HU230321B1 - Helyettesített nukleozidok - Google Patents

Helyettesített nukleozidok Download PDF

Info

Publication number
HU230321B1
HU230321B1 HU0401291A HUP0401291A HU230321B1 HU 230321 B1 HU230321 B1 HU 230321B1 HU 0401291 A HU0401291 A HU 0401291A HU P0401291 A HUP0401291 A HU P0401291A HU 230321 B1 HU230321 B1 HU 230321B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
hydroxy
alkyl
alkoxy
compound
Prior art date
Application number
HU0401291A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Robert Devos
Christopher John Hobbs
Wen-Rong Jiang
Joseph Armstrong Martin
John Herbert Merrett
Isabel Najera
Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Original Assignee
Riboscience Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riboscience Llc filed Critical Riboscience Llc
Publication of HUP0401291A2 publication Critical patent/HUP0401291A2/hu
Publication of HUP0401291A3 publication Critical patent/HUP0401291A3/hu
Publication of HU230321B1 publication Critical patent/HU230321B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

HELYETTES
Találmányunk nukleozid-származékokra - mint a HCV replikon RNS replikáció inhibitoraira - vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről parin- és pirimidin-nukleozfö-származékok fölhasználása a subgenom hepatitis C vírus (HCV) RNS replikáié inhibitoraként szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények ils a találmány tárgyát képezik,
Á hepatitis G vírus világszerte a krónikus máéjbetegség fö okozója. A HCV-vei fertőzött betegek.esetében a májdrózls és azt követően a hepatocellulárís karómmá kifejlődésének veszélye nagy, és ezért a HCV a májátültetés fö indikációja. A HCV fertőzés kezeíésésre jelenleg csupán két engedélyezett gyógyászati kezelés all rendelkezésre [R. G. Gish, Sem. kiver. Dis. 19, 35 (199S)J. Ezek sz interferon-ct monoterápia, majd a nemrégen a ribavírin (Virazoleí nukleozid-anaióggai és a-inferferennaí végzett kombinációs terápia,
Aa vírusos fertőzések kezelésére engedélyezett gyógyszerek sok képviselője valamely nukleozid^ vagy nykleozídi-snalög, és e nukíeozid-analog gyógyszerek legtöbbje s vírusos repilkációt gátolja a megfelelő trifoszfáttá való átalakulást követően, a vírusos polimeráz enzimek gátlásával. A trifoszfáttá történő fent említett átalaku ást általában oelluláris kinézek közvetítik, és ezért a nukieozldok HCV replikáció inmoítorként történő közvetlen értékelésének egyetlen megfelelő módja a sejt-alapú feszt A HCV esetében; azonban valódi sejt-alapú v irusos replikáció teszt vagy a fertőzés meghatározására szolgáló áilat-modeli nem áll rendelkezésre.
A hepatitis C vírus a Ftavindae családhoz tartozik. Ez egy RNS vírus, egy nagy pöfiproteint kódoló RNS genom, amely fefdótgözáSi lépések után a progen; RNS szintézis biztosításához szükséges replikációs megbán izmusttermeti. Feltételezések szeont a HCV RNS genom aha! kódolt legtöbb nem-strukturális fehérje az RNS repiikáclőban vesz részt, tobmann és fsai (V. Lobmann et a!,, Science, 285, 1 W-113 (199í))j leírja a humán hepatoma (Huh?) sejtvonalat amelybe subgenom HCV RNS molekulákat vittek be, és amely a repfíkádót nagy hatékonysággal végzi el. Feltételezések szerint © sejtvonalákban az RNS replikádé mechanizmusa azonos a föílesíáncú HCV RNS genom repilkáclójával fertőzött hepatocítákban. E sejtvonalak Izolálásához felhasznált HCV cDNS kiónok képezik az alapját a HCV replikáció nukleozid analóg inhibitorainak azonosítására alkalmas sejt-alapú teszt kifejlesztésének ·>
Az (I) általános képíetü vegyületek a subgenom hepatitis C vírus repíikácio inhibitorai hepatoma sejfvonalakban. Ezek a vegyületek emberen a HCV fertőzések kezelésére alkalmas hatékony vírusellenes szerek lehetnek.
Találmányunk tárgya (I) általános képietű vegyületek és gyogyászátiiag alkalmas sóik felhasználása hepatitis C vírus (HCV) által közvetített betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Az (!) általános képk
R jelentése
vagy - [ )-0):,1-1 és n értéke 12 vagy 3;
R' jelentése alkü-, alkenib, alkok, halogén-aikik, alklkkarbontk, aikoxi-katfeonib, hidroxkaíkik, alkoxkalkik, aikoxk, ciano-, azldoxHmsnoaikoxs-imino-metikcsoporf, halogénatom, alkikkarbonihamino”, elkikamlnc-karbonik, azido-ak kik, amino-metik, alkll-amino-mefik, dialkikamino-mefit- vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hídroxk, amino-, aikil-, hidroxkaíkik, alkoxkosoport haiogénatom, ciano- vagy azido-cscport;
R* és R4 jelentése hidrogénatom, hídroxk, aikoxi-csoport, halogénatom vagy hidroxkalkikcsoport: azzal a fejtéteibl, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik hltíroásel; vagy
R3 és R* együtt -CH? vagy -R-ÖH csoportot képez; vagy
R3 és R' jelentése fluoratom;
X jelentése ö;
B jelentése valamely (Si > általános képíetü é-pudhii-ósopört, ahol R° jelentése hidrogénatom, hídroxi-, aikil-, alkoxi-, aikíktio-. NHR°, halogénatom vagy SH csoport,
R6 jelentése hídroxk, NHR3, NHORS, NHNRS, -NHC(O)0R®' vagy SH csoport, y c*
R’ jelentése hidrogénatom, hídroxi-, aikil-, alkoxi-, alkil-tio- NHR'5, halogénatom, SH vagy ciano-csopod,
R* jelentése hidrogénatom, alkik, hidroxkaíkik, arikkarbonik vagy alkikkarbonil-csoporf,
Rs jelentése hidrogénatom vagy alkilosoport, és R jelentése alk lesepert; vagy
B jelentése valamely (B2) általános képíetü i-pinmídikcsoporf, ahol Z jelentése O vagy S,
Ru' jelentése hidroxil-,. NHR'l NHOR3, NHNR3, -NHC(O)ORS vagy SH csoport, R1i jelentése hidrogénatom, aikil-, hídroxk, hidroxkaíkik, aRoxkalkik, hatogénaikikosopod vagy haiogénatom, és
R8, R9 és R4 jelentése a fent megadott.
Az R helyén -[P(O){ÖH}~O]nH általános képletű foszfátcsoportot tartalmazó· (I) általános képietö vegyületekben n értéke előnyösen 1. A foszfátosoport stabilizált moncfoszfát elogyógyszer (prodrug) vagy más gyógyászátilag: alkalmas kilépő csoport alakjában Is jelen lehet, amelyből beadagoláskor in vivő R helyén monofosz-fátcsoportot tartalmazó (!) általános képietö vegyület keletkezik. Az ilyen pronukleotsdok az aíap-nukleotíd különböző tulajdonságait (pl. aktivitás, biológiai értékssüiés vagy stabilitás) javíthatják.
A foszfátcsoportban lévő egy vagy több hidrogénatom lecserélésére alkalmas csoportok pl. az alábbi irodalmi helyeken kerültek Ismertetésre: C. R. Wagner et al., Medicinái Research Reviews, 20(61 417 (2ÖÖÖ) vagy R. Jones and :N, Bischofherger, Antiviral Research 27, 1 (1995). Az ilyen pronukleotidok pk aikil- vagy adl-foszfodiészterek, szteroid-foszfediészterek, aikil- vagy adí-foszfotnészlerek, ciklikus alkilfosztotriészterek, cikiosaligenil (CyoloSal) foszíoínesztorok, S~acil-2-(iio-etii) (SATE) származékok, difio-efi! (DTE) származékok, pivanoil-oxi-meill-foszfoészterek, p-aciioxi-benzií (PAÖR) íoszfoészíerek, glicerolipid-foszfodlészterek, glikozll-lipid-foszíothészterek, dinukleozidil-foszfodiészterek, dinukleozid-foszíotriészterek, foszfordiamidátok, ciklikus foszforamidátok, íoszforamidáz-monoészterek vagy foszforamídát-diészterek lehetnek,
Találmányunk továbbá azalapmukleozidok előgyógyszereire (prodrug) vagy bioprekurzöráira is kiterjed, amelyek In vivő olyan (I) általános képletű vegyülefekké alakulnak, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy RA R° és R4 közül legalább az egyik hidroxilosoportot képvisel. Előnyös előgyógyszer-származékok az alábbiak: karbonsav-észterek, amelyekben az észtercsosport nem-karbonil része egyenes vagy elágazó láncú alkílcsoport (pl. metii-, η-propíi-, n-butil-vagy tercier bufllcsoport}, alkoxi-eikil-csoport (pl. mefoxl-metil-osoport), araikil-esoport (pl., henzílcsoport}, ariloxi-alkii-csoport (pl. fenoxPmetil-csoport, arilcsoport (pl adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos aikoxi- vagy aminocsoporttal helyettesített feniiesopört); szulfonát-észterek, pl, alkilszulfónil- vagy artlszolfonil-észterek (pl. metánszuifonii-észterek); aminosav-észterek (pl. L-valil- vagy L-izöleücil-észferek) vagy győgyászatilag alkalmas sóik. Az eljárást az Irodalomból Ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a szerves kémia alábbi kézikönyveiben leírt módon: Advanced Organic Chemistry; Reactlons, Mechanisms and Slrucfure” 4. kiadás (1992 március),
John Wliey <& Sons,
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a kővetkező
Az alkilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú , 1-12 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők. Az alkilcsoportok előnyösen egyenes /1 vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilesoportok. Legelőnyösebb a metil-, etil-, propík, izopropi-, n-huíík izobufü-, tercier butit- vagy pentiiesoport. Az alkilesoportok helyettesitetlenek vagy helyettesítettek lehetnek. A helyettesítő egy vagy több cíkloalkil-, nitro-, amino-, alkil-amino-, díalkil-amlno-, alkil-karbonll- és/vagy siktoaikíl-karhonil-csoport tehet,
A cikíoalkil-csoporf kifejezés adott esetben helyettesített, 3-7 szénatomot tartalmazó eikloalkil-esoportokra vonatkozik (pl. ciklopropíl·, eikíobutil-, cikiopenfíl-, ciklohexll- vagy ciklohoptíl-csoport).
Az alkoxicsoport kifejezésen adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkoxlcsoportok értendők, amelyek alkilrésze a fentiekben megadott (pl. metoxt~, etoxm n-propoxí-, izopropoxi-, n-hutoxi-, Izobotoxi-, tercier butoxk pentiloxí-, hexíloxib, beptíloxi-csoport, beleértve az izomerjeíket).
Az alkoxi-al kil -cső port” kifejezés a fentiekben meghatározott, alkil csoporton keresztül kapcsolódó alköxlcsoportokra vonatkozik (pl. metoxi-metil-, metoxí-etil-, mefoxí-propü-, eíoxl-metil-, etoxi-efil-, etoxi-prcpil-, propoxí-propi-, metoxi~boöl~, eboxibutil-, propoxí-buflk, butoxl-butil-, tercier butoxl-butil-, metoxí-pentil-, efoxi-penfite propoxí-pentikcsöport, beleértve az izomereiket).
Az aikenilcsoport kifejezésen helyettesítetted vagy helyettesített. 2-7 szénatomot, előnyösen 2-4 szénatomot és egy vagy kél, előnyösen egy olefines kettöskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportok értendők, pl. vlnil-, 1-propeníl-, 2-propenll(aliii-) vagy 2-butenil- (krotlí-) csoport.
Az aikínlicsoport kifejezés helyettesítetted vagy helyettesített, 2-7 szénatomot, előnyösen 2-4 szénatomot és egy - vagy amennyiben lehetséges, két - hármaskötést, előnyösen egy hármaskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. etiníl·, 1-propinil-, 2-propinil-. 1 -butinil-, 2-butlníl~ vagy 2-botinil-esoport).
A hidroxi-alkíl-csoport kifejezésen olyan egyenes vagy elágazó láncú aikitcsoportok értendők, amelyeknek egy, két, három vagy több hiőrpgénetomja helyén hiöroxlicsoport van jelen, pl hidroxt-metil-, l-hidroxí-etií-, 2~hiöroxi-eii-, 1-bídroxi-propíl-, 2-bldro.xi-propil-, 3-bldroxl-propil-, hídroxi-ízoproplS-, hteroxi-botil-osoport és más hasonló csoportok.
A haiogén-alkll-csoporf kifejezésen olyan egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok értendők, amelyeknek egy, két, három vagy több hidrogénatomja helyén haiogénatom van jelen, pl. 1-fluor-metll~, 1-klbr-metll-, 1-br6m~metll-, 1-jód~mefil-, trifloor-metll-. triklór-metil-, tribrom-metií-, trijód-metíl-, 1-fluor-etil-. 1 -klór-etil·-, 1-brőmetí!~, 1 -jód-eti!-, 2-fluor-etil-, 2-klór-etll-, 2-bróm-etil-, 2-jőd~etíl-, 2,2-díkiór-eíil-, 3-brómpropll- vagy 2,2,2-trifluor-efil-<soport és más hasonló csoportok.
Az ’alkil-fio-osoport:** kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú alkí1-S- csoportok értendők, amelyek akii-része a fentiekben megadott, pl. metil-tío-, etíl-tio-, n-propiMlo-, ΙζορίορίΙΑϊο-, n-butil-llo-, izohuliMio- vagy tercier butíi-fio-csoport.
Az arilcsoport” kifejezés adott esetben helyettesített feni leső portokra és naftilcsoportokra (pl.. 1 -naftll-, 2-naflí!~ vagy 3-naftíi-csoport) vonatkozik. Az arilcsoport helyettesitől az alkllcsoporttai kapcsolatban felsorolt helyettesítők lehetnek, továbbá halogénatom, hldroxilcsoport, adott'esetben helyettesíted alkkílcsoport, haiogén-alkik alkenil·, alkinkil- és/vagy anioxi-csoport.
A heteroctklosos csoport kifejezésen adott esetben helyettesített telített, rész· legesen telített vagy aromás, monocikiikus, bieiklíkus vagy friciklíkiis, egy vagy több nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterocikllkus rendszerek értendők., amelyek ezen kívül adott esetben helyettesített telített, részlegesen telítetlen vagy aromás monociklikus karbocikükus vagy heterocikllkus gyűrűvel kondenzálva lehetA heterocikllkus csoportok pl. az alábbiak lehetnek: oxazolil·, ízoxazolll·, tetrahídrofunl·, 1,3-dioxolanll·, dlhidropiranil·, 2-tienil-, 3-tíenii-, plrazinil·, ízotiazolildihidíö-öxazolik pirimidinil·, tetrazolii-, 1 -plrrolídinil·, 2-pirrolldtnil·, 3-pírroiídinii-, pír· rol dinll-, 1 l·, 2-pkτolil-, triazolli- (pl. 1,2,3-triazolll· vagy
1,2,4··1ηηζοΙ1Ι-},1-ρ»·8ζοϋΙ-,. 2-pírazolil·, 4-plrazolil·. plperld inil·, mórtól inil· (pl, 4-morfolirtil-}, tiomorfolinil- (pi. 4-ffemolrtollnil·}, tíazolíl-. piridinil·, díhidroííazolíl·, imidazotl· dinik pirazolinik piperszinik 1-lmsdazollk 2-imidazolík 4-irnldazolil-, tiadiazolil· (pl.
1,2,3-tíadlazoiil·), rt-metil-piperazinik A-hídroxl-piperldin-l-ll-csoport.
A heterocíklíkus csoportok helyettesitől az alábbiak lehetnek, az alkilcsoportfal kapcsolatban felsorolt helyettesítők, továbbá adott esetben helyettesített alkil·, alkenil-, alkinílosoport, oxoosoport (~O) vagy aminoszoifonil-osoporf.
Az acílcsoport” (telkil-karbonll-csoport”) kifejezésen -C(-O)R’ általános képlete csoportok értendők, ahol R’ jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen vagy helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsosporl vagy fenilcsosport. Legelőnyösebbek azok az acilcsoportok, amelyekben R’ jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen egyenes vagy elágazó láncé 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoport vagy fenilosoport.
A halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jóf előnyösen fluor-, klór- vagy;
”X jelentése O.
öleli fel, és jelen”2 jelentése O vagy S, előnyösen O.
A vegyületek képi ábrázolásánál a ( ) vastag vonal azt jelenti, hogy a titeens az aszimmetriás szénatomot tartalmazó gyűrű síkja felett helyezkedik el, míg a (Ά ) pontozott vonal azt jelenti, hogy a jelzett szubsztítuens az aszímmetrl· ás szénatomot magában foglald gyűrű síkja alatt helyezkedik el,
Az (I) általános képletű vegyületek sztereoízomereket képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek bármely izomer vagy az Izomerek keverékei alakjában fehetnek jelen. Az egy vagy több aszímmefrtás szénatomot tartalmazó találmány szerinti vegyületekés közbenső termékeik a sztereolzomerek racém keverékei formájában állíthatók elő, amelyek rezoíválásnak vethetők alá.
Az (!) általános képletű vegyületek tautomerizmusa azt jelenti, hogy a talál· mány szerinti vegyületek két vagy több vegyüiet alakjában lehetnek jelen, amelyok egymásba könnyen átalakulnak. Sok esetben csupán két atom közötti hidrogénatom-cseréről van szó, amely mindegyikkel kovalens kötést képez. A fautomér vegyületek változó egyenssűlyt alakítanak ki egymással, és ezért a különálló vegyületek előállításéra, illetve a vegyületek szétválasztására Irányuló kísérletek során általában keveréket kapnak, amely a komponensek alapszerkezete alapján várható valamennyi kémia! és fizikai tulajdonsággal rendelkezik.
A tautomérla leggyakoribbn típusa a karbonllcsoportof tartalmazó keto- vegyületek és a telítetlen hldroxll-vegyütetek (enolok) között játszódik le. A szerkezeti változás kapcsán a hidrogénatom a szénatom és az oxigénatom között vándorol, a kettős kötések átrendeződése mellett, igy pl. sok alifás aldehidben és ketonban (pl. acélaidehid) túlnyomórészt a keto-íorma van jelen, mig fenolok esetén az enol-forma a fö komponens.
Az (I) általános képlete vegyületek bázikus jellegűek, és gyógyászatilag alkalmas sókat képeznek. A sóképzeshez szervetlen savak (pi. hídrogén-hafogenídek, mint pl. sósav vagy hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav és más hasonló savak) vagy szerves savak (pl. eoetsav, vorkpsav, borostyánkősav. fumársav, mafoinsav, almasav, szalfoíisav, oitromsav, metánszulfonsav vagy p-foteol-szul· fensav és más hasonló savak) alkalmazhatók, A sók képzését és izolálását az irodalomban leírt módon végezhetjük el.
Előnyösen alkalmazhatunk olyan (i) általános képlete vegyületeket, amelyekben
R jelentése hidrogénatom;
R'jelentése aikil-, alkenil-, alklnll-, balogén-aikll·, alkíl-karbonil·, alkoxi-, hídroxl-metll-, ciano-, azido-, alkoxl-ímino-motil·, alkd-karbonil-amino-, alkíl-amlno-metll· vagy dialkll~amino-metíl·csoρod;
B'· jelentése hidrogénatomhidroxi- vagy alkexlosoport vagy halogénatom;
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi- vagy hidroxi-alkii-csoport vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy R3 és R* közül legalább ez egyik hidrogénatomot képvisel; vagy
R' és R“ jelentése fteoratom:
X jelentése 0; és
B jelentése (B1) általános képtetü S-pitensl-csoport vagy (B2) általános képtetü 1 -pfemfeii-csoporé
A találmány szerint felhasználható vegyületek előnyös képviselői az alábbiak:
Vegyület Rém iái Kémiai név sorszáma szerkezet
6, vegyület ? $/ί3ιΓΐν>'«ΉίΛΫ (6) 4f-G-(hldroxi-metll}-dtidln / *7^ £7.-fii íZXf. /i ’ . {··,'·* í*í
x ·. V52*v>f·ífevί 8.. vegyület \ » Í (8) XZ” 5 i WUt ’t ::í í Ϊ VAr? i SZSf ΙΛ i f~Uí 1 t é'-C-metoxl-unöln
10. vegyü tet (10) (E és/vagy Z)-4!~Oa2ldo-cddin-4-oxlm
11. vegyület (11) 4iC-(thfteör~mefil)~eltidln
12. vegyület (12) 4!-C-(trifteör-metl1)-5-metll-cltldln
13. vegyület (13) 1-(4(S)azldO“2(S),3(R)-dlhidroxl~4Xhidroxl-metilX -1 (R)-eikiopení.il]~citozin
14. vegyület (14): 4!-C-(hidroxi-metil)~adenozin
15. vegyület (15) 9-[4-C-( híd roxi-metil )-beta~ö-rlbofe ranozil j-6-merkapto- -punn
16. vegyület (16) 4-C-azido-goanozin
16-1. vegyület (18-1) é'-C-azido-inozin (945-azldo~3,4~dlhidroxi-5-th!droxl-metll)-tetrah.ídrofo?’án2-l:lj-1,9-dihidro-porin~6-on)
17, vegyület (17) 2-amino~4~C-azldo-adenozte
18. vegyület (13) 4'~C-azicOad enozin
19. vegyület (19) 4-0(1 -propinih-goanozin
Vegyület sorszáma Kérmas szerkezet Kémiai név
20. vegyület (20) 2-ami:no~4i 2-G-( 1 -pmpintlj-adenozin
21. vegyület (21) 4-C»( 1 - pro pl η I i)-adenozin
A HCV kezelésére felhasznált találmány szennti vegyületek előnyös csoportját képezik az (la) általános képletö vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik - a
R' Jelentése alktl-, alkenil-, alkinil-, hálogén-aikih alkil-karbonfl-, alkoxi-, hidroxi-metif-, ciano-, azldo-, álkoxHmino-metii-, alktl-karbonif-amino-, alkil-amtno-mefllvagy dialkibamino-metil-osoport;
Rz jelentése hidrogénatom, halogénatorn vagy hidroxi- vagy alkoxi-csoport:
R-' és R4 jelentése hidrogénatom, hldroxl-, alkoxt- vagy hidroxi-alkil-csoport vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy R° és R* közül legalább az. egyik hidrogénatomot képvisel; vagy
R3 és R4 jelentése flooratom; és
Rn jelentése a fenti.
A fenti előnyösen felhasználható vegyületosoport előnyős képviselői pl. az alábbiak:
Vegyület Kémiai Kémiai név sorszáma szerkezet
(9) vegyület (9)
22. vegyület (22)
23. vegyület (23)
24. vegyület (24)
25, vegyület (25)
26.. vegyület (26)
27, vegyület (27)
28. vegyület (23)
29. vegyület (29)
3Ö. vegyület (30)
31. vegyület (31)
A’-C-metoxi-cifidln
A'-C^flnonmetlö-oifidtn
4''~C-metll-cltldln
A’-C-azIdo^’-deoxi-S* ,2-d síbor-oitid in
2ΜοΰχΙ“4'-0-8οοη-2ζ2Μ:ΙΤ1οοΓ-οΙίΙάΙη
2,-'deexMi-C-efÍoil~2i2,-dlflüor~oítidin
A-C-azido-S’-O-mefil-citidin
A’-C-azido-S’-deoxi-oitidin <-C~azido~3~deoxi~3Mter-cífidin
4-C-(1 propinilj-óitidiu
4-0-(1 -bofínil }-cltid In ο
Vegye let Kémiai Kémiai név
sorszáma szerkezet
32. vegyület (321 4'-C~vIolI-citidlo
33. vegyület (33) {EM'~C41 ~pmpentt)~eitldin
34. vegyület (34) (Z)-4’-C-( 1 -propeníí)~cítídín
35. vegyület (35) 4'-C-etil-citldin
36. vegyület (36) 4í-C-propü-dtIdio
37. vegyület (37) 4’-G~aoetamIdö-oitldin
36. vegyület (38) (E)-4!-C-(metoxI4mIne)-e(tIdIo
39. vegyület (39) (E)-4>-G-(etoxi~Ímioo)-ditidto
40. vegyület (40) 4!~C-[(metil-aoüno)-metiI]-citidio
41 - vegyület (41) 4-C-[(etiI-amino)-metLij-citidin
42. vegyület: (42) 4,·0··[(όΙπΊ€ΐΙΙ··3θ^ίοο)-ο^οϋΙ]-οΙΙΙόΙο
43. vegyület (43) 4'-G-azidö-5~met5l-cItidin
‘-ks* !. vogyuís 44, vegyület át í / (44) *T jUÍΜV Htx íi íMŰ Műi t t 4,;-C-azidö“5-fluör-dtidio
44-1. vegyület (44-1) 4'-C-azid ο-5-ίloe r- u r id i 0
45, vegyület (45) 4’~C-azido-5-hidroxi-oitidin
46. vegyület (48) 4’~azido~2>~deoxl~adenozlo
47, vegyület (47) é’-C-az.ido-ű'-deoxI-ioozIo
46, vegyület (48) éAG-azidö-S-metil-ufidtn
A HCV kezelésére találmányunk szerint felhasználható legelőnyösebb vegye eteket ez alábbi táblázatban
Vegyület Kémiai sorszáma szerkezet össze:
Ke msei név
1. vegyület (1, példa) (1)
2. vegyület (2. példa) (2)
3. vegyület (3. példa) (3)
4. vegyület (4)
5. vegyület
4'~C-aztdö-eÍtidfe á'-G-Glaoe-oitidio
4kG~etlnil~cltidl~hidroklörid (1:1)
4-€<~©ίοχΙ-ά1ΙόΙη é’-C-apetil-eiíidin
Az (!) általános képietü vegyületek a szerves kémiában általánosan és a nokteozíd analógok szintézisében részletesen leírt módszerekkel állíthatók elő. A szintézisek kiindulási anyagai kereskedelmi forgalomban beszerezhetek vagy ismertek vagy pedig ismert módszerekkel állíthatók elő, A nukteözid-analógők előállítására vonatkozó általános ismertetések az alábbi közleményekben találhatók:
A. ki Michelson The Chamíslry of Nocleosídes and Nucleotldes”, .Academlc Press, New York (1963);
L Goodman Basic pdeciples ín Necíeic Add Chemistry Ed. Ρ, G. P. Ts'ö, Academlc Press, New York 1. kötet, 2. fejezet (1914);
,!Synthetlc Procedures in Nucleic Acid Chemistry Ed. W. W. Zorbach and R. S. Tipson, Wiley, New York, 1. és 2. kötet (1973).
A karbociklikas nakleozlóok szintézisét L. Agrofogtio et al. tekintette át: Tetrahedron 50. 10611 (1994).
Az (I) általános képietü vegyöietek szintézisére az alábbi stratégiák állnak rendelkezésre:
1. az előre kialakított nukleozidok módosítása vagy egymásba történő átalakítása; vagy
2. a heteroeiklikus bázis felépítése gfikozilezés után; vagy
3. egy védett íuranőz-származék és valamely pirlmldln (82) vagy parin (B1) bázis kondenzálása.
Ezeket a módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1, Az előre kialakított rwkíeozídok módosítása vagy egymásba történő átalakítása
A fenti módszerek közé tartozik egyrészről a 9-purinil- vagy 1-pirimidil-csoport módosítása, másrészről a szénhidrát-csoport módosítása.
A, A puríral· vagy pirimldibosoport módosítása
a) Az amlno-pimn- vagy amino-piridln-nukleozidok dezaminálása ez alábbi Irodalmi helyen került ismertetésre: d. R. Tittensor és R. T. Waíker, European Polymer d., 4, 39 (1968) ás H. Hayatso, Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Bioiogy 16, 75(1976).
b) A 4~hldroxl-pirimidin~nukteozidok 4-hidroxi-csoportjának kilépő csoporttá történő átalakítása és oukíeottl: reagensekkel való lecserélése. Ilyen kilépő csoport lehet pl. a halogénatom: (d. Brokes és J. Beranek, Col. Czech. Chem. Comrn. 39, 3100 (1974)1 va9y 1,2,4-triazol jK, d. Dívakor 1171 <1982)1
C. B. Reece, d. Chem, Soc, Perkin Trans ΐ i
ο) A pirtmldin-nukleozidokő-helyetfesltését 5-fémszármazékok (pl. 5-hlgany vagy 5-paliádlum) felhasználásával végzik el (lásd pl. D. E, Bergstrom és d. L Ruth, J Amer, Chem. Sec. 98, 1587 (1976)). A piriroldln-nukleozidok 5~helyzetébe történő fluor beviteli pl. trifiuor-metil-hipofluorittal hajtják végre [M. d. Roblns, Aon. New York Acad. Sd. 255, 104 y) 375)1.
d) A módosított punn-nukleotidokat a 2-, 6- vagy 8-helyzethen megfelelő kilépő csoportot (pl. halogén, szuifonát vagy 1,3,4-triazol) tartalmazó megfelelő puhn-nukleozidokból állítják elő, A δ-helyzetben szubsztituáit punn-nukíeozldokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 8-halogén-puont vagy ő~< 1 ^.A-triazoi-é-ilEpurin-nukieozid-szsármazékot a megrfelelö nukleotid reagenssel hozzuk reakcióba [V. Nalr é.s A, >j. Fassbender, Tetrabedron 49, 2168 (1883) és V. Samano, R, W. Miies és M. J. Rohins, d. Am. Chem. Soc, 116, 9331 (1994)]. Hasonlóképpen a 8-heiyzetben szubsztituáit purin-nukleozidokaf a megfelelő 8-haícgén-:purtn-nukleozid és a megfelelő nukleofil reagens reakciójával állíthatjuk elő (Tal-Sbun, C. dia-Chong, i Kimiko és A, C. Sartorelii, J. Med. Chem. 28,1481 (1985); Nandanan et al, d, Med. Chem. 42,
1625 (1999); d. Jansons, Y. Maunnsh és M. Lidaks, Mucleosides Nucleotides 14,
1709 (1995)]. A 8-dano-szubsztituens bevitelét fém-cianiddaal végzett lecserélés! reakcióban hajthatjuk végre [L-L. Gundersen, Acta Chem, Scand. 5Ö, 58 (1996)]. A 2heiyzetben módosított purin-nukleozidok hasonlóképpen állíthatók elő [T. Steinhrecher, C. Wamelung, F. Öesch és A. Seidl, Angeyt Chem. Int. Ed. Engl. 32,404 (1993)1,
e) Ha a purin-nukleozid 2- vagy 8-heiyzeíében lévő szuhsztituens szén-szén kötésen keresztül (pl. alkil) kapcsolódik, úgy fémmel katalizált keresztkapcsolási eljárásokat végezhetünk el, kiindulási anyagként .2- vagy S-halogén-helyettesltett purin-nukleozid; analógokat alkalmazva [A. A. Van Aerscbott et at, J. Med. Chem;. 36, 2936 (1993); V. Neur és G. S. Buenger, J. Am. Chem. Soc. 111(22), 8562 (1989); C. Tu, C. Keane és Β. E. Eaton, Nuoieosides Nuoleotides 14,1631 (1995)].
B. A széphldrát-osoport módosítása
A további kémiai átalakításokkal kompatibilis védöcsoportok bevitele után az alábbi reakciókat hajthatjuk végre:
Az. azidö-csöportot a 4-helyzetbe a 4>!5’-didehidro-nukleozíd és jódazid reakoíoiavai
35,
Az al koxlcsopor· tót a 4’-helyzetbe a 4!!5í-didehldro-nukleozid és jód reakciójával, majd azt követően valamely alkohollal és ólom-karbonáttal torteno reagáltatással vihetjük be [IP,
Verbeyden és J. G. Moffatt, d. Am, Chem, Soo. 97(15). 4386 (1975)]. A fluoridη csopor-tot a 4’-heiyzethe oly módon vihetjük be, hogy a AlSMldehldre-nukleozídof jóddal majd ezüst(i)-fluoriddaí reagáltatjuk [G. R. Owen et al, d. Org. Chem. 41(8), 3ÖÍÖ (1976) vagy A, Maguire et ál, 4 Chem. Soc. Rerkih Trans, 1,4(15), 1795 k 4-formuk-csopQrtot bevihetjük, majd a szubsztituensek széles skálájává alakíthatjuk át, amelyek közül nem korlátozd jelleggel a é’-balegénalkl!-, 4'~etinlk 4oxlmíno-metik és 4-elano-esopoóot említjük meg (ML Nomura et al J. Med, Chem. 42, 2901 (1999)].
A nukíeózid-anaiógban lévő 2ühidroxl-szubsztltuens és 3‘-hldroxPszuheztlfu~ ens egyaránt módosítható.
A 3-helyzetben lévő hldroxilcsoportot kilépő csosportra (pl. halogén) cserélhetjük le pl. trlfenlhfoszfínnal és telrahaíogén-atkánnal végzett reagáltatással (pl, L öe
Napol! et al Nucleosides Nucleotldes 12, 981 (1993)], majd ezután végrehajtott redukció után 3-deox:l-cukor-származékot kapunk [D. G. Norman és C. 8. Reese, Synthesis 304 (1983)],
A 3-helyzetű hídroxilcsospoftból triflát-csopcrttá történő átalakítással származékot képezünk, amelyet nátnum-borohldrlddel redukálunk [S. A. Surzhykov et al, Nucleosides Nucleotldes 13(10). 2233 (1994)]. A floor-helyettesltő közvetlen bevitelét fluerózőszerekkel (pl. dieflí-amlno-kén-trlOuerld) hajthatjuk végre (P. Herdewljn, A,
Van Aerschot és L Rerremans, Nucleosides Nucleotldes 8, 65 (1989)].
A hldroxllcsoportnak kilépő csoporttá (pl. halogén vagy szulfonát) történő átalakításával nukleohí reagensekkel végzett lecserélés! reakciókat hajthatunk végre (pl tetrabutll-am rnőmum-fiuorld, litium-azld: vagy fém-clanldok). Példálódzó jelleggel az alábbi Irodalmi helyekre hivatkozunk: R. Hrebabecky, A. Hely ős E. de Clercg, Collect. Czeoh, Chem. Oomm. 55,1800 (1990);: Κ. E. B. Parkos és K, Tayfop Tét Lett, 29, 2995 (1988); H< M:, Pfendhefer et al Hélv. Chlm. Acfa 83, 123 (2000),
A 2-keto-nukleozldokat valamely fluorozószerrel (pl dietll-amlne-kén-trlűuond:) reagáltatva 2l2'-difluor~nukleozldokat álh'thaiulnk elő (D. Bergsirom, E. Romo és P. Shum. Nucleosides Nucleotldes 6, 53 (1987)].
2„ A hefemolktikus bázis felépítése gikeziiezés után
a) Furanozilamín-származékok felhasználásával történő átalakítás pl almi helyeken került ismertetésre; N, 3. Cusack, B. d. Híldick, D, H.
) és G. Shaw, R. N.
VV. Rugg és G. Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans.
Warrener, Μ. H. Magodé és R. K. Ralph, d. Chem. Soc, 2294 (1958).
fel A pírimidtn-nukleozíd szintézisnél furanozíFkarbamídók felhasználását pt az alábbi közleményben Írták te: J. Smejkai, 3, Farkas és F. Sorm, Colt Czech. Chem. Comm. 31, 291 (1936).
c) Puhn-nukleozidoknak imidazol-nukleozidokbőí történő előállítása az alábbi Irodalmi helyen került áttekintő mádon ismertetésre: L 5. Townsend, Chem. Rév. 87, és parin- vagy
A vedelt furanóz-származékok és a megfelelő parin- vagy pírim idin-származékok kortdenzáaös reakcióját standard módszerekkel, Lewss-sav katalizátor (pl, hí~ gany(ll>bromíd, őn(IV)-klorid vagy trimetihsziiiMrihuor-metánszulfonátj felhasználásával, oldószerben (pl. acetonithl, 1,2-diklór-etán, dikiőr-metán, kloroform vagy loluol) alacsonyabb hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleteken végezhetjük el A védett furanőz-származékok pl az alábbi reagensekkel hozhatók kondenzációs reakcióba:
- purin- vagy pirimídín-származékok nehézfém-származékaival (pl, klór-higany származékok); lásd: pt. 3. Davolt és 8. A, Lowy, 3. Ám. Chem. Sec, 73,1630 (1951);
8. X Fox, N. V'ung, 8.. Davo’l és G. 8. Brown, 8. Ám. Chem. Sec. 78, 2117 (1958)·
- alkoxi-pinmldínekkel [K. A. Watanebe, D. H. Hollenberg és 3. 3. Fox, Carbobydrates, Nucieosldes, Nucleotídes 1,1 (1974)];
- pori nők vagy pirimidlnek szil il-származéka svai (U. N led bal la és H, Vorbruggen, J. Org. Chem. 41, 288 (1978); U. Niedballa és H. Vorbruggen, j. Org. Chem. 39, 3872 (1974); A. 3. Hübfeard, A, S. Jones és R, T. Waiker, IMuoleíc Acids Rés. 12, 6827 (1984)].
Ezen kívül leírták per-acilezetf cukrok punnokkal vákuumban p-toluol-szulfonsav jelenlétében történő reagáítatását [T. Címadaté, Y. Ishudo és T. Sato, Chem.
Abs. 56, 11 (1982); és W. Pflelderer, R. K. Robins, Chem. Bar. 98, 1511 (1985)]. A kon-denzációs reakciót az alábbi irodalmi helyen írták le: K.. A, Watanabe, D. HL Hoilen-berg és J. X Fox, Carhohydrates, Nucteosides and Ruoleotídes j, 1 (1974),
A fenti módszerek során gyakran anomer nukleozid-származékok keverékei keletkeznek, amelyek az irodalomból ismert standard módszerekkel (pl. áíkrístályosé fás, oszlopkromatografálás, nagy teljesítőképességű folyadékkromatográfia vagy szuperkritikus folyadékkromatográfia) szétválaszthatok.
Aférití kondenzációs reakcióknál felhasznált punn-származékok és plrimfdln14
-származékok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.
A purin-származékok előállítását G. Shaw az alábbi irodalmi helyen összefoglaló mádon ismertette; Comprehensive Hetgeroeyeiie Chemistry”, kiadó: Pergamen Press, 5. kötet, 4.09 fejezet 490. oldal; és Comprehensive Heterocycllc Chemistry II, kiadó: Pergamen Press, 7. kötet, 7, fejezet 397. oldal.
A pirimidin-származékok előállítását Összefoglaló módon 0. J. Brown az alábbi irodalmi helyeken ismertette: The Chemistry of Heterocycilc Compounds - The Pyrlmidines” 1962 és 1. pótkeret (1970), kiadó: John Wlley and Sons, New York; D. J.
Brown: Tomprehenslve Heterocycllc Chemistry”, kiadó: Pergamon Press, 5, kötet, 4.09, fejezet 499, oldal ésK. ünbeim és T. Benneche ín “Comprehensive Heteroeycile Chemistry JP, kiadó: Pergamen Press, 8. kotget, 6.02, fejezet, 93. oldat
A furanóz-származékok kereskedelmi forgalomban beszerezhető szénhidrát kiindulási anyagokból (pl. a ribőz, arabinóz, xlfóz vagy líxöz D-formái) állíthatók elő, majd a kémiai átalakításokkal kompatibilis megfelelő védőcsoportokat beviszik.
A furanóz4-helyzeléhez szénatommal kapcsolódó szabsztiteenst (pl. alkil-, alkenil-, alkinli-halogén-alklk aoil-, alkoxi-karbonil-. hidroxl-alkll-, alkoxi-alkíl-, ela-no~, oxímlno-metll-, alköxlmine-metil-, alkll-amlno-karbpnll- vagy aoli-csoport) tartal-mazó 4-helyettesltett faranózok a megfelelő 4-formií-furanóz.ból állíthatók elő. A 4-formllfuranóz előállítását az alábbi irodalmi helyen írták le; H. Ohrui et al., J. Med. Chem.
)). A 4-(halogén-alkil)-furanózok a megrfelelö 4-(hidroxi-furanózokhői állíthatók elő [pl. K. Kitano et al., Tetrahedron 53(39), 13315 (1 4-metíl-furanózok az alábbi irodalmi helyen leírt módszerrel állíthatók elő: T. VYaga et al., Biosci. Biofechn. Bioohem, 19(7), 408 (1993).
A 2,2-difloor-furanóz-származékok D-giükózból vagy D-mannózból állíthatók elő [R, Fernandez, Μ, I. Maiam R. Echsrri és S. Castillon, Tetrahedron 54, 3523
Az előre kialakított nukleozid-származékok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy a fenti módszerekkel szintetizálhatok.
A fenti módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az R! helyén azidocsoportot, R'; és FC helyén hidroxilccsoportot és B helyén (82) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását: az A. reakeiősémán tüntetjük fel. A képletekben Ac jelentése acetilesoport, Sz jelentése benzoilcsoport, és Rd jelentése a fent megadott.
A (II) általános képletű vegyületeket triíenil-íoszíin, jód és pléd ín elegyével jódozhatjuk [lásd pl, H. Maag et al., J. Med. Chem. 35,1440 (1992)]. Az acetonid-védőcsopsortot valamely savval (pl. ecetsav) végzett kezeléssel távolíthatjuk el íl P, Verheyden et al, X Org. Chem. 33(7), 2319 (1970)]. Ekkor (IV) általános képletü nukleozidot kapunk, A 2'- és S-hidroxii-esoportok eoetsavanhidriddel történő megvédése, a hldrogén-jodídpirtdínes eltávolítása (pl. ezOsblfoouddal plrldlében), és az acetil-védeosoportok metanolos ammóniával végrehajtott eltávolítása j J. P, Verheyden et al, X Org. Chem. 39(24), 3673 (1974)] után (V) általános kepletu 4\$M1déhfd ro-nukleozidot kapunk. A kettős kötésre jódazidot addíelonálunk oly módon, hogy az (V) általános képlelü vegyületet N,N-dimetil-formamidban jód-klorid és natrium-azid elegyével kezeljük [H. klaaag et a!., X Med. Chem. 35,1440 (1992)], és ily módon (VI) általános képletü nukleozidot kapunk. A (Vi) általános képletü nukleozidhan lévő hidroxítesoportokai oly módon védhetjük meg, hogy a (VI) általános képletü vegyületet plrldlnben henzolMdorlddal reagáltafjuk. A kapott (VII) általános képletü nokleozldot diklór-metánban meta-klőr-perbenzoesavval reagáltatva (Vili) általános képletü 5’ henzolknukteoziddá alakíthatjuk, amelyből a védőosoportot valamely bázissal (pl. náirium-metoxiddal metanolban) iehasítva (IX) általános képietü nukleozidot kapunk [H, Maag et al. X Med. Chem. 35,1440 (1992)]. (82) helyén aradit vagy 5-helyettesített aradit tartalmazó (Vili) általános képletü vegyület esetén a S'-bidroxii-csoportot eoeisavanhidnddel és pirldmnel meg védjük, majd a (XII) általános kepletü megfelelő citidinné történő átalakítást az alábbi Irodalmi helyen leírtak szerint végezzük el A. D.
Borthwlck et al, X Med. Chem. 33(1 ), 179 (1990). Az eljárás során a (X) általános képletü vegyületet 4-kiór-fenii-diklór-íoszíáttal és Iriazollal reagáltafjuk, majd a kapott (XI) általános képletü 4~tnazoh’l-nukleozidot ammónlum-hldroxiddal történő reagáltalássál a (XII) általános képietü 5-helyeffesített citidinné alakítjuk.
Az R1 helyén -C=CH, -CbteCHCL -ChfeN-OH vagy -CN csoportot és R2 és R3 helyén hldroxlfesoportot tartalmazó (I) általános képietü vegyüietek előállítását - ahol S jelentése (81) vagy (82) általános képietü csoport - a B. reákdósémán tüntetjük fel
A (XIII) általános képletü vegyület szintezéséi tercier butll-dimetil-szilil-kteriddal (TBSCI) és imldazollal végezhetjük el A kapott (XIV) általános képletü 5'~teroier butít-dimeflbszilll-éferből a védőcsopsortot 80 %-os eeetsavval eltávoiltva (XV) általános képletü S-bidroxi-oukleoziÖöí kapunk, amelyet 1 ~(3-/dímefil~aminoApropil)-3~efil“kaF bodiimid-hidrokfedd (EDAAC) és dimetíl-szulfexid (DMSO) elegyével megfelelő oldószerben (pl. benzol) (XVI) általános képietü S’-formil-nukleozlddá oxidálunk, A (XVI) általános képletü vegyületet formaldehiddel és nátrium-hidroxiddal alkilezzük, majd a kapott (XVU) általános képletü 4!-(dlhidroxi-metil)-vegyületté redukáljuk. A nokleozid α-áíiásü htdroxí-nsetlt-csöpodját fritii-klortddal plrldlnben szelektíven megvédjük, majd a kapott (XIX) általános képietü é'-trítíl-vegyület β-állású bldroxí-metíl-csaportiát tercier bufil-dimetll-szllll-kloriddal (TBSCI) és imldazollal megvédlük. A (XX) általános Reptető vegyületbol a tritlbvédöosoportot bróm-katechol-boránnal eltávolítjuk, majd a kapott (XXd általános Reptető 4MbldrpxHtteöI)-vegyüIetef tnfluor-mefánszulfonsavanhlddddel és cimetll-szulfoxiddal a (XXH) általános képietü 4'-femmI-vegyüíetté oxsA (XXH) általános képietö aldehid a4-helyétíésM nukleozídoR széles skálájának előállításánál kiindulást anyagként alkalmazható. Az eljárásokat a C. reakciósémán tüntetjük fel.
A (XXII) általános képietü aldehidet bldroxíbamln-hldrokloriddal és píddlnnel reagáltatjuk. A kapott (XXII!) általános képietü vegyületből vizet tehasltva (XXIV) általános képietü 4-elanö-származékof kapunk. A (XXI1) általános képietü vegyidet, kiőr-mefkU-foszfónlum-klohd és butll-lítlurn reakciójával (XXVI) általános képietü 4!-(2!-klór-etenít)~vegyületet állítunk elő, amelyet bufil-Ifcmmal történő reagáltafással és hidrogén-klorld íehasttáüsával (XXVII) általános képietö 4’-etInII-vegyületté alakítunk. A (XXHI), (XXVII) és (XXIV) általános képietü, tri-tercier butll-dlmetil-szllll-kioriddal védett vegyületekhől a szllíl-védőcsoportof valamely fiuorid-forrássai (pl. ammónium-fluorid metanolban, vagy szilikagélen megkötött letrabulil-ammóntem-fluodd tetrahidrofuránban) eltávolítva a megfelelő (XXV)i, (XXVIII), Illetve (XXIX) általános képietü 4' helyettesített nukleozldot kapjuk.
A megfelelően védett A’-hélyettesttetf uridlneket - pl. (XXVI) és (XXVII) általános képietü vegyületeket, ahol B (B2) általános képietü csoportot jelent - a D, reakcióséma szerint alakíthatjuk a megfelelő 4-helyettesített clfldioekké,
A (XXX) általános képietü, tri-tercier butil-dimetil-szlhi-védett (TBS) urldlnt tn~ Izopropíl-benzoiszulfonlbkloríddal, trielíl-amínnal és dimetíl-amlno-piridlrmel reagáltatjuk. A kapott (XXXI) általános képietü 4~tdazollknukleozldot vizes ammóniával történő reagáltafással alakítjuk a megfelelő (XXXII) általános képietö 4-amlno~vegyüietté. A szililesoporfokai metanol és sósav elegyével dloxánban eltávolítva (XXXHI) általános képietü cltidln-származékot kapunk.
Az R' helyén aíkoxlcsopodot R2 és R^ helyén hldroxllosopodot és B helyén (Bl) általános képietü 9-purlníl-csoportef vagy (B2) általános képietü 1-plrimldII-osoportot tartalmazó (1) általános képietü vegyüieteek a 3 91 ö 885 sz. USA szabadalomban (d. P. Ver.heyden et ai.) leírt eljárásokkal állíthatók elő.
Az R1 helyén trlfluor-metli-, metil- vagy etinii-csopodot tartalmazó (I) általános kepletu vegyületek előállítását az E. reakciósémán tüntetjük fel.
Í7
A (XXXIV) általános képletű, megfelelően védett 4Mrelyettesitett rlbofuranozivalamely szintezett bázissal, Lewis-sav [pl tumefll-sziiil-tritluer-metánszulfenát ón-tetraklorid] jelenlétében megfelelő oldószerben (pl, acetonitril vagy Ί ,2-dtklór-etán) reagáltatunk, A kapott (XXV) általános képletű vegyüietből a védőcsoportokat valamely bázissal (pl. nátríum-motoxid) kompatibilis oldószerben (pt, metanol) eltávofitva a (XXXVI) általános képietö vegyűletet kapjak.
Szerves vegyületek - közöttük nukleozidok - monofoszíödlezéséf összefoglalóan az alábbi közleményben ismertetik; L A, Slotln, Synthesis 737 (1977). Az utóbbi időben további nukieozid foszfchlezési eljárásokat is leírtak [M, üobiyama et al , J.
>7) és M. Taktakishvili és
Org, Chem, 68, 373 (1993): R, Caputo et al, Synlett 7 V. Nair, Tét, Lett. 41., 7173 (2000)1, Nukleozidok esetében felhasználható egyéb monofoszforilezési eljárások az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre; C, E, McKenna és J. Schmidhauser, d, Chem. Soc,, Chem. Commun, 739 (1979) és 3, K, Stovveli és T, S. Wldianskl, Jet. Lett. 1825 (1996). Di- és trifoszfát-származékok szintézisét az alábbi irodalmi helyeken ismertettek: Κ, H, Sebeit, Nucleotide Analogues 30), Wiley Intersclence; és K. Sürgess és D. Cook, Chemical Revrews 190, 2947
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
Az (1) képletű vegyület előállítása ez 1. és 1a. reakciosémá szerint
1. reakeróséma
1.1. Áz (I) képletű vegyület
Az (1) vegyüietet a Lanacaster cégtől szerezte sz,: 206-647-7, CAS
362-43letű vegyület mn
1,57 g (8,0 miliimól) triíeníl-foszfint és 1,52 g (6,0 millimól) jődot 1,14 g (4,0
i) képletű vegyület 20 mldioxánnal képezett, 0,85 ml (8,0 millimól) piiidint tartalmazó oldatához adunk, A reakeiőeiegyet egy éjjelen ót keverjük, majd a reakciót 1 ml metanol hozzáadásával leállítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A mars200 ml etil-aoetátban oldjuk, 100 ml vízzel, 160 ml 10 %-os vizes háfrlum-fioszulfát oldattal és 100 ml konyhasó e mossuk, vízmentes magnézium-szulfát liuk, A maradékot szilikaoéfelett szárítjuk, szűrjük, és a szürietet vákuumban len végzett flash kromatografálássai és 1:1 arányú efil-ecetáVpetroléfer eleggyel végluálássai tisztítjuk, Színtelen olaj alakújában 1,5 g (ii) képietü vegyüietet k, amely lassan színtelen, víaszszerü szí spektrum; (Cl) m/z 395 (M+H)4 árd anyaggá szilárdul meg. Tömeg
Az (ih) leírt módon á vegyületet az (Ii) képletü v; elő; J. P. Verheyden etal., J.
létből az alábbi irodalmi helyen Chem. 35(7), 2319 (1970).
Az (iv) képletü vegyületet az (ül) képletü vegyületböl az alábbi irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő: J. P. Verheyden et ai., J, Org. Chem. 39(24), 3573 (19
A (v) képletű vegyületet az (ly) képletü vegyületböl az alábbi Irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő; H. Maag et al., X Med. Chem. 35,1440-1451 (1992).
492 mg (9,39 miilimól) (v) képletű vegyület TG ml, vízzel telített dikíér-metánnal készített oldatához 1,0 g (4,95 míllimól) 55 %-os m-kíör-perbenzoessvat adónk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, további 0,50 g m~kíór~perbenzoesavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük. Ezótán 100 ml eth-acetátot adónk hozzá, az oldatot előbb 50 ml 10 %-os nátrium-mefabüszulfít oldattal, majd 50 ml telített nátríum-hídrogen-karbonát oldattal mossuk. Az etü-eoetátos fázist vízmentes magnézlum-szutfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrietet vákuumban bepároljuk. A maradékot fesd kromatografálással és 1:1 arányú etíí-aoetát/petroléíer eleggyei végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen üvegszerü anyag alakjában 2ÖÖ mg (ví) képletü vegyületet kapunk. Tömegspektrum; (ESI) m/z 535 {M*H+CH3CN}+.
170 mg (0,35 millímól} (vi) képletü vegyület 2 ml metanollal képezett oldatához 0,5 ml 0,5 mólos metanolos nátríum-metoxíd oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot Ioncserélő gyantával (Amberlíte IRC 59 (Μ*X Áídrlch, katalógusszám 42,833-3) semlegesítjük, és 10 percen át keverjük. A gyantát szsűréssel eltávolítjuk. A szűrietet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatografálással és 1:1 arányú etü-acefáVaceton eleggyei végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen ólai , amelyet eiikaeefátta! eldorzsölünk. Színtelen szilárd Tőmegspekfrum: (Cl) m/z 283 anyag: alakjában 35 mg (vlí) képletű vegyületet (ivKHf.
Az azldo-uridin-származéknak a megfelelő azlde-citldln-származékká (1. vegyület) és hldrokfodd-sójává történő átalakítását az 1a, reakcíósémán tüntetjük fel.
adunk hozzá, az e s«í óidé szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban
460 mg (0,93 miflimól) (vi) képletű vegyület 3 ml pindinnel képezett: oldatához 1 mí ecetsavanhldridet adunk, és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezután 100 ml etíl-aeeyet előbb SO ml 2 N sósavval, majd 50 ml telített nátriumI mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett párolok. A. maradékot flash kromatografáíássat és 1:1' arányú elii-acetát/petröléíer eleggyel végrehajtott eluálással tisztitjuk. Színtelen gumi alakjában 350 mg (vili) képletö vegyületet kapunk. Tőmegspektrum: (ESI) m/z 538: (I
1,5 g (2,8 millimél) (vili) képletö vegyület 20 ml pirldinnel képezett oldatához 0,9? g (1.1:4 millimól) 1,2,4-tdazolt adunk, majd keverés közben 1,36 ml (6,4 millimól} 4~klór~fen:il:-dlkle:r-foszfátof csepegtetünk bözzá. A reakoiőéfegyet 16 órán át keverjük, ml etll-acetáíot adunk hozzá, és 200 mi telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatografálással és 2:1 arányú etil-acetát/petroiéter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A visszamaradó sárga habot (850 mg) 8 ml dioxánnai, majd 18 ml ammönium-hidroxíddaí kezeljük és 18 órán át keverjük. A szűrletel vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatograíálással és 99:18:3:2 arányú díkíőr-metán/mefanolfecelsav/vlz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Világos cserszínű hab alakjában 350 mg (1) képletű vegyületet kapunk. Tömegspektrum: (FA8) m/z 285 (Μ+Ή)*.
0,49 g (1) képletű vegyületet metanolban oldunk, és etli-acetátos klorid oldatot adunk hozzá. A mikrokristályos szilárd anyag formájában kiváló terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk.. 0,22 g (1) képletű vegyület hídroklorid-sót rum (ESI); m/z 285 (h/h-Hf.
2.1. Az
Az (ix) képletű vegyületei az (xiv) képletű vegyületből (lásd 3. példa) az alább irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő: M. Nőmura et ai., d. Med. Chem. 42, 2901600 mg (0,98 millimól) (ix) képletű vegyület és 140 mg (1,95 millimól) hidroxilamm-hidroklond plridinnel képezett elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A.
reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 30 ml etií-aeetáí és 30 ml *7 Π:
víz között mer szulfát felett szá rltI jában 616 mg (x) ¢, Az etíl-acetátos fázist elválasztjuk:, vízmentes magnézium»· és a szürletet vákuumban bepároljuk. Fehér hab etek letű vegyületef kapunk. Tömegspektrum. (ESI) m/z 630 (M+H)”
550 mg (0,87 millímól) (x) képietű vegyület és 720 mg (5,26 miniméi) nátrium-acélát elegyét ecetsavanhidridben szuszpendáljuk, és 13Ö°C-on hevítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárotjuk, majd a maradékot 30: ml etil-acetát és 30 mi telített: nátdum-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. Az ebFaoetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felet szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepárotjuk. A maradékot flash kromatografálással és 1:2 arányú dietil-éter/hexán eleggyei végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepereljük. Színtelen szilárd anyag alakjában 285 mg (xi) képietű vegyűletet kapunk. Tömegspektrum: (ESI) m/z 612
160 ul (0,98 mlllimól) 4-klór-fenil-diklór-íoszfátöt 200 mg (0,33 míllimől} (xi) j vegyület és 115 mg (1,63 millímól) 1,2,4-tdazoi 5 ml vízmentes píridinnel kéelegyéhez csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át jük, majd vákuumban hepároljuk, A maradékot 30 ml etil-acetát és 30 ml 2 mólos sósav között megosztjuk. Az etll-acetátos fázist elválasztjuk, 30 ml telített nátrium-bidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett, szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flasi lássál, és előbb 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyei, majd 2:1 arányú dlef sí-ét hexán eleggyei végrehajtott eluálással tiszt ltjuk, A kívánt terméket tartalmazó frakció* kát egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Krémszínű szilárd anyag alakjában 65 mg (xii) képietű vegyűletet kapunk. Tömegspektrum: (ESI) m/z 663
2,6, Az 80 mg (!
vegj miíhroo <li) képietű vegyület és 2 ml vizes ammónium-hidroxid aoetonithies oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetát és 10 ml 2 mólos sósav között megosztjuk. Az etll-acetátos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 45 mg (xili) képietű vegyűletet kapunk. Tömegspektrum: (ESI) m/z 611 (h
0,3 ml 1 mólos tetrahídrofurános tefrabutil-ammónluni-fluorid old:
közben 40 mg (0,06 mól) (xlií) képietű vegyület 10 ml száraz tetrahídrof uránnal képezett oldatához adunk. Á reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot előbb 1 ml plrldlnnel, majd 0,3 ml ecetsavanhldriddel elegyítiűk, és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml etii-acetáttal kezeljük, előbb 30 ml híg sósavoldattal, majd 5 %~os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az etil-aoetátes fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szúrjuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash kromatografálással és etii-acetáfos eluálássa! tisztítjuk. A visszamaradó olajat 1 ml metanolban oldjuk, 0,05 ml 0,5 mólos metanolos náfrium-metoxid oldattal kezeljük, és szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ioncserélő gyantával (Amberiite IRC 50 (H')) semlegesítjük. A gyantát leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároijuk. A maradékot vízben oldjuk és fagyasztva szárítjuk Amorf szilárd anyag alakjában 7 mg (2) képietű vegyületet kapunk.
2.7. A megfelelő 4-ciano-
i távöíitjuk el:
S0 mg (82 úrnői) (xi) kepletü vegy ületet teírahidroíuránban oldunk., szlllkagélre felvitt tefrafeutil-ammőníum-fluoridot adunk hozzá, és 16 órán át szobahőmérsékleten sz.: 56678) szűrőn átszűrjük, t ük. A
Cél (Fit szürletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen végzett flash oszlopkromategrafálással és előbb 240:24:3:2 arányú dlkiOr-metánZmetanoIZecetsav/vIz ejeggyel, majd 90:13:3:2 aránú díklőr-metánZmefanoiZeceísavZvíz eleggyel végrehajtott eluálássa! tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepá maradékot 5:1 arányú metanoIZviz elegyben oldjuk, Duolíte C225 Ioncserélő gyantával (Ff forma, BDH, kát. sz.: 56678) kezeljük és 15 órán át keverjük. A gyantát kiszűrjük, és a szőrletet vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályos szilárd anyag alakjában 15 mg 4-cianoísoektrum: (ESI) m/z 270 (M+H)~.
3. példa
A (3) képleté végyölét előállítássá a 3. reakcióséma szerint
3.1. Az(xlv) képleté vegyütet
Ezt a vegyületet az alábbi irodalmi helyen leírt módon álktjuk elő: M. Nomora et aL 3. Med. Chem,42, 2901-2908 (1999).
3.2. Az (xv) képletű vegyüiet
3.2 g (11,5 millimól) tritil-klondot 3,0 g (6,0 millimól) (xiv) képletű vegyüiet 20 ml pindínnel képezett oldatához adunk. A reakeiőelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml 2 mólos sósav között megoszlatjuk. Az efil-aeetálos fázist elválasztjuk, 50 ml konyhasó oldattal mossuk, vimentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrietet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilíkagél oszlopon végzett flash kromategrafálással és 2:1 arányú díetil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálássaí tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában: 2,75 g (xv) képletű vegyületet kapunk. Tömegspektrum: (ESI) m/z 767 (h/HH) \
3.3. Az (xvi) képteíu vegyüiet
0,67 g (4,4 millimól) tercier buti-dímetíl-szíkl-klohdot és 0,91 g (13,3 millimól) imldazoíf keverés közben 2,75 g (3,7 millimól) (xv) képletű vegyüiet 20 ml dimetil-formamiddaí képezett oldatához adunk. A reakeióelegyet 45GC-on 16 órán át melegítjük. Ezután: további 0,67 g (4,4 milfimől) tercier butlMímatikszllil-kforídoí és 0,91 g (13,3 mi íii mól) im ld ázol t adunk hozzá, és a reakdöetegyet 4 órán át 60°C-on hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és konyhasó oldat között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, konyhasó oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, szögük és vákuumban bepároljuk. A vlszszamaradő hahszerü színtelen anyagot szilíkagél oszlopon végzett flash kromatografálással és 1:2 arányú dieül-éteőhexán eleggyel végrehajtott eluátással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. Fe-hér szilárd anyag alakjában 3,1 g (xvi) képletű vegyületet kapunk.
3.4. Az (xvli) képletű vegyüiet
355 mg (1,77 mlilimől) bróm-kafeohol-boránt keverés közben, nitrogén atmoszférában 0°C~on 1,5 g (1,77 millimól) (xvi) képletű vegyüiet 50 ml száraz diklór-metánnal képezett oldatához adunk.. A reakeióelegyet 15 percen át keverjük, 50 ml diklőr-matánnal hígítjuk, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 mi konyhasó oldattal mossuk. A diklór-metános fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrtetet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilíkagél oszlopon végzett flash kremafograSlássál és 1 :1 aránya dietü-éter/hexán eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároijuk. Fehér szilárd anyag alakjában 930 mg (xvit) képletű vegyülő3.5. A (3) képletű vegy A (3) képletű vegyületet a (xvíi) képletű vegyületboi az alábbi irodalmi helyen ismertetett módon álíítjuk elő: M. Nomura et al., J. Med. Chem. 42, 2901-2908 (1999). Az alábbi táblázatban felsorolt vegyüieteket az irodalomban leírt módszerekkel elő:
Vegyület Kémiai sorszáma
Kémiai név és előállítási módszer
8, vegyület (8)
7. vegyület (?)
8. vegyület
9. vegyület
22. vegyület (22)
23, vegyület (23)
4'-C-(bidroxi-metil)-citidin: G. H. Jones etaL, J. Grg. Chem. 44(8), 1309 (1979)
5~fluor-4‘-C-(hidroxí-metíl)~uddin; Youssefyeh et al.,
J Grg. Chem. 44, 1301 (1979)
4!~C~metoxí-uridln; J. A. Cook és J. L Sechsf, J. Am. Chem. Som 101, 1554 (1979)
47C-metoxÍ”CÍfldín; d. G. Moffatt esd. P. Verheydea, 3 910 S8 5 sz. USA szabadalom
4'-G-(fíuor~metíl}~cllidin; K. Kitano efal., Tetrahedron 53(39), 13315 (1997)
4í~C-mefil-oitldím T. Waga et al., J. Bioscí. Síofechn. Biochem. 57(9), 1433 {1993}
Az alábbi táblázatban felsorolt további (I) általános képleté vegyüieteket az ott megadott irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
Kémiai név és előállítási módszer (49) 4!-C~aílH~undm; J. Seorist et at, X Am, Chem, Soo. 100, 2554 (1978) (59) 9-(4-C-(hidroxl-mefll)-beta-D-rlbofuranoZ::l!-8~merkapto-pudn;
Youssefyeh et ah, d. örg. Chem. 44, 1301 (1979) (51) ófeCThidroxi-motilj-adenooln.· A. Rosenthal és M. Ratcíiffe, Carbobydr. Rés. 54, 81 (1977) (52) 4‘-C-(trífiuor~mefiB-5-metii-uridin; J. Kozák és C, R. Johnson 17(12), 2221 (1998)
Képlet
Kémiai név és előállítási módszer (53) 4!~G~etinll-5-metil~uudln; R, Yamaguebí et at, J. Biosci, Biotechnot Biochem. 63(43 736 f1999} (54) 4-C-metoxi-adenozin; C. M. Richards et at, Garbó hydr. Rés
-fe[4-C-(bidroxi~metil)-heta-D-xilofuranozll]-uracíl; G. HL Jones etat, Ϊ Org. Chem, 44(8), 1309-1317 (1979) (57) (63)
1-l[4-C-(bídröxbmetil)-hela-D-arabinofuranozll]-citozin; T. 'Wag: et at, Nucieostdes Nueleoiides 15(1-3). 287-304 (1996)
4~C-(hidroxí-metíl)-guanozin; J. C, Martin és 3. R Wrbeyden, Hudeosldes Nucleotides 7(3), 365 (19<
9-i4~C-(hidroxi-metil)-heta-D~xHöfuranozilj-adenin: D. L. Leiand és Μ. P. Kötlek, Carbohydr, Rés. >, C0-C11 (1974)
S-azido-O-deoxi-é’-Clbidroxhmetlb-S-metíl-uddín: A. G. Glsen et at, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,21,3810 (2000)
1~(4-C~etínil-bföta-D-arablnoíuranöz1i)-clt.ozln; H. Öhruí et al,
J. Med. Chem. 43(23), 4516 (2000) vagy S. Kohgo et at.
Biosci. Siütechnot Biochem. 63(6), 1146 (1999)
N~4-henzoii-1~|4~C-mebi~beta-D~arabinofuranozíi]~citözin; T. Yamagiohi et ai, Nucieostdes Nucieotides 16(7), 1347 (1097)
3,-azidO'-3'-deoxí4'C-(h!droxf-metií)-uridin; S. Á. Surzhikov és N. B, Dyatkina, Russ, J. Bíorg, Chem. (EngL Transí.) 19(7), 408
G’-deoxí-A-azido-nukleozídok előállítása; H, Maag et ai., EF 371 366 A1 sz. európai közrebocsátási irat
Az alábbi teszt-módszerrel Igazoljak, hogy az (I) általános képietű vegyületek
HCV RNS replikádé gátlására képesek, és ezért HCV fertőzések kezelése terén tenciálls hasznossággal rendelkeznek.
A teszt azon az elven alapul, hogy az. intracelluláris HCV replíkon RNS szint egyszerű leolvasásához egy reportert alkalmazunk. E Gélből Renllla iuciferáz gént egy NK5.1 replíkon szerkezet (Krieger el at, J. Virot 75:4614) első nyitott leolvasó keretébe illesztünk, közvetlenül a belső rihoszőma bemenő hely (IRES) szekvencia után, és száj- ás körömfájás vírusból (Ryan & Drew, EM8O Vöt 13:928-933) származó önhasító 2A pepiiden keresztül a neomioln foszfotrsnszferáz (NPTII) génnel fuzionáljuk. In vitro transzkripció után az RNS-t humán hepatoma Huh? sejtekbe elektroporáljuk, és a G41S~rezisziens telepeket izoláljuk és expandáljuk.
Srabnan szelektált 2209-23 sejtvonal a replikát! v HCV szubgenom RNS-t tartalmazza, es a Renílla luciferáznak a repiikon által kifejezett aktivitása a sejtekben lévő RHS-szintet visszatükrözi.
A teszt során 5 % magzati bogűszérumet (FCS, GihcoBRL kai sz, 10106-189) tartalmazó Dalbecco-féle MEM-ben (GíbcoBRI kát, sz. 31986-021} tenyésztett Renilla Iucíferáz HCV repiikon sejteket (2209-23) 96 mélyedéses lemezekbe széleszfünk mélyedésenként 5000 sejt koncentrációban, és egy éjjelen ét inkubáíjuk. A sejtekhez 24 óra elteltével a feszt-vegyüfet táptalajjal képezett különböző hígításait adjuk, majd 3 napon át ST^G-on inkubáíjuk. A teszt-vegyöletek aktivitásának és eítofoxícifásának mérése céljából minden tesztet két-két lemezben végzünk ei amelyek közül az egyik fehér opak.es·a. másik átlátszó, ily módon biztosítva, hogy a talált akbvstas nem a sejtburjánzás csökkenésének a következménye.
Az inku bációs idő végén a fehér lemezekben lévő sejteket összegyűlik és a iucíferáz aktivitást Dual-Luclferáz reporter teszt-rendszer (Premega, két. sz. El 980} felhasználásával mérjük, A kővetkező bekezdésben leírt valamennyi reagenst a gyártó cég kitje tartalmazza, és a reagensek előkészítéséhez, a gyártő cég instrukciö-it követjük. Ennek lényege, hogy a swejfeket mélyedésenként 2x200 μΐ foszfáttal pufféról! konyhasó oldattal (pH 7,0) (PBS) mossuk, 25 μί 1.x passzív lízis pufferrai lízáljuk, majd szobahőmérsékleten 20 percen át tnkübáljük. Minden mélyedcéshez 108 mikroOliter LAR Ii reagenst adunk, A lemezt LB 98V mikroíemez luminométerbe (MícroLumatPlus, Berthold) helyezzük, minden mélyedésbe gépi úton 100 pl Stop & Glo reagenst fecskendezünk, és a szignált 2 mp-es késéssel 10 mp-es mérési programmal mérjük, tCss értéknek a rephkon-szlntnek a kezeletlen sejtkonfroll-szinthez viszonyított 60 %-os csökkenéséhez szükséges teszt-vegyü let koncentrációt tekintjük. Az ICso értéket a feszt-vegyület koncentrációja függvényében ábrázolt, a kezeletlen kontrolihoz viszonyított %-os Iucíferáz aktívitáscsökkenés görbéből számítjuk ki.
Az eredményeket az alábbi táblázatban tüntetjük fel,
A citötoxikus teszthez a Roche Diagnosbc cég WST-1 reagensét (kát, sz, 1844807} alkalmazzuk. Minden mélyedéshez 10 pi WST-1 reagenst adunk, beleértve a csak táptalajt tartalmazó vak mélyedést is. A sejteket 37°C-on másfél órán át Inkubáljuk, majd az GD-értékeket 98 mélyedéses számláié leolvasón 450 nm mellett mérjük (referencia-szűrő 650 nm mellett). CC50 értéknek a sejtburjánzást a kezeletlen sejtkontroll-értékhez viszonyítva 50 %~kal csökkentő teszt-vegyüiet koncentrációt tekintjük. A CCso értéket a teszt-vegyüief koncentrációja függvényében ábrázolt %-os WST-1 értékcsökkenés görbéből számítjuk ki. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
Teszt-vegyület száma -kémiai szerkezet Kémiai név 1C-.Q pM CCr,e pM WST-1
1, vegyület cn 4‘-azldo-cítídín 1,2 0% (100 pM)
2. vegyület (2) 4!-C-ciano-citidln 99 (29 pM) 100% (20 pM)
3. vegyület (3) 4-C-etl n il-citidin-htdro klorid 1 :1 3 % (20 pM) 0 % (20 pM)
4. vegyület « 4-C-etoxi-cítídín 11 % (20 pM) 0% (20 pM)
8. vegyület (6) 4!~C-(hídroxl-metíl)-ckidin 13% (20 uM) 2% (20 pM)
16-1. vegyült st (18-1) 4'-C-azldo-inozin 4* Γ» S* >500 p.V 7
lö. vegyesei 30. vegyület ub) 4 - L>~3Z1Ö Π 0 é'-CRI-propinllj-cltidin í 15 % (20 pM) 2% (20 pM)
44. vegyület (44) 4'~C-azídó-5-fluor-cifídín 108
48. vegyület (46) 41-azido-2“deoxi-adenozín 13 0 % (20 pM)
47. vegyület (47) 4TC~azido~2WeoxHnozin 37 12% (20 plv1)
48, vegyület (48) 4~C~azido~o~.metil~uhöin 8 0 % (20 pM)
A fenti táblázat igazolja, hogy az (I) általános képletű vegyületek a humán gyógyászaiban HCV fertőzések kezelésére potenciálisan alkalmas hatékony viruselienes gyógyászati hatóanyagok, vagy ilyen aktivitást kifejtő vegyüietté metabolizálédnak.
Találmányunk másik kiviteli alakja szennt valamely (1) általános képletű vegyületet vagy származékát vagy sóját más vírusellenes szerekkel (pl. hepatitis-ellenes anyagokkal, beleértve az (I) általános képietü vegyületeket) kombinálva adjuk be. A találmány szerinti vegyület vagy származéka vagy sója és valamely más vírusellenes hatóanyag kombinációjának beadásakor az aktivitás az alapvegyütethez viszonyítva fokozódhat. Ezt egyszerűen batárdzhatjuk meg oly módon, hogy a; származékot előállítjuk, és antl-HCV aktivitását a leírt módszerrel meghatározzuk.
A találmány szerinti vegyületek adagolása a folyamatos módszertől (intravénás csepegtetes) a napi többszöri orális adagolásig (pl. Q1D) terjedhet. A találmány szeönti vegyületek orálisan, helyi úton, parenteráiisan, intramuszkulánsan, Intravénásán, szubkután úton, transzdermállsan (3 bőrbe történő behatolást elősegítő szerek jelenlétében), bukkáilsan vagy rektálisan (kúpok) adagolhatok.
A találmány szerinti 4-helyettesített nukleozid-származékok és gyogyászatilag alkalmas só i k a gyógyászatban: gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók A gyógyászati készítmények enteráhsan adagolhatok, igy orálisan (pb tabletták, drazsék, kemény és lágy zselatin kapszulák, oldatok, emulziók, szirupok vagy szuszpenziók), vagy rektálisan (pl. kúpok), továbbá parenteráiisan (intramuszkulánsan, intravénásén, szubkután úton vagy intranazális befecskendezéssel vagy infúziós módszerekkel) adagolhatok, pl. injekciós oldatok formájában, továbbá pl. orrspray vagy inhalációs spray segítségével juttathatók a szervezetbe, vagy helyi úton alkalmazhatok,
Aa gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a 4'-helyettesített nukleozid-származékol1 más sóját megfelelő inért szervetlen vagy szerves excípíensekkel összekeverjük, és tablettákká, bevonatos tahiétfákká, drazsékká, kemény es lágy zselatin kapszulákká., oldatokká, emulziókká szuszpenzlókká alakítjuk.
Az (!) általános képletű vegyűletet megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal keverjük össze. Igy pl. a találmány szerinti vegyületeket orálisan gyógyászaíilag alkalmas sóik formájában alkalmazhatjuk. Mivel a találmány szerinti vegyületek legtöbbje vízben oldható, intravénásán fiziológiai konyhasó oldatban (pl. mintegy 7,2-7,δ pH értékre pufféról! oldatban) adagolható. Pufferkénf előnyösen foszfátok, hídrogén-karbonátok vagy cifrátok alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények természetesen az adagolás módjának megfelelően szakember által ismert módon módosíthatók, azzal a feltételiéi, hogy a készítmények stabilitása megmaradjon, illetve a hatóanyagok a kívánt gyógyászati hatást kifejtsék. A találmány szerinti vegyülatekaf vízben vagy más hordozóban való oldhatóság javítása céljából kisebb módosításoknak vethetjük alá (pl. sőképzés, észterezés stb); ezek a módosítások a szakember áltál ismertek. Az adagolás módjának, a dózis-tartománynak a megválasztása az al kal mazott hatóanyag farmakokinetikájának figyelem bevételé vel a beteg számára legkedvezőbb hatás kifejtése céljából a szakember tudásához tartozik.
általában steril
A parenterahs * vizet vagy vizes náthum-kiodd oldatot tartalmaznak, amelyekhez kívánt esetben a díszpergálódást elősegítő adalékanyagokat is adhatunk. Steril viz alkalmazásával előállított steril készítmények esetén természetesen a és a készítményt sterilizálni kell Az injekciós szuszpenzió készítése során megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálőszereket stb. alkalmazónk.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák excíplensként pl. laktőzt, kukoricakeményltöt és származékait, talkumot vagy sztearinsavat vagy sóit tartalmaznak.
A tabletták vagy kapszulák kívánt esetben enteroszoivens bevonattal láthatók el, vagy standard módszerekkel késleltetett batőanyagleadást biztosító készítmények formájában állíthatók elő.
A lágy zselatin kapszulák készítésénél hordozóként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poíiolokat alkalmazhatunk.
Áz Injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl vizet, konyhasó oldatot, alkoholokat, poíiolokat, glicerint vagy növényi olajokat alkalmazhatunk.
A kúpok készítésénél hordozóként pi. természetes vágy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poíiolokat stb. alkalmazhatunk.
Az enferális felhasználásra szolgáló oldatok és szirupok excipiensként pl vizet, poíiolokat, szacharózt, invertoukrot vagy glükózt tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények késleltetett batőanyagleadást biztosító vagy más megfelelő formában is előállíthatok, ábbá tartósító-, szolubllizálő-, stabilizáló, nedszlnezőanyagokat, ízesítoanyagokat, az ozmőA gyógyászati készítmények vesltő-, emulgeálo-, édesítőszereket zisnyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, maszkfrozószereket vagy antioxi dánsokai is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények az Irodalomból ismert további gyógyászati hatóanyagokat Is tartalmazhatnak.
A dózis tág határokon belül változhat, és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Monoterápiában és/vagy kombinációs terápiában az orális napi dózis kb, 0,01 mg/kg testtömeg/nap és kb. 1000 mg/kg testtömeg/nap közötti érték. Az előnyös napi dózis kb. 0,1 mg/kg testtömeg és kb. 500 mg/kg testtömeg közötti érték; a még előnyösebb napi dózis kb. 0,1 mg/kg testtömeg és kb, 100 mg/kg testtömeg közötti érték; a legelőnyösebb napi dózis kb. 1,0-100 mg/kg testtömeg. A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában kb. δ-SS tömeg % hatóanyagot tartalmaznak. A napi dózis egyszerre vagy több részletben - általában 1-5 részletben - adható be.
Bizonyos gyógyászati adagolási formák esetében a találmány szerinti vegyüíeleket előnyösen elögyógyszer (prodrug) formájában alkalmazhatjuk. Elögyógyszerként különösen előnyösen az aeliezett (acetilezett vagy más) származékokat, piridin29
-észtereket és a különböző sói írnazhatjuk. A gazdaszervezi vagy a elősegí a megcélzott r hoz a szükséges módosítások (előg0gyszer-formák) megáílapitása a szakember tudásához tartozik. A szakember ugyancsak ismén, hogy a gazdaszervezetben vagy a beteg szervezetében a találmány szerinti vegyületnek a megcélzott helyre történő eljuttatásánál a hatás maximalizálása céljából az elögyógyszer-íormák mely előnyös hasznosíthatók.
A találmány szerinti nukleozid-származékokat vagy gyógyszereket monoierápivagy rinfl vegyüie macsos' kalmazhatjuk. Utóbbi esetben a találmány szevagy gyógyászati készítményeket egy vagy több további szab hatóanyaggal együtt ,'ábbi gyógyászati hatóanyagként pl, lmmunrendszer modulátorok (pl. interferon, ínterleukln, tumor nekrózis faktor vagy a értés telepeket serkentő faktor), virusellenes szerek vág káolmazhatók. Kombinációs terápia esetén a találmány szerinti 4 “helyettesített nukfeSid-származékot és a további hatóanyagot egyidejűleg vagy különböző időpontokA jelen szabadalmi leírásban használt kezelés” kifejezés a megelőzést valamint a meglevő állapotok kezelését egyaránt magában foglalja, Az állapot” kezelése az ember és más emlősök kezelésére egyaránt vonatkozik. A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés kezelése” kifejezés a hepatitis C vírus (HCV) fertőzéssel társult vagy azáltal közvetített betegségek vagy állapotok vagy klinikai tüneteik kezelésére vagy megelőzésére egyaránt vonatkozik.
A jelen szabadalmi leírásban, valamint a következő Igénypontokban és a mellékelt rajzokban a tálálmány specifikus formáit ismertetjük. A szabadalom: oltalmi kőre azonban a fenti intézkedéseknek a kívánt eredményt biztosító kombinációira vagy módosításaira, illetve különböző formáira is kiterjed.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok (0 általános képietö vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik fetíásznáiáse hepatitis C vírus ;(HGV) által közvetített betegségek kezelésére felhasználható gyógyszerek előáll kására - a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy -íP(O)(ÖH)~Oj,,H;„ és n értéke 1, 2 vagy 3;
    R.1 jelentése 1-12 szénatomos allék 2-7 szénatomos sikerük 2-7 szénatomos alklník balogén-1-12 szénatomos alkil- 1-1.2 szénatomos slkoxi-karbonih hidroxM 12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkoxi-l-IS szénatomos aifók 1-12 szénatomos alkoxi-, clano-, azido- Imdroxi-imino-metlí-, 1 -12 szénatomos alkoxí-lmíno-tvwfl·· csoport, haíogénatem, azído-1-12 szénatomos alkil-, amlno~mei.il-, 1-12 szénatomos aikií-amírtooéetlk di:R1:-12. szénatomos alkilkamíno-msirl- vagy heterociklusos: csoport,. vagy -CkOjR’. -C(~0}-NHR! vagy -NHC(~Ö>R képiétől csoport, amelyekben Pl hidrogénatomot,, 1 -7 szénatomos szénáidrögénesopörtoi vagy feni Icsopodot jelent;
    R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, amino-, 1-12 szénatomos alkil-, hldroxi-112 szénatomos; alkil--, 1-12 szénatomos alkoxi-osepon, halogénatom, ellene- vagy azído-csoport:
    R2 és R4 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-esoport, halogénetom vagy hidroxl-1-12 szénatomos: altoi-osoport:; azzal a feltétellel, hogy R'' és R4 közöl legalább az egyik hidrogénatomot képvisel;: vagy |R'' és R'’ együtt =CH2 vagy --N-OH csoportot képez; vagy
    R4 és. R2 jelentése flooratöm;
    X jelentése O;
    8 jelentése valamely (BI) általános képletü 9-puríníl-csoport. ahol
    Rb jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-12 szénatomos alkil-. 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-1:2 szénatomos, alteí-tío- IMHRx hafogénatorn vagy SH csoport,
    Rs jelentése hidroxk, NHR'1 NHOR'1 RHNFR -NHC(O)QRr vagy SH csoport.
    R7 jelentése hidrogénatom, hidroxk, 2 .szénatomba altok 1-12: szénáin mos alkoxi-, 1-1:2 szénatomos attoíl-íto·-, NHRh haiogénatom, SH: vagy cisno-csoport.
    R° jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil:-, hidroxi~1-1;2 szénatomos alkil- ah l-karbeníl-csoport vagy -0(-0)81 csoport, ahol az utóbbiban R:1 jelentése a: fánk,
    R:i jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport és
    R4 jelentése 1-1.2 szénatomos alki lcsoport; vagy
    B jelentése valamely (82) általános képletü 1-pírímidil-csoport, ahol
    Z jelentése; 0 vagy S,
    R !ö jelentése hidroxil·, NHR®, NHORS, NHNR3 -NHC(O)OR8' vagy SH csoport,
    R.” jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, hldroxi-, hidroxi-1-12 szértafomos · aik.il·, 1-12 szénatomos alkoxi-1-12 szénatomos aikik halogén-1-12 szénatomos atkikcsoport vagy haíogénatom,, és
    Rt Rs és R* jelentése a fent megadott.
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan az 1, Igénypont szerint;· ü) altalános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben
    R jelentése hidrogénatom;
    R! jelentése 1-12 szénatomos aikik 2-7 szénatomos elkenik .2-7 szénatomos aikinik halogén-1-12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos aikoxi-, hidroxi-metll-, ciano-, aztdo-, 1-12 szénatomos alkoxl-imlno-metil·, 1-12 szénatomos alkkamlno-metilvagy dini-12 szénatomos aikllj-amino-metil-esoport, vagy -CkQIR* vagy -MHCfeöjR képletö csoport, amelyekben R' hidrogénatomot, 1-7 szénatomos .szénhidrogéncsoportot vagy feni (csoportot jelent;
    R jelentése hidrogénatom, hldroxi-, 1-12 szénatomos alkoxl-csoport vagy haíogénatom;
    R1 és R jelentése hidrogénatom, hldroxi-, 1-12 szénatomos atkoxi-csoport, haíogénatom vagy hldroxi-1 -12 szénatomos aIkii-csoport; azzal a feltétellel, hogy R0' és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel; vagy
    R° és Rk jelentése fluoratom;
    X jelentése O; és
    8 jelentése valamely az 1. igénypontban meghatározott (81) általános képletű 9-purlnll-csopon vagy (82} általános képletű l-pirimidsn-csoport.
  3. 3 Az 1. vagy 2, igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy valamely (haj általános képletö vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját alkalmazzuk, ahol a képletben
    R1 jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos .alkenll-, 2-7 szénatomos Of< ' t ' ·· V >-zw atomos afel- I *2 sze mtomo?. ,Jko\ ivun^-met ez no-, azido-, 1-12 szénatomos alkexl-lmlno-metlk 1:~12 szénatomos áikihamlno-metilvagy didi -12 szénatomos aikÍlkamino-metibcsopod, vagy -Cf~O)R' vagy ~.NH-C(~G)R’ képletö csoport, amelyekben R‘jelentése az 1. igénypont szénné.
    Ri- jelentése hidrogénatom, halogénatom: vagy hldroxi- vagy 1-12 szénatomos aikoxi-csoport;
    R3és R4 je l e n t ése · hídrogénéfom, haíogénafom vagy hidroxi··, 1-12 szénatemos atel· vagy hteroxhl-ll szénatemos aiktecsoport azzal a feltétellel, hogy R* és R* közül legalább az egyik hldrogénatomöf képvisel; vagy
    R3 és R'' jelentése ftaatom; és
    R' · jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-12 szénatomos alki!-, hidroxi-, hidroxi-1 -12 szénatomos aikil·, 1-12 szénatomos alkoxi-1-12 szénatomos aikilvagy halogén-i -12 szénatomos aitol-csoport
  4. 4 A 3. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy valamely alább! vegyOletet alkalmazunk:
    4*-C~8tinii-citidin-hidroklorid (1 ?1),
    4-C-etox;-oltidín, vagy ^'-C-acetil-citidín.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy 4-C~az!do-cifl· cllnt alkalmazunk.
  6. 6. Gyógyászati készítmény hepatitis C vírus (HCV) által közvetített betegségek kezelésére, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1 -5. igénypontok bárme ysxe szerinti (I) vagy (l-a) általános képletö vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazza.
HU0401291A 2001-06-12 2002-06-07 Helyettesített nukleozidok HU230321B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0114286.8 2001-06-12
GBGB0114286.8A GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-06-12 Nucleoside Derivatives
PCT/EP2002/006256 WO2002100415A2 (en) 2001-06-12 2002-06-07 4'-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis c virus

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401291A2 HUP0401291A2 (hu) 2004-10-28
HUP0401291A3 HUP0401291A3 (en) 2007-05-29
HU230321B1 true HU230321B1 (hu) 2016-01-28

Family

ID=9916416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401291A HU230321B1 (hu) 2001-06-12 2002-06-07 Helyettesített nukleozidok

Country Status (40)

Country Link
US (6) US6784166B2 (hu)
EP (1) EP1404347B1 (hu)
JP (1) JP4265969B2 (hu)
KR (1) KR100587747B1 (hu)
CN (1) CN100528173C (hu)
AR (1) AR034448A1 (hu)
AT (1) ATE315938T1 (hu)
AU (1) AU2002317782B2 (hu)
BG (1) BG66355B1 (hu)
BR (1) BR0210350A (hu)
CA (1) CA2449572C (hu)
CZ (1) CZ306042B6 (hu)
DE (1) DE60208794T2 (hu)
DK (1) DK1404347T3 (hu)
EC (1) ECSP034897A (hu)
ES (1) ES2256494T3 (hu)
GB (1) GB0114286D0 (hu)
GT (1) GT200200117A (hu)
HK (1) HK1065707A1 (hu)
HR (1) HRPK20031003B3 (hu)
HU (1) HU230321B1 (hu)
IL (2) IL159023A0 (hu)
JO (1) JO2399B1 (hu)
MA (1) MA27040A1 (hu)
ME (1) MEP26208A (hu)
MX (1) MXPA03011192A (hu)
NO (1) NO334255B1 (hu)
NZ (1) NZ529695A (hu)
PA (1) PA8547701A1 (hu)
PE (1) PE20030256A1 (hu)
PL (1) PL204741B1 (hu)
PT (1) PT1404347E (hu)
RS (1) RS51871B (hu)
RU (1) RU2322989C2 (hu)
SI (1) SI1404347T1 (hu)
SK (1) SK287875B6 (hu)
TW (1) TWI313176B (hu)
UY (1) UY27333A1 (hu)
WO (1) WO2002100415A2 (hu)
ZA (1) ZA200309169B (hu)

Families Citing this family (216)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001079246A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Pharmasset, Ltd. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
AU2001272923A1 (en) 2000-05-26 2001-12-11 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
EP1438054A4 (en) * 2001-09-28 2006-07-26 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRUS AND PESTIVIRUS USING MODIFIED NUCLEOSIDE AT 4 'POSITION
AU2003211483A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-04 Yamasa Corporation 4'-c-cyano-2'-deoxypurine nucleosides
EP1501841A2 (en) 2002-04-26 2005-02-02 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7662798B2 (en) * 2002-06-28 2010-02-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
AU2003261231A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004013300A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
JP2006519753A (ja) 2002-11-15 2006-08-31 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドおよびフラビウイルス科ウイルス突然変異
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
TWI294882B (en) * 2002-12-09 2008-03-21 Hoffmann La Roche Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative
ES2470771T3 (es) 2002-12-12 2014-06-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc Procedimiento para la producción de nucle�sidos ramificados en 2'
JP2006514038A (ja) * 2002-12-23 2006-04-27 イデニクス（ケイマン）リミテツド ３’−ヌクレオシドプロドラッグの生産方法
AU2003300544A1 (en) * 2003-01-09 2004-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag -modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
JP4980059B2 (ja) * 2003-02-19 2012-07-18 エール ユニヴァーシティ 抗ウイルスヌクレオシド類似体およびウイルス感染特にｈｉｖ感染の処置方法
US20050049204A1 (en) * 2003-03-28 2005-03-03 Otto Michael J. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
US7294877B2 (en) * 2003-03-28 2007-11-13 Nantero, Inc. Nanotube-on-gate FET structures and applications
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
PT1628685E (pt) 2003-04-25 2011-03-16 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonatos antivirais
SI2604620T1 (sl) 2003-05-30 2016-10-28 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
ATE346078T1 (de) * 2003-06-19 2006-12-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 4'- azidonukleosidderivaten
RU2006105640A (ru) 2003-07-25 2007-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
EP1678322A2 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
MXPA06006899A (es) * 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Derivados de carbovir y abacavir 4'-sustituidos asi como compuestos relacionados con actividad antiviral de virus de inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis c.
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
KR101320907B1 (ko) 2004-02-20 2013-10-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바이러스 폴리머라제 억제제
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2005267421B2 (en) 2004-06-24 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ME01945B (me) 2004-07-27 2011-12-31 Gilead Sciences Inc Nukleozid-fosfonatni konjugati kao sredstva protiv hiv-a
CN101044151B (zh) * 2004-08-23 2011-01-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4＇-叠氮基-核苷
PT3109244T (pt) 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
US7879797B2 (en) 2005-05-02 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
JP4705984B2 (ja) 2005-08-01 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤としての大環状ペプチド
WO2007022073A2 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
WO2007020193A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides
EP1976382B1 (en) 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CN101479290A (zh) * 2006-06-27 2009-07-08 比奥维特罗姆上市公司 新的2′,3′-亚甲基缩醛腺苷前药用作腺苷受体激动剂的前药
CN101573370B (zh) 2006-10-10 2013-09-11 美迪维尔公司 Hcv核苷类抑制剂
CA2667266C (en) 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20100099695A1 (en) 2006-10-27 2010-04-22 Liverton Nigel J HCV NS3 Protease Inhibitors
ES2348687T3 (es) * 2006-12-11 2010-12-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparaciã“n de derivados de 4'-azidocitidina.
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2121707B1 (en) 2006-12-20 2012-12-05 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Antiviral indoles
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
TW200843779A (en) * 2007-02-19 2008-11-16 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
PL2144604T3 (pl) 2007-02-28 2012-02-29 Conatus Pharmaceuticals Inc Sposoby leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem RO 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
BRPI0811633A2 (pt) * 2007-05-14 2017-06-06 Univ Emory compostos de fórmulas (i) e (ii), método de tratamento de hospedeiro infectado por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv, método de prevenção de infecção por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv, método para reduzir atividade biológica de infecção por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv e composição farmacêutica
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CA2693537C (en) 2007-07-17 2013-06-25 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) * 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
TW200936146A (en) * 2007-11-29 2009-09-01 Metabasis Therapeutics Inc Antiviral nucleoside compounds
WO2009134624A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
UY31950A (es) * 2008-07-01 2010-01-29 Medivir Ab Inhibidores de ciclopropil-polimerasa
CA2729168A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN102089318B (zh) 2008-07-08 2014-05-21 吉里德科学公司 Hiv抑制剂化合物的盐
US20100029655A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Martin Robert Leivers Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them
DK2310095T3 (da) 2008-07-22 2012-12-10 Merck Sharp & Dohme Makrocykliske quinoxalinforbindelser som hcv-ns3-protease-inhibitorer
ES2433371T3 (es) * 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas
EP2320905B1 (en) * 2008-08-11 2017-06-28 Glaxosmithkline LLC Novel adenine derivatives
UA103195C2 (uk) * 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
EA201100114A1 (ru) * 2008-08-11 2011-10-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные пурина для применения в лечении аллергических, воспалительных и инфекционных заболеваний
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
WO2010068708A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Rfs Pharma, Llc 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
EA019295B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2393815A4 (en) 2009-02-06 2012-11-21 Rfs Pharma Llc PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
CA2784330C (en) * 2010-01-28 2018-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido-nucleosides as anti-hcv compounds
EP2534148A1 (en) 2010-02-10 2012-12-19 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives and their pharmaceutical uses
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP3290428B1 (en) 2010-03-31 2021-10-13 Gilead Pharmasset LLC Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
HUE034239T2 (hu) 2010-03-31 2018-02-28 Gilead Pharmasset Llc Eljárás (S)-izopropil 2-(((S)(perfluorfenoxi)(fenoxi)foszforil)amino)propanoát kristályosítására
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CA2795054A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9150603B2 (en) 2011-04-13 2015-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof useful for the treatment of viral diseases
EP2731434A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112014001425A2 (pt) 2011-07-22 2017-11-21 Glaxosmithkline Llc forma de dosagem farmacêutica, composição farmacêutica, e, composto (i) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
US8951985B2 (en) 2011-09-12 2015-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
WO2013090420A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
US9708357B2 (en) * 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
BR112014014740B1 (pt) 2011-12-22 2021-08-24 Alios Biopharma, Inc Compostos de nucleosídeos, nucleotídeos e análogos destes, seu uso e composição farmacêutica
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
SG11201407336PA (en) 2012-05-25 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
LT2883866T (lt) * 2012-08-13 2019-05-10 Fujifilm Corporation 1-(2-deoksi-2-fluor-4-tio-beta-d-arabinofuranozil)citozino sintezės tarpiniai junginiai, tionukleozido sintezės tarpiniai junginiai ir šių tarpinių junginių gamybos būdai
SG11201500787YA (en) 2012-08-24 2015-03-30 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
RU2640200C2 (ru) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
RS56233B1 (sr) 2012-11-20 2017-11-30 Glaxosmithkline Llc Nova jedinjenja
CA2890201A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CA2894542C (en) 2012-12-21 2023-10-31 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG10201706949VA (en) 2013-01-31 2017-09-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) * 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014169280A2 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
BR112015028765A2 (pt) 2013-05-16 2017-07-25 Riboscience Llc derivados de nucleosídeo substituído 4'-azido, 3'-desoxi-3'-fluoro
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
NZ714415A (en) * 2013-06-26 2017-09-29 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
US20170198005A1 (en) 2013-11-27 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
TWI620755B (zh) * 2014-02-06 2018-04-11 里伯賽恩斯有限責任公司 作為流感病毒ｒｎａ複製之抑制劑之經４’－二氟甲基取代之核苷衍生物
CN114404427A (zh) 2014-02-13 2022-04-29 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
SG11201702430WA (en) * 2014-09-26 2017-04-27 Riboscience Llc 4'-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus rna replication
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
HUE056470T2 (hu) 2014-12-26 2022-02-28 Univ Emory Vírusellenes N4-Hidroxicitidin származékok
US20160237106A1 (en) * 2015-01-14 2016-08-18 Riboscience Llc 4'-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
AU2016229966B2 (en) 2015-03-06 2018-09-27 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment
KR101747314B1 (ko) 2015-07-01 2017-06-15 건국대학교 산학협력단 이중형광마커 형질전환 마우스를 이용한 만능줄기세포 구별방법
JP6767011B2 (ja) * 2015-09-18 2020-10-14 ヤマサ醤油株式会社 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
KR102456417B1 (ko) 2016-09-07 2022-10-19 아테아 파마슈티컬즈, 인크. Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
CN110248951B (zh) 2017-02-01 2022-10-28 阿堤亚制药公司 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate
GB2590198B (en) 2017-12-07 2022-02-23 Univ Emory N4-hydroxycytidine derivatives and anti-viral uses related thereto
KR20200140865A (ko) 2018-04-10 2020-12-16 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료
KR102073566B1 (ko) 2018-07-19 2020-02-05 한밭대학교 산학협력단 C형 간염 치료 및 예방용 조성물
CN109385459A (zh) * 2018-10-18 2019-02-26 大连理工大学 一种细胞分裂素通过抑制dna聚合酶活性抑制细胞增殖的方法
KR20210142712A (ko) * 2019-04-05 2021-11-25 가부시기가이샤 닛뽕쇼꾸바이 가교형 인공 뉴클레오시드의 제조
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2022256476A1 (en) 2021-04-16 2023-10-12 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN113735927A (zh) * 2021-10-18 2021-12-03 厦门一先药业有限公司 一种核苷酸类似物及其制备方法和用途
WO2023073239A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Immunic Ag Medical use of n4-hydroxy citicoline compounds
WO2024015916A2 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 Thomas Jefferson University 4'-alkyne-2'-deoxycytidine-based compounds and anti-cancer uses thereof

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910885A (en) * 1974-03-12 1975-10-07 Syntex Inc 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore
US4666892A (en) * 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
US5155112A (en) * 1988-06-03 1992-10-13 Glaxo Group Limited Cyclopentane derivatives
US5449664A (en) * 1988-11-21 1995-09-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
NO171507C (no) * 1988-11-21 1993-03-24 Syntex Inc Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nukleotidderivater
JPH0720741B2 (ja) 1988-11-28 1995-03-08 株式会社東京機械製作所 ダンプニングローラー、ダンプニングローラーの製造方法および印刷機の湿し水供給装置
AU7623991A (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
US5192749A (en) * 1990-05-21 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. 4'-substituted nucleosides
JP2924207B2 (ja) * 1991-02-14 1999-07-26 松下電器産業株式会社 ディスク再生装置
JPH05230058A (ja) * 1992-02-24 1993-09-07 Yamasa Shoyu Co Ltd ４’−炭素置換ピリミジンヌクレオシド及びその製造法
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
JP2545174B2 (ja) * 1992-04-20 1996-10-16 羽田コンクリート工業株式会社 表面板の先付方法
JPH0660688A (ja) 1992-05-18 1994-03-04 Nec Corp サンプル・ホールド回路
AU4508493A (en) 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
JPH0680688A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Breweries Ltd ４’−メチルヌクレオシド誘導体
EP0686043B1 (en) * 1993-02-24 1999-06-23 WANG, Jui, H. Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
WO1995000514A1 (en) * 1993-06-21 1995-01-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic nucleoside agents useful as selective inhibitors of proinflammatory cytokines
JPH07126282A (ja) * 1993-11-01 1995-05-16 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なチオヌクレオシド誘導体
US5681940A (en) * 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
KR100412480B1 (ko) * 1996-10-16 2003-12-31 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 푸린 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
EA008609B1 (ru) * 1998-02-25 2007-06-29 Эмори Юниверсити 2'-фторнуклеозиды
JP4211901B2 (ja) * 1998-06-08 2009-01-21 ヤマサ醤油株式会社 ４’−メチルヌクレオシド化合物
EP1177202B1 (en) * 1999-05-12 2003-09-24 Yamasa Corporation 4'-c-ethynyl purine nucleosides
WO2001032153A2 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
EP1250128A2 (en) 1999-12-16 2002-10-23 Alcon, Inc. Inhibitors of adenosine kinase for the treatment of optic nerve and retinal damage
EP1296690A2 (en) * 2000-02-18 2003-04-02 Shire Biochem Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF i FLAVIVIRUS /i INFECTIONS USING NUCLEOSIDE ANALOGUES
WO2001079246A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Pharmasset, Ltd. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
AU2001272923A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-11 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
EP1438054A4 (en) * 2001-09-28 2006-07-26 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRUS AND PESTIVIRUS USING MODIFIED NUCLEOSIDE AT 4 'POSITION
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
US20070032448A1 (en) * 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SK287875B6 (sk) 2012-02-03
HRPK20031003B3 (en) 2006-02-28
PA8547701A1 (es) 2003-07-28
US7608601B2 (en) 2009-10-27
ECSP034897A (es) 2004-01-28
KR20040018267A (ko) 2004-03-02
BR0210350A (pt) 2004-07-20
PE20030256A1 (es) 2003-03-19
UY27333A1 (es) 2003-03-31
WO2002100415A2 (en) 2002-12-19
NZ529695A (en) 2006-08-31
BG66355B1 (bg) 2013-09-30
EP1404347A2 (en) 2004-04-07
RS51871B (sr) 2012-02-29
IL159023A (en) 2010-04-29
HRP20031003A2 (en) 2004-06-30
JP2004536817A (ja) 2004-12-09
US20120034184A1 (en) 2012-02-09
RU2322989C2 (ru) 2008-04-27
NO20035524D0 (no) 2003-12-11
US6784166B2 (en) 2004-08-31
US20040266722A1 (en) 2004-12-30
SK16222003A3 (sk) 2004-12-01
JP4265969B2 (ja) 2009-05-20
IL159023A0 (en) 2004-05-12
HUP0401291A2 (hu) 2004-10-28
SI1404347T1 (sl) 2006-04-30
US20100004192A1 (en) 2010-01-07
US20100003213A1 (en) 2010-01-07
HUP0401291A3 (en) 2007-05-29
DE60208794D1 (de) 2006-04-06
ME00195B (me) 2010-10-10
PL366726A1 (en) 2005-02-07
US7915232B2 (en) 2011-03-29
MA27040A1 (fr) 2004-12-20
CA2449572A1 (en) 2002-12-19
AU2002317782B2 (en) 2007-11-22
US20030236216A1 (en) 2003-12-25
MEP26208A (en) 2010-10-10
GB0114286D0 (en) 2001-08-01
PT1404347E (pt) 2006-05-31
CN100528173C (zh) 2009-08-19
WO2002100415A3 (en) 2003-08-07
DE60208794T2 (de) 2006-08-31
PL204741B1 (pl) 2010-02-26
KR100587747B1 (ko) 2006-06-09
ES2256494T3 (es) 2006-07-16
YU98103A (sh) 2006-05-25
US8648054B2 (en) 2014-02-11
BG108439A (en) 2005-03-31
CZ20033543A3 (cs) 2004-09-15
NO334255B1 (no) 2014-01-20
US8071567B2 (en) 2011-12-06
ZA200309169B (en) 2005-05-25
CN1516590A (zh) 2004-07-28
RU2003137561A (ru) 2005-06-10
GT200200117A (es) 2003-06-19
EP1404347B1 (en) 2006-01-18
HK1065707A1 (en) 2005-03-04
AR034448A1 (es) 2004-02-25
CZ306042B6 (cs) 2016-07-13
CA2449572C (en) 2009-10-13
DK1404347T3 (da) 2006-05-29
TWI313176B (en) 2009-08-11
MXPA03011192A (es) 2004-02-26
US20130237491A1 (en) 2013-09-12
JO2399B1 (en) 2007-06-17
ATE315938T1 (de) 2006-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230321B1 (hu) Helyettesített nukleozidok
US20040110718A1 (en) Anti-HCV nucleoside derivatives
DK2415776T3 (en) Beta-L-2&#39;-deoxy nucleosides for the treatment of Hepatitis B
AU2002317782A1 (en) 4&#39;-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis C virus
HU228135B1 (en) L-nucleosides derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis b-virus and epstein-barr virus
WO2003000200A2 (en) β-2&#39;-OR 3&#39;-HALONUCLEOSIDES
CA2599597A1 (en) .beta.-l-2&#39;-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis b

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: RIBOSCIENCE LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, CH

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees