HRP20020625A2 - Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses - Google Patents

Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses Download PDF

Info

Publication number
HRP20020625A2
HRP20020625A2 HR20020625A HRP20020625A HRP20020625A2 HR P20020625 A2 HRP20020625 A2 HR P20020625A2 HR 20020625 A HR20020625 A HR 20020625A HR P20020625 A HRP20020625 A HR P20020625A HR P20020625 A2 HRP20020625 A2 HR P20020625A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
aryl
alkoxy
alkyl
substituted
halogen
Prior art date
Application number
HR20020625A
Other languages
English (en)
Inventor
Gurard Moinet
Daniel Cravo
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8846333&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20020625(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of HRP20020625A2 publication Critical patent/HRP20020625A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Sadašnji izum se odnosi na amino derivate dihidro-1,3,5-triazina koji se upotrebljavaju za liječenje bolesti povezanih sa sindromom rezistencije na inzulin.
Amino derivati dihidro-1,3,5-triazina imaju hipoglikemijska svojstva koja su opisana u JP-A-73 64 088 i JP-A-79 14 986.
Ovaj izum otkriva nove spojeve koji imaju poboljšana svojstva.
Predmet ovog izuma je spoj opće formule (I):
[image]
u kojoj:
R1, R2, R3 i R4 su nezavisno odabrani od sljedećih skupina:
- H,
- alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), cikloalkil (C3-C8),
- alkilen (C2-C20), supstituiran ili ne, s halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5),
- alkin (C2-C20), supstituiran ili ne, s halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5),
- cikloalkil (C3-C8), supstituiran ili ne, s alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5),
- heterocikloalkil (C3-C8), koji ima više heteroatoma odabranih od N, O, S, i supstituiran ili ne, s alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5),
- aril (C6-C14) alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- aril (C6-C14), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- heteroaril (C1-C13), koji ima više heteroatoma odabranih od N, O, S, i supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
R1 i R2 iz jednog dijela i R3 i R4 iz drugog dijela mogu s atomom dušika formirati prsten od n članova (n je između 3 i 8), koji sadrži ili ne sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O, S, i može biti supstituiran s jednom ili više sljedećih skupina: amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
R5 i R6 su nezavisno odabrani od sljedećih skupina:
- H,
- alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- alkilen (C2-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- alkin (C2-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- cikloalkil (C3-C8), supstituiran ili ne, s alkil amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- heterocikloalkil (C3-C8), koji ima više heteroatoma odabranih od N, O, S, i supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- aril (C6-C14), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- heteroaril (C1-C13), koji ima više heteroatoma odabranih od N, O, S, i supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
- aril (C6-C14) alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
R5 i R6 mogu formirati, zajedno s atomom ugljika za koji su vezani, prsten od m članova (m je između 3 i 8), koji sadrži ili ne sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O, S, i može biti supstituiran s jednom ili više sljedećih skupina: amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
ili može formirati, s atomom ugljika policiklički ostatak C10-C30, supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil,
dušikov atom heterocikloalkilne skupine ili heteroarila može biti supstituiran sa skupinom alkil (C1-C5), cikloalkil (C3-C8), aril (C6-C14), aril (C6-C14) alkil (C1-C5) ili acil (C1-C6),
s izuzetkom spojeva formule I u kojima:
a) R1 = H, R2 = H, R3 = H, R5 = CH3, R6 = CH3 i R4 = fenetil, fenoksietil, 2-feniltioizopropil ili benzil;
b) R1 = H, R2 = H, R3 = H ili CH3, R4 = H, metil, butil ili fenetil, R5 = H ili etil i R6 je 3-metil-5-izoksazolil, 5-metil-3-izoksazolil, 3-metil-5-pirazolil ili (5-metil-3-izoksazolil)metil,
c) R1, R2, R3 i R4 predstavljaju atom vodika,
kao i tautomerni, enantiomerni, dijastereoizomerni i epimerni oblici i farmaceutski prihvatljive soli.
Za prsten od m članova formiran od R5 i R6, naročito je poželjan zasićeni prsten, kao npr. skupina cikloheksil, piperidinil ili tetrahidropiranil.
Za policikličku skupinu formiranu od R5 i R6, naročito je poželjna policiklička ugljična skupina, eventualno supstituirana, i naročito steroidni ostatak.
Naročito poželjna skupina spojeva formule (I) je ona, u kojoj R5 je vodik.
Još jedna poželjna skupina spojeva formule (I) je ona, u kojoj R5 i R6 formiraju, zajedno s ugljikovim atomom za koji su vezani, prsten od m članova (m je između 3 i 8), koji sadrži ili ne sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O, S, i može biti supstituiran s jednom ili više od sljedećih skupina: alkil (C1-C5), amino, hidroksi, alkilamino (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), aril (C6-C14), aril (C6-C14)-alkoksi (C1-C5),
ili formiraju s ugljikovim atomom policiklički ostatak od C10-C30 atoma, supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil.
Još jedna poželjna skupina spojeva formule (I) je ona, u kojoj R5 i R6 su nezavisno odabrani iz sljedeće skupine:
- alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil.
Jedna naročito poželjna skupina spojeva formule (I) je ona, u kojoj R1 i R2 su nezavisno odabrani iz ranije navedenih skupina, osim atoma vodika, i R3 i R4 su vodik. Još naročitije, poželjna skupina spojeva formule (I) je ona, u kojoj R1 i R2 su alkil skupina, poželjno metil, i R3 i R4 su vodik.
Izum se jednako odnosi na tautomerne oblike, enantiomere, dijastereomere i epimere spojeva opće formule (I).
Spojevi opće formule (I) imaju bazične atome dušika, koji mogu stvarati monosoli ili disoli s organskim ili mineralnim kiselinama.
Spojevi opće formule (I) se mogu pripraviti reakcijom spoja opće formule (II)
[image]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 su kako je definirano ranije, sa spojem opće formule (III), (IV) ili (V)
[image]
u kojima R5 i R6 su kako je definirano ranije i R7 je skupina metil ili etil, u polarnom otapalu (na primjer etanolu ili dimetilformamidu), u prisutnosti organske (na primjer kamforsulfonske kiseline) ili mineralne kiseline (na primjer kloridne kiseline).
Spojevi opće formule (II) su bigvanidi, čija sinteza je poznata stručnjacima. Citiramo, na primjer, određene objave koje opisuju sintezu tih spojeva (FR 1537604, FR 2132396; K. H. Slotta i R. Tschesche, Ber., 1929(62b), 1398; S. L. Shapiro, V. A. Parino, E. Rogow i L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725; S. L. Shapiro, V. A. Parino, i L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3728; S. L. Shapiro, V. A. Parino, i L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 4636).
Spojevi iz ovog izuma se upotrebljavaju za liječenje bolesti povezanih sa sindromom rezistencije na inzulin (sindrom X). Rezistencija na inzulin je karakterizirana smanjenjem djelovanja inzulina (usp. Presse Médicale, 1997, 26 (br. 14), 671-677) i upletena je u znatan broj patoloških stanja, kao što su dijabetes, i određenije dijabetes neovisan o inzulinu (dijabetes tipa II ili NIDDM), dislipidemija, pretilost, arterijska hipertenzija, kao i određene mikrovaskularne i markovaskularne komplikacije kao npr. ateroskleroza, retinopatije i neuropatije.
O toj temi, poziva se, na primjer, na Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12, 110-119 ili Horm. Res., 1992, 38, 28-32).
Naime, spojevi iz izuma pokazuju pojačano hipoglikemijsko djelovanje.
Spojevi prema ovom izumu se jednako upotrebljavaju za tretiranje kroničnih komplikacija, koje nastaju zbog stvaranja "krajnjih produkata napredne glikozilacije" ("advanced glycosylation end-products"), označenih AGE, rezultat reakcije glikoksidacije između glukoze, njenih derivata oksidacije i amino funkcionalnih skupina proteina, koje reakcije spominje Maillard, na primjer glikozilacija glioksala.
Zapravo, nedavni podaci iz literature jasno ukazuju na ulogu AGE na bubrežne komplikacije (Nephr. Dial. Transplant., 2000, 15 (supl. 2), 7-11), na aterosklerozu, Alzheimerovu bolest i druge neurodegenerativne bolesti (Glycoconj. J., 1998, 15(10), 1039-42; Brain Res., 2001, 888(2), 256). Formiranje AGE isto tako može imati važnu ulogu u patogenezi angiopatije, naročito kod dijabetičara, kao i kod senilnosti (J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2000, 59(12), 1094).
Cilj sadašnjeg izuma su jednako tako farmaceutski pripravci koji sadržavaju, kao aktivnu tvar, spoj prema izumu.
Ovi farmaceutski pripravci su naročito namijenjeni za liječenje dijabetesa, patologija nastalih zbog formiranja AGE, kao što su, na primjer, bubrežne komplikacije, ateroskleroza, angiopatija, Alzheimerova bolest, neurodegenerativne bolesti i senilnost.
Farmaceutski pripravci prema izumu mogu biti predstavljeni u oblicima poželjnim za primjenu parenteralnim, oralnim, rektalnim, permukoznim ili perkutanim putem.
Oni su također predstavljeni u obliku injekcijskih otopina ili suspenzija ili više-dozirnih bočica, u obliku tableta ili obloženih tableta, dražeja, kapsula, mekih želatinskih kapsula, pilula, vrećica, prašaka, supozitorija ili rektalnih kapsula, otopina ili suspenzija, za perkutanu upotrebu u polarnom otapalu, za permukoznu upotrebu.
Odgovarajuće pomoćne tvari za takve primjene su derivati celuloze, ili mikrokristalne celuloze, karbonati zemnoalkalijskih metala, magnezij fosfat, škrobovi, modificirani škrobovi, laktoza, za čvrste oblike.
Za rektalnu upotrebu, kakao maslac ili stearati polietilenglikola su poželjni ekscipijenti.
Za parenteralnu upotrebu, nosači koji se najčešće upotrebljavaju su voda, vodene otopine, fiziološka otopina, izotonične otopine..
Doziranje može varirati unutar određenih granica (0,5 mg do 1000 mg), što ovisi o terapijskoj indikaciji i putu primjene, kao i dobi i masi subjekta.
Kao primjer, prikazano je nekoliko bigvanida formule II koji se upotrebljavaju za sintezu derivata formule I.
TABLICA I
[image]
Sljedeći primjeri ilustriraju dobivanje spojeva formule I.
PRIMJER I
Sinteza 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-etil-1,3,5-triazin klorhidrata
U otopinu spoja A (25,7 g; 0,155 mol) u 200 mL DMF se doda 23 mL propionaldehida i 3,6 g kamforsulfonske kiseline. Nakon 2 sata refluksiranja, otapalo se ukloni pod vakuumom i doda se 100 mL acetonitrila. Krutina se ocijedi i osuši (21,9 g; 69%).
Talište = 218-220 ºC
NMR 1H (DMSO-d6, 200 MHz): 1,10 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 4,83 (m, 1H); 7,57 (m, 2H); 8,65 (s, 1H); 8,90 (s, 1H)
NMR 13C (DMSO-d6, 50 MHz): 6,41 (CH3); 27,59 (CH3); 35,64 (CH3); 60,75 (CH); 155,01 (C=N); 156,67 (C=N)
PRIMJER 2
Sinteza 2,4-bis-dimetilamino-3,6-dihidro-6-metil-1,3,5-triazin klorhidrata
Otopini spoja E (41,10 g, 0,212 mol) u 200 ml apsolutnog etanola se doda 61 mL acetala i 5 g kamforsulfonske kiseline. Sve se refluksira 72 sata, zatim koncentrira. Ostatak se triturira s acetonitrilom i krutina se ocijedi, zatim prekristalizira iz acetonitrila. Dobiveno je 24 g (51,5%) krutine.
talište = 200-202 ºC
NMR 1H (DMSO-d6, 200 MHz): 1,34 (d, 3H); 3,02 (s, 6H); 4,72 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 8,80 (s, 2H)
NMR 13C (DMSO-d6, 50 MHz): 22,59 (CH3); 37,76 (CH3); 59,02 (CH); 156,35 (C=N)
Karakteristike tih spojeva i ostalih spojeva formule I su prikazane u tablici II, niže:
TABLICA II
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Dalje u tekstu će biti prikazani rezultati farmakoloških studija.
STUDIJA ANTIDIJABETIČKOG DJELOVANJA KOD ŠTAKORA N0STZ
Antidijabetičko djelovanje spojeva formule (I) oralnim putem, je određeno na eksperimentalnom modelu dijabetesa neovisnog inzulinu induciranom kod štakora pomoću Streptozotocina.
Model dijabetesa, neovisnog o inzulinu, je postignut kod štakora jednom neonatalnom injekcijom (na dan rođenja) streptozotocina.
Upotrebljavani dijabetički štakori su bili stari 8 tjedana. Izvršeno je prilagođivanje životinja, od dana njihovog rođenja do dana pokusa, u živinarniku s reguliranom temperaturom od 21 do 22 ºC i podvrgavanjem fiksnom ciklusu svjetla (od 7 do 19 h) i tame (od 19 do 7 h). Njihovo održavanje se sastojalo od režima hranjenja, voda i hrana su bili pruženi "ad libitum", osim posta 2 sata prije testova, kad je hrana oduzeta (postapsorpcijska faza).
Štakori su bili tretirani oralnim putem tijekom jednog (J1) ili četiri (J4) dana s ispitivanim produktom. Dva sata nakon zadnje primjene produkta i 30 minuta nakon anestezije životinja pentobarbital natrijem (Nembutal????), uzet je uzorak krvi od 300 µL iz repa.
Kao primjer, u tablici III su prikazani dobiveni rezultati. Ovi rezultati pokazuju djelotvornost spojeva formule (I) za smanjivanje glikemije kod dijabetičkih životinja. Ovi rezultati su izraženi kao postotak razvoja glikemije na J1 i J4 (broj dana tretiranja), u usporedbi sa J0 (prije tretiranja).
TABLICA III
[image] [image]
STUDIJA ANTIGLIKEMIJSKOG DJELOVANJA
Spojevi (I) su također sposobni inhibirati reakcije koje Maillard naziva "efektom hvatanja" na α-dikarbonilnim derivatima kao što je glioksal – to je antiglikemijski efekt. Ovaj inhibitorski efekt, spojeva iz izuma, na Maillardovu reakciju, je proučen in vitro određivanjem ketamina ("fruktozamina") proizvedenih tijekom inkubacije albumina s metilglioksalom u prisutnosti ili bez spoja (I) prema izumu.
Otopina goveđeg albumina koncentracije 6,6 mg/ml u fosfatnom puferu 0,2 M pH 7,4, je inkubirana s metilglioksalom 1 mM u prisutnosti ili bez spoja prema izumu u koncentraciji od 10 mM. Inkubacija je izvedena u sterilnim uvjetima pri 37 ºC tijekom 6 dana. Na kraju perioda inkubacije, izmjerena je količina ketamina pomoću kompleta za određivanje fruktozamina, koji je komercijalno dostupan (komplet "FRA", referenca proizvoda: 0757055, proizvodi Roche S.A.) prema uputama proizvođača.
Kao primjer, u tablici IV su prikazani dobiveni rezultati u ovim eksperimentalnim uvjetima: postotak fruktozamina nakon inkubacije albumina s metilglioksalom u prisutnosti spojeva (I) prema izumu, u usporedbi s postotkom fruktozamina kad je albumin inkubiran s metilglioksalom u odsutnosti spojeva (I) prema izumu.
TABLICA IV
[image]

Claims (13)

1. Spojevi, naznačeni time, što imaju opću formulu (I) [image] u kojoj: R1, R2, R3 i R4 su nezavisno odabrani od sljedećih skupina: - H, - alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), cikloalkil (C3-C8), - alkilen (C2-C20), supstituiran ili ne, s halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5) - alkin (C2-C20), supstituiran ili ne, s halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5) - cikloalkil (C3-C8), supstituiran ili ne, s alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5) - heterocikloalkil (C3-C8), koji ima više heteroatoma odabranih od N, O, S, i supstituiran ili ne, s alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5) - aril (C6-C14) alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil - aril (C6-C14), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, - heteroaril (C1-C13), koji ima više heteroatoma odabranih od N, O, S, i supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, R1 i R2 iz jednog dijela i R3 i R4 iz drugog dijela mogu s atomom dušika formirati prsten od n članova (n je između 3 i 8), koji sadrži ili ne sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O, S, i može biti supstituiran s jednom ili više sljedećih skupina: amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, R5 i R6 su nezavisno odabrani od sljedećih skupina: - H, - alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, - alkilen (C2-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, - alkin (C2-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, - cikloalkil (C3-C8), supstituiran ili ne, s alkil amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, - heterocikloalkil (C3-C8), koji ima više heteroatoma odabranih od N, O, S, i supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, - aril (C6-C14), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, - heteroaril (C1-C13), koji ima više heteroatoma odabranih od N, O, S, i supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, - aril (C6-C14) alkil (C1-C20), supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, R5 i R6 mogu formirati, zajedno s atomom ugljika za koji su vezani, prsten od m članova (m je između 3 i 8), koji sadrži ili ne sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O, S, i može biti supstituiran s jednom ili više sljedećih skupina: amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, ili može formirati, s atomom ugljika, policiklički ostatak C10-C30, supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogenom, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, dušikov atom heterocikloalkilne skupine ili heteroarila može biti supstituiran sa skupinom alkil (C1-C5), cikloalkil (C3-C8), aril (C6-C14), aril (C6-C14) alkil (C1-C5) ili acil (C1-C6), s izuzetkom spojeva formule I u kojima: a) R1 = H, R2 = H, R3 = H, R5 = CH3, R6 = CH3 i R4 = fenetil, fenoksietil, 2-feniltioizopropil ili benzil; b) R1 = H, R2 = H, R3 = H ili CH3, R4 = H, metil, butil ili fenetil, R5 = H ili etil i R6 je 3-metil-5-izoksazolil, 5-metil-3-izoksazolil, 3-metil-5-pirazolil ili (5-metil-3-izoksazolil)metil, c) R1, R2, R3 i R4 predstavljaju atom vodika, kao i njihovi tautomerni, enantiomerni, dijastereoizomerni i epimerni oblici i farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, što R5 je vodik.
3. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, što R5 i R6 formiraju, zajedno s ugljikovim atomom za koji su vezani, prsten od m članova (m je između 3 i 8), koji sadrži ili ne sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O, S, i može biti supstituiran s amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil, ili formiraju s ugljikovim atomom policiklički ostatak od C10-C30 atoma, supstituiran ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil.
4. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, što R5 je alkilna skupina (C2-C20), supstituirana ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil.
5. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, što R5 i R6 su odabrani od alkilnih skupina (C1-C20), supstituiranih ili ne, s amino, hidroksi, tio, halogen, alkil (C1-C5), alkoksi (C1-C5), alkiltio (C1-C5), alkilamino (C1-C5), aril (C6-C14) oksi, aril (C6-C14) alkoksi (C1-C5), cijano, trifluormetil, karboksi, karboksimetil ili karboksietil.
6. Spojevi formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, što R1 i R2 su nezavisno odabrani od skupina navedenih u zahtjevu 1, osim atoma vodika i R3 i R4 predstavljaju vodik.
7. Spojevi formule (I) prema zahtjevu 6, naznačeni time, što R1 i R2 su metilna skupina i R3 i R4 su vodik.
8. Postupak dobivanja spoja prema zahtjevu 1, naznačen time, što sadrži reakciju spoja opće formule (II) [image] u kojoj R1, R2, R3 i R4 su kako je definirano ranije, sa spojem opće formule (III), (IV) ili (V) [image] u kojima R5 i R6 su kako je definirano ranije, i R7 je skupina metil ili etil, u polarnom otapalu u prisutnosti organske ili mineralne kiseline.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što kao aktivnu tvar sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7.
10. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka namijenjenog za tretiranje patologija povezanih sa sindromom rezistencije na inzulin.
11. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka namijenjenog za tretiranje dijabetesa.
12. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka namijenjenog za tretiranje patologija nastalih zbog stvaranja AGE.
13. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka namijenjenog za tretiranje patologija odabranih od bubrežnih komplikacija, ateroskleroze, angiopatije, Alzheimerove bolesti, neurodegenerativnih bolesti i senilnosti.
HR20020625A 2000-01-26 2002-07-24 Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses HRP20020625A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000996A FR2804113B1 (fr) 2000-01-26 2000-01-26 Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020625A2 true HRP20020625A2 (en) 2003-10-31

Family

ID=8846333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020625A HRP20020625A2 (en) 2000-01-26 2002-07-24 Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses

Country Status (37)

Country Link
US (4) US7034021B2 (hr)
EP (1) EP1250328B2 (hr)
JP (1) JP4926357B2 (hr)
KR (1) KR100722438B1 (hr)
CN (1) CN1195743C (hr)
AP (1) AP2002002578A0 (hr)
AR (1) AR027293A1 (hr)
AT (1) ATE332294T1 (hr)
AU (1) AU782307B2 (hr)
BG (1) BG106933A (hr)
BR (1) BRPI0107815B8 (hr)
CA (1) CA2397636C (hr)
CY (1) CY1105344T1 (hr)
CZ (1) CZ303445B6 (hr)
DE (1) DE60121294T3 (hr)
DK (1) DK1250328T4 (hr)
EA (1) EA005378B1 (hr)
EE (1) EE05003B1 (hr)
ES (1) ES2267715T5 (hr)
FR (1) FR2804113B1 (hr)
HK (1) HK1050529A1 (hr)
HR (1) HRP20020625A2 (hr)
HU (1) HU230790B1 (hr)
IL (1) IL150530A0 (hr)
IS (1) IS6467A (hr)
MA (1) MA25650A1 (hr)
MX (1) MXPA02007232A (hr)
NO (1) NO20023532L (hr)
OA (1) OA12165A (hr)
PL (1) PL205345B1 (hr)
PT (1) PT1250328E (hr)
SI (1) SI1250328T2 (hr)
SK (1) SK287647B6 (hr)
TN (1) TNSN01012A1 (hr)
WO (1) WO2001055122A1 (hr)
YU (1) YU55602A (hr)
ZA (1) ZA200205314B (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
WO2004054989A1 (ja) 2002-12-17 2004-07-01 Hamari Chemicals, Ltd. 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
KR20080015861A (ko) * 2005-06-14 2008-02-20 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제로서의 화합물의 제조방법 및용도
FR2896158B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase.
FR2896161B1 (fr) 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
FR2896160B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-25 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agonistes du ppar alpha.
FR2896159B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
FR2896157B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
DE102007054416A1 (de) * 2007-11-13 2009-05-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind
DE102008007314A1 (de) * 2008-02-02 2009-08-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
JP5411929B2 (ja) * 2008-05-20 2014-02-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション マンノシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用した異種蛋白質の効率的生産
EA018921B1 (ru) * 2008-05-23 2013-11-29 Поксел Сас Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина
JPWO2010024225A1 (ja) * 2008-08-25 2012-01-26 浜理薬品工業株式会社 新規ジヒドロトリアジン誘導体
EP2355829B1 (en) 2008-12-12 2014-12-31 Poxel S.A.S. Combination of insulin with triazine derivatives and its use for treating diabetes
EP2367802B1 (en) 2008-12-12 2016-04-20 Poxel Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with ampk activity
WO2010103040A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
US8742102B2 (en) 2009-03-26 2014-06-03 Poxel Process for enantiomeric separation of racemic dihydro-1,3,5 triazines via preferential crystallization
FR2948027A1 (fr) 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
FR2948026B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
WO2011154496A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Poxel Treatment of type 1 diabetes
TWI436768B (zh) 2010-06-09 2014-05-11 Poxel 第２型糖尿病之治療
SI2646422T1 (sl) 2010-12-01 2016-02-29 Poxel Ločevanje enantiomerov derivatov triazina z uporabo vinske kisline
RU2658819C2 (ru) * 2016-05-26 2018-06-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью
FR3068601B1 (fr) 2017-07-05 2021-02-19 Eric Joseph Marie Fulgence Janin Utilisation de l'imeglimine pour la prevention et/ou le traitement du carcinome hepatocellulaire
EP3691650A1 (en) 2017-10-02 2020-08-12 Poxel Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction
EP3801542B1 (en) 2018-06-06 2022-08-10 Poxel SA Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
WO2019238647A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
WO2022152138A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287366A (en) * 1963-12-24 1966-11-22 American Cyanamid Co Novel 1, 2-dihydro-s-triazines
US3286366A (en) * 1964-10-26 1966-11-22 Seligman Monroe Apparatus for freeze drying products in small containers
JPS4856692A (hr) * 1971-11-19 1973-08-09
JPS4864088A (hr) * 1971-12-13 1973-09-05
JPS5414986A (en) * 1977-07-01 1979-02-03 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Production of dihydrooss triazine derivative
US4246408A (en) * 1979-03-08 1981-01-20 Icn Pharmaceuticals Imidazo[1,2-a]-s-triazine
GR74944B (hr) * 1980-07-02 1984-07-12 Merck & Co Inc
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4576945A (en) * 1982-10-26 1986-03-18 Sanders Mark E Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
JPS6141915A (ja) 1984-08-03 1986-02-28 Omron Tateisi Electronics Co 測距装置
DD257010A1 (de) * 1987-01-13 1988-06-01 Berlin Chemie Veb Ergotrope mittel
DE3801113A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Substituierte triazine
IT1244870B (it) * 1990-09-11 1994-09-12 Ministero Dall Uni E Della Ric Composti ammelinici
DE19641692A1 (de) * 1996-10-10 1998-04-23 Bayer Ag Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine
IL136339A0 (en) * 1997-12-12 2001-05-20 Abbott Lab Triazine angiogenesis inhibitors
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
KR100722438B1 (ko) 2007-05-29
MXPA02007232A (es) 2003-10-15
DE60121294D1 (de) 2006-08-17
YU55602A (sh) 2005-03-15
JP2003520858A (ja) 2003-07-08
SK287647B6 (sk) 2011-05-06
CN1404472A (zh) 2003-03-19
AR027293A1 (es) 2003-03-19
SK9762002A3 (en) 2003-05-02
NO20023532D0 (no) 2002-07-24
US7767676B2 (en) 2010-08-03
CN1195743C (zh) 2005-04-06
AU782307B2 (en) 2005-07-21
EE05003B1 (et) 2008-04-15
DK1250328T4 (da) 2010-06-28
US7452883B2 (en) 2008-11-18
BRPI0107815B1 (pt) 2017-08-29
NO20023532L (no) 2002-09-25
AU3560301A (en) 2001-08-07
SI1250328T1 (sl) 2006-10-31
BR0107815A (pt) 2002-10-29
ES2267715T3 (es) 2007-03-16
EE200200414A (et) 2003-10-15
PL357191A1 (en) 2004-07-26
IS6467A (is) 2002-07-11
AP2002002578A0 (en) 2002-09-30
DE60121294T2 (de) 2007-08-30
EA200200790A1 (ru) 2003-02-27
FR2804113B1 (fr) 2004-06-18
CZ303445B6 (cs) 2012-09-19
ZA200205314B (en) 2005-07-27
FR2804113A1 (fr) 2001-07-27
US20050165022A1 (en) 2005-07-28
IL150530A0 (en) 2003-02-12
EP1250328A1 (fr) 2002-10-23
BRPI0107815B8 (pt) 2021-05-25
DK1250328T3 (da) 2006-10-30
US7034021B2 (en) 2006-04-25
PL205345B1 (pl) 2010-04-30
CA2397636A1 (fr) 2001-08-02
MA25650A1 (fr) 2002-12-31
KR20020075395A (ko) 2002-10-04
EP1250328B1 (fr) 2006-07-05
OA12165A (fr) 2006-05-08
PT1250328E (pt) 2006-10-31
SI1250328T2 (sl) 2010-09-30
CY1105344T1 (el) 2010-03-03
ATE332294T1 (de) 2006-07-15
EA005378B1 (ru) 2005-02-24
CA2397636C (fr) 2010-04-06
ES2267715T5 (es) 2010-06-10
WO2001055122A1 (fr) 2001-08-02
US20080108591A1 (en) 2008-05-08
BG106933A (en) 2003-07-31
EP1250328B2 (fr) 2010-04-21
JP4926357B2 (ja) 2012-05-09
HU230790B1 (en) 2018-05-02
TNSN01012A1 (fr) 2005-11-10
CZ20022462A3 (cs) 2003-04-16
US20030109530A1 (en) 2003-06-12
DE60121294T3 (de) 2010-09-23
HUP0204087A3 (en) 2006-01-30
HK1050529A1 (en) 2003-06-27
US20080108619A1 (en) 2008-05-08
HUP0204087A2 (hu) 2003-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020625A2 (en) Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses
US3780040A (en) 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines
CA1219582A (en) Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration
DK169818B1 (da) Ergolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
ES2207325T3 (es) ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas.
US4338319A (en) Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
JP2798628B2 (ja) 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン
PL92078B1 (hr)
JP6595011B2 (ja) 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用
Reisner et al. Synthesis and hypoglycemic activity of 2-(. omega.-substituted alkylamino)-2-imidazolines

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030124

Year of fee payment: 2

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn