CZ303445B6 - Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití - Google Patents
Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303445B6 CZ303445B6 CZ20022462A CZ20022462A CZ303445B6 CZ 303445 B6 CZ303445 B6 CZ 303445B6 CZ 20022462 A CZ20022462 A CZ 20022462A CZ 20022462 A CZ20022462 A CZ 20022462A CZ 303445 B6 CZ303445 B6 CZ 303445B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkoxy
- alkyl
- aryl
- halogen
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 amino, hydroxy, thio Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000006715 (C1-C5) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 16
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006755 (C2-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RMQOXNXLVICLNK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-1,3,5-triazine Chemical compound C1NC=NC=N1 RMQOXNXLVICLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 36
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 7
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- XYDLIZKNTRKHRO-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n,6-n,6-n,4-pentamethyl-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2,6-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1N=C(N(C)C)NC(N(C)C)=N1 XYDLIZKNTRKHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRXKXCDFFXICP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,5-triazin-1-amine Chemical class NN1CN=CN=C1 NPRXKXCDFFXICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000008274 fructosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
- C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Predkládaný vynález se týká dihydro-1,3,5-triazinu obecného vzorce I, zpusobu jejich prípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití pri lécení patologických stavu souvisejících se syndromem rezistence na inzulin, diabetu, patologických stavu vzniklých v dusledku vytvárení AGE, ledvinové komplikace, aterosklerózy, angiopatie, Alzheimerovy choroby, neurodegenerativních onemocnení a senility.
Description
Aminované deriváty dihydro-1,3,5—triazinu a jejich terapeutické použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká aminovaných derivátů dihydro-1,3,5-triazinu, použitelných pro léčení patologií souvisejících se syndromem rezistence na inzulín.
Dosavadní stav techniky
Aminované deriváty dihydro-l,3,5-triazinu, které mají hypoglykemické vlastnosti, byly popsány v JP-A-73 64 088 a JP-A-79 14 986.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které mají zlepšené vlastnosti. Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I
R2 H R4 i 1 i .r<
,N
R1
R3
N.
X
R5 R6 (O, ve kterém
Rl, R2, R3, a R4 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny
-H,
-alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogen u, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), cykloalkyl (C3-C8),
-alkylen (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-alkyn (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (Cl-C5),
-cykloalkyl (C3-C8) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-heterocykloalkyl (C3-C8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-aryl(C6-Cl4)-a]kyl(Cl-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
- 1 CZ 303445 B6
-aryl (C6-C14) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-heteroaryl (Cl-Cl3) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami, amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
Rl a R2 na jedné straně a R3 a R4 na druhé straně mohou vytvářet s atomem dusíku n-členný cyklus (n je v rozmezí mezi 3 a 8) popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovaný jednou nebo více následujícími skupinami: amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
R5 a R6 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny
-H,
-alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-alkylen (C2—C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-alkyn (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (Cl—C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-cykloalkyl (C3-C8) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, lieterocykloalkyl (C3-C8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6--C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-aryl (C6--CI4) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (CI-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (CI-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-heteroaryl (C1-C13) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino,
- 2 CZ 303445 B6 hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, ary] (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
- aryl (C6-C14) alkyl(Cl-C5) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy.
thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, io R5 a R6 mohou vytvářet s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus (m je v rozmezí mezi 3 a 8) popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (CI-C5), alkylthio (Cl-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl i? nebo karboxyethyl, nebo mohou vytvářet s atomem uhlíku polycyklický zbytek (C10-C30) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, atom dusíku skupiny heterocykloalkyl nebo heteroaryl může být popřípadě substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), cykloalkyl (C3-C8), aryl (C6-C14)alkyl(Cl-C5) nebo acyl (C1-C6), s výjimkou sloučenin obecného vzorce I ve kterém
a) R1 = H, R2 = H, R3 - H. R5 = CH3, R6 = CH3 a R4 = fenethyl, fenoxyethyl, 2-fenylthioisopropyl nebo benzyl;
b) R1 = H, R2 = H, R3 = H nebo CH3, R4 = H, methyl, butyl nebo fenethyl, R5 = H nebo ethyl a R6 je 3-methyl-5-isoxazoly, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3-methyl-5-pyrazolyl nebo (5-methyl3-isoxazolyl)methyl,
c) Rl, R2, R3 a R4 představují atom vodíku, a jejich tautomerů, enantiomerů, diastereoizomerů a epimerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výrazem m-členný cyklus tvořený substituenty R5 a R6 se rozumí obzvláště nasycený cyklus jako je skupina cyklohexyl, piperidinyl nebo tetrahydropyranyl. Výrazem polycyklická skupina tvořená substituenty R5 a R6 se rozumí polycyklická uhlíkatá skupina popřípadě substituovaná a obzvláště steroidový zbytek.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R5 je atom vodíku.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R5 a R6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus, (m je v rozmezí mezi 3 a 8), popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituované jednou nebo více následujícími skupinami: alkyl (C1-C5), amino, hydroxy, alkylamino(Cl-C5), alkoxy(Cl-C5), alkylthio(C 1C5), aryl(C6-C14), aryl(C6~C14)alkoxy(ClC5), nebo vytvářejí s atomem uhlíku polycyklický zbytek (C10-C30) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio
-3 CZ 303445 B6 (C1-C5), alkylamino (O-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6 C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R5 a R6 jsou 5 zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny —alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxy10 ethyl.
Obzvláště výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny uvedené dále s výjimkou atomu vodíku a R3 a R4 představují atom vodíku.
Mimořádně výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R1 a R2 představují skupiny alkyl, výhodně methyl, a R3 a R4 představují atom vodíku.
Předložený vynález se také týká tautomemích forem, enantiomerů, diastereoizomerů a epimerů 20 sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují bázický atom dusíku, který může být monosalifikován nebo disalifíkován organickými nebo anorganickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II
R1
R2 H R3 t i I
(II), ve kterém Rl, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce lil, IV nebo V
R5
O
R6
R7O OH R7O OR7
RS^Re (III) (IV) (V), kde R5 a R6 mají výše uvedený význam a R7 je skupina methyl nebo ethyl, v polárním rozpouštědle (například ethanol nebo dimethylformamid) v přítomnosti organické kyseliny (například kyselina kafrsulfonová) nebo anorganické kyseliny (například kyselina chlorovodíková).
Sloučeniny obecného vzorce II jsou biguanídy, jejichž syntéza je známa odborníkům v oboru.
Lze uvést například jisté publikace popisující syntézu takových sloučenin (FR 1537604, FR 2132396; K. II. Slotta a R. Tschesche, Ber., 1929(62b), 1398; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, E. Rogow a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3728; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81),4636).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčení patologií souvisejících se syndromem rezistence na inzulín (syndrom X). Rezistence na inzulín je charakterizována snížením
-4 CZ 303445 B6 působení inzulínu (viz Presse Medicale, 1997, 26(n. 14), 671-677) a účastní se v řadě důležitých patologických stavů, jako je diabetes a obzvláště diabetes nezávislý na inzulínu (diabetes typu II), dyslepidemie, obezita, arteriální hypertenze a jisté mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace jako je ateroskleróza, retinopatie a neuropatie.
Ktomuto tématu je možno uvést reference n a Diabetes, sv. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 nebo Horm. Res., 1992, 38, 28-32. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují silný hypoglykemický účinek.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení chronických komplikací, které jsou způsobeny zejména vytvářením pokročilých gly kosy lačních koncových produktů (advanced gly kosy lation end-products - AGE), vznikajících reakcí glykoxydace mezi glukózou, jejími oxidačními deriváty a aminovými funkčními skupinami proteinů, například reakce označovaná jako Maillardova pro glykosylaci glyoxalu.
Nedávné údaje z literatury jasně ukazují vliv AGE na ledvinové komplikace (Nephr. Dial. Transplant., 2000, 15 (suppl 2), 7-11), aterosklerózu, Alzheimerovu nemoc a další neurodegenerativní onemocnění (Glycoconj. J., 1998, 15(10), 1039-42: Brain Res., 2001, 888(2), 256). Vytváření AGE také může hrát důležitou roli v patogenezi angiopatie, zejména u diabetiků, a také při senilitě (J. Neuropathol. Exp. Neurob, 2000, 59(12), 1094).
Předložený vynález se proto také týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku sloučeninu podle vynálezu.
Tyto farmaceutické kompozice jsou obzvláště určeny pro léčení diabetů, patologií způsobených vytvářením AGE, jako jsou zejména ledvinové komplikace, ateroskleróza, angiopatie, Alzheimerova nemoc, neurodegenerativní onemocnění a senilita.
Farmaceutické sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny ve formách určených k podávání cestou parenterální, orální, rektální, mukozální nebo perkutánní.
Farmaceutické sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny ve formě roztoků nebo injektovatelných suspenzí nebo lahviček na více dávek, ve formě tablet popřípadě potahovaných, dražé, kapslí, želé, pilulek, sáčků, prášků, čípků nebo rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí, pro perkutánní použití v polárním rozpouštědle, pro mukozální použití.
Vhodné excipienty pro takové použití jsou deriváty celulózy nebo mikrokrystalické celulózy, uhličitany kovů alkalických zemin, fosforečnan hořečnatý, škroby, modifikované škroby, laktóza pro pevné formy.
Pro rektální použití jsou výhodné kakaové máslo nebo stearany polyethyíenglykolů.
Pro parenterální použití jsou nej výhodnější vehikula voda, vodné roztoky, fyziologický roztok, izotonické roztoky.
Posologie se může měnit v širokých mezích (0,5 mg až 1000 mg) v závislosti na terapeutické indikaci a způsobu podávání, stejně tak jako na věku a hmotnosti subjektu.
Jako příklad jsou dále uvedeny některé biguanidy obecného vzorce II, použitelné v syntéze derivátů obecného vzorce I.
-5CZ 303445 B6
Tabulka I
vzorec | sůl | teplota tání °C {Kófler) | |
A | čh3 ν-γγ'**· NH NH | HCl | 223-225 |
B | η,ο'ΥΥ'^ M-i NH | HC1 j | 176-178 i ' .............. t |
i | i I | ^ΥυΎ”1 NH NH CH, i i | HCl j i i 1 | [230-232 1 F l· í |
i D i | | Η H YyYvch- NH NH | HCl ' | 210-212 |
E | CH, ., CH3 t 3 H > 3 h3c'nYnYn'ch3 NH NH | HCl | 254-256 |
CK i * Η H h3C'nyY'c^ NH NH | HCl | 158-160 | |
1G í_. .. | π^υυ^ NH NH i | HCl. | 100-102 i i |
Příklady provedení vynálezu s
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce 1.
Příklad 1
Syntéza hydrochloridu 2 amino 3.6 tlihydro 4 dirnethylamino ó ethyl 1,3,5-triazinu
-6 CZ 303445 B6
Do roztoku sloučeniny A (25,7 g; 0,155 mol) v 200 ml DMF se přidá 23 ml propionaldehydu a 3,6 g kyseliny kafrsulfonové. Po 2 hodinách při teplotě zpětného toku se rozpouštědlo odstraní za vakua a přidá se 100 ml acetonitrilu. Pevná látka se nechá proschnout a suší se (21,9 g; 69 %). Teplota tání = 218 až 220 °C 'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,10 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 4,83 (m, 1 H); 7,57 (m, 2H); 8,65 (s, 1 H); 8,90 (s, 1 H) l3C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 6,41 (CH3); 27,59 (CH2); 35,64 (CH3); 60,75 (CH); 155,01 (C=N); 156,67 (C=N)
Příklad 2
Syntéza hydrochloridu 2,4-bis-dimethylamino 3.6 -dihydro-6-methyl-l ,3,5-triazinu
Do roztoku sloučeniny E (41,10 g; 0,212 mol) v 200 ml absolutního ethanolu se přidá 61 ml 20 acetalu a 5 g kyseliny kafrsulfonové. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 72 hodin a potom se koncentruje. Surový produkt se rozetře s acetonitrilem a vytvořená pevná látka se suší a potom rekrystalizuje v acetonitrilu. Získá se 24 g (51,5 %) pevné látky.
Teplota tání = 200 až 202 °C 'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,34 (d, 3H); 3,02 (s, 6H); 4,72 (m, IH); 4,83 (m, I H); 8,80 (s, 2H) 13C NMR (DMSO—d6, 50 MHz): 22,59 (CH3); 37,76 (CH3); 59,02 (CH); 156,35 (C=N)
Vlastnosti těchto sloučenin a dalších sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce ΙΪ
-7CZ 303445 B6
Tabulka II
- 8 CZ 303445 B6
- 10CZ 303445 B6
- 12CZ 303445 B6
154,58, 156, 63, 60,61, 3 C kvartem!
- 13CZ 303445 B6
- 14 CZ 303445 B6
- 16 CZ 303445 B6
ΙΟ μ
C
Μ ω
μ μ
fO >
λ;
U0 | CQ X ο |
Ό | |
1 | ο |
ίο | ο |
Ο | |
S | |
ο | ι—1 |
ο
CM
Γ* cm
X ο
Ο
X
Ο
CM
CM χ
Ο
ΓΓΟ
ΟΊ
ΓΟ
X ο
C0
ST
CM kO
ο | μ | |||
<ϋ | ||||
ο | μ | |||
μ | ||||
S | ίΰ | |||
ο | > | |||
μ: | ||||
S | ||||
ο | ο | |||
ίΟ | ||||
i—1 | CM | |||
C0 | ||||
X | ||||
ο | ο | |||
ο | C0 | |||
CM | μ | |||
<3Ί | ΜΟ | |||
Ο | CM | Ο | ||
Γ—1 | Ο | X | ι—F | |
<Χ | Ο | |||
:\£> | ||||
CM | Γ | CM | Ό | |
Ο | ΓΌ | σ> | CO | 1 |
*. | »40 | Ο | ||
Γ | Ο | κ | ω | |
ο | CM | 00 | ο | S |
1-1 | Ω | 'ί' | 1-1 | Ω |
ο | X | |||
>* | υ | |||
Γ- | ||||
CM | ||||
<3S | X | |||
00 | ο | |||
Μ0 | σ> | |||
CM | CM | |||
r-ι | ||||
C0 | CN | |||
ο | ηη | |||
·» | ||||
Ο | ίΟ | |||
CM | CM | |||
τ—1 | ||||
Γ- ο | ο X ο | ΜΟ Ο | ||
CO Ω—( Ο | <ο CM | CN | κ χ X | |
χ | ||||
C0 | κ | |||
lO | Ο | Ο | ||
kD | ΟΊ | Γ— | ||
κ | - | CM | h> | |
τ—ί | Ο | X | m | •^Γ |
<Μ | CM | Ο | '-Τ |
<ο co k£>
ΙΟ γ-1
U0
Ο
C0
Ο ’ϊΤ σ>
co
ΓΟ
Ή
C
5μ
0) μ
μ (Ό >
μ!
ω υ
Η
Ν
Ο
Ω
Ο
VD
0Μ
Λ
C0 ο
CM ΐ—I ο
CM
C
Π3 μ
-Η >υ
-Η >—t
G | |
α> | |
Ρ | μ |
I—1 | •'ffl |
ο | C |
μ | 0 |
ίΰ | μ |
μ | μ |
σί | 3 |
a | W |
- 17 CZ 303445 B6
- 18 CZ 303445 B6
19CZ 303445 B6
-20CZ 303445 B6
CM
X
CJ
CO
O co
Lf)
CM]
CO X co - o x
CJ CJ CM
CO
Ό χ. - K
I Γ PO o
O v—t Lf) CJ
CO - <
iH CM CCt CM CM Γ0
X CJ | |||
co | |||
CO | |||
co | |||
r—l | K | ||
CO | o | ||
Lf) | |||
OO | r—l | ||
CM | |||
I—1 | |||
CD | |||
CD | O | ||
i-í | co | ||
[ CM | Lf) r-J | ||
o | t—t | ||
CM | «. | vr | |
CO | CJ | ||
*. | co | ||
r~- | *. | uf) | |
m | Lf) | ^r | |
CM | i—1 | ||
i—1 | Ή | ||
co | c | ||
M | |||
*. | 00 | co | 1) |
r- | co | Lf) | 40 |
O | K | Cl | |
H. | LQ | CO | tti |
O | CM | co | > |
5—1 | i—1 | 44 |
σ>
i—I CM i
CM
ω | |
3 | +j |
Γ-1 | '03 |
0 | c |
4-) | 0 |
Π3 | m-i |
M | í—1 |
<n • | 3 |
a | ÍO |
X
u rt
X if)
V dalším budou uvedeny výsledky farmako logických testů.
Studie antidiabetického účinku u krys NOSTZ
Antidiabetický účinek sloučenin obecného vzorce I při podávání cestou orální byl určován na experimentální modelu na inzulínu nezávislého diabetů, indukovaného u krys Streptozotocinem.
Model na inzulínu nezávislého diabetů se získá u krys neonatální injekcí (v den narození) streptozotocinu.
Použité diabetické krysy jsou staré 8 týdnů. Zvířata jsou chována od narození do dne experimentu ve zvěřinci s regulovanou teplotou ve výši 21 a 22 °C a s pevným cyklem světla (od 7 do 19 h) a tmy (od 19 do 7 h). Voda a potrava je zvířatům podávána „ab libitum“, s výjimkou doby 2 hodin před testy, kdy je potrava odebrána (postabsorpční stav).
Krysy jsou ošetřovány cestou orální pojeden (JI) nebo čtyři (J4) dny testovaným produktem. Dvě hodiny po posledním podání produktu a 30 minut po anestesii zvířat Pentobarbitalem sodným (Nembutal®) se provede odebrání vzorku krve velikosti 300 μΐ na konci ocasu.
Jako příklad jsou v tabulce III uvedeny získané výsledky. Výsledky ukazují účinky sloučenin obecného vzorce I pro snižování glykémie u diabetických zvířat. Výsledky ukazují procento glykémie a J1 a J4 (počet dní léčení) vzhledem k JO (před léčením).
- 77 .
Tabulka III
Sloučenina | 20 mg/kg/J | 200 mg/kg/J | ||
JI | J4 | JI | J4 | |
1 | -7 | -2 | -13 | -15 |
2 | -11 | -10 | -12 | -12 |
3 | -10 | -8 | -18 | -22 |
4 | 0 | -1 | -20 | -10 |
7 | -8 | -11 | -10 | -16 |
15 | -8 | -9 | -4 | -5 |
17 | -12 | -8 | -8 | -14 |
18 | -6 | -4 | -29 | -28 |
19 | -10 | -6 | -4 | -14 |
21 | -7 | -2 | -21 | -24 |
22 | -23 | -16 | -13 | 0 |
25 | -4 | -11 | -7 | -6 |
26 | -6 | -11 | -14 | -9 |
27 | -14 | -9 | -12 | -13 |
28 | -4 | -1 | -4 | -13 |
' 31 | -5 | -11 | -3 | -15 |
32 | 2 | u | -22 | -18 |
33 | -7 | -6 | -9 | -14 |
34 | -5 | -15 | -6 | -21 |
37 | -7 | -8 | -10 | -15 |
3 9 | -6 | -6 | -4 | -7 |
40 | -8 | -12 | -18 | -18 |
42 | -5 | -4 | -26 | -17 |
43 | -4 | -16 | -12 | -17 |
44 | -7 | -6 | -22 | -25 |
Studie antiglykačního účinku 5
Sloučeniny I jsou také schopné inhibovat reakce nazývané Maillardovy prostřednictvím „effet de ceptation“ na α-dikarbonylované deriváty jako je glyoxal - to znamená antiglykační účinek. Tento inhibiční účinek Mailardovy reakce sloučeninami podle předloženého vynálezu byl studován in vitro dávkováním centamínů („fruktosaminů“) vytvářených během inkubace albuminu io s methylglykoxalem v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.
-23 CZ 303445 B6
Roztok hovězího albuminu o koncentraci 6,6 mg/ml ve fosfátovém pufru (0,2M, pH 7,4) byl inkubován s methylglyoxalem (lmM) v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu o koncentraci 10 mM. Inkubace byla prováděna za sterilních podmínek při teplotě 37 °C po dobu 6 dní. Na konec inkubační periody bylo množství cetaminů změřeno komerč5 ne dostupnou soupravou měření dávky fruktosaminu (souprava „FRA“, reference produktu
0757055, vyrábí Roche S.A) podle instrukcí výrobce.
Jako příklad jsou v tabulce IV shromážděny výsledky získané v následujících experimentálních podmínkách: množství fruktosaminu po inkubaci albuminu s methylglyoxalem v přítomnosti io sloučenin I podle předloženého vynálezu ve srovnání s množstvím fruktosaminu, když je albumin inkubován s methylglyoxalem v nepřítomnosti sloučenin I podle předloženého vynálezu.
Tabulka IV
Sloučeniny (I} | Pokles množství fruktosaminu (%) |
7 | 62 |
10 | 80 |
11 | 89 |
12 | 90 |
13 | 95 |
18 | 69 |
33 | 7 9 |
34 | 64 |
36 | 66 |
37 | 65 |
40 | 66 |
43 | 68 |
45 | 67 |
Claims (13)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Díhydro-l,3,5-triaziny obecného vzorce IR
- 2 H R4J I iR4 ve kterém:Rl a R2jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který zahrnuje skupiny:- (C1-C20) alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C3-C8) cykloalkyl,- (C2-C20) alkylen, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou (Cl C5)alkvl, (C1-C5) alkoxy,- (C2-C20) alkyn, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy,- (C3-C8) cykloalkyl, popřípadě substituovaný skupinou (C1-C5) alkyl, (CI-C5) alkoxy,- (C3-C8) heterocykloalkyl nesoucí jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, O, S a popřípadě substituovaný skupinou (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy,- (C6-C14) aryl (C1-C20) alkyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogen, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6- C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,- (C6-C14) aryl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6 C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,- (C1-C13) heteroaryl nesoucí jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, O, S a popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,R3 a R4 představují atom vodíku;R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který zahrnuje skupiny:-25 CZ 303445 B6- (C1-C20) alkyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1--C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,- (C2-C20) alkylen, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,- (C2-C20) alkyn, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6 C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,- (C3-C8) cykloalkyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,- (C3-C8) heterocykloalkyl, nesoucí jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, O, S a popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (Cl—C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C604) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxy25 methyl nebo karboxyethyl,- (C6-C14) aryl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo30 karboxyethyl,- (C6-C14) aryl (C1-C5) alkyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karbo35 xymethyl nebo karboxyethyl;R5 a R6 jsou schopny vytvářet s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-ělenný cyklus (m je v rozmezí mezi 3 a 8), který může ale nemusí zahrnovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, O, S, a popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio,40 atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (d-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (Cl-<5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl;nebo jsou schopny vytvářet s atomem uhlíku C10-C30 polycyklický zbytek, popřípadě substitu45 ováný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (Cl-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl;přičemž atom dusíku heterocykloalkylové nebo heteroarylové skupiny je popřípadě substituo50 váný skupinou (C1-G5) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkyl, nebo (C1-C6) acyl skupinou, spolu se všemi svými tautomerními, enantiomerními, diastereoizomerními a epimerními formami a farmaceuticky přijatelnými solemi, s výjimkou sloučeniny, ve které R1 = fenyl, R2 = methyl, R3 = R4 = H a R5 = R6 = methyl.55 2. Dihydro-1,3,5-trÍazíny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 je atom vodíku.-26CZ 303445 B6
- 3. Dihydro-l,3,5-triaziny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 a R6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus (m je mezi 3 a 8), který může ale nemusí zahrnovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnuje N, O, S, a popřípadě5 substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, nebo vytváří s atomem uhlíku C10-C30 polycyklický zbytek, popřípadě substituovaný skupinou io amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
- 4. Dihydro-l,3,5-triaziny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 je (C2 C20) alkylová15 skupina, substituovaná skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-Cl4) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
- 5. Dihydro-l,3,5-triazin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 a R
- 6 jsou zvoleny ze sou20 boru, který zahrnuje H a/nebo (C1-C20) alkylové skupiny, popřípadě substituované skupinami amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.25 6. Dihydro-l,3,5-triaziny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde Rl a R2 jsou methylová skupina a R3 a R4 představují atom vodíku.
- 7. Dihydro-l,3,5 triaziny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde Rl a R2 jsou methylová skupina, R3 a R4 představují atom vodíku, R5 představuje atom vodíku a R630 představuje methylovou skupinu, spolu se všemi svými tautomerními, enantiomemím i, diastereoizomerními a epimemími formami a farmaceuticky přijatelnými solemi.
- 8. Způsob přípravy d i hydro-1,3,5-triazinu podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IIR1R2 HNHR3INR4NH (II), ve kterém Rl, R2, R3 a R4 jsou definovány způsobem uvedeným výše, se sloučeninou obecného vzorce III, IV nebo VO i!R7O OH R7O OR7RS^RS RS^Re (NI) (IV) (V), ve kterém R5 a R6 jsou definovány způsobem uvedeným výše a R7 je methylová nebo ethylová 40 skupina, v polárním rozpouštědle v přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny.-27CZ 303445 B6
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje jako svojí účinnou složku dihydro-l,3,5-triazin podle kteréhokoli z nároků 1 až 7.5
- 10. Použití dihydro-l,3,5-triazinu podle kteréhokoli z nároků l až 7 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu patologických stavů souvisejících se syndromem rezistence na insulin.
- 11. Použití dihydro-1,3,5-triazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu diabetů.
- 12. Použití dihydro-1,3,5-triazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu patologických stavů vzniklých v důsledku vytváření AGE.
- 13. Použití dihydro-1,3,5-triazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva určeného is pro léčbu patologických stavů zvolených ze souboru, který zahrnuje ledvinové komplikace, atherosklerózu, angiopatii, Alzheimerovu nemoc, neurodegenerativní onemocnění a senilitu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0000996A FR2804113B1 (fr) | 2000-01-26 | 2000-01-26 | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022462A3 CZ20022462A3 (cs) | 2003-04-16 |
CZ303445B6 true CZ303445B6 (cs) | 2012-09-19 |
Family
ID=8846333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022462A CZ303445B6 (cs) | 2000-01-26 | 2001-01-25 | Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7034021B2 (cs) |
EP (1) | EP1250328B2 (cs) |
JP (1) | JP4926357B2 (cs) |
KR (1) | KR100722438B1 (cs) |
CN (1) | CN1195743C (cs) |
AP (1) | AP2002002578A0 (cs) |
AR (1) | AR027293A1 (cs) |
AT (1) | ATE332294T1 (cs) |
AU (1) | AU782307B2 (cs) |
BG (1) | BG106933A (cs) |
BR (1) | BRPI0107815B8 (cs) |
CA (1) | CA2397636C (cs) |
CY (1) | CY1105344T1 (cs) |
CZ (1) | CZ303445B6 (cs) |
DE (1) | DE60121294T3 (cs) |
DK (1) | DK1250328T4 (cs) |
EA (1) | EA005378B1 (cs) |
EE (1) | EE05003B1 (cs) |
ES (1) | ES2267715T5 (cs) |
FR (1) | FR2804113B1 (cs) |
HK (1) | HK1050529A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020625A2 (cs) |
HU (1) | HU230790B1 (cs) |
IL (1) | IL150530A0 (cs) |
IS (1) | IS6467A (cs) |
MA (1) | MA25650A1 (cs) |
MX (1) | MXPA02007232A (cs) |
NO (1) | NO20023532L (cs) |
OA (1) | OA12165A (cs) |
PL (1) | PL205345B1 (cs) |
PT (1) | PT1250328E (cs) |
SI (1) | SI1250328T2 (cs) |
SK (1) | SK287647B6 (cs) |
TN (1) | TNSN01012A1 (cs) |
WO (1) | WO2001055122A1 (cs) |
YU (1) | YU55602A (cs) |
ZA (1) | ZA200205314B (cs) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2804113B1 (fr) * | 2000-01-26 | 2004-06-18 | Lipha | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
WO2004054989A1 (ja) | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Hamari Chemicals, Ltd. | 新規2,4−ジアミノ−1,3,5−トリアジン誘導体 |
FR2853650B1 (fr) * | 2003-04-10 | 2006-07-07 | Merck Sante Sas | Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance |
KR20080015861A (ko) * | 2005-06-14 | 2008-02-20 | 쉐링 코포레이션 | 아스파르틸 프로테아제 억제제로서의 화합물의 제조방법 및용도 |
FR2896158B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase. |
FR2896161B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-04-04 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique. |
FR2896160B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-04-25 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agonistes du ppar alpha. |
FR2896159B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline. |
FR2896157B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline. |
DE102007054416A1 (de) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind |
DE102008007314A1 (de) * | 2008-02-02 | 2009-08-06 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten |
JP5411929B2 (ja) * | 2008-05-20 | 2014-02-12 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | マンノシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用した異種蛋白質の効率的生産 |
EA018921B1 (ru) * | 2008-05-23 | 2013-11-29 | Поксел Сас | Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина |
JPWO2010024225A1 (ja) * | 2008-08-25 | 2012-01-26 | 浜理薬品工業株式会社 | 新規ジヒドロトリアジン誘導体 |
EP2355829B1 (en) | 2008-12-12 | 2014-12-31 | Poxel S.A.S. | Combination of insulin with triazine derivatives and its use for treating diabetes |
EP2367802B1 (en) | 2008-12-12 | 2016-04-20 | Poxel | Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with ampk activity |
WO2010103040A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension |
US8742102B2 (en) | 2009-03-26 | 2014-06-03 | Poxel | Process for enantiomeric separation of racemic dihydro-1,3,5 triazines via preferential crystallization |
FR2948027A1 (fr) | 2009-07-17 | 2011-01-21 | Merck Sante Sas | Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion |
FR2948026B1 (fr) | 2009-07-17 | 2011-12-02 | Merck Sante Sas | Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine |
FR2948028B1 (fr) | 2009-07-17 | 2011-12-02 | Merck Sante Sas | Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine |
WO2011154496A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Poxel | Treatment of type 1 diabetes |
TWI436768B (zh) | 2010-06-09 | 2014-05-11 | Poxel | 第2型糖尿病之治療 |
SI2646422T1 (sl) | 2010-12-01 | 2016-02-29 | Poxel | Ločevanje enantiomerov derivatov triazina z uporabo vinske kisline |
RU2658819C2 (ru) * | 2016-05-26 | 2018-06-25 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью |
FR3068601B1 (fr) | 2017-07-05 | 2021-02-19 | Eric Joseph Marie Fulgence Janin | Utilisation de l'imeglimine pour la prevention et/ou le traitement du carcinome hepatocellulaire |
EP3691650A1 (en) | 2017-10-02 | 2020-08-12 | Poxel | Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction |
EP3801542B1 (en) | 2018-06-06 | 2022-08-10 | Poxel SA | Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease |
WO2019238647A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Poxel | Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes |
WO2022152138A1 (zh) * | 2021-01-15 | 2022-07-21 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3287366A (en) * | 1963-12-24 | 1966-11-22 | American Cyanamid Co | Novel 1, 2-dihydro-s-triazines |
JPS4864088A (cs) * | 1971-12-13 | 1973-09-05 | ||
US4277602A (en) * | 1980-07-02 | 1981-07-07 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides |
EP0043139A1 (en) * | 1980-07-02 | 1982-01-06 | Merck & Co. Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro- or 4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3286366A (en) * | 1964-10-26 | 1966-11-22 | Seligman Monroe | Apparatus for freeze drying products in small containers |
JPS4856692A (cs) * | 1971-11-19 | 1973-08-09 | ||
JPS5414986A (en) * | 1977-07-01 | 1979-02-03 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Production of dihydrooss triazine derivative |
US4246408A (en) * | 1979-03-08 | 1981-01-20 | Icn Pharmaceuticals | Imidazo[1,2-a]-s-triazine |
US4576945A (en) * | 1982-10-26 | 1986-03-18 | Sanders Mark E | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds |
JPS6141915A (ja) | 1984-08-03 | 1986-02-28 | Omron Tateisi Electronics Co | 測距装置 |
DD257010A1 (de) * | 1987-01-13 | 1988-06-01 | Berlin Chemie Veb | Ergotrope mittel |
DE3801113A1 (de) * | 1987-07-23 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Substituierte triazine |
IT1244870B (it) * | 1990-09-11 | 1994-09-12 | Ministero Dall Uni E Della Ric | Composti ammelinici |
DE19641692A1 (de) * | 1996-10-10 | 1998-04-23 | Bayer Ag | Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine |
IL136339A0 (en) * | 1997-12-12 | 2001-05-20 | Abbott Lab | Triazine angiogenesis inhibitors |
FR2804113B1 (fr) * | 2000-01-26 | 2004-06-18 | Lipha | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
-
2000
- 2000-01-26 FR FR0000996A patent/FR2804113B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-24 TN TNTNSN01012A patent/TNSN01012A1/fr unknown
- 2001-01-25 ES ES01907700T patent/ES2267715T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 EA EA200200790A patent/EA005378B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 KR KR1020027009459A patent/KR100722438B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-25 AP APAP/P/2002/002578A patent/AP2002002578A0/en unknown
- 2001-01-25 PT PT01907700T patent/PT1250328E/pt unknown
- 2001-01-25 SI SI200130600T patent/SI1250328T2/sl unknown
- 2001-01-25 DE DE60121294T patent/DE60121294T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 BR BR0107815A patent/BRPI0107815B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 US US10/181,223 patent/US7034021B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 MX MXPA02007232A patent/MXPA02007232A/es active IP Right Grant
- 2001-01-25 YU YU55602A patent/YU55602A/sh unknown
- 2001-01-25 CZ CZ20022462A patent/CZ303445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 HU HU0204087A patent/HU230790B1/hu unknown
- 2001-01-25 CN CNB018041027A patent/CN1195743C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 IL IL15053001A patent/IL150530A0/xx unknown
- 2001-01-25 AU AU35603/01A patent/AU782307B2/en not_active Expired
- 2001-01-25 PL PL357191A patent/PL205345B1/pl unknown
- 2001-01-25 EE EEP200200414A patent/EE05003B1/xx unknown
- 2001-01-25 JP JP2001555064A patent/JP4926357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 EP EP01907700A patent/EP1250328B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 DK DK01907700.7T patent/DK1250328T4/da active
- 2001-01-25 OA OA1200200225A patent/OA12165A/fr unknown
- 2001-01-25 WO PCT/FR2001/000241 patent/WO2001055122A1/fr active IP Right Grant
- 2001-01-25 AT AT01907700T patent/ATE332294T1/de active
- 2001-01-25 SK SK976-2002A patent/SK287647B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 CA CA2397636A patent/CA2397636C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 AR ARP010100337A patent/AR027293A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-07-03 ZA ZA2002/05314A patent/ZA200205314B/en unknown
- 2002-07-11 IS IS6467A patent/IS6467A/is unknown
- 2002-07-17 BG BG106933A patent/BG106933A/xx unknown
- 2002-07-22 MA MA26737A patent/MA25650A1/fr unknown
- 2002-07-24 NO NO20023532A patent/NO20023532L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-24 HR HR20020625A patent/HRP20020625A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-11 HK HK03102653A patent/HK1050529A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-22 US US11/085,145 patent/US7452883B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-08 CY CY20061101287T patent/CY1105344T1/el unknown
-
2007
- 2007-10-30 US US11/976,936 patent/US7767676B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-31 US US11/979,140 patent/US20080108591A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3287366A (en) * | 1963-12-24 | 1966-11-22 | American Cyanamid Co | Novel 1, 2-dihydro-s-triazines |
JPS4864088A (cs) * | 1971-12-13 | 1973-09-05 | ||
US4277602A (en) * | 1980-07-02 | 1981-07-07 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides |
EP0043139A1 (en) * | 1980-07-02 | 1982-01-06 | Merck & Co. Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro- or 4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Modest E.J.: The Journal of Organic Chemistry 1956, 21 (1), str. 1-13; slouc. II, str. 4, tab. III * |
Modest E.J.: The Journal of Organic Chemistry 1956, 21 (1), str. 14-20 * |
Rembarz G., et al.: Journal für praktische Chemie 1964, 4 (26), str. 314-318 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ303445B6 (cs) | Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití | |
US9162992B2 (en) | Compounds and compositions for treatment of breathing control disorders or diseases | |
US9351972B2 (en) | Compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases | |
CA2837268C (en) | Compositions and methods for modulating a kinase | |
AU760147B2 (en) | ((Aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy | |
KR20150020616A (ko) | 호흡 조절 장애 또는 질환 치료용의 신규의 화합물 및 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210125 |