и собирали супернатантный раствор коллагена. После разбавления измеряли содержание протеина. 96-Луночный микропланшет (Gostar) тщательно покрывали раствором коллагена в количестве 70 мкг/лунку при 4°С в течение 24 часов, затем пленкообразующий раствор удаляли. Пластины высушивали на воздухе, покрывали пленкой для сохранения свежести и хранили при 4°С до использования.
Получение конечных продуктов гликирования (гликированного бычьего сывороточного альбумина)
Раствор, содержащий 50 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BAS) (V) (Roch) и 0,5 М глюкозы в 0,2 М забуференном фосфатом физиологическом растворе (фосфатный буферный раствор) (рН 7,4), инкубировали при 37°С в стерильных условиях в течение 3-4 месяцев для образования, таким образом, гликозилированного БЦА. В то же время готовили негликозилированный БЦА со свободным от глюкозы БЦА. Затем БЦА-AGE раствор диализировали против 0,01 М фосфатный буферный раствор (рН 7,4) для удаления непрореагировавшей глюкозы. Использовали флуоресцентное сканирование (Exi/Em (395/460 нм)).
Исследование активности гидрохлорида соединения I
Покрытый коллагеном из хвоста 96-луночный микропланшет тщательно обрабатывали фосфатным буферным раствором (рН 7,4) в течение 1 часа для нейтрализации кислого коллагена. Планшет блокировали Superblock (PIERCE) при 37°С в течение 1 часа и промывали фосфатным буферным раствором с Tween-20, трижды встряхивая в течение 1 минуты при каждом промывании. 100 мкл раствора гликированного белка добавляли в лунки в ряды 96-луночного планшета, маркированные как А, В, С и D, и раствор БЦА такой же концентрации добавляли в лунки в ряды, маркированные как Е, F, G и Н. Лунки инкубировали при 37°С в течение 4 часов, чтобы обеспечить сшивание коллагена, и промывали фосфатным буферным раствором с Tween-20 четыре раза при встряхивании в течение 1 минуты при каждом промывании. Испытываемое соединение добавляли к выполненным в четырех экземплярах лункам с гликированным белком и к выполненным в четырех экземплярах лункам с БЦА в количестве 100 мкл/лунку. В первые три лунки в каждом ряду вместо вещества добавляли 100 мкл/лунку фосфатный буферный раствор или другой растворитель (например, ДМСО). Лунки инкубировали при 37°С в течение 16 часов и промывали фосфатным буферным раствором с tween-20, встряхивая в течение 1 минуты во время каждого промывания. В лунки добавляли антитела кролика против-БЦА (1:500) 80 мкл/лунку и планшет инкубировали при 37°С в течение 50 минут. Далее в лунки добавляли 80 мкл/лунку меченных пероксидазой хрена козьих IgG против кроличьих (1:1000). Лунки инкубировали при 37°С в течение 50 минут. После добавляли субстрат 3,3',5,5'-тетраметилбензидин (ТМВ) 100 мкл/лунку. Планшет инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 20 минут. Для прекращения реакции использовали 2 М H2SO4. В течение 10 минут после реакции регистрировали оптическую плотность при 450 нм на планшет-ридереTECANM200Pro.
Для каждого определения вычисляли среднюю оптическую плотность (ОП).
Корректированная ОП = средняя ОП лунки с гликированным белком - средняя ОП лунки БЦА.
Процент разрушения выражали в виде относительного уменьшения ОП:
[(средняя ОП лунки фосфатный буферный раствор - средняя ОП лунки исследуемого соединения)/средняя ОП
лунки фосфатный буферный раствор]×100%.
Обработка результатов выполняется в программе MicrosoftExcel (Microsoft, США) с расчетом базовых статистических показателей: среднего арифметического М, стандартного отклонения s, стандартной ошибки среднего арифметического m. Статистическая обработка с применением парного t-критерия Стьюдента в программе Statistika 10.0 (StatSoft, США).
Результаты исследования
На фиг. 1 представлена зависимость разрывающей активности гидрохлорида соединения I от его концентрации. По оси абсцисс - концентрация гидрохлорида соединения I, мМ; по оси ординат - ингибирование флюоресценции, Δ %. (n=5). IC50=0.31 мМоль/л.
На фиг. 2. представлена зависимость разрывающей активности соединения ALT-711 от его концентрации. По оси абсцисс - концентрация соединения ALT-711, мМоль/л; по оси ординат - ингибирование флюоресценции, Δ %. (n=5). IC50=1,89 мМоль/л.
В табл. 1 представлена IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента составляет 50% от исходной) изучаемого гидрохлрида соединения I в сравнении с референсным препаратом алагебриумом.
Результаты проведенных исследований in vitro показывают, что гидрохлорид соединения I обладает способностью к разрыву поперечных сшивок в гликированных белках, превосходя в этом отношении препарат сравнения алагебриум. Для гидрохлорида соединения I соответствующее значение IC50=0,31 мМоль/л, тогда как для алагебриума аналогичная величина значительно выше (1,89 мМоль/л) (по литературным данным 1,67 мМ [3].
Таким образом, по результатам проведенных исследований можно заключить, что данное производное имидазо[1,2-а]бензимидазола способно функционировать в качестве разрывателя поперечных сшивок в гликированных белках.
Список литературы
1. Щеглова Т., Маккер С.П., Трамонтано А. // ActaNaturae (русскоязычная версия). - 2009. - Т. 1. - №. 2.
2. Ahmed N. // Diabetes research and clinical practice. - 2005. - Т. 67. - №1. - С. 3-21.
3. Kim J. et al. // European journal of pharmacology. - 2015. - Т. 748 - С. 108-114.
4. Ансари Н.А., Рашид З. // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56. - №2 - С. 168-178.
5. Vasan S., Foiles P., Founds H. // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2003. - T. 419. - №1. - C. 89-96.
6. Анисимова В.А., Спасов А.А., Толпыгин И.Е. и др. // ХФЖ. 2010. - Т. 44 - №7. - С. 7-13.
7. В.А. Анисимова, В.И. Минкин, В.И. Петров, А.А. Спасов и др.; Патент РФ №2395282, МПК A61K 31/4184, 2010 г.
8. В.А. Анисимова, А.А. Спасов, О.Ю. Гречко и др.; Патент РФ №2412187, МПК С07D 487/04, 2011 г.
9. А.А. Спасов, В.А. Анисимова, П.М. Васильев и др.; Патент РФ №2413512, МПК A61K 31/4188, 2009 г.
10. А.А. Спасов, А.И. Ращенко, // Вестник ВолгГМУ. - 2016. - Т. 57. - №1. - С. 12-15
11. В.А. Анисимова, А.А. Спасов, Черников М.В, В.И. Петров, В.И. Минкин; Патент РФ 2285006, МПК С07D 487/04, 2010 г.
Claims (5)
1. 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол, формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол по п.1, где фармацевтически приемлемой солью является или гидробромид, или гидроиодид, или нитрат, или сульфат, или соли органических кислот.
3. 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол по п.1, где фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016142566A RU2627769C1 (ru) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016142566A RU2627769C1 (ru) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2627769C1 true RU2627769C1 (ru) | 2017-08-11 |
Family
ID=59641687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016142566A RU2627769C1 (ru) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2627769C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2650877C1 (ru) * | 2017-10-23 | 2018-04-18 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Гидробромид 4'-(2,3-дигидро-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК) |
| RU2700791C1 (ru) * | 2018-10-05 | 2019-09-23 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Средство, обладающее кардио-, нефро-, эндотелио-, микроангио-, макроангио- и энцефалопротекторными свойствами |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| RU2412187C1 (ru) * | 2009-07-29 | 2011-02-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | СОЛИ 9-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА И СОЛИ 9-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ |
-
2016
- 2016-10-28 RU RU2016142566A patent/RU2627769C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| RU2412187C1 (ru) * | 2009-07-29 | 2011-02-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | СОЛИ 9-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА И СОЛИ 9-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2650877C1 (ru) * | 2017-10-23 | 2018-04-18 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Гидробромид 4'-(2,3-дигидро-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК) |
| RU2700791C1 (ru) * | 2018-10-05 | 2019-09-23 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Средство, обладающее кардио-, нефро-, эндотелио-, микроангио-, макроангио- и энцефалопротекторными свойствами |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7419486B2 (ja) | τリン酸化を阻害する方法 | |
| US8697627B2 (en) | Compositions and methods for treating alzheimer's disease | |
| AU2012272815B2 (en) | Treatment of proteinopathies | |
| EP3630125A2 (en) | Senolytic compounds | |
| TW202334111A (zh) | Tlr7/8拮抗劑之用途 | |
| KR20010071335A (ko) | 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ의 신규한 효과기 | |
| JP6807337B2 (ja) | ミトコンドリア治療剤としてのフェノチアジン類似体 | |
| Çakır et al. | Histone deacetylase 6 inhibition restores leptin sensitivity and reduces obesity | |
| BG63944B1 (bg) | Производни на хидроксиламина, които се използват за повишаване продуцирането на молекулен чаперон исъстав | |
| Li et al. | Effective theranostic cyanine for imaging of amyloid species in vivo and cognitive improvements in mouse model | |
| RU2627769C1 (ru) | 9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков | |
| WO2019094830A1 (en) | Mitofusin modulation agents and methods of use thereof | |
| EP3054942B1 (en) | Treatments for proliferative vitreoretinopathy | |
| JP2011516486A (ja) | 骨質量疾患の診断、予防、及び治療方法 | |
| KR101145617B1 (ko) | 심부전 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US11717513B2 (en) | Mirabegron for the treatment of retinal diseases | |
| RU2444517C2 (ru) | Новые соли замещенного 5-членного азацикла и их применение в лечении заболеваний, связанных со старением белков | |
| EP3156064B1 (en) | Application of yb-1 protein and fragments thereof for preparing medicinal agents in treating alzheimer's disease | |
| Gudasheva et al. | Design, synthesis, and neuroprotective effects of a dimeric dipeptide mimetic of the third loop of the nerve growth factor | |
| US20070098828A1 (en) | Methods and compositions for the prevention and regression of neovascularization | |
| RU2643520C1 (ru) | 1,3-Бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, обладающий разрывающей поперечные сшивки гликированных белков активностью | |
| SK287787B6 (sk) | Použitie L-karnitínu ako stabilizačného činidla proteínov | |
| ES2582427B1 (es) | Uso de la ectoína o sus derivados como agentes antiinflamantorios y/o antioxidantes en enfermedades causadas por la formacion de agregados proteicos | |
| JP7204758B2 (ja) | 糖尿病性足の場合における組織酸素化を増強するための医療用製剤とその使用 | |
| Kalinin et al. | Preparation, purification and common characteristics of anticoagulant peptide from peloid |