HU221972B1 - Biológiailag lebontható keverék polimer mikrokapszulák, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk - Google Patents
Biológiailag lebontható keverék polimer mikrokapszulák, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU221972B1 HU221972B1 HU9500876A HU9500876A HU221972B1 HU 221972 B1 HU221972 B1 HU 221972B1 HU 9500876 A HU9500876 A HU 9500876A HU 9500876 A HU9500876 A HU 9500876A HU 221972 B1 HU221972 B1 HU 221972B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- biopolymer
- microparticles
- microcapsules
- optionally
- microcapsules according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 41
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 33
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 33
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 32
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 16
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 16
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 12
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 12
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- -1 arylamide Chemical compound 0.000 claims description 8
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005188 flotation Methods 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N 0.000 claims description 2
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000829980 Homo sapiens Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 claims description 2
- 241000702660 Rice gall dwarf virus Species 0.000 claims description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- AANMVENRNJYEMK-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)C=C1 AANMVENRNJYEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 claims 1
- 102000011409 Transcobalamins Human genes 0.000 claims 1
- 108010023603 Transcobalamins Proteins 0.000 claims 1
- KCQUJORJVXQRST-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane-1,2-diamine Chemical group CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCN KCQUJORJVXQRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 1
- 229910001449 indium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 claims 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 10
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 10
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229960004250 polygeline Drugs 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- SQGOMFWCSGKGEP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(=C)C#N SQGOMFWCSGKGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N isobutyl cyanoacrylate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(=C)C#N QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UVGHPGOONBRLCX-NJSLBKSFSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)NCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O UVGHPGOONBRLCX-NJSLBKSFSA-N 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- BEXLXSRWUSGOOV-UHFFFAOYSA-N 2-cyanohept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C#N)C(O)=O BEXLXSRWUSGOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURVIAHGSIYRHG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[4,6-bis[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]-1,3,5-triazin-2-yl]oxy]phenyl]propan-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(OC=2N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C=3C=CC(O)=CC=3)N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C=3C=CC(O)=CC=3)N=2)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 OURVIAHGSIYRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFQQYIUTYJVYFZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCOC(=O)C(=C)C#N HFQQYIUTYJVYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003302 ferromagnetic material Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000009432 framing Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- XDZLHTBOHLGGCJ-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(=C)C#N XDZLHTBOHLGGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 108010014241 oxypolygelatine Proteins 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ZTYMNUBYYQNBFP-UHFFFAOYSA-N propyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCOC(=O)C(=C)C#N ZTYMNUBYYQNBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M sodium;1-[6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
A találmány biopolimerekből, polimerizálható monomerekből,hatóanyagból és/vagy diagnosztikailag kimutatható komponensekbőlelőállított mikrorészecskékre, az előállításukra alkalmas eljárásra,valamint diagnosztikában és gyó- gyászatban, különösen ultrahang-diagnosztikában kontrasztanyagként való alkalmazásukra vonatkozik. Azelőállítási eljárás során a monomert a gázzal telített, vizes fázisbanpolimerizálják, amely 0,5–20 tömeg/térfo- gat%, előnyösen 1–15tömeg/térfogat% koncentrációban egy oldott biopolimert, amely egypolipeptid vagy egy kollagén lebomlási termék, és adott esetbenmágneses részecskéket is tartalmaz, polimerizálják. A biopolimer és aszintetikus polimer tömegaránya 10:90 és 80:20 közötti. Apolimerizáció befejeződése után a keletkezett mikrorészecskéketszétválasztják, majd adott esetben kelátképzőkkel, fémkelátokkalés/vagy hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus anyagokkalreagáltatják, és a szuszpenziót, előnyösen vázképzők hozzákeveréseután, fagyasztva szárítják. ŕ
Description
A találmány biopolimerekből, polimerizálható monomerekből, hatóanyagból és/vagy diagnosztikailag kimutatható komponensekből előállított mikrokapszulákra (mikrorészecskékre), az előállítására alkalmas eljárásra, valamint diagnosztikában és gyógyászatban, különö- 5 sen ultrahang-diagnosztikában kontrasztanyagként való alkalmazásukra vonatkozik.
Ismeretes, hogy azok a részecskék, amelyeknek átmérője a vörösvértestek nagyságának tartományába esik vagy annál kisebb, a véráramba való injektálás után az 10 érrendszerben cirkulálni képesek. Az ilyen részecskékből készült gyógyászati készítmények ezért alkalmasak arra, hogy a gyógyászatban a hatóanyag vagy a diagnosztikum számára vérrendszerbe injektálható hordozórendszerként szolgáljanak. Hordozóként elvileg minden 15 biológiailag lebontható, elviselhető és vízben nem oldódó anyag számításba jöhet. Ilyen célra eddig mindenekelőtt zsírokat, viaszokat, lipideket (például szójalecitint), denaturált biopolimereket (például albumint, zselatint) és szintetikus, biológiailag lebontható polimereket 20 [például politejsavat, poli(hidroxi-vajsav)-at, poli(alkilciano-akrilát)-ot, poli(L-lizin)-t] írtak le.
A véráramban cirkuláló mikrorészecske a fizikai és kémiai tulajdonságától függően különböző gyorsasággal és eltérő számban kerül felismerésre és felvételre a 25 monocitafagocitáló rendszer (MPS) sejtjein keresztül (főként a májban, tüdőben és lépben). A mikrorészecskék MPS-sejtek által való felvételének sebességét meghatározó lényeges tényezők a részecske töltése, nagysága, a felületén abszorbeált anyagok tulajdonságai (mól- 30 tömeg, amfifílitás), valamint a részecskefelületnek a vér komponenseivel, így a fibronektinnel, albuminnal szembeni affinitása vehető számításba. A mikrorészecskék fizikai-kémiai felületi tulajdonságainak célszerű változtatásával befolyásolhatjuk az MPS-sejtek általi 35 fagocitózis kinetikáját és a részecskéknek a megfelelő szervekben (többek között a májban, tüdőben, lépben, csontvelőben) való feldúsulásának mértékét (passive targeting). A mikrorészecskéknek a specifikus feldúsulása olyan célszövetekben vagy testszerkezetekben, 40 amelyek nem tartoznak a RÉS szervekhez, ilyen módon nem lehetséges. Ez sokkal inkább úgy valósítható meg, hogy az anyagot olyan mikrorészecskékkel kombinálják, amelyek hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus kötődési tulajdonsággal rendelkeznek (homing devices). 45 Az ultrahang-diagnosztikában való alkalmazásra eddig leírt részecskék mint homing device-szal kombinálható készítmények nem kielégitőek.
így az EP 0 458 079 és a DE 38 03 972 számú európai, illetve német szabadalmi leírásokban ismertetett 50 kontrasztanyagoknak az a hátránya, hogy csak költséges eljárással állíthatók elő, és az eljárás olyan szerves oldószerek alkalmazását teszi szükségessé, amely oldószerek használata környezet- és munkahelyvédelmi szempontból veszélyes. Emellett a készítmények alkalmazó- 55 sa előtt meg kell győződni arról, hogy a gyógyászatban felhasznált termékekben az alkalmazott szerves oldószer már nincs jelen. Ezenkívül az előállításhoz felületaktív anyagok (tenzidek) szükségesek, amelyek az injekciós készítmények esetében gyakran veszélyesek. Ezen 60 részecskék esetében a különböző szervekben való feldúsulási arányok nem fokozhatók, a 38 03 972 német szabadalmi leírás szerinti részecske szelektíven feldúsuló vegyületekkel (úgynevezett homing device-szal, például monoklonális antitestekkel) nem kapcsolható.
A 40 04 430 számú német szabadalmi leírásban ismertetett, polimerizált aldehidekből készült mikrorészecskék a nem tisztázott biológiai lebonthatóság miatt szintén nem felelnek meg anyag- vagy szerkezetspecifikus anyag hordozójaként. Egy további hátrány, hogy a részecskék előállításához ebben az esetben is felületaktív segédanyagok szükségesek.
A 0 224 934 számú európai szabadalmi leírás szerinti, fehérjékből, különösen albuminból előállított mikrorészecskék csak nagyon csekély in vitro és in vivő stabilitást mutatnak.
A találmány feladata ezért az volt, hogy mikrorészecskekészítményeket, különösen ultrahang-diagnosztikában alkalmazható mikrorészecskekészítményeket hozzon létre, amelyek előállításához fiziológiásán veszélyes oldószer vagy segédanyag (például tenzid) nem szükséges, amelyek könnyen előállíthatók és biológiailag lebonthatók, a falanyagban hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus kötődési tulajdonságú anyagot tartalmaznak vagy ilyennel kovalensen összekapcsolhatók, és in vitro és in vivő elégséges stabilitást mutatnak.
A találmány ezt a feladatot olyan mikrorészecskékkel oldotta meg, amelyek burka biopolimerek, előnyö- I sen polipeptidek (glikozilezettek is) és szintetikus po- limerek kombinációjából a polimerizált anyag előállítá- j sa alatt képződik. t
A találmány egyik tárgyát így legalább egy szinteti- f kus polimer és legalább egy biopolimer kopolimerizá- | tumából álló mikrorészecskék képezik, ahol a biopo- | limer előnyösen természetes, szintetikus vagy részben f.
szintetikusan előállított vagy géntechnológiai úton { nyert polipeptid, így például albumin, kollagénlebon- f tási termék, zselatin, fibrinogén, fibronektin, polygeline (védjegy, módosított kollagén), oxi-polizselatin, annak a lebontási terméke, valamint poli(L-lizin). A biopolimer glikozilezett is lehet. Polimerizálható monomerként előnyösek az alkil-ciano-akriláták, akrilsav, akrilamid, akrilsav-klorid és az akrilsav-glicid-észter.
A találmány szerinti, gázzal telített oldatban gáz bevezetésével előállított mikrorészecskék különösen ultrahangvizsgálatokhoz kontrasztanyagként használhatók.
A gáztartalmuk miatt az ultrahangtétben nagyon hatásos szóróközegként működnek. Ennek következtében a diagnosztikai ultrahanggal egyedülálló jelek kibocsátására késztethetők, amelyek például dopplertechnikával kiértékelhetők.
Gázként a levegő, nitrogén, szén-dioxid, oxigén, hélium, neon, argon, kripton vagy ezek elegye jöhet szóba. A megfelelő gázzal vagy gázeleggyel való megtöltés úgy történik, hogy a részecskét a mindenkori gázzal vagy gázeleggyel telített vizes oldatban állítjuk elő.
A mikrorészecskék további, gyógyászati-diagnoszti- t kai eljárások segítségével, így mágnesesrezonancia-tomográfiával, mágnesesrezonancia-spektroszkópiával, r szcintigráfiával vagy alkalmas magnetométerekkel
HU 221 972 Bl (biomágnesesség) végzett nagy érzékenységű mágneses térerőméréssel detektálható anyagokat mikrokapszulázva a falanyagban vagy (adott esetben alkalmas anyagokkal, így például kelátképzőkkel) a falanyaghoz kapcsolva tartalmazhatnak. így például radioaktív izotó- 5 pok alkalmazásával a találmány szerinti mikrorészecskéket a szcintigráfíában használhatjuk. A mikrorészecskék megfelelő para-, szuperpara-, feni- vagy ferromágneses anyagnak a mikrokapszulázásával vagy a falanyagba való beépítésével a mágnesesrezonancia-to- 10 mográfiában, mágnesesrezonancia-spektroszkópiában vagy a mágneses térerő mérésénél kontrasztanyagként
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti részecskék előállításánál (a biopolimer kielégítő 15 koncentrációja mellett) felületaktív anyagok, például tenzidek hozzáadása nem szükséges. Ez a szintetikus polimerekből készült mikrorészecskék eddig ismert előállítási eljárásaival szemben lényeges előnyt jelent, mivel a határfelületi feszültség és a részecskeaggregáció 20 megakadályozásához egyébként szükséges tenzidek fiziológiai szempontból veszélyesek, és ezért a szervezetben való alkalmazás előtt a készítményekből az elviselhetőség határáig eltávolitandók.
A találmány szerinti mikrorészecskekészitmény to- 25 vábbi előnyeként a változatos, a mindenkori alkalmazási célhoz igazítható részecsketulajdonságot említjük, amely a különféle előállítási paraméter változtatásával könnyen irányítható. így az adott esetben alkalmazott biopolimer megválasztásával, illetve a biopolimer fűnk- 30 ciós csoportjainak megváltoztatásával (például dikarbonsavanhidriddel, így borostyánkősav-, diglikolsav-, glutársav-, maleinsav- vagy fumársavanhidriddel vagy más monokarbonsavanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel való acilezéssel), a 35 mikrorészecskekészítmény farmakokinetikai paramétereit (szerveloszlás, a véráramban való tartózkodási idő) befolyásolni tudjuk.
A falanyagban a biopolimer-tartalmat széles tartományban változtathatjuk, ezáltal a kapszulaanyag in 40 vivő biológiai lebomlásának időtartamát tudjuk befolyásolni és a kívánt alkalmazási célhoz igazítani. Ezt a tartalmat a biopolimereknek az előállítási oldatban való részarányával közvetlenül szabályozhatjuk. így például az 1. példa szerint 1 térfogat/térfogat% butil-ciano-ak- 45 rilsavat és 5% zselatint tartalmazó autoklávozott vizes oldatból előállított találmány szerinti mikrorészecske falanyaga (burka) 55 tömeg/tömeg% biopolimerből, míg a hasonló mennyiségű butil-ciano-akrilát hozzáadásával 2,5%-os vizes, autoklávozott zselatinoldatban elő- 50 állított mikrorészecske esetében a falanyag 35 tömeg/tömeg%, 7,5%-os vizes, autoklávozott zselatinoldatból előállított mikrorészecske esetében a falanyag 65 tömeg/tömeg% biopolimerből áll.
Meglepő, hogy a találmány szerinti mikrorészecs- 55 kék további segédanyagok, így laktóz, mannit vagy szorbit hozzáadása nélkül, amelyeket rendszerint a fagyasztva szárításnál vázképzőként alkalmaznak, fagyasztva száríthatok. Ezek a vázképzők felelősek azért, hogy a szárítás után a mikrokapszulák egy jelentős ré- 60 sze mechanikailag tönkremegy, és a képelőállításhoz a továbbiakban nem használható. Ezzel szemben a találmány szerinti mikrorészecskékben a falanyaghoz feleslegben hozzáadott biopolimer szolgál vázanyagként, ezáltal az érintetlen és tönkrement mikrokapszulák aránya meglepő módon erőteljesen javul. Ezen kedvező arány következtében a kép előállításához szükséges dózis jelentős mértékben csökkenthető.
A találmány szerinti mikrorészecskék még - adott esetben pótlólagosan - gyógyászati hatóanyagot is magukban foglalhatnak, így például a kontrasztképző ágens (az ultrahangvizsgálat esetében egy gáz vagy gázelegy) és egy vagy több hatóanyag a részecskékben mikrokapszulázva lehet. A hatóanyagot előnyösen a hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus anyagra leírt módszerrel a fal anyagába foglalhatjuk. Amennyiben a hatóanyag biopolimer, részben maga is részt vehet a fal anyagának képzésében, amikor is az előállításnál kizárólag vagy más alkalmas biopolimerekkel {például zselatinnal, albuminnal, fibronektinnel, poli(L-lizin)-nel] alkotott keverék formájában, polimerizálható monomer vagy oligomer hozzáadása mellett a mikrorészecskekészítmény kiindulásai anyagaként használható. A hatóanyagnak a kapszula anyagában levő biopolimerhez való kapcsolása azért különösen előnyős, mert a hatóanyag, például a kapszulaanyag biopolimer-komponensével kialakított peptidkötése in vivő enzimatikusan bontható, és így a hatóanyag szabaddá tehető.
A találmány szerinti mikrorészecskék különösen trombózisok és ateroszklerotikus elváltozások kimutatására és gyógyítására szolgálnak. Ebben az esetben különösen előnyös a fibrin, a fibrinmegkötő plazmafehéijék vagy azok részszerkezete, szővetplazminogén aktivátor vagy részszerkezetei (például I. típusú homológia és csavarszekvencia), lipoproteinek fehétjealkotó részei (és részszerkezetei) elleni antitestek vagy antitestfragmentumok homing device-ként való alkalmazása.
A találmány szerinti mikrorészecskék további alkalmazási területe lehet például a hormonális működés diagnózisa vagy terápiája (itt különösen előnyös a peptidhormonok vagy azok receptorkötődési képességgel rendelkező átalakulási termékeinek a homing deviceként való alkalmazása) vagy a vérér-endothelium sérüléseinek diagnosztizálása vagy terápiája (itt különösen előnyös az integrincsoport anyagai, különösen a szelektin, mint például a LÁM-1, ELAM-1 és GMP-140 elleni antitestek, illetve antitestfragmentumok, vagy receptorok, illetve azoknak az integrincsoportba tartozó anyagok, különösen a szelektinek, így például a LAM-1, ELAM-1 és a GMP-140 kötődését közvetítő töredékeinek a homing device-ként való alkalmazása). Ezenkívül a találmány szerinti mikrorészecskék daganatok diagnózisára vagy terápiájára is használhatók, ahol a daganatok felületi antigénje elleni antitestet vagy antitestkeveréket alkalmazzuk homing device-ként.
A találmány szerinti mikrorészecskék előállítása egy, az előállítási oldat össztérfogatára vonatkoztatva 0,01-10 tömeg/térfogat% (előnyösen 0,1-10%) koncentrációban jelen levő alkalmas reakcióképes monomer vagy oligomer (például ciano-akrilsav-butil-ész3
HU 221 972 Bl tér, ciano-akrilsav-izobutil-észter, ciano-akrilsav-izopropil-észter, ciano-akrilsav-propil-észter, ciano-akrilsav-izohexil-észter, ciano-akrilsav-hexil-észter, cianoakrilsav-metil-észter, akrilsav, akrilamid, akrilsav-glicid-észter, akrilsav-klorid) alkalmas körülmények kö- 5 zött (például a pH megválasztásával, gyökök hozzáadásával és UV-besugárzással) 0,5-20 tömeg/térfogat%ban, előnyösen 1-15 tömeg/térfogat%-ban biopolimert, például albumint, zselatint, oxi-polizselatint, polygeline-t, fibronektint, poli(L-lizin)-t oldott állapotban 10 tartalmazó vizes fázisban való diszpergálás mellett végzett polimerizációjával történik. Kollagénlebomlási termékek, így például zselatin, polygeline vagy oxi-polizselatin alkalmazásakor gyakran előnyös az oldatot a mikrorészecskék előállítása előtt autoklávozni. A po- 15 limerizáció befejezése után a keletkezett mikrorészecskéket sűrűség és részecskenagyság szerint egyszeri vagy többszöri centrifugálással, szűréssel vagy flotációval elválasztjuk, adott esetben dialízissel tovább tisztítjuk, és egy fiziológiásán elviselhető szuszpendáló- 20 szerben (előnyösen injekciós vízben) a kívánt koncentráció eléréséig szuszpendáljuk. A szuszpenziót alkalmas vízoldható anyagokkal, például glükózzal, mannittal, szoibittal, konyhasóval, galaktózzal, laktózzal, fruktózzal, trehalózzal izotóniássá tehetjük. 25
Az előállítás során keletkezett mikrorészecskék nagyságeloszlása az alkalmazott keverőkészülék és a fordulatszám segítségével széles tartományban szabályozható.
Gázzal töltött mikrorészecskék akkor képződnek, 30 ha a reakciót a kívánt gázzal telített oldatban végezzük.
A keletkezett mikrorészecskék sűrűsége, azaz a burok és a gázrész aránya a keverési körülményekkel és különösen az előállítási eljárásban alkalmazott biopolimer részarányával szabályozható. 35
Amennyiben olyan mikrorészecskéket kívánunk kapni, amelyeknek a magja és a burka ugyanolyan anyagból áll, az előállításnál arra kell vigyázni, hogy az alkalmas keverőberendezés és egy megfelelő keverési sebesség választásával a reakcióoldat habzását elkerüljük. 40
A hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus anyagokkal való szükséges kombinálhatóságot, ami a mikrorészecskéknek a RÉS szerveken kívüli célterületen való további feldúsulását biztosítja (homing device), vagy úgy hozhatjuk létre, hogy a mikrorészecske előállítása 45 előtt vagy után az anyagot a burokanyaggal együtt képződő polipeptidre a biokémia aminosavak kapcsolására ismert módszereivel rákapcsoljuk [például W. König,
R. Geiger: Eine neue Methode zűr Synthese von Pepiiden: Aktivierung dér Carboxylgruppe mit Dicyclo- 50 hexylcarbodiimid unter Zusatz von 1-Hydroxy-benzotriazolen. Chem. Bér. 103, 788-798 (1970)], vagy oly módon, hogy a mikrorészecskéket a hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus anyag vizes oldatában állítjuk elő, amennyiben ez egy polipeptid, úgy az anyag 55 a burokanyag alkotórészeként szolgál.
A mikrorészecskére kapcsolható vagy a burokanyag képzésében részt vevő hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus anyagokként előnyösen az antitestek, konjugált antitestek, hormonok (különösen peptidhormonok), 60 transzferrin, fibronektin, heparin, transzkobolamin, epidermális növekedési faktor, lipoproteinek, plazmafehérjék, valamint ezek specifitásközvetítő részszerkezetei és olyan oligopeptidek, mint az RDG, RGDS, RGDV és RGDT jönnek szóba.
A mikrorészecskére kapcsolható kelátképző ligandumokként a dietilén-triamin-pentaecetsav vagy annak származékai vehetők számításba. Ezen ligandumoknak a részecskékkel való kapcsolása önmagában ismert módon történhet [Hanatowich és munkatársai, Science 220 (1983) 613]. Ezután a részecskéket a kívánt fémionnal a mindenkori részecskéhez kötött fémkomplexszé alakítjuk.
Az alkalmazott fémionok megválasztása a kívánt alkalmazási területhez igazodik. Az NMR-diagnosztika területén a találmány szerint előnyösen a 21-29 és 57-70 rendszámú elemek paramágneses fémionjait, különösen gadolinium(IH)ionokat alkalmazunk. A szcintigráfiás felhasználás esetében a megfelelő, radioaktív sugárzást kibocsátó fémion, előnyösen a luIn vagy “Te, 123I és 131I kerül alkalmazásra.
A kész mikrorészecskeszuszpenziókat közvetlenül felhasználhatjuk az előre meghatározott alkalmazási célra, azonban a raktározási stabilitás javítása szempontjából előnyösnek bizonyult, ha a szuszpenziót vázképzők [így például trehalóz, poli(vinil-pirrolidon), laktóz, mamiit, szorbit, glicin] hozzáadása mellett, amelyekkel a tonicitás is beállítható, fagyasztjuk meg, és azután fagyasztva szárítjuk. Különösen előnyösnek bizonyult, ha a feleslegben hozzáadott biopolimert magát használtuk vázképzőként. Mindkét esetben célszerű a szuszpenziót a befagyasztás alatt mozgásban tartani annak elkerülésére, hogy a szedímentáció és flotáció hatására a megfagyott anyagban egyenetlen részecskeeloszlás alakuljon ki. A felhasználásra kész, injektálható szuszpenziók előállítása a fagyasztva szárított készítményekből úgy történik, hogy a liofilizátumot egy gyógyászatilag elfogadható szuszpendálóközegben, például injekciós vízben, egy vagy több szervetlen só vizes oldatában, így fiziológiás elektrolitoldalban, mono- vagy diszacharid, így glükóz- vagy laktózoldatban, cukoralkoholokat, így mannitot tartalmazó oldalban, előnyösen mégis injekciós vízben újra szuszpendáljuk. Az adott esetben feloldott anyagok összkoncentrációja 0-20 tömeg%.
A felhasználásra kész kontrasztanyagok koncentrációját 0,01 és 20 mg, előnyösen 0,5 és 6 mg részecske/ml szuszpendálóközeg közötti értékre állítjuk be. Az injektálandó dózis a mindenkori alkalmazási céltól függ; az ultrahang-diagnosztikai vizsgálatokhoz az erek vizsgálata esetén 1 és 500 pg, előnyösen 10 és 100 pg részecskédig testtömeg közötti, a máj és lép dopplerszonográfia (Farbdopplersonographie) segítségével végzett vizsgálatához 50 és 1000, előnyösen 200 és 600 pg/testtömeg közötti tartományban van.
A találmányt a következő példákkal világítjuk meg.
1. példa
300 ml desztillált vízben 15 g zselatint (300 Bloom) oldunk, és az oldat pH-ját sósavval 3,0-ra állítjuk. Az , ..... ,|| Ιφ,,ΐί9Ι.,ί«*^(β|Ι(^Μ· *
HU 221 972 Bl oldatot 30 percig 121 °C-on autoklávozzuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldat pH-értékét nátrium-hidroxiddal 5,0-re igazítjuk, és egy 2000 ml-es főzőpohárban egy 10 000 percenkénti fordulatszámú keverővei keverjük. Az oldathoz keverés közben, 10 perc alatt 3 ml ciano-akrilsav-butil-észtert csepegtetünk. A képződött mikrorészecskéket 60 percig tovább keverjük. Ezután a szuszpenziót egy választótölcsérben 2 d flotáljuk. Az alsó részt leengedjük, és a felső részt desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük. A szuszpenzió gázzal töltött, hangaktív mikrorészecskéket tartalmaz, amelyek nagysága kb. 0,1-8 pm, és további flotálással vagy szűréssel a részecskenagyságot tovább szűkíthetjük (például 0,5-3 pm-re). A mikrorészecske kapszulafala kb. 55 tömeg/tömeg% polipeptidből és kb. 45 tömeg/tömeg% poli(ciano-akrilsav-butil-észter)-ből áll. A részecskék felületaktív segédanyag hozzáadása nélkül vízben diszpergálhatók. Nem hajlamosak aggregációra. Egy megfelelő segédanyag (például glükóz, nátrium-klorid, mannit, laktóz, galaktóz) hozzáadásával a szuszpenzió izotóniássá tehető.
A szuszpenzió, szükség esetén a tárolási stabilitás növelésére az ultrahangvizsgálatokhoz kontrasztanyagként való alkalmasságának elvesztése nélkül, előnyösen egy kriovédőanyag, így például laktóz, poli(vinil-pinolidon), mannit, glicin hozzáadása után fogyasztva szárítható.
2. példa
500 mg poli(L-lizin)-t (móltömeg 5000) 20 ml desztillált vízben oldunk, és az oldat pH-ját foszfátpufferrel
4,5-re állítjuk. Ezután 100 mg akrilsav-glicid-észtert adunk hozzá, az elegyet egy gyors keverővei, 20 °C-on, hűtés közben keveijük. Az elegyhez 10 mg ammónium-peroxi-diszulfátot és 0,1 ml Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilén-diamint adunk, majd további 90 percig keverjük. A képződött, gázzal töltött mikrorészecskéket flotációval elválasztjuk. A mikrorészecskék részecskenagysága 0,2 és 6 pm közötti.
3. példa
7,5 g polygeline-t (védjegy, módosított kollagén) 200 ml injekciós vízben oldunk. Az oldat pH-ját foszforsavval 3,0-ra állítjuk, és injekciós vízzel az oldat térfogatát 300 ml-re kiegészítjük. Az oldatot egy 0,22 pm-es szűrővel sterilre szűrjük, és gyors fordulatú Dissolverkeverővel 6000 percenkénti fordulatszámmal keverjük. A keverés alatt lassan 1,5 ml ciano-akrilsav-izopropilészter és 1,5 ml ciano-akrilsav-butil-észter elegyét csepegtetjük az oldathoz, amelyet ezután 120 percig még tovább keverünk. A képződött szuszpenziót három napon át választótölcsérben flotáljuk. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. A képződött mikrorészecskék gázt tartalmaznak, és ultrahangvizsgálatokhoz kontrasztanyagként használhatók. A részecskék burka kb. 22 tömeg/tömeg% biopolimerből, kb. 40 tömeg/tömeg% poli(ciano-akrilsav-butil-észter)-ből és kb. 38 tömeg/tömeg% poli(ciano-akrilsav-izopropil-észter)-ből áll. Felületaktív segédanyagok hozzáadása nélkül vízben diszpergálhatók, nem aggregálódnak. A részecskenagyságuk kb. 0,2-6 pm.
4. példa g humán albumint 200 ml injekciós vízben oldunk.
Az oldat pH-ját sósavval 4,0-re állítjuk, és injekciós vízzel a térfogatát 300 ml-re egészítjük ki. Az oldatot ezután egy 0,22 pm-os szűrőn sterilre szűrjük, és egy gyorsfordulatú Dissolver-keverővel 10000 percenkénti fordulattal keveijük. A keverés alatt lassan 2 ml ciano-akrilsavizopropil-észtert csepegtetünk hozzá, majd 60 percig tovább keverjük. A képződött szuszpenziót három napon át választótölcsérben flotáljuk. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. A képződött mikrorészecskék gázt tartalmaznak. Ultrahangvizsgálatokhoz kontrasztanyagként használhatók. A burok kb. 30 tömeg/tömeg% humán albuminból és kb. 70 tömeg/tömeg% poli(ciano-akrilsav-izopropil-észter)-ból áll. A mikrorészecskék felületaktív segédanyagok hozzáadása nélkül vízben diszpergálhatók, és eközben nem aggregálódnak. A részecskenagyságuk átlagosan kb. 0,2-3 pm.
5. példa
250 ml oxi-polizselatin-oldat pH-ját sósavval 2,5-re állítjuk, és az oldat térfogatát injekciós vízzel 300 ml-re egészítjük ki. Az oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn sterilre szűrjük, és egy gyors fordulatú Rotor-Stator-keverővel 8000 percenkénti fordulatszámmal keverjük. A keverés közben 3 ml ciano-akrilsav-butil-észtert csepegtetünk hozzá, majd 90 percig tovább keverjük. A képződött szuszpenziót három napon át választótölcsérben flotáljuk. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. A képződött mikrorészecskék gázt tartalmaznak, ultra- j hangvizsgálatokhoz kontrasztanyagként alkalmazhatók. |
A burok kb. 25 tömeg/tömeg% oxi-polizselatinból és kb. j tömeg/tömeg% poli(ciano-akrilsav-butil-észter)-ből j áll. A mikrorészecskék felületaktív anyag hozzáadása | nélkül vízben diszpergálhatók, eközben nem aggregálód- t nak. A részecskenagyságuk kb. 0,2-4 pm. }
6. példa
500 mg fibronektint 5 ml desztillált vízben oldunk, és az oldat pH-ját sósavval 3,5-re állítjuk. Az oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn sterilre szűrjük, és egy gyors fordulatú Rotor-Stator-keverővel egy 15 °C-ra hűtött 15 ml-es edényben 8000 percenkénti fordulatszámmal keverjük. A keverés alatt lassan 0,3 ml ciano-akrilsavbutil-észtert csepegtetünk hozzá, majd 90 percig tovább keverjük. A keletkezett szuszpenziót három napon át választótölcsérben flotáljuk. A felső részt 100 mg mannitot tartalmazó 2 ml injekciós vízben szuszpendáljuk.
A szuszpenziót rázás közben -50 °C-on megfogyasztjuk, és fogyasztva szárítjuk. Felhasználás előtt a mikrorészecskéket 2 ml injekciós vízzel ismét diszpergáljuk.
A mikrorészecskék részecskenagysága átlagosan 0,8 pm. A részecskék ultrahangvizsgálatnál kontrasztanyagként használhatók. A mikrorészecskék burka kb.
tömeg/tömeg% fíbronektinből és kb. 65 tömeg/tömeg% poli(ciano-akrilsav-butil-észter)-ből áll.
íz
7. példa
100 mg fibrin elleni antitestet 4 ml 4,5 pH-jú fősz- r fátpufferben oldunk. Az oldatot 0,22 pm-es szűrőn steril5
HU 221 972 Β1 re szűrjük, és egy kétfalú keverőedényben (töltési térfogat 10 ml) egy gyors fordulatú Dissolver-keverővel hűtés közben 6000 percenkénti fordulattal keverjük. Keverés közben lassan 0,2 ml ciano-akrilsav-butil-észtert csepegtetünk hozzá, majd 60 percig tovább keveijük. A keletkezett szuszpenziót két napon át választótölcsérben flotáljuk. Az alsó részt leengedjük, a felső részt 200 mg laktózzal és 2 ml injekciós vízzel elegyítjük. A szuszpenziót rázás közben hűtőfürdőben -40 °C-ra hűtjük, és azután fagyasztva szárítjuk. A mikrorészecskéket felhasználás előtt 2 ml injekciós vízben újra szuszpendáljuk. A részecskék gázzal töltöttek és ultrahangvizsgálatokhoz kontrasztanyagként használhatók. A részecskeméretük átlagosan 1 pm. A mikrorészecske burokanyaga kb. 20 tömeg/tömeg% antitestből és kb. 80 tömeg/tömeg% poli(ciano-akrilsav-butil-észter)-ből áll.
8. példa g polygeline-t 50 ml injekciós vízben oldunk, és az oldathoz a pH ellenőrzése mellett 2 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk. Összesen 2 g diglikolsavanhidridet adagolunk az oldathoz, miközben a pH-t 7,5 és 8,0 között tartjuk. A reakció befejeződése után a diglikolsav feleslegét többszörös ultraszűréssel (a kizárási határ 1000 móltömeg) az oldatból eltávolítjuk. Az acilezett polygeline-oldatot injekciós vízzel 300 ml térfogatra egészítjük ki és egy 0,22 pm-es szűrőn át szűrjük. 10 000 percenkénti fordulattal végzett keverés közben 3 ml ciano-akrilsav-butil-észtert adunk lassan hozzá, és az adagolás befejezése után még 60 percig keverjük. A keletkezett, gázzal töltött mikrorészecskéket 30 percig 1500 percenkénti fordulattal végzett centrifugálással elválasztjuk és 50 ml injekciós vízben felvesszük. A részecskék felületaktív segédanyag hozzáadása nélkül vízben diszpergálhatók és nem aggregálódnak, A részecskeméretük 0,1 és 6 pm között van. A mikrorészecske burka kb. 45 tömeg/tömeg% acilezett polygeline-ből és kb. 55 tömeg/tömeg% poli(ciano-akrilsav-butil-észter)-ből áll.
9. példa ml 3. példa szerint előállított, gáztartalmú mikrorészecskét 20 ml 4,5-es pH-jú foszfátpufferben felveszünk. A szuszpenziót 4 °C-on percenként 100 fordulatszám mellett keverjük, és 25 mg 3-(dimetrl-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az elegyhez. 60 perc eltelte után 10 ml foszfátpufferben oldott 25 mg fibronektint adunk a mikrorészecskeszuszpenzióhoz. A keverést 4 °C-on 60 percig, majd szobahőmérsékleten 120 percig folytatjuk. Végül a szuszpenziót három alkalommal 4,5-es pH-jú foszfátpufferrel szemben dializáljuk (kizárási határ 1000 móltömeg), és két napon át választótölcsérben flotáljuk. A felső részt 20 ml injekciós vízben felvesszük, 5 tömeg/térfogat% poli(vinil-pirrolidon)-t adunk hozzá, és rázás közben -40 °C-ra hűtjük, majd fagyasztva szárítjuk.
10. példa
A 9. példa szerinti liofilizátumot 20 ml 5%-os glükózoldatban szuszpendáljuk. Ebből 0,1 ml-t 10 ml PBSoldathoz adunk 37 °C-on, amely frissen előállított fibrinrögöt tartalmaz (átmérő 1 mm). 10 perces, vízfürdőben, rázás közben végzett inkubálás után a rögöt kivesszük, öt alkalommal 10-10 ml 7,4-es pH-jú PBS-oldattal mossuk, és azután szonográfiásan vizsgáljuk, a hozzákapcsolódott mikrorészecskék egyértelmű jelei mutathatók ki. A 3. példa szerinti mikrorészecskékkel (a 9. példában bemutatott fíbronektin-hozzáadás nélkül) analóg módon járunk el. A rög szonográfiás vizsgálatával hozzákapcsolódott mikrorészecskék nem mutathatók ki.
11. példa ml, a 3. példa szerint előállított, gáztartalmú mikrorészecskét 5 ml 4,5-es pH-jú foszfátpufferben felveszünk. A szuszpenziót 4 °C-on 100 percenkénti fordulatszámmal keverjük, majd 120 mg [3-(dimetil-amino)-propil]-N’etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá, ötperces keverés után 2,5 mg, előzőleg 1 ml foszfátpufferben oldott fibrin elleni antitestet (Nr. 0541 klón E8, Immunotech, Marseille, Franciaország) adunk a mikrorészecskeszuszpenzióhoz. Az elegyet 60 percig 4 °C-on és 120 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót három alkalommal 4,5-es pH-jú foszfátpufferrel szemben dializáljuk (kizárási határ 1000 móhömeg), és két napon át választótölcsérben flotáljuk. A felső részt 2 ml injekciós vízzel felvesszük, 5 tömeg/térfogat%poli(vinil-pirrolidon)-nal elegyítjük, majd rázás közben -40 °C-ra hűtve megfagyasztjuk, és azután fagyasztva szántjuk.
12. példa
All. példa szerinti liofilizátumot 2 ml 5%-os glükózoldatban szuszpendáljuk. Ennek a szuszpenziónak 0,1 ml-ét 10 ml 37 °C hőmérsékletű PBS-oldathoz adjuk, amely frissen előállított fibrinrögöt (átmérő 1 ram) tartalmaz. 10 perces rázás közben, vízfürdőben végzett inkubálás után a rögöt kivesszük, öt alkalommal ΙΟΙ 0 ml 7,4-es pH-jú PBS-oldattal mossuk, és azután szonográfiásan vizsgáljuk, hozzákapcsolódó mikrorészecskék egyértelmű jelei mutathatók ki. A 3. példa szerinti részecskékkel (all. példában bemutatott fibrin antitest hozzáadása nélkül) analóg módon járunk el. A rög szonográfiás vizsgálata során nem mutatható ki hozzákapcsolódott mikrorészecske.
13. példa
0,1 ml 6. példa szerinti, újra szuszpendált részecskét a 11. példában leírt kísérleti körülmények között a fibrinkötődés szempontjából vizsgálunk. A szonográfiás vizsgálat során világosan kimutathatók a rögre kötődött mikrorészecskék.
14. példa
0,1 ml 7. példa szerinti, újra szuszpendált részecskét a
11. példa szerinti kísérleti körülmények között a fibrinkötődés szempontjából vizsgálunk. A szonográfiás vizsgálat során világosan kimutathatók a rögre kötődött részecskék.
15. példa ml 8. példa szerinti mikrorészecskét 10 ml 4,5-es pH-jú foszfátpufferben felveszünk, és 20 mg 1-hidroxi6
HU 221 972 Β1 benzotriazolt, majd 4 °C-ra való hűtés után keverés közben (100 fordulat/perc) 10 mg [3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. Ezután a keverést 60 percig 4 °C-on, majd 60 percig szobahőmérsékleten tovább folytatjuk. A szuszpenzióhoz 5 szobahőmérsékleten 5 ml foszfátpufferben oldott 10 mg pankreozimint adunk, és az elegyet 120 percig szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően a szuszpenziót öt alkalommal 4,5-es pH-jú foszfátpufferrel szemben dializáljuk (kizárási határ 1000 móltömeg), és két 10 napig választótölcsérben flotáljuk. A felső részt 10 ml injekciós vízzel felvesszük, 5 tömeg/térfogat%-os poli(vinil-piirolidon)-nal elegyítjük, -40 °C-on rázás közben megfagyasztjuk, és azután fagyasztva szárítjuk.
16. példa
A 15. példa szerinti liofilizátumot 10 ml injekciós vízben ismét szuszpendáljuk. A szuszpenzió 0,1 ml-ét egy patkány farokvénájába injektáljuk. 10 perc elteltével a pankreaszt kivesszük és vízfürdőben szonográ- 20 fiásan vizsgáljuk, a mikrorészecskék ultrahangjele felismerhető.
17. példa ml 3. példa szerint előállított, gáztartalmú mikroré- 25 szecskát 5 ml 4,5-es pH-jú foszfátpufferben felveszünk. A szuszpenziót 4 °C-on keveijük (100 fordulat/perc) és 10 mg [3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etilkarbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. 5 perc eltelte után 1 ml foszfátpufferben oldott 5 mg tPA-t adunk 30 a mikrorészecskeszuszpenzióhoz, amelyet azután 24 órán át 4 °C-on keverünk. A szuszpenziót három alkalommal 4,5-es pH-jú foszfátpufferrel szemben dializáljuk (kizárási határ 1000 móltömeg), és két napon át választótölcsérben flotáljuk. A felső részt 2 ml 35 injekciós vízzel felvesszük.
18. példa
Egyenként kb. 50 mg tömegű két fibrinrögöt állítunk elő, amelyeket 20 ml plazmához adunk. A rögök- 40 höz 0,05 ml, a 17. példa szerint előállított részecskeszuszpenziót mérünk. 10 perc eltelte után a rögöket a plazmából kivesszük; a szonográfiás vizsgálat során a hozzákapcsolódott mikrorészecskék jele megjelenik.
19. példa
Kb. 20 mmol vas/ml koncentrációjú, kb. 20 nm átmérőjű részecskéket tartalmazó 20 ml vizes magnetitszuszpenzióban 0,6 g zselatint oldunk. A oldat pH-ját sósavval 3-ra állítjuk. Keverés közben (3000 fordulat/perc) 50 0,2 ml ciano-akrilsav-izobutil-észtert adunk lassan hozzá, és az adagolás befejezése után a keverést még 90 percig folytatjuk. A szuszpenziót 60 percig 2000 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, a maradékot 10 ml (10 mmol) 7,4-es pH-jú PBS-ol- 55 datban felvesszük. A szuszpenziót 4 °C-ra hűtjük, és keverés közben (100 fordulat/perc) 10 mg [3-(dimetil-amino)-propil]-N ’ -etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 4 °C-on még 60 percig keveijük, majd 5 mg fibrin elleni antitestet (Nr. 0541 klón E8, 60
Immunotech, Marseille, Franciaország) adunk hozzá, és percig 4 °C-on, majd 120 percig szobahőmérsékleten keveijük. A szuszpenziót öt alkalommal 10 mmol 7,4-es pH-jú PBS-oldattal szemben ultraszűrjük (kizárási határ
5000 móltömeg). Ezután a szuszpenziót 60 percig
2000 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk. Az alsó részt 5 ml injekciós vízben felvesszük, és egy 5 pm-es membránszűrőn szüljük. A szűrletet -40 °C-on megfagyasztjuk, és azután fagyasztva szárítjuk.
20. példa g zselatint (300 Bloom) 150 ml injekciós vízben 80 °C-on oldunk Hűtés után az oldat pH-ját 0,1 n sósavval 2,5-re állítjuk, és a térfogatát injekciós vízzel 300 ml-re egészítjük ki. Az oldatot autoklávozzuk (A 121 eljárás, Deutsches Arzneibuch, 9. Ausgabe). Az autoklávozott oldat pH-ját ellenőrizzük, és szükséges esetben 2,5-re igazítjuk. Az oldathoz keverés közben 3 ml ciano-akrilsav-izobutil-észtert adunk, és a keverést még 90 percig folytatjuk. A keletkezett mikrorészecskeszuszpenziót 1000 percenkénti fordulatszám mellett 60 percig centrifugáljuk, a felső részt 50 ml injekciós vízben felvesszük, és 1000 percenkénti fordulatszám mellett 60 percig ismét centrifugáljuk. Ezt az eljárást összesen 5 alkalommal megismételjük. Az utolsó centrifugálás felső fázisát 50 ml (7,0-es pH-jú) PBS-oldatban felvesszük, és keverés közben 0,1 mg szilárd dietiléntriamin-pentaecetsavdianhidridet [ld. Hnatowich és t munkatársai (1983) Science 220:613] adunk hozzá, r majd 5 percig keveijük. A szuszpenziót 1000 percenkénti fordulatszám mellett 60 percig centrifugáljuk. í
A felülúszót 50 ml injekciós vízben felvesszük. Az 1 injekciós vízzel szembeni centrifiigálást még négy atka- í lommal megismételjük. Az utolsó centrifugálás fe- J lülúszóját 50 ml injekciós vízben felvesszük, és egy 70, f
40, 20 és 10 pm pórusátmérőjű HDC-pórusszűrőkből 1 álló szűrőoszlopon szüljük. A szűrlet kb. 2 x1ο9 ré- r szecskát tartalmaz milliliterenként, a DTPA-csoportok a felületükön találhatók. A közepes részecskenagyság kb. 2 pm. A részecskék ismert módon radioaktív fémionokkal (például In11'-gyei vagy Tc-cel) jelezhetők.
27. példa
A hangalkalmazásra szolgáló fibrinrögös példa, csak a doppler helyett gamma-számlálóval végezzük a kimutatást.
22. példa
7,5 g polygeline-t 150 ml injekciós vízben 80 °C-on oldunk. Lehűtés után az oldat pH-ját 0,1 n sósavval 3-ra állítjuk, és a térfogatát injekciós vízzel 300 ml-re kiegészítjük. Az oldatot autoklávozzuk (A 121 eljárás,
Deutsches Arzneibuch, 9. Ausgabe). Az autoklávozott oldat pH-ját 2-re igazítjuk. Az oldathoz keverés közben 3 ml ciano-akrilsav-butil-észtert adunk, majd a keverést 90 percig folytatjuk. A keletkezett mikrorészecskeszuszpenziót 1000 fordulat/perc sebességgel 60 percig centri- j, fugáljuk, a felülúszót 50 ml injekciós vízben felvesszük, és ismét 1000 fordulat/perc sebességgel 60 percig centri- r fugáljuk. Ezt összesen öt alkalommal ismételjük meg.
HU 221 972 Bl
Az utolsó centrifiigáláskor kapott felűlúszót 50 ml PBSoldatban (pH 7,4) felvesszük és 4 °C-ra hűtjük. 4 °C-on, keverés közben 50 mg sztreptavidint és 5 mg EDC-t adunk hozzá, és 1 órán át keverjük. A szuszpenziót három alkalommal centrifugáljuk (1000 fordulat/perc, 60 perc). Minden centrifugálás után a felűlúszót 50 ml PBS-oldatban (pH 7,0, 10 mM foszfát) vesszük fel. A fibrin elleni antitestet 1:5 mólarányban szulfoszukcinimidil-6-(biotinamido)-hexanoáttal (NHS-LC-biotin) D. J. Hnatovitch és munkatársai módszere szerint [J. Nucl. Med. 28, (1987) 1294-1302] jelezzük.
23. példa
0,5 mg 22. példa szerinti, biotinnal jelzett fibrin elleni antitestet egy koleszterintartalmú táppal etetett nyúlnak intravénás injekció formájában beadunk. 3 óra eltelte után 22. példa szerinti részecskéket is injektálunk a nyúlba. 10 perccel később az addigra kimúlt állatból a nyakartériát kivesszük, és az ateroszklerotikus artériaszakaszt vízfürdőben a kontrasztanyagjel szempontjából vizsgáljuk. A hozzákapcsolódott részecskék hangjele világosan kimutatható.
24. példa
a) 20 ml 8. példa szerint előállított mikrorészecskeszuszpenzió pH-ját 5 ml foszfátpufferrel 4,5-re állítjuk, majd 50 mg 125I-dal jelzett fibrin elleni antitestet (5 pCi) adunk hozzá. A reakcióelegyhez 4 °C-on, keverés közben 500 mg [3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etilkarbodiimid-hidrokloridot adunk. Az elegyet 8 órán át hűtés közben tovább keveqük, a mikrorészecskéket centrifugálással elválasztjuk, és összesen három alkalommal 20-20 ml injekciós vízzel mossuk. A mosás minden alkalommal úgy történik, hogy a részecskéket vízben szuszpendáljuk, és azután centrifugáljuk. Az utolsó mosás után a részecskéket 20 ml injekciós vízben szuszpendáljuk.
Az antitestek részecskékhez való kötődésének a mértékét gamma-számlálóval határozzuk meg a 125jód-aktivitás alapján. Eszerint az eredetileg hozzáadott antitestmennyiség 93%-a kötődik a részecskék felületéhez.
b) A 38 03 972 számú német szabadalmi leírás 4. példája szerint előállított mikrorészecskék a 24. a) példának megfelelő mennyiségéhez 50 mg 125jóddal jelzett fibrin elleni antitestet adunk (5pCi) teljesen azonos reakciókörülmények között.
A 24. a) példa szerinti részecskékkel összehasonlítva a kötődés mértéke csak nagyon csekély, mindössze 1%.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Biológiailag lebontható polimer mikrokapszulák diagnózis és/vagy terápia céljára, amelyekben a falanyag legalább egy szintetikus polimer anyagból és legalább egy biopolimerből álló keverék polimer, mimellett a biopolimer (i) egy adott esetben glikozilezett polipeptid vagy (ii) egy kollagén lebomlási tennék; mimelletta) a biopolimer hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus tulajdonságokat mutat, vagyb) a biopolimer funkciós csoportokkal rendelkezik, amelyeken keresztül adott esetben kelátképző ligandumok vagy azok fémkomplexei és/vagy hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus anyagok kötődnek, és a falanyag adott esetben még egy vagy több gyógyászati hatású komponenst is tartalmaz, és a kapszula magjaa) egy gázt vagy gázelegyet és/vagyb) egy gyógyászati hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket vagyc) a kapszulafallal megegyező anyagot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy a szintetikus polimer anyag nem polimerizálható aldehidekből épül fel; hogy a biopolimer és a szintetikus polimer tömegaránya 10:90 és 80:20 közötti, és a mikrokapszula mérete 0,5 és 8 pm közötti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, amelyben a szintetikus polimer akrilsav, arilamid, akrilsavklorid, akrilsav-glicid-észter-monomerből vagy alkilciano-akrilát-monomerekből épül fel.
- 3. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a biopolimer albumin, fibrinogén, fibronektin, zselatin, polyzselin, oxi-polizselatin vagy poli(L-lizin).
- 4. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az adott esetben a biopolimer funkciós csoportján át kapcsolódó hely-, szerkezet- és szövetspecifikus anyagok antitestek, konjugált antitestek, hormonok, transzferrin, fibronektin, heparin, transzkobalamin, epidermális növekedési faktor, lipoproteinek, plazmafehérjék, peptidek vagy oligopeptidek, amelyek előnyösen az RGD, RGDS, RGDV vagy RGDT aminosavszekvenciát tartalmazzák.
- 5. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a biopolimer egy hely-, szerkezet- és szövetspecifikus tulajdonságú polipeptid.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák alkalmazása az ultrahang-diagnosztikában, azzal jellemezve, hogy a falanyag egy gázt, előnyösen levegőt, nitrogént, szén-dioxidot, oxigént, héliumot, neont, argont, kriptont vagy ezen gázok közül legalább kettőnek az elegyét zárja magába.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a biopolimer funkciós csoportjain keresztül kapcsolódó csoportok kelátképző ligandumok.
- 8. Az 1-5. vagy a 7. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy kelátképző ligandumként etilén-diamin-pentaecetsav-csoportokat vagy annak származékait tartalmazzák.
- 9. Az 1-5., 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a biopolimer funkciós csoportjain keresztül kapcsolódó csoportok egy fémion kelátkomplexei.
- 10. Az 1-5. vagy 7-9. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a komplexen kötött fémionok paramágnesesek, előnyösen gadolíniumionok.HU 221 972 Β1
- 11. A9-10. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák NMR-diagnosztikában való alkalmazásra.
- 12. Az 1-5. vagy 7-9. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a komplexen kötött fémionok radioizotópok, előnyösen 'technécium- vagy H1indiumionok.
- 13. A 12. igénypont szerinti mikrokapszulák szcintigráfiában való alkalmazásra.
- 14. Eljárás az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítási oldat össztérfogatára számítva 0,01-10 tömeg/térfogat%, előnyösen 0,1-10% koncentrációban jelen levő monomert a gázzal telített, adott esetben autoklávozott vizes fázisban polimerizáljuk, amely fázis 0,5-20 tömeg/térfogat%, előnyösen 1-15 tömeg/térfogat% koncentrációban egy oldott biopolimert, amely egy polipeptid vagy egy kollagén bomlástermék, valamint adott esetben még mágneses részecskéket is tartalmaz, polimerizáljuk, azzal a megkötéssel, hogy a biopolimer és a szintetikus polimer tömegaránya 10:90 és 80:20 közötti, és a polimerizáció befejeződése után a keletkezett mikrorészecskéket sűrűség és részecskeméret szerint egyszeri vagy többszöri centrifugálással, szűréssel, ülepítéssel vagy flotálással szétválasztjuk, adott esetben dialízissel tovább tisztítjuk, és egy fiziológiásán elviselhető szuszpendálószerben szuszpendáljuk, majd adott esetben kelátképzőkkel, fémkelátokkal és/vagy hely-, szerkezet- vagy szövetspecifikus anyagokkal reagáltatjuk, és a szuszpenziót, előnyösen vázképzők hozzákeverése után, fagyasztva szárítjuk.
- 15. Kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti mikrorészecskéket egy gyógyászatilag elfogadható szuszpendálóközegben ismét szuszpendáljuk.
- 16. A15. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzaljellemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható szuszpendálóközegként injekciós vizet használunk, amely adott esetben konyhasót, glükózt, mamutot és/vagy laktózt és adott esetben még egy többértékű alkoholt is tartalmaz.
- 17. A 14. igénypont szerinti eljárással előállítható kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy az eljárásból a befejező fagyasztva szárítást elhagyjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4232755A DE4232755A1 (de) | 1992-09-26 | 1992-09-26 | Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren |
| PCT/EP1993/002422 WO1994007539A1 (de) | 1992-09-26 | 1993-09-08 | Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren mischpolymeren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500876D0 HU9500876D0 (en) | 1995-05-29 |
| HUT71683A HUT71683A (en) | 1996-01-29 |
| HU221972B1 true HU221972B1 (hu) | 2003-03-28 |
Family
ID=6469216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500876A HU221972B1 (hu) | 1992-09-26 | 1993-09-08 | Biológiailag lebontható keverék polimer mikrokapszulák, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662005B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08504398A (hu) |
| KR (1) | KR100287975B1 (hu) |
| CN (1) | CN1078815C (hu) |
| AT (1) | ATE165517T1 (hu) |
| AU (1) | AU687360B2 (hu) |
| CA (1) | CA2145505C (hu) |
| DE (2) | DE4232755A1 (hu) |
| DK (1) | DK0662005T3 (hu) |
| ES (1) | ES2118251T3 (hu) |
| FI (1) | FI117124B (hu) |
| HU (1) | HU221972B1 (hu) |
| IL (1) | IL107108A (hu) |
| NO (1) | NO307692B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ255409A (hu) |
| TW (1) | TW394688B (hu) |
| WO (1) | WO1994007539A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA937099B (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US6333021B1 (en) * | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
| EP0727225A3 (en) * | 1995-02-14 | 1997-01-15 | Sonus Pharma Inc | Compositions and methods for directed ultrasonic imaging |
| DE19510690A1 (de) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| WO1996040285A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
| US6821506B2 (en) | 1995-06-08 | 2004-11-23 | Barnes-Jewish Hospital | Site specific binding system, imaging compositions and methods |
| US6548046B1 (en) | 1995-06-08 | 2003-04-15 | Barnes-Jewish Hospital | Site specific binding system, imaging compositions and methods |
| US5780010A (en) * | 1995-06-08 | 1998-07-14 | Barnes-Jewish Hospital | Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system |
| AU1354497A (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-14 | Drexel University | Hollow polymer microcapsules and method of producing |
| US5849727A (en) * | 1996-06-28 | 1998-12-15 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents |
| WO1998018498A2 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Marsden, John, Christopher | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
| US6331289B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-12-18 | Nycomed Imaging As | Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors |
| US6261537B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-07-17 | Nycomed Imaging As | Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors |
| KR20000052829A (ko) | 1996-10-28 | 2000-08-25 | 조오지 디빈센조, 토브 아스 헬지, 에바 요한손 | 진단/치료제 또는 그와 관련된 개선 |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| DE19925311B4 (de) | 1999-05-27 | 2004-06-09 | Schering Ag | Mehrstufen-Verfahren zur Herstellung von gasgefüllten Mikrokapseln |
| US7220401B2 (en) | 1999-09-24 | 2007-05-22 | Barnes-Jewish Hospital | Blood clot-targeted nanoparticles |
| DE10013850A1 (de) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Schering Ag | Gasgefüllte Mikrokapseln enthaltend funktionalisiertes Polyalkylcyanacrylat, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10119522A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-12-05 | Innovacell Biotechnologie Gmbh | Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| CA2585675A1 (en) | 2004-11-03 | 2006-12-28 | Iris Molecular Diagnostics, Inc. | Microbubbles for affinity separation |
| EP1842226B2 (en) | 2004-11-03 | 2014-07-02 | Iris International, Inc. | Homogeneous analyte detection |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| KR100845010B1 (ko) * | 2007-08-29 | 2008-07-08 | 한국생명공학연구원 | Ｎｉｒ／ｍｒ 이중모드 분자영상용 고분자 입자 및 그제조방법 |
| CN101518780B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-09-14 | 广东省生态环境与土壤研究所 | 一种用于植物修复土壤的络合剂微胶囊及其制备方法 |
| EP2474327A1 (en) * | 2011-01-07 | 2012-07-11 | RWTH Aachen | Microdosing of ultrasound contrast agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU635200B2 (en) * | 1988-02-05 | 1993-03-18 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents |
| DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
-
1992
- 1992-09-26 DE DE4232755A patent/DE4232755A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-09-08 HU HU9500876A patent/HU221972B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CA CA002145505A patent/CA2145505C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 EP EP93919293A patent/EP0662005B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 DE DE59308479T patent/DE59308479D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 JP JP6508620A patent/JPH08504398A/ja not_active Ceased
- 1993-09-08 DK DK93919293T patent/DK0662005T3/da active
- 1993-09-08 ES ES93919293T patent/ES2118251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 NZ NZ255409A patent/NZ255409A/en unknown
- 1993-09-08 KR KR1019950701155A patent/KR100287975B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 WO PCT/EP1993/002422 patent/WO1994007539A1/de active IP Right Grant
- 1993-09-08 AU AU49592/93A patent/AU687360B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 AT AT93919293T patent/ATE165517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 ZA ZA937099A patent/ZA937099B/xx unknown
- 1993-09-25 CN CN93118159A patent/CN1078815C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-26 IL IL107108A patent/IL107108A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 TW TW082108177A patent/TW394688B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-23 FI FI951379A patent/FI117124B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-24 NO NO951138A patent/NO307692B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994007539A1 (de) | 1994-04-14 |
| DE4232755A1 (de) | 1994-03-31 |
| ZA937099B (en) | 1995-03-24 |
| JPH08504398A (ja) | 1996-05-14 |
| EP0662005B1 (de) | 1998-04-29 |
| ATE165517T1 (de) | 1998-05-15 |
| NO951138D0 (no) | 1995-03-24 |
| FI117124B (fi) | 2006-06-30 |
| NZ255409A (en) | 1997-02-24 |
| KR100287975B1 (ko) | 2001-05-02 |
| HU9500876D0 (en) | 1995-05-29 |
| FI951379A (fi) | 1995-03-23 |
| CN1089508A (zh) | 1994-07-20 |
| CA2145505A1 (en) | 1994-04-14 |
| AU4959293A (en) | 1994-04-26 |
| IL107108A (en) | 1998-01-04 |
| HUT71683A (en) | 1996-01-29 |
| AU687360B2 (en) | 1998-02-26 |
| DE59308479D1 (de) | 1998-06-04 |
| CA2145505C (en) | 2004-02-17 |
| FI951379A0 (fi) | 1995-03-23 |
| DK0662005T3 (da) | 1999-02-22 |
| CN1078815C (zh) | 2002-02-06 |
| ES2118251T3 (es) | 1998-09-16 |
| EP0662005A1 (de) | 1995-07-12 |
| TW394688B (en) | 2000-06-21 |
| NO951138L (no) | 1995-03-24 |
| NO307692B1 (no) | 2000-05-15 |
| IL107108A0 (en) | 1993-12-28 |
| KR950703367A (ko) | 1995-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221972B1 (hu) | Biológiailag lebontható keverék polimer mikrokapszulák, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk | |
| CA2214737C (en) | Microparticles, media containing the latter for ultrasonic diagnosis as well as process for the production of the particles and media | |
| US5741522A (en) | Ultrasmall, non-aggregated porous particles of uniform size for entrapping gas bubbles within and methods | |
| US5534241A (en) | Amphipathic polychelating compounds and methods of use | |
| DE69632401T2 (de) | Neue zielgerichtete mittel zur diagnostischen und therapeutischen verwendung | |
| US5582172A (en) | System of drug delivery to the lymphatic tissues | |
| EP1465666B1 (en) | Multicomponent assemblies having enhanced binding properties for diagnosis and therapy | |
| CA2171303C (en) | Active principles and gas containing microparticles | |
| AU777304B2 (en) | Novel methods of imaging and treatment with targeted compositions | |
| AU2002213285B2 (en) | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use | |
| JP2001503407A (ja) | 改良された診断／治療用薬剤 | |
| JPH10505585A (ja) | フッ素含有殻を有する気体充填マイクロスフェア | |
| JP2001511765A (ja) | 改良された診断／治療用薬剤 | |
| AU2002213285A1 (en) | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use | |
| JPH10510527A (ja) | 架橋した微細粒子、及びそれら粒子の治療薬用ビヒクルとしての使用 | |
| JP2005505532A (ja) | 気体微粒子リポソーム複合体 | |
| US6383470B1 (en) | Microparticle preparations made of biodegradable copolymers | |
| CA2248739A1 (en) | Microparticles, process for their production, and their use in ultrasound diagnosis | |
| US20040022857A1 (en) | Synthesis of highly conjugated polymers | |
| JP2001502719A (ja) | 改良された診断／治療用薬剤 | |
| JP2002515889A (ja) | 改良された診断／治療用薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030107 |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |